TULBURAREA DE ANXIETATE

GENERALIZATĂ
 F I Z I O PAT O L O G I E

• În tulburările anxioase (tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea de panică): anxietate și evitare, care
sunt iraționale sau afectează integrarea socială
• Anxietatea: stare neplăcută de tulburare interioară, îngrijorare excesivă și incontrolabilă cu privire la
evenimente anticipate
• Funcționarea anormală a unor sisteme de neurotransmițători (sistemul noradrenergic, glutamatergic,
GABAergic, dopaminergic, serotoninergic) poate influența manifestrarea tulburărilor anxioase

• Modelul noradrenergic: SNV al pacienților anxioși este hipersensibil, reacționează exagerat la diverși stimuli
locus ceruleus (parte a SRAA) poate avea un rol în reglarea anxietății, deoarece
activează eliberarea de NA și stimulează SNVP
supraactivarea cronică noradrenergică: fenomen de down-regulation la nivelul R α2-
adrenergici la pacienți cu TAG
anxioliticele (BZD, antidepresive) inhibă LC, scad activitatea noradrenergică și
blochează efectele medicației anxiogene
 FIZIOPATOLOGIE

• Modelul 5-HT: anomaliile funcționării serotoninergice pot juca un rol în tulburările anxioase
hiperfuncția serotoninergică facilitează comportamentul evitant, dar studiile pe primate
sugerează că reducerea 5-HT crește agresivitatea
simptomele TAG pot reflecta transmisia serotoninergică excesivă sau supraactivitatea căilor
stimulatoare serotoninergice
ISRS cresc nivelul 5-HT în sinapse, eficienți în blocarea manifestărilor de panică și anxietate
• Studiile de imagistică: rolul amigdalei, al cortexului cingulat anterior și al insulei în fiziopatologia anxietății
în TAG, există o creștere anormală a activității în circuitele cerebrale ale fricii și în
cortexul prefrontal
• Modelul R GABA: GABA principalul neurotransmițător inhibitor în SNC
multe anxiolitice țintesc R GABA-A
BZD potențează efectul inhibitor GABA, care reglează sau inhibă activitatea 5-HT, a NA și
dopaminei
numărul R GABA-A se poate schimba prin modificări ale mediului, iar expresia
subunităților R GABA poate fi afectată de modificări hormonale
 TABLOU CLINIC TAG
• Prezența anxietății și a îngrijorării excesive în majoritatea zilelor, în legătură cu anumite teme, pentru cel
puțin 6 luni; mai pot apărea senzația de nervozitate/tensiune, tulburări de concentrare sau senzație de minte
goală
• Anxietatea și îngrijorarea sunt asociate cu cel puțin 3 dintre următoarele simptome fizice:
 Neliniște
 Fatigabilitate
 Dificultăți de concentrare
 Iritabilitate
 Tensiune musculară
 Tulburări de somn
• Este prezentă suferință semnificativă sau afectarea funcționării, iar perturbarea nu este provocată de o
substanță sau de o altă afecțiune
• Femeile de două ori mai predispuse la TAG
• Patologia TAG: debut insidios la o vârstă medie de 21 ani
• Evoluție cronică, cu multiple exacerbări și remisiuni
 DIAGNOSTIC

• Evaluarea pacientului anxios necesită un examen fizic și un examen al statusului psihic; examinare
diagnostică completă psihiatrică; teste de laborator adecvate, istoric medical, psihiatric și medicamentos
• Simptomele anxioase pot fi asociate cu afecțiuni somatice
 Cardiovasculare (angină pectorală, aritmii, cardiomiopatii, insuficiență cardiacă congestivă, HTA, boală
cardiacă ischemică, prolaps de valvă mitrală, IM)
 Endocrine și metabolice (boală Cushing, DZ, hiperparatiroidism, hipotiroidism, hipoglicemie, hiponatremie,
hiperpotasemie, feocromocitom, deficit de vitamina B12 sau acid folic)
 GI (boală Crohn, sindromul intestinului iritabil, colită ulcerativă, ulcer peptic)
 Neurologice (migrenă, convulsii, AVC, neoplasme, control insuficient al durerii)
 Sistem respirator (astm, BPOC, embolie pulmonară, pneumonie)
 Altele (anemie, cancer, LES, disfuncție vestibulară)
 DIAGNOSTIC
• Simptomele anxioase pot fi asociate cu terapii medicamentoase:
 Anticonvulsivante (carbamazepină, fenitoină)
 Antidepresive (bupropionă, ISRS, inhibitori ai recaptării serotoninei și NA)
 Antihipertensive (clonidină, felodipină)
 Antibiotice (chinolone, HIN)
 Bronhodilatatoare (salbutamol, teofilină)
 Corticosteroizi (prednisonă)
 Agoniști dopaminergici (amantadina, levodopa)
 Medicamente fitoterapice (Ma huang/ephedra, ginseng)
 Substanțe ilicite (ecstasy, marijuana)
 Antiinflamatoare (ibuprofen, indometacin)
 Stimulante (amfetamine, cafeină, cocaină, metilfenidat, nicotină)
 Simpatomimetice (pseudoefedrină, fenilefrină)
 Hormoni tiroidieni (levotiroxină)
 Toxicitate (anticolinergice, antihistaminice, digoxină)
• Simptomele anxioase prezente și în câteva boli psihice majore: tulburări de dispoziție, schizofrenie, sindroame psihice organice,
sevraj la diferite substanțe
 T R ATA ME N T TA G
• Obiective
 reducerea severității, a duratei și a frecvenței simptomelor
 îmbunătățirea statusului funcțional
 pe termen lung: de a prezenta simptome anxioase minime/deloc, fără afectare funcțională, prevenția recurențelor,
îmbunătățirea calității vieții

• Terapie nefarmacologică
 Psihoterapie
 Consiliere pe termen scurt
 Managementul stresului
 Psihoeducație
 Meditație
 Exercițiu fizic
• Ideal: psihoterapie singură/în combinație cu anxiolitice
• TCC: nu este larg disponibilă, dar e cea mai eficientă psihoterapie
• De evitat: nicotină, stimulante, alcool în exces, medicamente pentru scădere ponderală
 TRATAMENTUL TAG
• Alegerea medicamentelor
• Hidroxizina, utilizată des în practică, considerată linia a doua
• Pregabalina: efect anxiolitic similar cu lorazepam, alprazolam, venlafaxina
ra. cele mai frecvente: sedare, amețeală
• Quetiapina cu elib. Prel., 150 mg/zi, superioară placebo, la fel de eficientă ca și paroxetina 20 mg/zi,
escitalopram 10 mg/zi

Tulburarea anxioasă Prima linie Linia a doua Alternative

TAG Duloxetină BZD Hidroxizină

Escitalopram, Paroxetină Buspironă Quetiapină
Sertralină Imipramină
Venlafaxină XR Pregabalină
 T R ATA M E N T TA G

Antidepresive
• Eficiente în tratamentul acut și pe termen lung al TAG
• Tratament de elecție în anxietatea cronică, în special în prezența simptomelor de depresie
• Venlafaxina cu eliberare prelungită, duloxetina, paroxetina, escitalopram: aprobate de FDA pt. TAG, iar
imipramina de linia a doua
• Răspuns anxiolitic: 2-4 săptămâni/mai mult
• ISRS și venlafaxina XR eficiente în terapia acută; fluoxetina cea mai mare rată de remisiune a simptomelor,
sertralina cel mai bine tolerată
• Unii pacienți: doze inițiale mici de antidepresiv în prima săptămână pentru a limita creșterea tranzitorie a
anxietății (sindrom de iritabilitate)
• FDA: legătură între utilizarea antidepresivelor și comportamentul suicidar la copii, adolescenți și adulți mai
tineri de 25 de ani (black box warning)
 ANXIOLITICE NON-BZD

Medicament DC Doză inițială Doze uzuale (mg/zi)

Duloxetină Cymbalta 30-60 mg/zi 60-120
Escitalopram Lexapro 10 mg/zi 10-20
Imipramină Tofranil 50 mg/zi 75-200
Paroxetină Paxil/Pexeva 20 mg/zi 20-50
Sertralină Zoloft 50 mg/zi 50-200
Venlafaxină XR Effexor XR 37,5/75 mg/zi 75-225
Vilazodonă Viibryd 10 mg/zi 20-40
Vortioxetină Brintellix 5 mg/zi 5-20
Buspironă BuSpar 7,5 mg de 2x/zi 15-60
Hidroxizin Vistaril 25-50 mg de 4x/zi 200-400
Pregabalină Lyrica 50 mg de 3x/zi 150-600
Quetiapină Seroquel 50 mg la culcare 150-300
 TRATAMENTUL TAG
Benzodiazepine
• Cele mai eficiente, cel mai frecvent prescrise în anxietatea acută
• 65-75% din pacienți răspuns marcat până la moderat, o mare parte din îmbunătățire în primele 2 săptămâni
• Mai eficiente pentru simptomele somatice și vegetative ale TAG, în timp ce antidepresivele mai eficiente pentru simptomele
psihice (neliniște, îngrijorare)
• Dozele individualizate; vârstnicii mai sensibili la reacții adverse, pot experimenta căderi pe durata tratamentului
Farmacocinetica BZD
• Diazepam și clorazepat: lipofilie crescută, absorbite rapid și distribuite în SNC; efect anxiolitic rapid, cu durată scurtă de
acțiune
• Lorazepam și oxazepam mai puțin lipofile, debut al acțiunii mai lent, iar durata mai lungă; nerecomandate pentru controlul
imediat al anxietății
• De evitat diazepam și clordiazepoxid pe cale im., datorită variabilității mari a ratei și procentului absorbției
• Lorazepam im. absorbție rapidă și completă
• Clorazepat: promedicament, în stomac se transformă în desmetildiazepam printr-un proces dependent de pH (influențat de
administrarea concomitentă de antiacide); desmetildiazepam t½ lung, se poate acumula (vârstnici, pacienți cu tulburări ale
proceselor de oxidare)
• BZD cu durată scurtă/intermediară de acțiune preferate pentru uz cronic la vârstnici/în afecțiuni hepatice (acumulare
minimă, Cp constantă în 2-3 zile)
 T R ATA M E N T U L TA G

Benzodiazepine
• Reacții adverse: deprimare SNC (în timp apare toleranța): somnolență, fatigabilitate, dezorientare, tulburări
psihomotorii, confuzie, agresivitate, excitație, ataxie, amnezie anterogradă, dezinhibiție paradoxală
• Pacienții cu istoric de abuz de medicamente: nu se recomandă BZD; cei cu TAG și tulburare de panică
cronică - risc crescut de dependență
• Dependența de BZD: sindrom de sevraj (anxietate, insomnie, agitație, tensiune musculară, iritabilitate,
greață, diaforeză, coșmaruri, depresie, hiperreflexie, tinitus, idei delirante, halucinații, convulsii) la
întrerupere bruscă
 T R AT A M E N T U L T A G

Întreruperea tratamentului cu BZD

• După întreruperea bruscă, există trei situații posibile:
 Rebound: revenire imediată dar tranzitorie a simptomelor de încceput, cu creștere în intensitate comparativ
cu cele de la început
 Recurența/recăderea: revenirea simptomelor inițiale la aceeași intensitate ca înainte de tratament
 Sevraj: apariția unor simptome noi și agravarea celor preexistente
• Simptomele sevrajului: în 24-48 de ore după întreruperea bruscă a BDZ cu t½ scurt și în 3-8 zile pt cele cu
t½ lung
• Strategii de întrerupere a tratamentului
 Reducerea dozei cu 25% săptămânal, până când se atinge 50% din doză, apoi se scade o optime din doză la
fiecare 4-7 zile
 Dacă durata tratamentului depășește 8 săptămâni, se reduce doza pe parcursul a 2-3 săptămâni, iar dacă
durata tratamentului este de 6 luni, scăderea se face în 4-8 săptămâni; o durată mai lungă a tratamentului
poate necesita reducerea dozelor în 2-4 luni
 Administrarea de pregabalină: reducerea simptomelor de sevraj pe parcursul scăderii treptate a dozelor de
BZD
 T R AT A M E N T U L T A G

Benzodiazepine
Interacțiuni:
• Asocierea cu alcool/alte deprimante SNC poate fi fatală
• Asocierea nefazodonei, ritonavirului sau ketoconazolului (inhibitori CYP3A4): crește nivelul plasmatic al
alprazolam și al diazepam

Doze și mod de administrare

• Doze mici, care se ajustează săptămânal
• Tratamentul anxietății acute: să nu depășească 4 săptămâni; simptomele persistente se tratează cu
antidepresive
• BZD cu t½ lung se pot administra o dată/zi la culcare, având efecte hipnotice pe parcursul nopții și anxiolitice
a doua zi
• Pentru vârstnici se folosesc doze mici ale BZD cu t½ scurt (risc scăzut de acumulare)
 FAR MAC OC INETIC A B ZD

Medicament T max (ore) t½ (ore) Cale metabolică Metaboliți Legarea de PP

semnif. clinic (%)
Alprazolam 1-2 12-15 Oxidare - 80
Clordiazepoxid 1-4 5-30 N-dealchilare Desmetil 96
Oxidare clordiazepoxid
Demoxepam
DMDZ
Clonazepam 1-4 30-40 Nitroreducere - 85
Clorazepat 1-2 Promedicam. Oxidare DMDZ 97
Diazepam 0,5-2 20-80 Oxidare DMDZ 98
Oxazepam
Lorazepam 2-4 10-20 Conjugare - 85
Oxazepam 2-4 5-20 Conjugare - 97
 TRATAMENTUL TAG
Buspirona
• Mecanism: agonist parțial al R 5-HT1A, fără proprietăți anticonvulsivante, miorelaxante, sedativ-hipnotice; nu produce tulburări
motorii/dependență
• Indicații: linia doua - date contradictorii legate de eficacitatea pe termen lung, debutul întârziat al acțiunii, lipsa eficienței în caz
de posibile comorbidități (depresie, tulburări anxioase)
opțiune pentru pacienții la care eșuează alte terapii anxiolitice, sau în caz de istoric de abuz de alcool sau alte substanțe
poate fi mai puțin eficace în cazul pacienților care au utilizat BZD în prealabil
• Nu produce efecte anxiolitice rapide sau la nevoie; eficientă pentru simptomele psihice ale axietății
• Administrare: 7,5 mg de 2x/zi, doze de întreținere 15-60 mg/zi
dozele se cresc treptat cu 5 mg/zi, la fiecare 2-3 zile; instalarea efectului în 2 săptămâni, efectul maxim în 4-6
săptămâni
• Reacții adverse: poate crește TA la pacienții care primesc un IMAO
greață, durere abdominală
somnolență, amețeală
• Interacțiuni: verapamil, itraconazol, fluvoxamina pot crește nivelul buspironei, iar rifampicina scade Cp a buspironei de 10 ori
• Inițial, pacienții anxioși se monitorizează la fiecare două săptămâni pt. a se observa reducerea simptomelor de anxietate,
îmbunătățirea statusului funcțional, ra.