MEDICAMENTE ANTIDEPRESIVE

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ


 

IMAO au fost ini ial utiliza i la nceputul anilor 1950 pentru tratamentul tuberculozei i hipertensiunii, fiind apoi recunoscu i ca agen i eficien i n controlarea depresiei; Utilizarea lor a fost limitat de poten ialul de a determina interac iuni medicamentoase i alimentare i de toxicitatea lor n caz de supradozare, fiind nlocuite n mare m sur de ATC n anii 1980: o revenire pentru tratamentul depresiei refractare, a fobiilor i a tulbur rilor anxioase La ora actual pacien ii sunt strict selecta i pe baza caracteristicilor clinice i a capacit ii de a respecta restric iile dietetice 3 clase de medicamente:
Clasice inhibitori MAO A i MAO B neselectivi i ireversibili Inhibitori selectivi ai MAO A (clorgilina) Inhibitori selectivi i reversibili ai MAO A (moclobemid)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Etiologia intoxica iilor



Intoxica ii acute: acute:

supradoz ri accidentale sau tentative de sinucidere

Interac iuni poten ial letale cu: cu:

Alimente ce con in tiramin (clasele 1 i 2) Medicamente (mai ales cu ISRS inclusiv pentru inhibitorii selectivi reversibili)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Toxicocinetica



Absorb ie

Metabolizare: Metabolizare:

Bun dup administrare oral ; picul concentra iilor n 2-3 ore 2Hepatic oxidare, acetilare (dependent de fenotipul acetilator) Moclobemid CYP2C19 diferi i metaboli i oxida i inactivi Renal , sub form de metaboli i

Eliminare: Eliminare:

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Metabolizarea iproniazidei

CH3 CONH NH CH CH3 (a) N (b) CONH NH2 CH3 C N izoniazida CH3 O CH3 HC CH3 CH3 HC CH3 sau NH N H CH3 CH3 HC CH3 N N OH CH3 HC N NH N acid izonicotinic COOH CH3 HC CH3 NH NH2

izopropil hidrazina

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Mecanismul de ac iune



Inhibarea MAO cre terea concentra iei neuromediatorilor:

Inhibitorii selectivi MAO-A n special toxicitate MAOserotoninergic i n m sur mai mic toxicitate datorat excesului de noradrenalin i dopamin (se p streaz activitatea MAO-B) MAOInhibitorii neselectivi toxicitate mai mare (lipsa unei c i alternative de metabolism) Inhibarea MAO-B MAOcre terea concentra iilor de feniletilamin poate contribui la efectele toxice (experimental a produs convulsii)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Mecanismul de ac iune



 

Ac iune de tip amfetamin important n etiologia hipertensiunii din primele etape ale intoxica iei Efect excitant i apoi deprimant al SNC Toxicitate cardiovascular i respiratorie Iproniazida lezare hepatic autoimun (metaboli i reactivi)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Simptomatologia intoxica iei acute



Evolu ia intoxica iei:

Timp de laten pn la apari ia simptomelor minime este n general de 1212-24 ore de la ingestie Dezorientarea apare chiar la 24 ore de la ingestie Moartea n general la 35 ore de la ingestie masiv , exceptnd cazul cnd survine ca urmare a complica iilor (insuficien respiratorie, coagulare intravascular diseminat , IRA)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Simptomatologia intoxica iei acute

 

 

Tulbur ri neuropsihice: cefalee, iritabilitate, anxietate, agita ie, delir, halucina ii Tulbur ri neuromusculare: nistagmus, iritabilitate neuromuscular , rigiditate, convulsii Tulbur ri cardiovasculare: tensiune fluctuant hipertensiune urmat de hipotensiune i colaps, disritmii, tahicardie Hipertermie Coagulopatie intravascular diseminat

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Efecte adverse

    

Hipotensiune Stimulare excesiv a SNC ce conduce la: tremor, excita ie, insomnie Cre tere n greutate prin cre terea apetitului Efecte de tip atropin : usc ciunea gurii, vedere n cea , reten ie urinar Hepatotoxicitate sever la IMAO de tip hidrazin (fenelzin, iproniazid )

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Interac iuni cu alimente



Alimente ce con in TIRAMIN TIRAMIN simpatomimetic indirect ce determin eliberarea de noradrenalin n fanta sinaptic ; administrarea IMAO p sc derea degrad rii NA i cre terea depozitelor presinaptice de mediator sindrom hiperadrenergic cu reac ie hipertensiv :
Hipertensiune i tahicardie Sechele: Cefalee, status mental alterat, hemoragie intracranian , ischemie miocardic , convulsii

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Interac iuni cu alimente



Alimente cu con inut crescut de tiramin : Brnz fermentat Carne sau pe te afumat, maturat sau n saramur Extracte de drojdie Vin ro u Alimente cu con inut moderat de tiramin : Berea blond pasteurizat , Avocado Alimente cu con inut redus de tiramin : alcool distilat, brnz de vac , smntn , ciocolat , b uturi cu cafein , fructe, sos de soia, iaurt

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Interac iuni cu medicamente



     

Simpatomimetice cu ac iune indirect (amfetamin , cocain , efedrin ) p criz hipertensiv , deces Levodopa, triptofan p criz hipertensiv Opioide, cocain , teofilin p hipertermie, deces Antidepresive triciclice p dezorientare, crize epileptiforme, deces Deriva i barbiturici p poten area sed rii Hipoglicemiante p poten area hipoglicemiei Fluoxetin p sindrom serotoninergic

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Tratamentul intoxica iei



 

Stabilizarea pacientului Asigurarea ventila iei Stabilizarea tensiunii (nitroprusiat de Na, nitroglicerin , fentolamin ; contraindicate Fblocantele) Tratamentul hipertermiei (agresiv b i cu ghea , ap rece) Tratamentul convulsiilor, rigidit ii musculare (benzodiazepine) Decontaminarea gastric (sp l tur gastric , c rbune activat) pentru IMAO de prim genera ie Antidot: Antidot: ciproheptadien , clorpromazin pentru contracararea toxicit ii determinate de serotonin

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxica iilor

 

Imipramina utilizat n tratamentul depresiei n 1950 ntre 1960-1980 ATC = principala 1960clas de medicamente utilizate n tratamentul depresiei La nceputul anilor 1960 recunoscut toxicitatea lor, n special cardiovascular i SNC

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxica iilor



Intoxica ii acute:
Voluntare una din cauzele majore de sinucidere: u or accesibile pentru pacien ii deprima i, la care tendin a de sinucidere este crescut  ntre 1993-1997 199395% din decesele prin sinucidere cu medicamente n Anglia i Tara Galilor au fost asociate cu ATC (dothiepin, amitriptilin )  Rata decesului: 5,3 decese la 100.000 prescrip ii  Frecvent coctailuri ce con in alcool, diazepam, propoxifen sau codein Intoxica ii accidentale la copii - sub 6 ani 12-13% 12din totalul expunerilor la ATC n ultimii 10 ani  F. sensibili la efectele cardiovasculare i convulsivante  Diagnosticul este adesea tardiv

Risc de teratogenez

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxica iilor Factori care agraveaz toxicitatea:

Absorb ia rapid Legarea puternic de proteinele plasmatice i tisulare Reciclarea enterohepatic Marja terapeutic redus

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Toxicocinetica



Absorb ia:
Rapid i aproape complet din tractul GI, cu picul concentra iilor n aprox. 2 ore Efectele secundare anticolinergice pot ntrzia absorb ia p efecte ntrziate, chiar dup 42 ore

Distribu ia: ia:

Legare puternic de proteinele plasmatice, > 90% Volum de distribu ie mare : 5-20 l/kg 5Miocardul are afinitate mare pentru ATC, dar i creierul, ficatul i rinichiul Traverseaz bariera placentar

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Toxicocinetica



Metabolizarea:
La caten :
 

La nivelul ciclului:


Demetilare, N-oxidare p metaboli i activi NDezaminare, dezalchilare p metaboli i inactivi Hidroxilare (p metaboli i activi, pot contribui la (p toxicitate dup primele 12-24 ore), urmat de 12conjugare (p metaboli i inactivi) (p Enzima implicat CYP2D6 polimorfism)

Eliminarea:

Renal, sub form de metaboli i; t1/2 prelungit n caz de supradozare datorit satur rii metabolismului O mic frac iune prin bil i secre ie gastric p circuit enterohepatic

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Mecanismul de ac iune

 

Inhib recaptarea noradrenalinei i a serotoninei n termina iile presinaptice Blocheaz receptorii:

colinergici p efecte anticolinergice histaminergici p sedare E1-adrenergici p vasodilata ie GABAA p convulsii serotoninergici

 

Efect excitant i apoi deprimant asupra SNC Toxicitatea cardiovascular :

Blocarea canalelor ionice de Na prelungirea intervalului QRS este corelat cu conc. ATC, fiind un factor predictiv pentru apari ia convulsiilor i a aritmiilor cardiace Probabil - alterarea func iei mitocondriale i decuplarea fosforil rii oxidative n celulele miocardice

Poten area toxicit ii la asociere cu IMAO, DB, amfetamine

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Simptomatologia intoxica iei acute



Simptome anticolinergice
Semnalate timpuriu sau tardiv Midriaz , tulbur ri de vedere, usc ciunea gurii i a pielii, tahicardie, reten ie urinar , sc derea peristaltismului Sindrom colinergic central: vorbire sacadat , tremur turi fine ale extremit ilor, agita ie, delir)

Manifest ri cardiovasculare:

Dau nota de gravitate a intoxica iei principala cauz de morbiditate i mortalitate Hipotensiune, uneori cu colaps (cauza cea mai frecven de deces) Tahicardie sinusal Bloc atrio-ventricular rar atrioTahicardie ventricular Prelungirea duratei complexului QRS

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Simptomatologia intoxica iei acute



Simptome neuropsihice:

Status mental alterat Convulsii Letargie ce evolueaz spre obnubilare i com (durat variabil , nu se coreleaz cu anomaliile EKG) Uneori: mioclonii i simptome extrapiramidale Complica ii pulmonare: aspirare, edem pulmonar Rabdomioliz Hipertermie - rar

Alte efecte clinice:

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Tratamentul intoxica iei



Urgen medical serioas se recomand internarea tuturor pacien ilor (unele simptome pot ap rea tardiv) Stabilizarea pacientului: pacientului:
Resuscitare cardiac - disponibil Controlarea aritmiilor: lidocain , fenitoin Tratamentul hipotensiunii: perfuzii lichide Tratamentul convulsiilor: diazepam

Decontaminare gastric

Eficient pn la 12 ore, datorit efectului anticolinergic Sp l tur gastric Doze multiple de c rbune activat ntrerup circuitul enterohepatic

ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE RECAPT RII SEROTONINEI



Reprezentan i:
Fluoxetin (Prozac) Paroxetin (Deroxat) Sertralin (Zoloft)

Intoxica iile acute mai pu in severe dect cele cu ATC, dar asocierea cu alte medicamente (IMAO, Li, ATC, morfinomimetice), chiar i n doze terapeutice, poate declan a Sindromul serotoninergic

ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE RECAPT RII SEROTONINEI



Sindromul serotoninergic: serotoninergic:

Grav sau letal Hipertermie (> 40,5rC) (> 40,5r Aritmii Convulsii Stop respirator Coagulare intravascular diseminat rabdomioliz

LITIUL: etiologia intoxica iilor



Intoxica ia acut :
Voluntar tentativ de suicid Accidental , medicamentoas la pacien i care nu au fost anterior trata i cu litiu
Riscul este redus, iar simptomatologia este independent de concentra iile serice ale Li  Dac eliminarea este ntrziat pot apare fenomene grave


LITIUL: etiologia intoxica iilor



Intoxica ia acut /cronic :

Supradozare la pacien i afla i sub tratament cu Li Litemia > 3-4 mmoli/l Simptomatologie sever

LITIUL: etiologia intoxica iilor



Intoxica ia cronic (terapeutic )

Pacien i afla i sub tratament cu Li Toxicitate instalat progresiv, ca urmare a:
   

Cre terii dozei Sc derii elimin rii renale (ex. Vrst ) Apari iei unei patologii concomitente Administr rii unor medicamente ce modific farmacocinetica (diuretice, AINS, antibiotice metronidazol, spectinomicin )

tetracicline,

Simptomatologia bine corelat cu concentra iile serice, de i semnele de toxicitate pot s apar i la litemii considerate terapeutice

LITIUL: toxicocinetica


Absorb ia:

Rapid i aproape complet dup administrare oral Viteza de absorb ie >>viteza de distribu ie n >>viteza esuturi p concentra ia seric se m re te brusc n prima or dup ingestie coincide cu unele reac ii adverse ini iale: irita ie GI, ame eal , sl biciune muscular

Distribu ia:

Nu se leag de proteinele plasmatice Model bi- sau pluricompartimentat difuzia din bicompartimentul extracelular n cel intracelular i invers lent Str bate bariera placentar concentra ii la f t aproximativ egale

LITIUL: toxicocinetica


Metabolizarea:
Nu se metabolizeaz

Eliminarea:
Aproape exclusiv renal (95%) 5% prin: sudoare, fecale, secre ie lactat , saliv T1/2: 20-24 ore 20-

LITIUL: Doze toxice Doz

Semnele de toxicitate sunt n general corelacorelate cu valorile litemiei i apar la dep irea intervalului terapeutic care se consider a fi situat ntre 0,60-1,50 mmoli/l: 0,60Toxicitate u oar : 1,5-2,5 mmoli/l 1,5Toxicitate moderat : 2,5-3,5 mmoli/l 2,5Simptome severe la litemii > 3,5 mmoli/l

LITIUL: Doze toxice Doz



Mare variabilitate interindividual :

Efecte neurologice severe la pacien i cu concentra ii serice n domeniul terapeutic Pacien i cu litemii de 8 sau chiar 14 mmoli/l la care fenomenele de toxicitate nu au fost evidente

La aceea i concentra ie seric , manifest rile toxice sunt mai severe la persoanele cu intoxica ie cronic dect la cele cu intoxica ie acut .

LITIUL: Mecanism de ac iune toxic

Litiul afecteaz n special organele care se caracterizeaz prin: - transport ionic intens - ac iune a hormonilor polipeptidici ex: SNC, aparat cardiovascular, aparat renal, glanda tiroid . 1) SNC - neurotoxic la conc. > 3 mmoli/l lezarea ireversibil a creierului - ganglionilor bazali - substituent imperfect al unor cationi care particip n mod normal n procesele de transfer ionic - inhib r spunsurile mediate de adenilat ciclaz - interac ioneaz cu receptorii muscarinici (inhibarea cGMP asem nare intoxica ie cu atropin )


LITIUL: Mecanism de ac iune toxic

  

 

2) Sistemul cardiovascular - acumulare n celula miocardic , nlocuind K 3) Aparatul renal scade r spunsul la hormonul antidiuretic 4) Metabolismul mineral la conc. terapeutice p hipercalcemie i cre terea concentra iei de H. paratiroidian 5) Ac iune asupra func iei tiroidiene : blocarea sintezei de tiroxin 6) Snge : neutrofilie (stimularea granulopoi granulopoiezei)

LITIUL: Simptomatologia Simptomatologia intoxica iei acute



Simptomatologia neurologic domin tabloul intoxica iei; cu excep ia intoxica iilor masive, debutul este progresiv

   

Semne incipiente: G,V,D agraveaz intoxica ia prin incipiente: dezechilibrul hidro-electrolitic hidroSemne neurologice incipiente: tremur turi ale incipiente: extremit ilor, dizartrie, vertij, somnolen , dezorientare temporal Com : dup cteva zile Hipertonie muscular Crize epileptiforme Simptome psihice: sindrom Capgras

LITIUL: Simptomatologia Simptomatologia intoxica iei acute

   

Simptomatologia cardiac : modific ri ale EKG Simptome renale: proteinurie, oligurie, rar renale: IRA Simptome hematologice: neutrofilie hematologice: Moarte prin:
Insuficien cardiovascular cu anurie Consecutiv infec iilor bronhopulmonare care sunt relativ frecvente

LITIUL: Simptomatologia Simptomatologia intoxica iei cronice



Simptome neuropsihice: cele mai frecvente neuropsihice:

Tremur turi ale degetelor n perioada de debut a terapiei St ri confuzionale discrete Sl biciune muscular Dureri Arsuri gastrice

Simptome gastrointestinale: gastrointestinale:

Simptome legate de echilibrul hidric:

Poliurie care antreneaz o polidipsie compensatorie

LITIUL: Efecte secundare

  

Apar la litemii normale i sunt foarte frecvente (90% din pacien ii trata i) Pot s apar la nceputul tratamentului sau tardiv n general nu sunt grave, dar jena func ional pe care o determin poate s conduc la ntreruperea tratamentului

LITIUL: Efecte secundare



1) Efecte secundare la nivelul SNC:

Tremorul minilor precoce Mai rar: semne extrapiramidale, crize epileptiforme Diminuarea ini iativei, memoriei, capacit ii creatoare Sc derea capacit ii de concentrare a urinei cu poliurie i polidipsie Uneori diabet nefrogenic insipid Nefropatie intersti ial specific discutabil la ora actual

2) Efecte secundare renale:

3) Efecte secundare cardiovasculare:

Aritmii Modific ri ale EKG

LITIUL: Efecte secundare

 

4) Efecte hematologice: granulocitoza 5) Efecte secundare metabolice i endocrine:

Hipotiroidism i gu - 5-15% din pacien i Hiperparatiroidism manifestat pe plan clinic prin: hipercalcemie; poate evolua la adenom obezitate G,V,D pot s reprezinte i semne incipiente ale toxicit ii Psoriazis Erup ii acneiforme

6) Efecte secundare gastrointestinale: 7) Efecte secundare cutanate:

LITIUL: Efecte secundare



8) Teratogenitate

Malforma ii cardiace (anomalia Ebstein) La ora actual se pare c riscul teratogen n primul trimestru de sarcin este mai mic dect s-a crezut sini ial Insuficien cardiac Diabet nefrogenic insipid

9) Efecte la nou-n scu i ) nou-

LITIUL: Tratamentul intoxica iei



Eliminarea din organism:

Epurare gastric : emez , sp l tur gastric Epurare renal : diurez alcalin for at Epurare extrarenal : hemodializ n special n intoxica ii foarte grave

 

Corectarea tulbur rilor hidroelectrolitice Tratament simptomatic:

Deoarece majoritatea deceselor sunt atribuite complica iilor pulmonare:
 

Convulsiile factor agravant al intoxica iei - tratate cu fenobarbital, diazepam i.v. sau cu fenitoin

Control radiologic pulmonar Tratarea cu antibiotice a focarelor de infec ie