MEDICAMENTE ANTIDEPRESIVE

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ
 IMAO au fost iniţial utilizaţi la începutul anilor 1950 pentru tratamentul
tuberculozei şi hipertensiunii, fiind apoi recunoscuţi ca agenţi eficienţi în
controlarea depresiei;
 Utilizarea lor a fost limitată de potenţialul de a determina interacţiuni
medicamentoase şi alimentare şi de toxicitatea lor în caz de
supradozare, fiind înlocuite în mare măsură de ATC
 În anii 1980: o revenire pentru tratamentul depresiei refractare, a fobiilor
şi a tulburărilor anxioase
 La ora actuală pacienţii sunt strict selectaţi pe baza caracteristicilor
clinice şi a capacităţii de a respecta restricţiile dietetice
 3 clase de medicamente:
◦ Clasice – inhibitori MAO A şi MAO B neselectivi şi ireversibili (fenelzin,
isocarboxazid, tranylcypromină) – utilizare limitată în tratamentul depresiilor
refractare sau atipice cu simptome neurovegetative semnificative)
◦ Inhibitori selectivi și ireversibili (selectivitatea se pierde la doze toxice):
MAO A (clorgilina), MAO B (selegilina, rasagilina – folosite în parkinsonism)
◦ Inhibitori selectivi şi reversibili ai MAO A (moclobemid) – (depresie, fobii,
anxietate)
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Etiologia intoxicaţiilor

 Intoxicaţii acute:
 supradozări accidentale sau tentative de
sinucidere – mai puțin de 1% din totalul
intoxicațiilor cu antidepresive
 Interacţiuni potenţial letale cu:
 Alimente ce conţin tiramină (clasele 1 şi 2)
 Medicamente (mai ales cu ISRS – inclusiv
pentru inhibitorii selectivi reversibili)
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Toxicocinetica
 Absorbţie
 Bună după administrare orală; picul concentraţiilor – în
2-3 ore
 Metabolizare:
 Hepatică – oxidare, acetilare (dependentă de fenotipul
acetilator – acetilatorii lenți  efecte clinice exagerate,
inclusiv la doze terapeutice standard sau la supradozare
moderată)
 Moclobemid – CYP2C19 → diferiţi metaboliţi oxidaţi
inactivi
 Eliminare:
 Renală, sub formă de metaboliţi
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Metabolizarea iproniazidei
CH3

CONH NH CH COOH
CH3 CH3

(a) HC NH NH2

N N CH3 izopropil hidrazina

acid izonicotinic
(b)

CONH NH2

CH3 CH3 CH3

OH
C O HC NH N HC N NH
H
N CH3 CH3
CH3
izoniazida

CH3 CH3

HC sau HC N N

CH3 CH3
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Mecanismul de acţiune
Izoforma MAO
MAO-A MAO-B
Afinitate pentru
substrat
Dopamină Moderată Moderată
Adrenalină Moderată Moderată
Noradrenalină Mare Redusă
Serotonină Mare Redusă
Tiramină Moderată Moderată
Localizare
Creier Redusă Mare
Intestin Medie Redusă
Ficat Medie Medie
Trombocite Absentă Mare
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Mecanismul de acţiune

 Inhibarea MAO  creșterea concentrației

neuromediatorilor:
 Inhibitorii selectivi ai MAO-A – în principal toxicitate
serotoninergică și într-o măsură mai mică toxicitate
consecutivă excesului de NA și DA (activitatea
MAO-B este conservată)
 Inhibitorii non-selectivi – toxicitate mai mare
(absența unei căi metabolice alternative)
 Inhibarea MAO-B → creșterea concentrațiilor de
feniletilamină – poate contribui la efectele toxice
(inducerea de convulsii în modele experimentale)
◦
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Mecanismul de acţiune
 IMAO – transportați în celula neuronală prin
intermediul transportorului membranar
dependent de Na+ responsabil de recaptarea
noradrenalinei
 Inhibarea MAO:
◦ Împiedică degradarea presinaptică a monoaminelor
 creșterea concentrației neuromediatorilor
disponibili pentru stocare sinaptică și eliberare
◦ Determină eliberarea indirectă a NA prin deplasare
din veziculele presinaptice în sinapsă, în mod
similar cu amfetamina
INHIBITORI DE
MONOAMINOXIDAZĂ:
Mecanismul de acţiune

 În caz de supradozare 
- inhibarea dopamin -
hidroxilazei (DBH) 
depleția de NA
- Conc.  de DA la nivel
sinaptic  agonism
dopaminergic indirect 
stimulare -adrenergică,
vasodilatație periferică,
stimulare -adrenergică
directă
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Mecanismul de acţiune
 Stimularea noradrenergică  crize hiperadrenergice, în special
în prezența substanțelor care sunt substraturi pentru MAO (ex.
tiramina) sau stimulează sinteza MA
 Eliberarea NA + inhibarea MAO  efecte simpatomimetice
sinergice = autopotențare  reacții hipertensive după
administrare terapeutică
 IMAO hidrazide – complexează piridoxina, precursorul
piridoxal-5-fosfatului și o elimină renal, inhibă formarea
piridoxal-5-fosfatului  disponibilitate scăzută a GABA 
exicitație SNC în caz de supradozare
 Impedimentarea activității receptorilor GABAA - tranylcypromina,
izocarboxazidul – inhibă direct influxul de Cl- mediat de GABA
la nivelul receptorilor GABAA
  convulsii
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Mecanismul de acţiune

 Acţiune de tip amfetamină – importantă în

etiologia hipertensiunii din primele etape ale
intoxicaţiei
 Efect excitant şi apoi deprimant al SNC
 Toxicitate cardiovasculară şi respiratorie
 IMAO tip hidrazide  clivaj la hidrazine:
iproniazidă; fenelzin, izocarboxazid
(acetilare)  metaboliți reactivi  lezare
hepatică autoimună
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Simptomatologia intoxicaţiei acute
 Evoluţia intoxicaţiei:
 Doze de 5 mg/kg pentru IMAO de primă generație
= potențial letale
 Timpul de latenţă până la apariţia simptomelor
minime – este în general de 12-24 ore de la
ingestie (cauze: legare de MAO inițial reversibilă,
efecte cumulative, modificare în timp a rezervelor
de substrat, fenotipul acetilator)
 Evoluție bifazică pentru IMAO de primă
generație:
 Inițial - excitație SNC și stimulare simpatică
 Apoi - comă și colaps cardiovascular
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Simptomatologia intoxicaţiei acute
 Tulburări neuropsihice: agitaţie, akatisie, halucinaţii
 Tulburări neuromusculare: tremurături, nistagmus, opsoclonus,
fasciculații, hipertonie, hiperreflexie, iritabilitate neuromusculară,
rigiditate musculară, convulsii
 Status mental alterat: confuzie până la comă
 Tulburări cardiovasculare: tensiune fluctuantă – hipertensiune
urmată de hipotensiune şi colaps, tahicardie reflexă sau
bradicardie, anomalii EKG
 Hipertermie severă (cauze: criza adrenergică, hipertonia musculară,
efecte SNC) 
 Coagulopatie intravasculară diseminată
 Acidoză metabolică
 Selegilina: metabolizată la L-metamfetamină  halucinații și convulsii
 Moclobemid: sindrom serotoninergic – în supradozare singur, sau în
asociere
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Efecte toxice după administrare cronică
 Neuropatie periferică prin deficit de piridoxină -
Fenelzin
 Sindrom de retragere după întreruperea bruscă a
tratamentului (mai grav pt. tranylcypromină,
izocarboxazid)
 Apare la 24-72 h de la întrerupere
 Simptome: G, V, indispoziție, agitație, psihoză,
convulsii
 Tratament: administrare de diazepam, lorazepam,
reluarea medicației dacă este necesar
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Interacţiuni cu alimente
 Alimente ce conţin TIRAMINĂ – simpatomimetic
indirect cu mecanism de tip amfetamină ce determină
eliberarea de noradrenalină în fanta sinaptică; MAO-A
din peretele intestinal și ficat metabolizează extensiv
aminele din dietă – inhibarea ireversibilă a MAO-A
anulează acest mecanism de protecție  sindrom
hiperadrenergic cu reacţie hipertensivă:
◦ 10% din pacienți, până la 3 săptămâni de la
întreruperea tratamentului (este necesară sinteza de
novo a enzimei)
◦ Simptome: hipertensiune, transpirații, midriază,
disritmii, excitație neuromusculară
◦ Sechele: Cefalee, status mental alterat, hemoragie
intracraniană, ischemie miocardică, convulsii
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Interacţiuni cu alimente
 Alimente cu conţinut crescut de tiramină (>8mg/porție):
◦ Brânză fermentată
◦ Carne sau peşte afumat, maturat sau în saramură, ficat, caviar
◦ Extracte de drojdie
◦ Vin roşu
 Alimente cu conţinut moderat de tiramină (4-8 mg/porție):
◦ Berea blondă pasteurizată, avocado, banane, smochine
 Alimente cu conţinut redus de tiramină (0-4 mg/porție):
◦ alcool distilat, brânză de vacă, smântână, ciocolată, băuturi cu
cafeină, fructe, sos de soia, iaurt
 6-8 mg tiramină/masă  reacție posibilă
 25-50 mg/masă  reacție potențial letală
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Interacţiuni cu medicamente
 Toxicitate serotoninergică – co-administrarea unor
substanțe implicate în:
 Sinteza serotoninei (L-triptofan)
 Eliberarea serotoninei (amfetamine)
 Agoniști (triptani – metabolizați de MAO)
 Neuromodulare (litiu)
 Inhibarea recaptării (ISRS, ISRN, meperidină, tramadol,
dextrometorfan)
 Reacții adverse în caz de co-administrare de
substanțe metabolizate de CYP450 – IMAO din prima
generație sunt inhibitori puternici ai CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6
 Barbiturici – sedare prelungită și deprimare respiratorie
 INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Compararea manifestărilor clinice consecutive
toxicității IMAO
Categorie Sindrom Toxicitate Intoxicație
clinică hiperadrenergic serotoninergică

Debut minute/ore minute/ore  24 h

Durată ore ore zile

Temperatură normală crescută crescută

Simptome cefalee, AVC, excitație mioclonii, rigiditate mioclonii, rigiditate

neurologice neuromusculară musculară musculară

Simptome hipertensiune, disritmii, hipertensiune, hipertensiune (inițial),

cardio- lezare miocardică hipotensiune, hipotensiune (tardiv),
vasculare tahicardie, disritmii tahicardie, disritmii,
lezare miocardică
INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZĂ:
Tratamentul intoxicaţiei
 Stabilizarea pacientului
◦ Asigurarea ventilaţiei
◦ Stabilizarea tensiunii (nitroprusiat de Na,
nitroglicerină, fentolamină, blocante ale canalelor de
calciu; contraindicate -blocantele)
◦ Tratamentul convulsiilor, rigidităţii musculare
(benzodiazepine) – dantrolen = contraindicat
◦ Tratamentul hipertermiei (agresiv – băi cu gheaţă,
apă rece)
 Antidot: ciproheptadina (antagonist neselectiv 5-HT-
terapie de a treia linie după BDZ și răcire – când se
suspectează toxicitatea serotoninergică)
 Decontaminarea gastrică (spălătura gastrică,
cărbune activat) – pentru IMAO de primă generaţie
 ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Etiologia intoxicaţiilor

 Imipramina – utilizată în tratamentul depresiei la

sfârşitul anilor 1950
 Între 1960-1980 – ATC = principala clasă de
medicamente utilizate în tratamentul depresiei
 La începutul anilor 1960 – recunoscută toxicitatea
lor, în special cardiovasculară şi SNC
 Utilizarea în tratamentul depresiei a scăzut în ultimii
20 ani, dar au apărut alte indicaţii (durere cronică,
tulburări obsesiv-compulsive, enureză, ADHD -
copii)
 ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Etiologia intoxicaţiilor
 Intoxicaţii acute:
◦ Voluntare – una din cauzele majore de sinucidere: uşor accesibile pentru
pacienţii deprimaţi, la care tendinţa de sinucidere este crescută
 Între 1993-1997 – 95% din decesele prin sinucidere cu medicamente în
Anglia şi Tara Galilor au fost asociate cu ATC (dothiepin, amitriptilină
>70%)
 Rata decesului: 5,3 decese la 100.000 prescripţii
 Frecvent – “coctailuri” ce conţin alcool, diazepam, propoxifen sau codeină
◦ Intoxicaţii accidentale la copii - sub 6 ani – 12-13% din totalul expunerilor
la ATC în ultimii 10 ani
 F. sensibili la efectele cardiovasculare şi convulsivante
 Diagnosticul este adesea tardiv
 Risc de teratogeneză (mai ales în supradozare, datele din studii
epidemiologice sugerează un risc redus; imipramină – sindrom de
abstinenţă neonatal)
ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Etiologia intoxicaţiilor

 Factori care agravează toxicitatea:

 Absorbţia rapidă
 Legarea puternică de proteinele plasmatice şi
tisulare
 Reciclarea enterohepatică
 Marja terapeutică redusă
Doze toxice: 10-20 mg/kg (5 mg/kg – copii)
Ingestie > 1g  risc de deces
- 1-2 comprimate pentru adulți ingerate de copii pot
provoca semne clinice grave
 ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Toxicocinetica
 Absorbţia:
◦ Rapidă şi aproape completă din tractul GI, cu picul
concentraţiilor în aprox. 2 - 8 ore
◦ Supradozare: efectele secundare anticolinergice +
ionizarea la pH-ul acid gastric  întârzierea
absorbţiei  efecte întârziate, chiar după 42 ore
 Distribuţia:
◦ Legare puternică de proteinele plasmatice,
> 90%
◦ Volum de distribuţie mare : 15-40 l/kg
◦ Miocardul are afinitate mare pentru ATC, dar şi
creierul, ficatul şi rinichiul
◦ Traversează bariera placentară
 ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Toxicocinetica
 Metabolizarea:
 La catenă:
 Demetilare, N-oxidare  metaboliţi activi
 Dezaminare, dezalchilare  metaboliţi inactivi
 La nivelul ciclului:
 Hidroxilare ( metaboliţi activi, pot contribui la toxicitate după
primele 12-24 ore), urmată de glucuronoconjugare (
metaboliţi inactivi)
 Enzima implicată – CYP2D6 (polimorfism  metabolizatorii
lenți se recuperează mai lent după o intoxicație și pot prezenta
semne de toxicitate la doze terapeutice)
 Eliminarea:
 Renal, sub formă de metaboliţi; t1/2 prelungit în caz de
supradozare datorită saturării metabolismului
 O mică fracţiune prin bilă şi secreţie gastrică  circuit
enterohepatic
 ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Mecanismul de acţiune
 Inhibă recaptarea noradrenalinei şi a serotoninei în
terminaţiile presinaptice  creşte concentraţia la
nivelul receptorilor SNC
 Blochează receptorii:
◦ muscarinici  efecte anticolinergice
◦ histaminergici  sedare
◦ 1-adrenergici  vasodilataţie
◦ GABAA  convulsii
◦ serotoninergici
 Efect excitant şi apoi deprimant asupra SNC
 Potenţarea toxicităţii la asociere cu IMAO, DB,
amfetamine
 ANTIDEPRESIVELE
TRICICLICE:
Mecanismul de acţiune
 Toxicitatea cardiovasculară:
◦ Blocarea canalelor ionice de Na –
prelungirea intervalului QRS 
întârzierea depolarizării ventriculare
(efecte I- și D-) - este corelată cu
conc. ATC, fiind un factor predictiv
pentru apariţia convulsiilor şi a
aritmiilor cardiace
◦ Alcalinizarea sângelui favorizează
îndepărtarea ATC de pe canalul de
Na (de care se leagă 90% în stare
ionizată)
◦ Probabil - alterarea funcţiei
mitocondriale şi decuplarea
fosforilării oxidative în celulele
miocardice
 ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Simptomatologia intoxicaţiei acute
 Manifestări cardiovasculare:
◦ Dau nota de gravitate a intoxicaţiei – principala cauză de
morbiditate şi mortalitate
◦ Hipotensiune refractară, uneori cu colaps (cauza cea mai
frecvenţă de deces)
◦ Tahicardie sinusală – prezentă la majoritatea intoxicaţilor
◦ Tahicardie ventriculară (cu complex QRS prelungit) –
manifestare tipică ce ameninţă prognosticul vital (letaliate 4%
din cazuri)
 Simptome anticolinergice
◦ Semnalate timpuriu sau tardiv
◦ Midriază, tulburări de vedere, uscăciunea gurii şi a pielii,
tahicardie, retenţie urinară, scăderea peristaltismului
◦ Sindrom anticolinergic central: vorbire sacadată,
tremurături fine ale extremităţilor, agitaţie, delir, halucinaţii
 ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Simptomatologia intoxicaţiei acute
 Simptome neuropsihice:
◦ Status mental alterat
◦ Letargie ce evoluează spre obnubilare şi comă (durată variabilă,
nu se corelează cu anomaliile EEG)
◦ Convulsii (în 13% din cazurile fatale) – pot induce acidoză, care
exacerbează toxicitatea cardiovasculară
◦ Uneori: mioclonii şi simptome extrapiramidale
 Alte efecte clinice:
◦Complicaţii pulmonare: sindrom de insuficiență respiratorie
acută, pneumonie prin aspirare, edem pulmonar
Deces: în primele ore (hipotensiune refractară), tardiv - > 1-2 zile
(complicaţii pulmonare, hipotensiune refractară, infecţii)

Amoxapină: toxicitate CV <, incidenţă a convulsiilor >

Maprotilină: incidenţă a convulsiilor, disritmiilor, durata comei -
crescute
 ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE:
Tratamentul intoxicaţiei
 Urgenţă medicală serioasă – se recomandă internarea
tuturor pacienţilor (unele simptome pot apărea tardiv)
 Stabilizarea pacientului:
◦ Resuscitare cardiacă – disponibilă
◦ Intubare, acces venos, EKG
◦ Controlarea aritmiilor: lidocaină, sulfat de Mg + bicarbonat
◦ Tratamentul hipotensiunii: perfuzii lichide, NA, vasopresină
◦ Tratamentul convulsiilor: diazepam
 Decontaminare gastrică
◦ Eficientă până la 12 ore, datorită efectului anticolinergic
◦ Spălătură gastrică
◦ Doze multiple de cărbune activat – întrerup circuitul enterohepatic
◦ Perfuzie de emulsii de lipide
 ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE
RECAPTĂRII SEROTONINEI
 Reprezentanţi:
 Fluoxetină (Prozac)
 Paroxetină (Deroxat)
 Sertralină (Zoloft)
 Fluvoxamină
 Citalopram /Escitalopram
 Vilazodonă (și agonist parțial al 5-HT1A)
 Mai puţine efecte cardiotoxice comparativ cu ATC:
bradicardie, efecte anticolinergice, antihistaminice;
 Inhibă totuși canalele de Na+, Ca2+, K+ la concentrații
apropiate de cele terapeutice
 Toxicitatea cea mai mare: citalopram/escitalopram – în
doze mari – prelungirea intervalului QT  stop cardiac
 ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE
RECAPTĂRII SEROTONINEI

 Intoxicații acute – în caz de supradozare (accidentală sau voluntară) 

Toxicitate serotoninergică = Sindrom serotoninergic și ca urmare a:
 Introducerii în terapie a unui medicament serotoninergic
 Creșterii dozei unui medicament serotoninergic
 Co-administrarea unei alte substanțe care crește activitatea
serotoninerigică – chiar și în contex terapeutic:
 Substanțe care inhibă recaptarea serotoninei (amitriptilină,
venlafaxină, metadonă, fentanil, tramadol, odansetron, etc..)
 Substanțe care inhibă metabolismul serotoninei (IMAO, hipericina)
 Substanțe care favorizează eliberarea serotoninei (MDMA, mirtazapină)
 Precursori ai serotoninei: triptofan
 Substanțe care stimulează sinteza serotoninei : cocaina
 Substanțe care stimulează receptorii serotoninei (litiu, LSD, fentanil,
triptani, etc.)
 ISRS - TOXICOCINETICĂ

 Substraturi pentru CYP2D6: fluoxetină, fluvoxamină,

citalopram, paroxetină, sertralină
 Inhibitori puternici ai CYP2D6: paroxetină,
norfluoxetină, fluoxetină
 interacțiuni farmacocinetice la doze terapeutice

 Studiul polimorfismului genetic ar putea permite

identificarea pacienților cu risc
ISRS – SIMPTOMATOLOGIA
INTOXICAȚIEI
 Exacerbarea acțiunii farmacologice  supra-stimulare
serotoninergică neselectivă
 Simptome minore: vomă, somnolență, midriază,
diaforeză
 Simptome grave: deprimarea SNC, tahicardie
sinusală, convulsii
 Letalitate – la doze >>> doze terapeutice (40-75 ori)
 Citalopram/Escitalopram:
 Convulsii (la 2 ore)
 Prelungirea intervalului QT și torsade de vârf (la 24
ore)
ISRS: SINDROMUL SEROTONINERGIC
 Grav sau letal
 Apare după:
 Utilizarea unor combinații de substanțe cu efect
serotoninergic
 Tratament cu doze mai sau supradozarea unui singur
medicament serotoninergic (în special venlafaxina)

 Status mental alterat, agitație

 Tahicardie
 Mioclonii, convulsii, hiperreflexie, rigiditate musculară
 Hipertermie (> 40,5C)
 Coagulare intravasculară diseminată
 Rabdomioliză
 Sindrom de insuficiență respiratorie acută
COMPARAȚIE ÎNTRE SINDROMUL NEUROLEPTIC
MALIGN SI SINDROMUL
SMN SEROTONINERGIC
SS
Acțiune farmacologică Antagonism dopaminergic Agonism serotoninergic
Apariția simptomelor inițiale Zile-saptămâni Ore
Durata simptomelor Zile-2 săptămâni De obicei 24 ore
Instabilitate vegetativă +++ +++
Febră +++ +++
Status mental alterat +++ +++
(deprimare/confuzie)
Status mental alterat +++ +++
(agitație hiperactivitate)
Rigiditate +++ +
Tremor, hiperreflexie, + +++
mioclonii
Frisoane - +++
Bradikinesie +++ -
ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE
RECAPTĂRII SEROTONINEI

 Efecte reproductive - fluoxetina şi paroxetina:

 Risc redus de creştere a incidenţei malformaţiilor
congenitale
 Sindrom neonatal relaţionat cu ISRS:
 Insomnie, somn neliniştit, somnolenţă,
iritabilitate
 Vomă, diaree, supt dificil
 Agitaţie, tremor, automatism motor, rigiditate
 Febră, hipotermie, hipoglicemie
ISRS – TRATAMENTUL INTOXICAȚIEI

 Întreruperea medicației serotoninergice

 Pacienţii cu simptome altele decât cele uşoare
(vomă, somnolenţă, midriază, diaforeză) – trebuie
transportaţi la spital
 Monitorizare cardiacă pentru citalopram
 Cărbune activat
 Tratamentul sindromului serotoninergic:
 BDZ – tratament convulsii
 Răcire externă – hipertermie
 Cazuri grave: relaxare musculară rapidă
 Ciproheptadină (anti-serotoninergic)
 Caz clinic
 K.R., o tânără de 21 ani care acuză faptul că se simte rău,
este adusă la Serviciul de urgenţă la ora 7 seara de către un
necunoscut. Pacienta admite faptul că a luat doze mari din
următoarele medicamente: Mocloxil (moclobemid) – 12
comprimate de 150 mg fiecare (1800 mg) la ora 15 şi
Effectin (venlafaxină) – 12 comprimate de 150 mg (1800
mg) la ora 18 în aceeaşi zi. Ea a dezvăluit şi faptul că este
dependentă de cocaină, dar că în ultimele 3 luni a decis să
renunţe la drog şi a restricţionat dramatic utilizarea acestuia.
Părinţii spun însă că ea consumă din când în când şi alte
droguri, cum ar fi cannabisul şi amfetaminele. Victima a
încercat un tratament de dezintoxicare; datorită depresiei
instalate, a urmat tratament cu moclobemid şi venlafaxină,
dar tratamentul nu a inclus şi controlarea respectării
abstinenţei.
 Caz clinic
 După internare în secţia de toxicologie, la ora 20:14, fişa
medicală a descris-o ca fiind conştientă, cu stare mentală
normală şi orientare bună, dar neliniştită şi cu agitaţie
motorie. Examinarea fizică evidenţiază reflexe tendinoase
simetrice accentuate, mişcări ataxice, tonus muscular
pronunţat, pupile dilatate cu reacţie la lumină, puls regulat
de aprox. 105 bătăi/min, presiune arterială de 180/120,
frecvenţă respiratorie 16/min. În jurul orei 23:34, starea
pacientei se deteriorează, cu pierderea contactului verbal,
agitaţie severă cu halucinaţii, episoade periodice de comă,
pupile continuu dilatate. Ulterior dezvoltă tahicardie,
tensiunea arterială este 105/90 mmHg. Două ore mai târziu
prezintă hiperventilaţie, temperatura creşte la 41-42°C,
prezintă secreţii cu sânge în tractul respirator, tahicardia
creşte la 170/min şi dezvoltă fibrilaţie ventriculară.
 Caz clinic
 Pacienta a fost defibrilată de 3 ori, dar nu au fost
restabilite ritmul sinusal şi funcţia cardiacă
hemodinamică. Analizele biochimice au relevat: nivele
ale serice ale creatin-fosfokinazei de 77 U/L (N=24-
174 U/L), uree – 4,4 mmol/L (N<7 mmol/L), Na+ 139
mmol/L (N=136-145 mmol/L), K+ 3,74 mmol/L (N=3,3-
5,1 mmol/L) Cl- 101 mmol/L (N=98-106 mmol/L).
Examenul toxicologic efectuat pe proba de sânge
recoltată la ora 20:37 nu a evidenţiat prezenţa THC, a
cocainei sau amfetaminei, dar a semnalat prezenţa
moclobemidului şi a venlafaxinei în concentraţii toxice.
 Deşi tratamentul aplicat a fost unul agresiv, starea
pacientei nu s-a îmbunătăţit si decesul a fost
pronunţat la ora 8:45 a.m., dimineaţa următoare.
Caz clinic: Întrebări

 Care este sindromul specific observat în acest

caz?
 Care este cauza decesului?
 Ce alte analize toxicologice ar fi indicate pentru
elucidarea completă a acestui caz?
LITIUL: etiologia intoxicaţiilor

 Intoxicaţia acută:
 Voluntară – tentativă de suicid
 Accidentală, medicamentoasă – la pacienţi
care nu au fost anterior trataţi cu litiu
 Riscul este redus, iar simptomatologia este
independentă de concentraţiile serice ale Li
 Dacă eliminarea este întârziată – pot să apară
fenomene grave
LITIUL: etiologia intoxicaţiilor

 Intoxicaţia acută/cronică:
 Supradozare (voluntară sau accidentală) la
pacienţi aflaţi sub tratament cu Li
 Litemia > 3-4 mmoli/l
 Simptomatologie severă – ţesuturile sunt saturate
 LITIUL: etiologia intoxicaţiilor
 Intoxicaţia cronică (terapeutică)
 Pacienţi aflaţi sub tratament cu Li - consecinţa perturbării
echilibrului între absorbţia şi eliminarea litiului
 Toxicitate instalată progresiv, ca urmare a:
 Creşterii dozei
 Scăderii eliminării renale (ex. Vârstă)
 Apariţiei unei patologii concomitente – insuficienţă cardiacă,
insuficienţă renală, depleţie de volum, restricţie sodată
 Administrării unor medicamente ce modifică farmacocinetica
(diuretice, AINS, IECA, BRA, antibiotice – tetracicline,
metronidazol, spectinomicină)
 Simptomatologia nu este întotdeuna corelată cu
concentraţiile serice, semnele de toxicitate pot să apară şi la
litemii considerate terapeutice
 Până la 90% din pacienţii trataţi au experimentat semne şi
simptome de toxicitate
 LITIUL: toxicocinetica
 Absorbţia:
 Rapidă şi aproape completă după administrare orală – excepţie
preparatele cu cedare prelungită
 Viteza de absorbţie >>viteza de distribuţie în ţesuturi 
concentraţia serică se măreşte brusc în prima oră după ingestie –
coincide cu unele reacţii adverse iniţiale: iritaţie GI, ameţeală,
slăbiciune musculară
 Distribuţia:
 Nu se leagă de proteinele plasmatice
 Concentrat în eritrocite – pătrunde prin difuzie pasivă şi transport
activ - concentraţii corelate cu cele cerebrale, dar nu cu efectele
 Model bi-compartimentat deschis– difuzia din compartimentul
extracelular în cel intracelular şi invers – lent
 Străbate bariera placentară – concentraţii la făt aproximativ egale
 Concentrații crescute reţinute în creier (dar eliminat prin transport
activ din LCR) , rinichi
 LITIUL: toxicocinetica

 Metabolizarea:
 Nu se metabolizează
 Eliminarea:
 Aproape exclusiv renală (95%)
 5% prin: sudoare, fecale, secreţie lactată (simptome
la sugari: cianoză, hipotonie, letargie), salivă
 T1/2: 20-24 ore
LITIUL: Doze toxice

 Semnele de toxicitate sunt în general corelate cu

valorile litemiei şi apar la depăşirea intervalului
terapeutic care se consideră a fi situat între 0,60-
1,20 (1) mmoli/l:
 Toxicitate uşoară : 1,5-2,5 mmoli/l
 Toxicitate moderată : 2,5-3,5 mmoli/l
 Simptome severe – la litemii > 3,5 mmoli/l
 LITIUL: Doze toxice

 Mare variabilitate interindividuală :

 Efecte neurologice severe la pacienţi cu concentraţii
serice în domeniul terapeutic
 Pacienţi cu litemii de 8 sau chiar 14 mmoli/l la care
fenomenele de toxicitate nu au fost evidente
 La aceeaşi concentraţie serică, manifestările
toxice sunt mai severe la persoanele cu
intoxicaţie cronică decât la cele cu intoxicaţie
acută.
 LITIUL: Mecanism de acţiune
 Mecanismul farmacologic – insuficient cunoscut – ţintele
potenţiale sunt inhibate ne-competitiv, de obicei prin
intermediul deplasării unui cation divalent, Mg2+ cel mai
adesea:
 Inhibarea glicogen sintaz-kinazei 3 (GSK-3) –
implicată în supravieţuirea celulelor neuronale, în
neurogeneză, funcţia neuronală, plasticitatea sinaptică,
apoptoză
 Inhibarea inozitol monofosfatazelor  modularea
mesagerilor secunzi (IP3, DAG) şi a transducţiei
semnalelor, a factorilor de transcripţie şi a expresiei
genice, modularea plasticităţii neuronale şi a
diferenţierii celulare
 LITIUL: Mecanism de acţiune toxică
 Litiul afectează în special organele care se caracterizează
prin:
- transport ionic intens
- acţiune a hormonilor polipeptidici
ex: SNC, aparat cardiovascular, aparat renal, glanda tiroidă.

1) SNC - neurotoxic la conc. > 3 mmoli/l

 lezarea ireversibilă a – creierului
- ganglionilor bazali
- substituent imperfect al unor cationi care participă în mod
normal în procesele de transfer ionic
- inhibă răspunsurile mediate de adenilat ciclază
- interacţionează cu receptorii muscarinici (inhibarea cGMP –
similitudine cu intoxicaţia cu atropină)
 LITIUL: Mecanism de acţiune toxică
 2) Sistemul cardiovascular - acumulare în celula miocardică,
înlocuind K
 3) Aparatul renal
 Diabet nefrogenic insipid (40% din pacienţi în primele câteva
săptămâni de la iniţierea tratamentului)
 Mecanism:
Li – afinitate de 2 ori mai mare decât Na pentru canalele
epiteliale de sodiu sensibile la amilorid  acumulare intracelulară
 inhibarea proteinelor G dependente de Mg  scăderea
nivelurilor de cAMP  diminuarea transcripţiei şi a expresiei
canalelor de apă (aquaporinele-2) sensibile la hormonul
antidiuretic responsabil de reabsorbţia apei la nivelul rinichilor
 poliurie, polidipsie, hipernatremie, osmolaritate urinară redusă
 Administrarea cronică nefropatie cronică tubulo-interstiţială
 LITIUL: Mecanism de acţiune toxică
 4) Tulburări endocrine – acţiune asupra
funcţiei tiroidiene : Li este concentrat în glanda
tiroidă şi intră în competiţie pentru transportul
iodului, sinteza triiodotironinei (T3), răspunsul
glandei tiroide la TSH, eliberarea T3 şi a
tetraiodotironinei (tiroxina - T4) şi conversia
periferică a T4 în T3  hipotiroidism, cel mai
frecvent
 5) Metabolismul mineral – la conc. terapeutice
 hipercalcemie şi creşterea concentraţiei de
hormon paratiroidian
 6) Sânge : leucocitoză, neutrofilie (stimularea
granulopoiezei)
 LITIUL: Simptomatologia intoxicaţiei acute

 Simptomatologia neurologică – domină tabloul

intoxicaţiei; cu excepţia intoxicaţiilor masive, debutul
este progresiv; simptomatologia neurologică apare
după ore – distribuţie lentă în SNC
◦ Semne incipiente: G,V,D – agravează intoxicaţia prin
dezechilibrul hidro-electrolitic
◦ Semne neurologice incipiente: tremurături ale
extremităţilor, dizartrie, vertij, somnolenţă, dezorientare
temporală
 Comă: după câteva zile
 Hipertonie musculară
 Crize epileptiforme
 Simptome psihice: sindrom Capgras
 LITIUL: Simptomatologia intoxicaţiei acute
 Simptomatologia cardiacă: modificări ale EKG
(cel mai frecvent aplatizarea undei T)
 Simptome renale: proteinurie, oligurie, rar IRA
 Simptome hematologice: neutrofilie

 Intoxicaţia acută/cronică – simptomele GI şi

neurologice – mai grave

 Moarte prin:
 Insuficienţă cardiovasculară cu anurie
 Consecutiv infecţiilor bronhopulmonare care sunt relativ
frecvente
 LITIUL: Simptomatologia intoxicaţiei cronice
 Simptome neuropsihice - cele mai frecvente:
 Tremurături ale degetelor – în perioada de debut a
terapiei - 27% din pacienţi
 Fasciculaţii, hiperreflexie, clonus, nistagmus, ataxie
 Status mental alterat: confuzie, stupoare, comă,
convulsii
 Sindrom de neurotoxicitate ireversibilă
asociat cu litiul (SILENT) – disfuncţie neurologică la
pacienţi fără afecţiuni neurologice preexistente, care pot
persista mai mult de 2 luni după întreruperea tratamentului
 Mai frecvente la pacienţii cu medicaţie asociată
 Hiperpirexie
 Demielinizare şi pierdere celulară, leziuni la nivelul cerebelului
 LITIUL: Simptomatologia intoxicaţiei
cronice

 Simptome gastrointestinale:
 Dureri
 Arsuri gastrice
 Simptome legate de echilibrul hidric:
 Poliurie care antrenează o polidipsie compensatorie
 LITIUL: Efecte secundare

 Apar la litemii normale şi sunt foarte frecvente

(90% din pacienţii trataţi)
 Pot să apară la începutul tratamentului sau
tardiv
 În general nu sunt grave, dar jena funcţională
pe care o determină poate să conducă la
întreruperea tratamentului
 LITIUL: Efecte secundare
 1) Efecte secundare la nivelul SNC:
◦ Tremorul mâinilor – precoce
◦ Mai rar: semne extrapiramidale, crize epileptiforme
◦ Diminuarea iniţiativei, memoriei, capacităţii creatoare
 2) Efecte secundare renale:
◦ Scăderea capacităţii de concentrare a urinei cu poliurie şi
polidipsie
◦ Uneori diabet nefrogenic insipid
◦ Nefropatie interstiţială specifică – discutabilă la ora
actuală
 3) Efecte secundare cardiovasculare:
◦ Aritmii
◦ Modificări ale EKG
 LITIUL: Efecte secundare
 4) Efecte hematologice: granulocitoza
 5) Efecte secundare metabolice şi endocrine:
◦ Hipotiroidism şi guşă - 5-15% din pacienţi
◦ Hiperparatiroidism – manifestat pe plan clinic prin:
hipercalcemie; poate evolua la adenom
◦ Obezitate
 6) Efecte secundare gastrointestinale:
◦ G,V,D – pot să reprezinte şi semne incipiente ale
toxicităţii
 7) Efecte secundare cutanate:
◦ Psoriazis
◦ Erupţii acneiforme
 LITIUL: Efecte secundare

 8) Teratogenitate
 Malformaţii cardiace (anomalia Ebstein)
 La ora actuală se pare că riscul teratogen în primul
trimestru de sarcină este mai mic decât s-a crezut
iniţial
 9) Efecte la nou-născuţi
 Disfuncţii tiroidiene
 Neurotoxicitate
 Diabet nefrogenic insipid
 LITIUL: Tratamentul intoxicaţiei

 Dozarea litemiei – se repetă în intoxicaţiile cu

preparate cu cedare prelungită
 Dozarea electroliţilor şi evaluarea funcţiei
renale
 Evaluarea funcţiei tiroidiene
 Identificarea formulării farmaceutice
 Identificarea tipului de intoxicaţie (acută,
acută/cronică, cronică)
 LITIUL: Tratamentul intoxicaţiei
 Eliminarea din organism:
◦ Epurare gastrică: după evaluarea raportului beneficiu/risc;
irigarea întregului tub digestiv – preparate cu cedare prelungită
Epurare extrarenală: hemodializă, repetată – în special în
intoxicaţii foarte grave (posibilitate de redistribuire cu fenomen
rebound la pacienţii cu expunere cronică)
 Corectarea tulburărilor hidroelectrolitice
◦ Perfuzii de fluide pentru a menţine viteza de filtrare glomerulară
care asigură în acelaşi timp eliminarea ionului
 Tratament simptomatic
 Traitementul diabetului nefrogenic insipid :
 Oprirea administrării
 Repleţie de fluide şi electroliţi
 Aliskiren (inhibitor direct al reninei)  up-reglarea expresiei
AQP2
 Caz clinic
 Un bărbat de 32 ani, tratat pe termen lung cu
carbonat de litiu pentru o psihoză maniaco-depresivă,
este adus în serviciul de urgenţe după ce a ingerat
voluntar, cu două ore înainte, 260 comprimate de
Téralithe LP 400 mg, adică 96g substanţă. Examenul
clinic evidenţiază o somnolenţă discretă, tremurături
fine ale extremităţilor, dizartrie, greţuri şi vărsături.
Constantele vitale sunt: frecvenţa cardiacă 90/min, TA
110/60 mmHg, frecvenţa respiratorie 25/min,
temperatura 36,8°C. EKG-ul prezintă o alungire a
intervalului QT, fără altă anomalie.
Caz clinic: Întrebări

 Ce analize toxicologice sunt indicate pentru

confirmarea diagnosticului?
 În absenţa tulburărilor de vigilenţă, este
recomandată administrarea cărbunelui
activat?
 Ce tehnică de epurare digestivă este
recomandată?
 La acest pacient tratat anterior cu litiu, care
este tulburarea neurologică cea mai gravă?
 Care este tratamentul pe care îl
recomandaţi?