Tema 23- SUSPENSII

FR X: Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide,

constituite din una sau mai multe substanțe active insolubile,
suspendate într-un mediu de dispersie lichid și destinate
administrării interne sau externe.
FR X: În suspensiile farmaceutice, majoritatea particulelor
solide (90%) nu trebuie să aibă dimensiuni( diametre) mai
mari de 50 m, maxim 10% putând avea dimensiuni de cel
mult 180 m.
 Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice
a suspensiei în timp

Stabilitatea suspensiilor se definește ca fiind capacitatea formulei, în recipient

închis, de a-și menține proprietățile fizice, chimice, microbiologice, terapeutice
și toxicologice specificate.

Fenomenele de instabilitate a suspensiilor se manifestă prin modificări în:

-stabilitatea fizică
-stabilitatea chimică
-stabilitatea microbiologică
 a)Stabilitatea fizică
Suspensiile sunt sisteme disperse instabile din punct de vedere
termodinamic, prezintă o instabilitate cinetică și una agregativă.
În timp au tendința de separare a celor două faze: substanța
medicamentoasă și mediul de dispersie.
Aceasta se observă în primul rând prin apariția unui sediment Ia
baza recipientului.
Instabilitatea fizică se manifestă prin următoarele fenomene:

• sedimentare ;
• agregare, cimentare, maturare ;
• creșterea cristalelor fazei interne ( dispersate) ;
• modificarea viscozității suspensiei.
 a)Stabilitatea fizică-sedimentarea
1)Viteza de sedimentare
Fenomenul de sedimentare are loc în absența interacțiunilor dintre particule.
Viteza de sedimentare este diferită în funcție de tipul de suspensie.
Sisteme disperse diluate
În suspensiile diluate, particulele insolubile suspendate, de formă sferică, se depun
liber, sub influența acțiunii inegale a forței gravitaționale și a mediului de dispersie
lichid, comportarea aceasta fiind guvernată de legea lui STOKES:
V = viteza de sedimentare (cm•s-¹ ) :
r = raza particulelor solide (cm) ;
D = diametrul particulelor solide (cm);
d1 = densitatea particulei (g·cm-3);
d2 = densitatea mediului de dispersie lichid (g·cm-3);
g = accelerația dată de gravitație (980, 7 cm· s-²) ;
ή = viscozitatea newtoniana a mediului de dispersie
(Pa*s*g*cm-¹*s)
 a)Stabilitatea fizică- sedimentarea

Această lege se aplică numai dacă mișcarea de sus în jos a particulelor nu este suficient de
rapidă pentru a cauza turbulență.
Relaţia este valabilă pentru particule perfect sferice, cu aceeaşi mărime, într-un sistem diluat, în care
nu există frecare între particule în timpul sedimentării, particulele având o cădere liberă( sistem
homodispers)
Se observă că viteza de sedimentare poate fi redusă, deci stabilitatea suspensiei va fi
îmbunătățită, prin -scăderea mărimii particulelor solide
-creșterea viscozității mediului de dispersie
-reducerea diferenței de densitate dintre cele 2 faze
( Obs.:dacă diferența este negativă are loc flotarea, nu sedimentarea)
Nici o viscozitate prea mare nu e dorită pentru că:
-la suspensiile newtoniene materialul solid devine greu de redispersat
-devin greu de efectuat operațiile tehnologice
-devine greoaie prelevarea suspensiei din recipient
 a)Stabilitatea fizică-sedimentarea
Pentru orice sistem dispers dat se poate defini diametrul particulei
care nu sedimentează, abreviat NSD (engl. non-sedimentation diameter),
sub a cărui valoare, mișcarea browniană poate fi suficientă să rețină
particulele ca să nu sedimenteze.
Valoarea NSD depinde în mod obișnuit de valorile densității și viscozității
sistemului dispers.
Sisteme disperse concentrate
-căderea liberă a particlelor suspendate este imposibilă
-particulele nu sunt sferice, pot avea diferite dimensiuni, este posibilă ciocnirea lor
și apariția forțelor de atracție Van der Waals între ele suspensii polidisperse,
care sedimentează en bloc ( grupat),
-sedimentarea unitară este împiedicată,
-sedimentul este bine definit ( de obicei la > 10% fază dispersată conținută)
 a)Stabilitatea fizică-sedimentarea
Higuchi a adaptat relaţia lui Kozeny pentru suspensii concentrate, în care
particulele solide au o cădere împiedicată şi se consideră că are loc o deplasare a fazei
lichide prin stratul poros format de solid.

unde:
2 = factor de porozitate a stratului de solid suspendat
1- = volumul fazei interne,solide
Sv² = suprafaţa specifică a solidului în cm²/g,
k - constanta lui Kozeny (= 5 pentru suspensiile în care particulele sunt sferice şi identice
ca mărime).
 a)Stabilitatea fizică-sedimentarea
-această ecuație nu ține seama de mărimea particulelor (un avantaj față de legea lui
STOKES)
-viteza de sedimentare scade cu creșterea concentrației de solid, când crește și viscozitatea
suspensiei

2) Volumul sedimentului
=volumul total al porțiunii de solid sedimentat, incluzând volumul de lichid reținut în
sediment
Există două tipuri diferite de formare a sedimentului :
1. sedimentarea prin adăugarea progresivă
Primul sediment se depune la baza recipientului și fiecare porțiune ulterioară de
sediment se depune peste acesta(întâi sedimentează particulele de dimensiuni mai
mari și apoi cele mai mici supernatantul rămâne opalescent și separația dintre cele 2 faze
nu este netă, de la începutsuspensii defloculate, la care sedimentul se cimentează și
devine greu de redispersat).
 a)Stabilitatea fizică-sedimentarea
Suspensiile defloculate pot fi îmbunătățite, reducându-se posibilitatea de cimentare prin :
• micșorarea mărimii particulelor suspendate ;
• creșterea densității mediului de dispersie ;
• mărirea viscozității mediului de dispersie.

2. Sedimentarea prin depunere

Acest fenomen se produce in cazul suspensiilor floculate, care sunt mai stabile decât suspensiile
defloculate.
În aceste sisteme disperse, particulele solide suspendate sunt legate împreună, prin forțe
fizice, în structuri semirigide, pufoase, laxe ( flocoane) și ele exercită forțe însemnate asupra
mediului de dispersie lichid.
Supernatantul este clar( pentru că și particulele mici au fost prinse în flocoane) și fazele apar rapid
separate între ele.Volumul sedimentului scade treptat, deși acesta este mai mare ca la suspensiile
defloculate.
Particulele sedimentate ale unei suspensii floculate pot fi ușor și rapid redispersate, prin
agitare moderată.
 a)Stabilitatea fizică-sedimentarea
Viteza de sedimentare inițială din sistemele floculate este determinată de mărimea flocoanelor și de porozitatea masei
agregate.

În aceste cazuri se poate utiliza mai bine termenul liniștire (engl. subsidence), decât cel de sedimentare.

Formularea unor suspensii floculate se poate realiza prin :

• controlul sarcinii electice a particulelor solide(cu electroliți) ;
• controlul cantității de surfactant;
• utilizarea de vehicule structurate (evită formarea sedimentelor tasate și cimentate).

Expresiile cantitative ale sedimentării

-se utilizează următorii trei parametri:
A. volumul de sedimentare ;
B. gradul de floculare ;
C. facilitatea de redispersare.
 a)Stabilitatea fizică-sedimentarea

A. Volumul de sedimentare
-este definit prin raportul de sedimentare (F) calculat prin raportul dintre volumul de sedimentare în echilibru final (Vu) și
volumul inițial (V 0) al suspensiei, înainte de a începe procesul de sedimentare :
F = Vu/Vo
Valorile lui F sunt de la 0 la 1.
Astfel volumul unei suspensii cu un sediment mare are valoarea aproape de 1.
De exemplu, V0 = 100 ml și Vu = 80 ml F = 80/100 = 0,8 sau în procente: F = 0,8 · 100 = 80%
Un astfel de sistem în care F = 0,8 înseamnă ca 80% din volumul total al suspensiei este ocupat cu sediment format din
flocoane pufoase, poroase, iar suspensia va fi floculată.
Daca F = 1, nu apare nici un sediment, deși sistemul dispers este floculat și mai mult, iar suspensia are un aspect estetic
( supernatantul este clar).
Atunci când valoarea lui F devine constantă, înseamnă că procesul de sedimentare a încetat.
Cu cât valoarea lui F este mai apropiata de 1, cu atât suspensia este mai stabilă.
O suspensie este corespunzătoare dacă in 24 de ore volumul ocupat de sediment este de 85-90% din volumul total, iar prin
redispersare devine omogenă.
 a)Stabilitatea fizică-sedimentarea

B. Gradul de floculare(=valoarea floculării)

=β
-utilizat pentru măsurarea sedimentării suspensiilor floculate și se calculează conform relației :

β= F/Fα,
în care:
F = volumul ultimului sediment al suspensiei floculate;
Fα = volumul ultimului sediment al aceleiași suspensii, care a fost defloculată.
Ambele valori F și Fα se calculează cu formula anterioară.
β ne arată de cîte ori este mai mare volumul sedimentului într-o dispersie floculată decât în stare defloculată.
Gradul de floculare este o expresie a creșterii volumului de sedimentare, ca rezultat al floculării.

C. Facilitatea de redispersare a suspensiei

-foarte importantă pentru evaluarea stabilității unei suspensii - suspensia trebuie să formeze un sistem dispers

omogen printr-o agitare moderată și rapidă

 a)Stabilitatea fizică- agregare,cimentare, maturare
-sunt fenomene fizice determinate de forțele care există Ia suprafața particulelor insolubile suspendate într-un
sistem dispers.
Aceste forțe depind de :
• natura substanțelor medicamentoase insolubile;
• distanța de separare dintre particulele de substanță ;
• orientarea moleculelor substanțelor auxiliare adăugate ;
• natura mediului de dispersie lichid.
Agregarea particulelor solide ale unei suspensii poate fi de 2 tipuri :

 Agregate tip rețea deschisă(=flocoane), caracteristice sistemelor disperse floculate.

Agregarea este un fenomen fizic de unire a particulelor solide în unități mari , numite agregate și apoi în
flocoane, care sunt unități superordonate, în formă de clusters (engl. ciorchini) sau de lanțuri cu structuri
reticulate

 Agregate cu rețea închisă (=coagulate), caracteristice suspensiilor defloculate

După sedimentarea individuală, particulele solide(agregatele închise) tind să formeze un singur agregat
mare, care este dificil de redispersat, uneori chiar imposibil,care în timp se cimentează.
Acest tip de agregate sedimentează încet, formând sedimente joase (cu volum mic), datorită densității
mari a particulelor solide.
 a)Stabilitatea fizică- agregare,cimentare, maturare

Proprietatea Suspensie defloculată Suspensie floculată

Viteza de sedimentare lentă rapidă

Sediment compact voluminos

Supernatant opalescent clar

Redispersare dificilă ușoară

Maturarea
=proces de compactare sau cimentare ( engl. caking sau claying) cu formarea în timp a unui sediment
ce nu se mai redispersează, proces datorat formării de punți între cristale și de agregate închise
-poate fi mărită prin alternarea de răciri și încălziri ale suspensiei
-poate fi evitată prin formularea de suspensii floculate
 a)Stabilitatea fizică-modificarea cristalelor
În fenomenul de cimentare, pe lângă creșterea cristalelor are loc și o îndepărtare a
stratului de solvatare (hidratare) a particulelor grăbirea procesului de agregare.
Modificările cristalelor se produc în timp și sunt agravate de:
A. Distribuția granulometrică a particulelor micronizate de substanță medicamentoasă
dispersată în suspensie.
Față de particulele mari, particulele mici prezintă o energie superficială liberă crescută
și vor avea tendința să o diminueze în cursul păstrării suspensiei ; acest proces depinde
de solubilitatea lor în mediul dispersant.
De aceea este de dorit să se evite ca o suspensie să aibă particule ultrafine, care sunt
mai solubile decât cele mari. În principal, particulele sunt insolubile, dar nu există o
insolubilitate absolută.
Trebuie ca în procesul de fabricare a suspensiilor să se utilizeze pulberi cu o
granulometrie cât mai omogenă.
 a)Stabilitatea fizică-modificarea cristalelor
B. Variațiile de temperatură
- o formă polimorfă a unei substanțe poate fi schimbată reversibil cu alta, cu efecte asupra:
 Solubilității
 Stabilității
 Eficacității terapeutice

-în caz de polimorfism, creșterea mărimii cristalelor prin recristalizarea într-un sistem cristalin mai stabil
conduce la o formă mai solubilă ( ex.: novobiocina amorfă este de 10 ori mai solubilă și deci mai bine
absorbabilă decât novobiocina cristalizată, iar în timp, suspensia evoluează lent către faza cristalină scade
BD, la fel și în cazul palmitatului de cloramfenicol)
-rezolvare: se aleg derivați mai puțin solubili și mai stabili, deși,în unele cazuri,efectul terapeutic poate să nu
fie optim
-fluctuațiile de temperatură( transport, depozitare) schimbă distribuția mărimii particulelor și aspectul
cristalelor și pot conduce la cimentarea sedimentului.
 a)Stabilitatea fizică-modificarea cristalelor
C. Diluarea suspensiilor
-suspensiile diluate sunt cele mai facile medii pentru modificarea cristalelor

Metodele de evitare a creșterii mărimii cristalelor:

• evitarea pe cât posibil a variațiilor de temperatură ;

• selectarea unor derivați puțin solubili, dar mai stabili;
• scăderea tensiunii interfaciale, cu surfactanți, care acționează prin adsorbție fizică de
orientare, la suprafața particulelor solide, formând un film monomolecular, ceea ce împiedică
apropierea moleculelor de substanță dizolvată, una de alta ;
• adăugarea de hidrocoloizi, care acționeaza la fel ca surfactanții, prin adsorbție fizică de
orientare, dar formează un film multimolecular ;
• mărirea viscozității sistemului dispers, care va scădea viteza de difuziune a moleculelor, deci
și viteza schimburilor solid/lichid.
a)Stabilitatea fizică - modificarea viscozității suspensiei

Cauze Efectul asupra viscozității

Creșterea cristalelor de substanță Reducere
medicamentoasă
Depolimerizarea hidrocoloizilor Reducere
Hidratarea slabă a polimerului Creștere
Schimbări chimice în dispersie Variabil
Schimbarea pH-ului mediului Variabil (reducere sau creștere)

Creșterea flocularii Creștere

Migrarea componentelor mezofazei Variabil
 b)Stabilitatea chimică

 Suspensiile pot fi degradate prin : oxidare, reducere, hidroliză, decarboxilare,

racemizare, fotooxidare sau radiații ionizate.
Rezolvare: asocierea de agenți stabilizanți în formulă ( antioxidanți,
chelatanți etc.)

 Incompatibilități între componentele suspensiei (! componente cationice +

anionice, sisteme-tampon+ substanțe medicamentoase sau agenți de
suspensie)
Rezolvare: evitarea interacțiunilor
 c)Stabilitatea microbiologică
Contaminarea cu microorganisme și fungi poate afecta negativ proprietățile fizice, chimice,reologice și
eficacitatea terapeutică a suspensiilor

Surse de impurități microbiene:

-materii prime
-fluxul tehnologic ( în timpul preparării)- recipientele de procesare, echipamentele de producție, componentele
sistemelor de condiționare și operatorii umani

Toate suspensiile orale și topice trebuie să fie Iipsite de microorganisme patogene ca: Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus ,Candida albicans, Aspergillus niger și Salmonella species.

Materiile prime utilizate pentru fabricarea suspensiilor care vor fi administrate pe pielea lezat ă, arsuri și
pentru suspensiile cu antibiotice vor trebui sa fie sterilizate înainte de a fi introduse în procesare.

Suspensiile injectabile și cele oftalmice trebuie să fie sterile.

 c)Stabilitatea microbiologică
O scădere a cantității eficace de conservant se poate produce prin :

• repartizarea între faza polară și nepolară ;

• solubilizarea lui de către agentul de umectare ;
• disocierea dată de schimbarea de pH;
• interacțiunea cu polimerii macromoleculari ;
• adsorbția pe particulele solide de substanțe medicamentoase sau auxiliare asociate.

Deși nu există, un conservant ideal pentru suspensii trebuie să îndeplinească condițiile :

• sa aibă un spectru larg de acțiune ;

• să prezinte o acțiune susținută, continuă;
• să nu aibă incompatibilități fizice și chimice ;
• să fie eficient într-un interval mare de pH;
• să nu influențeze pH-ul produsului și invers;
• să nu aibă miros, gust, culoare ;
 c)Stabilitatea microbiologică
Agentul conservant este ales în funcție de :
• proprietățile fizico-chimice ale materiilor prime din formulare,
• calea de administrare,
• designul de condiționare,
• frecvența utilizării,
• procesul de fabricare
• termenul de valabilitate a suspensiei.

Exemple de conservanți:
-derivați ai acidului p-hidroxibenzoic, alcooli, acizi, esteri, săruri de amoniu cuaternar, fenol și derivați, aldehide

În cazul în care se utilizează hidrocoloizi, care pot interacționa cu unii conservanți, aceștia se vor calcula în
concentrație dublă, pentru a fi eficace.

În suspensiile orale se preferă : acidul benzoic și săruri, acidul sorbic si săruri, parabeni.
 Complianța

În funcție de calea de administrare se asigură: aspect, gust, miros, culoare, cu ajutorul edulcoranților,
aromatizanților, coloranților și agenților de parfumare

Edulcoranți
-folosiți la suspensiile de uz oral, mai ales pediatrice
-naturali sau sintetici: zahăr, sorbitol 20-25%, manitol, zaharină 0,05-0,1%, ciclamat de Na,
vanilină, cacao, siropuri de fructe, esențe de fructe, uleiuri volatile
-selectarea edulcorantului va ține seama de concentrațiile mari de zaharoză, sorbitol sau
glicerol,care pot afecta proprietățile reologice ale suspensiilor, iar edulcoranții sintetici
( săruri), pot afecta gradul de floculare.
-zaharoza poate cauza fenomenul de cap locking, datorită cristalizarii în jurul striurilor
dintre dopul și gâtul flaconului, prin evaporarea apei. Pentru evitarea cimentarii
zaharozei în suspensii, se asociază glicerol, care, pe lângă rolul edulcorant reduce
fenomenul de ,,cap locking".
 Complianța

Aromatizanți
-pentru suspensii pediatrice sau antiacide
-se aleg ținând cont de:
• stabilitatea la diferite valori de pH
• stabilitatea în recipiente de sticlă, plastomeri, sașete de aluminiu sau staniol
• capacitatea de a acoperi gustul neplăcut al unor componente
• atracție către un mare segment de populație
• disponibilitatea produselor și în forme de suspensie solidă ( antibiotice, antiacide)
Exemple:
-esența de vișine, portocale, ananas, zmeură, mentă, uleiuri volatile
-salicilat de metil ( pentru suspensii dermice)
 Complianța
Coloranți
-suspensii pediatrice și cosmetice
-aprobați de M.S. din România sunt doar 3:
• galben de tartrazină (E 102),
• orange S ( E110),
• indigotină (E 132)
-culoarea se asortează cu aroma
-atenție la:
• incompatibilități cu alte componente,
• potențialul alergen (eozina),
• posibile reacții de degradare ( hidroliză, oxidare, fotoliză),
• pH ( stabilitatea colorantului)
• absorbția (cu diminuarea colorației) pe suprafața pulberilor dispersate în suspensii
 Complianța
Agenți de parfumare

-doar pentru suspensii de uz extern ( dermatologice și cosmetice)

-se folosesc în cantități < 5%
-condiții:
• să nu fie sensibilizante,
• să nu fie alergene
• să fie compatibile cu restul componentelor
• să fie stabile ( se degradează mai ales la pH> 7)
-ex.:- naturale: uleiuri volatile de trandafir, mentă, lavandă, iasomie
- sintetice: asterii acidului izovalerianic ( esență de mere), butirat de etil ( ananas),
acetat/propionat de benzil ( iasomie)
 MATERII PRIME
Substanţe medicamentoase
Substanţele vor fi selectate în funcţie de scopul terapeutic urmărit şi de calea de administrare.
Astfel:
 pentru calea orală, concentraţia de s.a. variază între 0,1-10%; în general suspensiiile cu antibiotice vor
conţine o cantitate mai mare; 0,125-0,500g antibiotic în 5 ml suspensie (o linguriţă);
 pentru suspensiile radioopace se utilizează concentraţii mai mari de sulfat de bariu: 35%, 60% şi 75%,
 suspensiile antiacide conţin cantităţi de substanţe solide neutralizante cuprinse între 5-15%, iar ca geluri
anorganice, până la 50% din masa suspensiei;
 în cazul substanţelor puternic active şi toxice (Separandum, Venenum), masa prelucrată sub formă de suspensie
nu trebuie sa depăşească doza terapeutică maximă pentru 24h (FR X).
 suspensiile injectabile conţin substanţe medicamentoase în raport de 0,5-5%;
 suspensiile pentru uz extern pot conţine peste 10-20% substanţe solide;
 pastele de dinţi conţin 35-66% agenţi abrazivi insolubili.
Dimensiunea particulelor solide insolubile dintr-o suspensie administrată pe cale orală sau pe piele şi mucoase
trebuie să fie de 50 m (FR X).
În cazul căii oftalmice particulele solide suspendate au dimensiuni de 5-10m, ochiul fiind foarte sensibil la particule
mai mari de 20-25m.
Pentru căile parenterale particulele suspendate au mărimea frecventă de 40 m. Particulele sub 20 m sunt mai
puţin dureroase şi iritante pentru ţesuturi. Suspensiile injectabile reprezintă o formă farmaceutică cu acțiune
 Substanțe medicamentoase

Clase farmacologice
• antibiotice: cefalosporine: cefalexin şi cefadrin; cloramfenicol (palmitat); tetracicline; tetraciclina,
minociclina, doxicilina; macrolide: eritromicine, clindamicina, oleandomicina (triacetil),
amfotericina B; peniciline: benzilpenicilina potasică, ampicilina, amoxicilina, dicloxacilina;
aminoglicozide: kanamicina, novobiocina calcică; polimixine: colistin;
• antimicotice: nistatină, griseofulvină, clotrimazol, metronizadol;
• sulfamide: sulfamerazina, sulfametazina, sulfametoxazol, sulfametoxidiazina;
• antimicrobiene diverse: clotrimazol, trimetoprim + sulfametoxazol, nitrofurantoin, acid nalidixic,
acid salicilic;
• diuretice: hidroclorotiazida,
• sedative: acid fenilbarbituric;
• anticonvulsivante: primidon;
• expectorante: terpinhidrat;
• antiinflamatoare steroidiene şi nesteroidiene: hidrocortizon, prednison, prednisolon,
dexametazonă, indometacin, ketoconazol, ketazol;
• antihipertensive: metildopa;
• antitermice: paracetamol, acid acetilsalicilic;
 Substanțe medicamentoase
• radioopace: sulfat de bariu;
• antidiareice: salicilat bazic de bismut, furazolidon;
• antipruriginoase: mentol, camfor;
• antiacneice topice: sulf;
• antiflatulente: simeticona;
• cheratolitice: acid salicilic;
• anestezice locale: benzocaina (anestezina);
• analgezice: propoxifen;
• antiacide: carbonat de calciu, oxid de magneziu, carbonat de magneziu, hidroxid de aluminiu,
hidroxid de aluminiu coloidal (Alucol), hidroxid de magneziu, azotat bazic de bismut, trisilicat
de magneziu, dioxid de siliciu coloidal (aerosil), caolin, glicinat de aluminiu ca pulbere, iar ca
geluri: hidroxid de aluminiu, fosfat de aluminiu, sucralfat, magma de bentonită, simeticonă;
• absorbante: oxid de zinc, caolin, talc;
• abrazive, în paste de dinţi: carbonat de calciu, fosfat de calciu, pirofosfat de calciu, gel de
fosfat de calciu secundar;
 VEHICUL ( mediu de dispersie)

-apa ( distilată sau obținută prin osmoză inversă)

-amestec de apă cu zaharoză, glicerină, propilenglicol, PEG sau sorbitol =>
suspensii vâscoase și mai stabile
-vehicule lipofile - uleiuri vegetale
-! parafina lichidă nu se folosește pentru că este purgativă
-vehicule structurate = lichide cu vâscozitate înaltă la forțe de forfecare reduse,
astfel încât pe parcursul stocării permit menținerea particulelor în suspensie.
 Substanțe auxiliare

Adjuvanți și aditivi

Principalele considerații pentru substanțele auxiliare selectate sunt următoarele :

I. compatibilitatea cu substanța medicamentoasă ;

2. stabilitatea la pH-uri specifice și la temperatură ;
3. compatibilitatea cu alți adjuvanți din formulare;
4. facilitatea procesării ;
5. prețul de cost.
 Substanțe auxiliare
Clasificare:
• agenți de dispersare ;
• agenți de suspensie ;
• agenți pentru floculare ;
• agenți de control ai pH-ului; FR X menționează ca substanțe
• agenți de modificare a densității ; auxiliare:
• agenți antigelifianți și contra cimentării ; -umectanți
• agenți de inhibare a creșterii cristalelor; -agenți pentru creșterea vâscozității
• antioxidanți ; -agenți de floculare
• sechestranți ; -coloranți
• antispumanți ; -conservanți antimicrobieni
• agenți conservanți antimicrobieni ; -agenți pentru corectarea gustului și
• edulcoranți ; mirosului
• aromatizanți ;
• coloranți ;
• agenți de parfumare ;
• agenți osmotici ;
 Substanțe auxiliare
A. Agenți de dispersare
-clasificare:
• agenți de umectare ;
• agenți de dispersare adevărați ( numiți și agenți defloculanți sau agenți peptizanți );
• coloizi protectori.

Agenți de umectare
-sunt selectați în funcție de afinitatea substanțelor medicamentoase față de mediul de dispersie (caracterul
hidrofil sau hidrofob al substanțelor)
-substanțele hidrofile nu au nevoie de agenți de umectare, însă majoritatea substanțelor din suspensii sunt
hidrofobe și nu sunt umectate de apă.
-pot fi :
• surfactanți ;
• solvenți sau cosolvenți miscibili cu apa;
• polimeri hidrofili și unele argile ;
 Substanțe auxiliare-agenți de dispersare/ umectare
a) Surfactanți

-acționează prin scăderea unghiului de contact între suprafața particulelor de solid și de lichid, adsorbindu-se pe interfețele
solid/lichid și scăzând tensiunea interfacială
-au valoarea HLB 7-9
• neionici - uz intern și extern
- ex: - derivați etoxilați ( span 20,40, 60, 80 și tween 80=polisorbat 80)
- poloxameri (= pluronici, poloxalcooli)-copolimeri sintetici ai oxidului de etilen și ai oxidului de propilen, cu masă
moleculară mare 1000-150.000
• anionici – laurilsulfat de Na, docusat de Na
• cationici – clorura de benzalconiu, clorura de cetilpiridiniu, clorura de benzetoniu

b) Solvenți sau cosolvenți miscibili cu apa

-glicerol, sorbitol, PEG lichizi, PG, alcool, sirop simplu

-uz intern-se folosesc în proporție de 0,5-1g/1g substanță insolubilă sau ~ 1%
-uz extern- se folosesc ~5%
-glicerolul și PG au rol și de a preveni uscarea suspensiei după aplicarea pe piele, iar alcoolul are rol opus
 Substanțe auxiliare-agenți de dispersare
c) Polimeri hidrofili
-mucilagii ale compușilor macromeculari hidrofili, care au în compoziție glicerol sau alcool ( sunt mai ales agenți
de suspensie, stabilizanți prin creșterea vâscozității)
d) Substanțe solide
-bioxid de siliciu coloidal (aerosil), bentonita,silicatul de aluminiu, silicatul de magneziu, CMC Na

Agenți de dispersare adevărați (=agenți defloculanți , agenți peptizanți)

-modifică sarcina electrică de la suprafața particulelor solide, prin adsorbție fizică a ionilor, stabilizând suspensia
prin menținerea particulelor separate ( respingere electrostatică) = stabilizare entalpică
-ex.: lecitina, copolimeri de APV-acetat de polivinil, fosfat trisodic, citrat de Na, fosfat de K, electroliți ( mai puțin
eficienți: NaCl, clorura de Al)
Coloizi protectori

-acționează adsorbindu-se la suprafața solidului, formând un strat multimolecular

-nu reduc tensiunea interfacială
 B. Agenți de suspensie (= agenți de suspendare, agenți de stabilizare, agenți
viscozifianți, agenți de mărire a viscozității sau agenți de îngroșare)

-sunt în general coloizi hidrofili (macromolecule naturale, de semisinteză sau sinteză) și argile coloidale de
origine naturală.

I. Compuși naturali
α).Compuși naturali- de natură organică
a)Guma arabică - agent de îngroşare pentru prepararea ex-tempore a suspensiilor de uz intern.
- nu conferă o vâscozitate mare sistemului, acţiunea de stabilizare este datorată rolului
de coloid protector.
- folosită sub formă de mucilag (30%) sau ca atare, dezenzimată (prin metoda de
subagare);
- mucilagul este uşor invadat de microorganisme, adăugându-se conservanţi și păstrându-se în flacoane de
capacitate mică, la loc răcoros, ferit de lumină
- nu se foloseşte pentru suspensii de uz extern, dând o senzaţie lipicioasă pe piele.
b)Guma tragacanta - formează soluţii apoase vâscoase cu proprietăţi tixotrope şi pseudoplastice
- are proprietăţi de îngroşare superioare gumei arabice,
- folosită în suspensii de uz extern şi intern
- trebuie să fie foarte pură (putând avea amidon ca impuritate).
 c)Acidul alginic (natural) – sărurile acidului alginic ( de semisinteză)
- se foloseşte sarea de sodiu sau alginatul de propi­lenglicol.
d) Amidonul - mucilagul de amidon 2,5% are vâscozitate corespunzătoare
-se poate asocia cu tragacanta, zaharoza sau CMCNa.
e) Pectina - hidrat de carbon obţinut din citrice, pulpă de mere şi alte
produse vegetale.
f) Agarul sau geloza – extras din alge roșii, solubil în apă fierbinte și care
gelifică la rece
g) Carrageenul – talul unor alge roșii, din care se extrag carrageenanii ( 3
tipuri)
h) Gelatina- cu caracter anionic sau cationic dependent de pH-ul mediului,
de preparare și de tipul de gelatină
 β).Compuși naturali- de natură anorganică
Argile coloidale - silicaţi hidrataţi coloidali, compuşi naturali din grupa montmorilonitelor.

a) Bentonita - silicat de aluminiu hidratat, utilizat în concentraţie de 2-3% în preparatele de uz

extern. În concentraţii mai mari se obţine un gel tixotrop. În apă se îmbibă şi se umflă, mărindu-şi
volumul de aproximativ 12 ori.
Acţionează prin mărirea vâscozităţii fazei externe. Poate fi impurificată cu macromolecule şi se
recomandă utilizarea produsului în prealabil sterilizat.
b) Hectorita, este folosită ca agent de îngroşare 1-2%, ( se poate obține și prin sinteză= Laponita),
are compoziţie chimică fixă şi nu este contaminată de microorganisme; se administrează şi intern. Se
poate asocia cu alte argile coloidale sau gume, modificând proprietăţile reologice.
c) Veegum - cea mai folosită argilă coloidală, fiind un silicat de aluminiu şi magneziu purificat.
- insolubil în apă, se dispersează însă repede, mai ales în apă caldă, absorbind faza apoasă în
structura cristalină, extensibilă, care permite absorbţia unui volum mare de apă.
- se utilizează 0,5-5%
- în repaus, formează o reţea structurată, voluminoasă - gel tixotrop.
- veegumul nu este iritant, nici toxic şi se foloseşte în suspensii de uz intern şi extern.
- există mai multe sorturi cu mărimi diferite ale particulelor.
d) Attapulgita-tot un silicat de Al și Mg , folosit pentru suspensii de uz intern, în proporție de 0,1-1%
 II. Compuşi de semisinteză
- derivaţi de celuloză: M.C., H.E.C., C.M.C.-Na, celuloză microcristalină etc.
- glicolat de amidon și sodiu
- sărurile acidului alginic

a) M.C. – Metocel, Cellogel, Phyllose, polizaharid de semisinteză obținut prin metilarea celulozei.
- diverse sorturi, în funcţie de gradul de metilare şi lungimea lanţului polimeric - gradul de
polimerizare( cu cât este mai mare se obţin soluţii mai vâscoase).
- se folosesc sorturi cu vâscozitate medie sau înaltă sub formă de mucilag 0,5-2% din care se foloseşte
25-50% faţă de cantitatea totală de suspensie.
- ca agent de suspendare acţionează prin mărirea vâscozităţii externe, ca şi coloid protector având şi
proprietăţi tensioactive, micşorând tensiunea interfacială.
- are o curgere pseudoplastică.

b)H.E.C. – în care gruparea metil este înlocuită cu hidroxietil din lanţul celulozic.
- avantaje: solubil în apă rece şi caldă, nu gelifică la încălzire.
- are aceleaşi proprietăţi cu M.C. preparându-se prin dispersare în apă cu un agitator.
• c). C.M.C. Na – Carmeloză
• - sorturile diferă în funcţie de gradul de polimerizare, de care depinde vâscozitatea soluţiei
coloidale.
- numărul care însoţeşte numele, reprezintă vâscozitatea unei soluţii 1% ( ex. CMCNa50- la conc.
1% în apă are o viscozitate de 50 mPa*s) .
- se folosesc sorturi cu vâscozitate scăzută sau medie.
- se foloseşte pentru suspensiile de uz intern, parenteral şi uz extern.
• d) Celuloza microcristalină- Avicel (derivat de semisinteză) se prezintă sub formă de cristale de
dimensiuni coloidale, dispersându-se uşor în apă, fără a se dizolva, dând geluri tixotrope.
- cea mai folosită pentru suspensiile industriale cu antibiotice sau antiacide

Glicolatul de amidon și sodiu ( Explotab, Primojel)- se folosește pentru suspensiile care se prepară
extempore
Alginatul de sodiu- în conc. mici este colid protector, în conc. mai mari crește viscozitatea, soluțiile
sunt stabile la pH= 4-9, se utilizează des la suspensiile antiacide cu sulfat de Ba sau în suspensii de
uz extern cu sulf, talc, ZnO
Alginatul de propilenglicol- idem cu alginatul de sodiu, dar este stabil la pH=3
III. Derivaţi de sinteză:

a) A.P.V. - polimer înalt, termoplastic, format din macromolecule lineare cu gruparea alternând
regulat, de “n” ori.
- acţionează ca agent de îngroşare, ca substanţă tensioactivă şi coloid protector.
- se foloseşte pentru suspensii de uz extern, prezentând avantajul măririi capacităţii de
aderare a suspensiei pe piele datorită formării unei pelicule.
b) P.V.P. = Kollidon, polividona.
-este o macromoleculă cu grad de polimerizare variat, folosit drept coloid protector şi agent de
îngroşare, dar are interacţiuni cu unii conservanţi.
c) Carbopolii( =carbomeri)-polimeri anionici de carboxivinil cu masă moleculară mare
-sorturile 934, 940, 941, 980, 981 sunt cele mai folosite
-parţial solubili în apă, obţinându-se dispersii cu pH acid ( datorită grupărilor –COOH), cu
vâscozitate scăzută, care numai prin neutralizare cu NaOH., T.E.A. etc. formează geluri vâscoase
-ca agent de dispersie se foloseşte mucilagul 0,1 - 0,4%.
d) Aerosil ( =cab-o-sil, SiO2 coloidal) – pulbere fină,care în apă dă agregate ce la rândul lor se
asociază pentru a forma o reţea tridimensională de gel.
- concentraţia de max. 4% stabilizează suspensii­de uz extern sau suspensii uleioase
 C.Agenți pentru floculare
-rol de a reduce forțele de respingere electrostatice dintre particulele solide sau de a furniza o atracție între
molecule, cu formarea de flocoane

Agentul de floculare Clasa Sarcina electrică

Laurilsulfat de sodiu anionic

Docusat de sodiu anionic
Surfactanți
Clorura de benzalconiu cationic
Clorura de cecilpiridiniu cationic
Polisorbat 80 neionic
Sorbitan monolaurat neionic
Carboximetilceluloza sodică anionic
Tragacanta Polimeri hidrofili anionic
Metilceluloza neionic
Polietilenglicol neionic
Bentonita anionic
Argile coloidale
Attapulgita anionic
Silicat de aluminiu și magneziu anionic
Fosfat monoacid dipotasic anionic
Clorura de aluminiu Electroliți cationic
Clorura de sodiu anionic/cationic
 D. Agenți antigelificanți și contra cimentării sedimentului
(=redispersanți)

-previn creșterea viscozității și gelificarea suspensiei, mai ales în formulările antiacide

-ex.: EDTA disodic ( agen chelatant), acid citric sau citrat de K ( împiedică interacțiunea
antiacidelor –hidroxid de Al și hidroxid de Mg), fosfat de K ( mono sau difosfat)-chelatant,
aerosil ( agent anticaking-reduce gradul de sedimentare al suspensiei)

E. Agenți antispumanți

-spuma se datorează în principal surfactanților

-ex.: simeticona
 F. Agenți de control al pH-ului

-alcalinizante: bicarbonat de sodiu, borax, trietanolamina, fosfați, benzoat de sodiu, dietanolamina

-acidifiante - acizi: boric, fosforic, tartric, citric, acetic, lactic, succinic, malic, gluconic.

Sistemul-tampon condiții:
• sa aibă o capacitate tampon adecvată în domeniul de pH dorit
• să fie compatibil cu agentul floculant;
• să nu aibă acțiune farmacologică proprie;
• să nu fie toxic,
• să nu aibă efect negativ asupra stabilității si eficacității produsului ;
• să permită includerea unui aromatizant/ colorant/ agent de parfumare în produs.
Sistemele tampon intervin în :

• menținerea stabilității chimice a substanțelor medicamentoase din suspensie ;

• controlul tonicității în suspensiile parenterale și oftalmice ;
• asigurarea compatibilității fiziologice a suspensiilor parenterale și oftalmice ;
• controlul ionizării conservanților antimicrobieni ;
• controlul agenților de viscozitate ionizabili ;
• menținerea valorii pH-ului într-un domeniu dorit;
• modificarea potențialului zeta al suspensiei;
• mai rar, unele substanțe acidifiante se utilizează pentru ameliorarea gustului
suspensiilor orale ( alte sisteme tampon, din contră, amplifică gustul neplăcut al
substanțelor din suspensie).
 G. Antioxidanți
Degradarea oxidativă are ca rezultat scăderea eficacității suspensiei sau
schimbarea culorii, gustului, mirosului, viscozității.

Antioxidanți solubili in apă Antioxidanți liposolubili

Bisulfit de sodiu Butilhidroxianisol (BHA)
Benzoat de sodiu Butilhidroxitoluen (BHT)
Metabisulfit de sodiu Galat de propil
Tiosulfat de sodiu Tocoferol
Tioglicerol Hidrochinona
Tiouree
Clorhidrat de cisteină
Acid ascorbic
 H. Agenți sechestranți( chelatanți)
- chelatează ionii metalici liberi din formulări
-ex.: EDTA ( acid etilendiaminotetraacetic) și sărurile lui, acid citric, acid glutamic, 8-hidroxichinolina

I. Agenți inhibanți ai creșterii cristalelor

• Acționează prin diverse mecanisme:
- scad tensiunea interfacială solid/lichid, formând un film monomolecular ( surfactanții)
- scad tensiunea interfacială solid/lichid, formând un film multimolecular ( hidrocoloizii)
- cresc viscozitatea
• Modern se folosesc complecși de incluziune cu β-ciclodextrinele

J. Agenți osmotici
-se folosesc doar pentru suspensiile injectabile sau oftalmice
-cresc presiunea osmotică a vehiculului
-ex.: la suspensia injectabilă de hidrocortizon se adaugă citrat de sodiu
 K. Agenți de penetrație (promotori de absorbție, agenți de permeabilizare)

-rol- reduc rezistența la difuziune prin țesutul ocular sau stratul cornos al pielii.
-ca promotori de absorbție oculară se folosesc: surfactanții, EDTA, azonele, taurocolatul și
taurodezoxicolatul de sodiu etc.
-pentru produsele dermatologice se folosesc: DMSO (dimetilsulfoxidul), DMF
(dimetilformamida), DMA (dimetilacetamida), azone, etanolul, NMP (1-metil-2-pirolidona),
uleiurile volatile.
L. Conservanți antimicrobieni

-vezi stabilitatea microbiologică

 Prepararea suspensiilor

- FR X prevede: ,,substanțele solide, aduse la un grad de finețe

corespunzător scopului și modului de administrare, se dispersează în
mediu de dispersie lichid printr-o metodă adecvată și se completează
la masa prevazută (m/m)”.

- FR X prevede: ,,suspensiile care se aplică pe plăgi, pe arsuri și pe pielea

sugarilor se prepară prin metode care le asigură sterilitatea și care permit
evitarea unei contaminări ulterioare cu microorganisme”.

- FR X prevede: ,, în cazul substanțelor puternic active sau toxice, masa

prelucrată sub formă de suspensie nu trebuie sa depășească doza maxima
pentru 24 ore".
 Prepararea suspensiilor
Prin două procedee:
- prin dispersare;
- prin condensare sau precipitare.
Cel mai folosit este procedeul prin dispersarea substanţelor insolubile în vehicul.
Prima fază este cea de mărunţire a substanţelor insolubile la gradul ce asigură o
biodisponibilitate optimă, o sedimentare minima şi aspect uniform şi elegant al preparatului.
În mic ( în farmacie), mărunţirea se face la mojar, unde realizăm şi suspensia.
În mare ( în industrie), mărunţirea se face în mori coloidale.
Prepararea în mic - pulverizarea în mojar, adăugându-se agenţi de umectare (când este
cazul); acest agent de umectare poate fi un mucilag - deci şi un coloid protector sau agent de
îngroşare şi o parte din vehicul.
Alte componente solubile (conservanţi, aromatizanţi, edulcoranţi), se vor dizolva în restul de
vehicul şi se vor amesteca cu suspensia concentrată.
Se completează la masa totală, apoi se realizează omogenizarea finală, cu obţinerea unei
suspensii uniforme, cu aspect corespunzător.
Pe eticheta recipientului de condiționare ( de capacitate mai mare) se face mențiunea “A se
agita înainte de întrebuințare!”
Prepararea prin precipitare => întâlnită în cazuri particulare, obţinerea substanţelor active
sub formă de precipitat se poate realiza prin:
1. precipitarea cu solvenţi organici;
2. precipitarea prin modificarea pH-ului;
3. în urma unei reacţii de dublu schimb.
1. Substanţele insolubile în apă se dizolvă în solvenţi organici miscibili cu apa, cum
sunt alcoolul etilic, PG, PEG şi apoi se adaugă vehiculul apos, în care se găseşte dispersat și
agentul de suspensie.
Omogenitatea şi stabilitatea suspensiei depind de raportul dintre volumele care se
amestecă, viteza şi modul de adăugare, temperatură.
2. Modificarea pH-ului mediului => se aplică la substanţele a căror solubilitate se
modifică dependent de pH. Ex.: obţinerea industrială a suspensiilor defloculate injectabile
de insulină retard, de estradiol sau de ACTH.
3. Prepararea suspensiilor prin reacții de dublu schimb are loc în urma unei reacţii
chimice simple (exemplu: din amestecarea unei soluţii de sulfat de zinc cu o soluţie de
sulfură de potasiu când precipită sulfură de zinc, sulfat de potasiu şi sulf).
 Prepararea extempore de suspensii lichide din forme farmaceutice
industriale solide
• imposibilitatea pacientului de a ingera forma solida, copii sub 3 ani și persoanele în vârstă ;
• sau pentru a prepara un produs pentru diferite căi de administrare (colir, picături pentru
nas sau ureche - tip suspensie).

Dacă este necesar să se prepare o suspensie lichidă din comprimate sau capsule, condiția
este ca substanța medicamentoasă conținută de aceste produse să fie insolubilă în apă.

Suspensia va conține împreună cu cantitatea de substanță medicamentoasă și

substanțe auxiliare, care nu sunt toate înscrise pe eticheta produselor.

O suspensie lichida pentru nou-nascuți nu trebuie sa includă : conservanți, coloranți,

aromatizanți și alcool din cauza potențialului fiecărei substanțe de a cauza efecte adverse acute
sau cronice.

De aceste probleme se va ține seama și la persoanele în vârstă sau pentru pacienții care
mai primesc și o altă medicație cu depresive ale sistemului nervos central.
 Suspensii lichide ,,extempore" preparate din suspensii solide industriale
(produse reconstituibile)

Industria fabrică și suspensii solide sub formă de: pulberi, granule,

comprimate, asocieri de pulberi cu granule, în special pentru substanțele
medicamentoase insolubile și instabile în mediu apos ca: antibiotice și
sulfamide, condiționate în recipiente cu volum mai mare, care necesită
adăugarea apei sau a unui vehicul adecvat, până la semnul indicat pe flacon,
pentru reconstituirea suspensiei.
Suspensiile reconstituite de farmacist sau de către pacient au de
obicei o perioadă de valabilitate scurtă, maximum 14 zile .

CONSERVARE

FR X prevede: în recipiente bine închise

 CARACTERELE ŞI CONTROLUL SUSPENSIILOR

• Conform F.R. X - suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după

agitare, având culoarea, mirosul şi gustul caracteristic componen¬telor.
• Stabilitatea suspensiilor: F.R. X admite că suspensiile pot sedimenta, dar după o
agitare de 1-2 minute să se redisperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe toată
durata administrării.
• Mărimea particulelor se determină, conform F.R. X, prin examinarea la
microscop, a unei cantităţi de 10 mg preparat, întins în strat subţire pe lamă;
90% dintre particulele suspendate nu trebuie să depăşească diametrul de 5o µm
şi numai 10% din particule pot atinge până la 180 µm.
• Pentru suspensiile injectabile, particulele trebuie să treacă prin acul de seringă
nr. 16.
• La suspensiile oftalmice 90% din particule nu trebuie să depăşească 25 µm, iar
10% pot merge până la 50 µm.