2.

Sisteme disperse microeterogene

2.1 Suspensii . Suspensii farmaceutice

2.2 Emulsii. Microemulsii
2.3 Sisteme semisolide. Geluri
2.4 Aerosoli

După cum s-a prezentat şi în cadrul Capitolului anterior - Sisteme

disperse. Noţiuni introductive, din categoria acestora, fac parte şi un
număr important de sisteme având un grad de dispersie inferior, care
conţin particule de dimensiuni cuprinse între 10 -3 – 10-5 cm. Aceste
sisteme disperse poartă numele de sisteme microeterogene, sau
sisteme cu dispersie grosieră, cunoscute şi ca pseudocoloizi.
Importante pentru ştiinţele farmaceutice şi medicale, pentru
practica farmaceutică, din această serie fac parte atât sistemele
disperse corpusculare precum: suspensiile farmaceutice, emulsiile,
aerosolii, spumele, dar şi sistemele disperse coerente, ca sistemele
capilare şi gelurile – cunoscute ca sisteme coloidale structurate.

2.1 Suspensii. Suspensii farmaceutice

2.1.1 Generalităţi

Suspensiile sunt sisteme disperse microetergene sau grosiere de

tip corpuscular, S/L, formate din una sau mai multe faze solide
dispersate într-un mediu lichid.
 Delonca, 1985, arăta ca suspensiile sunt sisteme disperse
formate dintr-o fază solidă dispersată într-un mediu continuu lichid sau
semisolid. Pentru ultima situaţie, un exemplu îl reprezintă unguentele-
suspensie.
Dimensiunile relativ mari ale particulelor solide din suspensiile
farmaceutice determină o serie de proprietăţi ale acestora, printre care.
- Aspectul tulbure al formulărilor de suspensii farmaceutice
conţinînd una sau mai multe subtanţe medicamentoase,
particulele fazei dispersate putând fi observabile cu ochiul liber
sau la microscop;
- Particulele fazei dispersate tind să sedimenteze (instabilitate
cinetică), funcţie de dimensiunile particulelor solide, diferenţa
de densitate intre particule şi mediul de dispersie, de mediul şi
vâscozitatea mediului de dispersie);
- Dintre proprietăţile cinetico-moleculare, sedimentarea este
pronunţată, însă difuziunea şi mişcarea browniană se
manifestă foarte slab, datorită dimensiunii mari a particulelor
fazei dispersate; nu prezintă presiune osmotică;
- În ceea ce priveşte proprietăţile optice, suspensiile nu prezintă
fenomenul de difuzie a luminii, iar apariţia fenomenului de
“tulbureală” a suspensiilor este datorat fenomenelor de reflexie
şi refracţie a razelor de lumină la suprafaţa de separaţie
particulă/mediu.
o Aceste proprietăţi se întâlnesc şi la alţi pseudocoloizi.

În ceea ce priveşte teoria suspensiilor în general şi în special

teoria suspensiilor farmaceutice sunt de remarcat o sumă de aspecte,
printre care:
 - Proprietăţi ale particulelor solide, morfologia particulelor, care
formează faza dispersă (în ceea ce priveşte dimensiunea lor,
analiza dimensiunii particulelor: distribuţia după mărime a
particulelor, histograme de distribuţie, în general tot ceea ce
cuprinde micromeritica, sau ştiinţa particuleor mici);
- Interfaţa solid/lichid, cu aspecte privind udarea, unghiul de
contact, aşa cum sunt în detaliu descrise fenomenele în cadrul
volumului II al prezentei lucrări.

Solidele care alcătuiesc faza dispersată pot fi sau nu, udate de

mediul de dispersie (apa). Astfel:
- Solidele hidrofile alcătuiesc suspensii farmaceutice cum ar fi
cele de bentonită, caolin, săruri de Bi3+, BaSO4, etc.
o Hidrofilicitatea suprafeţei unui solid adus la un grad
înaintat de diviziune se poate evalua prin studii de
adsorbţie când particulele solide sunt introduse în medii
umede (umiditate 70-80%, exact cunoscută) şi la o
anumită temperatură;
o Solidele hidrofile pot fi uşor dispersate în apă, formând
suspensii farmaceutice adecvate, chiar şi în absenţa
unui agent de udare (surfactant) solubil în apă.
- Solidele hidrofobe (suprafaţa acestora nu este udată de mediul
de dispersie, însă pot fi udate de o solvenţi organici, cum ar fi
uleiurile, de aceea se numesc solide lipofile). Exemple din
această categorie sunt majoritatea substanţelor
medicamentoase organice cu densităţi relativ mici, cum ar fi
aspirina, griseofulvina, fenobarbital, acidul benzoic, B(OH) 3,
adjuvanţi precum celuloza microcristalină.
 o Solidele hidrofobe şi lipofile se pt suspenda uşor în
medii neapoase, în diverse uleiur, fără folosirea unui
agent de udare solubil în ulei.

2.1.1 Prepararea suspensiilor. Aspecte particulare privind

prepararea suspensiilor farmaceutice

Ca sisteme disperse, suspensiile pot fi obţinute prin metode de

condensare, analog solurilor, însă viteza de creştere a “germenilor”
trebuie să fie suficient de ridicată în comparaţie cu viteza lor de apariţie
(Chifu, E., 1969).
Uzual, suspensiile şi suspensiile farmaceutice în special, se obţin
prin metode de dispersare. După ce particulele au fost udate, acestea
trebuie separate şi distribuite uniform în mediul lichid de dispersie, sau
mediu de suspendare. Gradul până la care se realizează aceasta poartă
numele de grad de dispersie. Prin utilizarea unor dispozitive de
amestecare şi omogenizare adecvate particulele sunt dominant în stare
primară, sunt neagregate în particule multiple, sunt individuale, udate de
mediu de dispersie şi distribuite uniform. Toate acestea nuu oferă însă
garanţia ca suspensiile vor avea aceleaşi caracteristici şi pe parcursul
condiţionării sau a păstrării lor. Modul în care suspensiile iniţiale îşi pot
menţine gradul de dispersie şi omogenitatea pe perioade mai lungi de
timp, poartă denumirea generică de stabilitate la dispersare/agregare,
aceasta fiind un indicator important al calităţii lor.
Agitarea suficientă a materialului solid sau a amestecului de
materiale solide cu mediul lichid se realizează în agitatoare cu viteze
relativ mici pentru suspensiile preparate în laboratoare (suspensii
farmaceutice) şi la presiune moderată.
Sunt multe situaţii în care mediului de dispersie lichid, care este
reprezentat majoritar de apă, pentru suspensiile farmaceutice, să i se
adauge, în timpul operaţiunii de dispersare o altă fază lichidă externă,
precum hidrocoloizi sau anumite tipuri de agenţi de suspendare. Aceast
operaţiune poate fi precedată de adaugarea unor conservaţi, uneori mai
greu de dizolvat în mediul apos. Aceste operaţiuni sunt însoţite de o
modificare graduală a proprietăţilor reologice şi a vâscozităţii suspensiei
farmaceutice, fapt care poate conduce la schimbări ale produsului
medicamentos final şi a dozajului. (Popovici, I., & Lupuleasa, D.,
Tehnologie Farmaceutică, 2008).
O recomandare importantă la prepararea suspensiilor
farmaceutice o reprezintă evitarea înglobării de aer atunci când se
adaugă elementele constitutive ale suspensiilor.
Este de menţionat, aşa cum preciza autorul Falkiewicz, M.J.,
1988, folosirea unor materiale pre-dispersabile hidrofobile în alte lichide,
pentru a îmbunătăţi gradul iniţial de dispersare. Lichidele preferate
pentru acest scop la suspensiile farmaceutice sunt glicerina, sau
sorbitolul, pentru sub stanţele medicamentoase hidrofobe, care nu sunt
udate corespunzător de mediul de dispersie. Sunt situaţii particulare în
care utilizarea unui surfactant sau pre-dispersant este de dorit şi se
obţine rezultatul dorit în ceea ce priveşte o cât mai uniformă dispersare.
Pentru suspensiile farmaceutice orale se are în vedere folosirea
suplimentară şi a unor materiale precum îndulcitori, opacifianţi, pigmenţi
de culoare sau aromatizanţi.
Suspensiile farmaceutice, odată preparate sunt supuse unor
verificări atât vizual, cu ochiul liber, privind omogenitatea, culoare, gust
miros, cât şi examinarea unor probe de suspensie la microscop; verificări
privind stabilitatea la sedimentare, viteza şi indicele de sedimentare,
toate acestea pentru confirmarea testelor şi a indicaţiilor etapei de
preformulare farmaceutică.
 Suspensiile sunt sisteme instabile termodinamic şi tind să îşi
piardă stabilitatea atât din punct de vedere cinetic (a omogenităţii
gradului de dispersie în timp), adică stabilitatea fizică la sedimentare, cât
şi stabilitatea la agregare (privind menţinerea gradului de dispersie
intrinsec).

Problematica stabilităţii suspensiilor farmaceutice se tratează

similar cu cea a solilor.

2.1.2 Stabilitatea cinetică (stabilitatea la sedimentare) a

suspensiilor farmaceutice

Aşa cum s-a arătat în cadrul Capitolului 8, la Sedimentarea în

câmp gravitaţional a sistemelor disperse, conform legii lui Stokes, viteza
de sedimentare în câmp gravitaţional a unei particule sferice este direct
proporţională cu pătratul razei particulei r şi cu diferenţa (-0) dintre
densitatea picăturii , şi densitatea fazei continue 0; şi invers
proporţională cu vâscozitatea fazei continue,  (coeficientul de
vâscozitate dinamică):

2 r  ρ-ρ0  g
2

v= (12.1)
9 η

Legea lui Stokes poate fi aplicată riguros sistemelor disperse

numai dacă sunt îndeplinite condiţiile:
 particule fazei dispersate au formă sferică;
 viteza de sedimentare a particulelor fazei dispersate este
suficient de mică pentru a nu se produce turbioane;
  raza particulelor fazei dispersate este mai mare decât o
valoare minimă, numită rază critică:

1/4
 40kT 
rc   (12.2)
 π  ρ  ρ  g 
 0 

unde k este constanta lui Boltzmann, iar T este

temperatura absolută.
 diluţia sistemele disperse este suficient de mică pentru ca
particulele fazei dispersate să nu se frece între ele.
(Vezi şi subcapitolul 8.3).

Conform legii lui Stokes, stabilitatea cinetică a suspensiilor

farmaceutice poate fi optimizată acţionând asupra dimensiunii
particulelor fazei dispersate şi asupra vâscozităţii mediului de dispersie.

Stabilitatea dimensiunilor particulelor unei suspensii farmaceutice

ar trebui să ţină cont de recomandarea lui Hiestand, 1988, care a stabilit
faptul că limita inferioară a dimensiunilor unei particule este de 0,1m
(10-5 cm), pentru ca sistemul dispers respectiv să fie o suspensie
farmaceutică microeterogenă corespunzătoare. Rareori, însă, în practica
farmaceutică se poate atinge o astfel de dimensiune a particulelor solide
suspendate. Dimensiunea particulelor determină aspectul final al
preparatului, al suspensiei farmaceutice care urmează a se administra
pacientului, viteza de sedimentare la păstrare, solubilitatea produsului
activ, viteza de dizolvare în fluidele gastrice şi de absorbţie gastro-
intestinală la administrarea orală, în final biodisponibilitatea sa.

Dimensiunea particulelor dă posibilitatea redispersării cu uşurinţă

la administrare, a suspensiei care a sedimentat.
 Tot dimensiunea particulelor este factorul primordial la asigurarea
unei viteze de dizolvare adecvate a substanţei medicamentoase, a unei
absorbţii şi deci a unei biodisponibilităţi optime.
Rareori particulele solide ale unei suspensii farmaceutice sunt
monodisperse şi cu particule de aceeaşi formă (cubică sau sferică
izodiametrică).
Forma şi dimensiunea particulelor unei suspensii farmaceutice se
poate modifica în anumite condiţii printre care:
- Variaţii ciclice mari de temperatura, la îngheţări sau topiri
repetate;
- Dimensiunea particulelor se modifică dacă suspensia a fost
preparată cu o formă cristalină mai puţin stabilă, care trece
astfel în forma polimorfă mai stabilă, însă mai puţin activă
terapeutic, în multe cazuri.
o există multe forme polimorfe ale Cloramfenicolului,
inactive din punct de vedere terautic;
o Aspirina Bayer are 6 forme polimorfe, cu viteze de
dizolvare şi deci biodisponibilităţi diferite.

Creşterea dimensiunii particulelor unei suspensii farmaceutice şi

modificarea distribuţiei după mărime pot fi controlate prin următoarele
procedee şi tehnici:
 Selecţia de particule cu dimensiuni dintr-un domeniu limitat
(de exemplu 1-10m). Se evită sau se diminuează astfel
fenomenul de “maturare Ostwald”, când particule mai mari
dintr-o suspensie polidispersă se măresc în continuare pe
seama particulelor mai mici;
  Selectarea formei cristaline celei mai stabile (care însă
poate avea o viteză de dizolvare mai mică, însă acest fapt
poate fi util în formularea unor sisteme medicamentoase cu
cedare întârziată);
 Folosirea unui agent de udare care aderă la suprafaţa
cristalelor, formând o barieră la asocierea particulelor
substanţelor în suspensie;
 Folosirea de coloizi protectori (cum ar fi gelatina, diverse
gume, etc.);
 Mărirea vâscozităţii mediului de dispersie (micşorează
viteza de difuzie şi cea de agregare a particulelor).

Habitusul cristalin reprezintă forma exterioară a cristalului particulei

solide. La acelaşi sistem cristalin pot participa un numîr infinit de
habitusuri. În practica farmaceutică se urmăreşte obţinerea de forme cu
acelaşi aspect, pe cât posibil acelaşi habitus cristalin.
Factorii care influenţează habitusul cristalin pot fi:
- Suprasaturarea -în anumite condiţii, mediul de dispersie poate
avea o concentraţie în substanţă activă mai mare decât
solubilitatea sa. Ca urmare este posibilă trecerea de la un
sistem prismatic, de exemplu, de cristalizare, la unul acicular.
- Răcire rapidă a sistemului dispers grosier şi agitarea sa
mecanică;
- Natura solventului/solvenţilor, prezenţa în mediul de dispersie
a cosolvenţilor.
În general, pentru a se asigura un habitus cristalin favorabil
preparării şi condiţionării corespunzătoare a suspensiilor farmaceutice
este necesară menţinerea şi monitorizarea continuă a condiţiilor de
cristalizare.
 A. Structura sedimentului

Sedimentarea particulelor dispersate se realizează în timp în

cadrul acestor sisteme disperse grosiere, putând apare sedimente
floculate şi sedimente defloculate.
Diferenţierea dintre aceste tipuri de sedimente este punctată în
continuare.
- Sedimentul floculat, apare la nivelul minimului secundar (şi
este o floculare reversibilă); particulele sedimentează ca
flocoane, ca urmare lichidul supernatant este clar, sedimentele
sunt: voluminoase; afânate; uşor redispersabile.
- Sediment defloculat, apare la nivelul minimului primar VA >VR
(la distanţe < 1A°); particulele defloculate sedimenteaza în
funcţie de dimensiunea lor; apare o aşa numită “pachetare
simplă” cu expulzarea lichidului dintre particule; particulele
defloculate mai mici sedimentează mai lent, ca urmare lichidul
supernatant este tulbure; sedimentele sunt: compacte; greu
redispersabile.

O suspensie farmaceutică prezintă o stabilitate agregativă mărită

dacă particulele sale se află într-o stare defloculată, adică, poartă o
sarcină electrică astfel încât bariera energetică reprezentată de înălţimea
maximului de pe curba energiei potenţiale totale să nu poată fi depăşită
de particulele suspensiei. Într-o asemenea situaţie particulele solide
individuale (discrete) respingându-se reciproc, alunecă în procesul de
sedimentare una pe lângă alta pentru a forma un sediment strâns
pachetat, în care particulele mai mici umplu spaţiile dintre cele mari.
Aceste caracteristici se obţin prin floculare controlată, aşa cum se va
prezenta în continuare.
 B. Flocularea controlată

Flocularea controlată are ca obiectiv formarea de flacoane uşor

redispersabile. Se realizează prin modificarea adâncimii minimului
secundar prin adaos, în timpul formulării suspensiilor, de electroliţi sau
agenţi activi de suprafaţă ionici (se reduce potenţialul electrocinetic zeta
şi astfel o mărire a adâncimii minimului secundar).

C. Parametrii de sedimentare

Caracterizarea cantitativă şi evaluarea suspensiilor în general şi a

a suspensiilor farmaceutice în special se poate realiza prin intermediul
unor parametri şi anume:

1. Indicele de sedimentare. Poate fi exprimat ca un raport al

volumului sedimentelor, sau a înălţimilor sedimentelor la
anumite intervale de timp:

Vm Hm
F  (12.3)
V0 H0

unde F reprezintă indicele de sedimentare (%); V m este

volumul sedimentului la echilibru; V0 este volumul
suspensiei, Hm este înălţimea sedimentului la echilibru, iar
H0 este înălţimea suspensiei.

2. Gradul de floculare . Este dat de raportul:

F
β (12.4)
F

unde, F este indicele de sedimentare pentru un sediment

floculat într-o oarecare măsură; iar F reprezintă volumul
sedimentului complet defloculat.
 Volumul sedimentului complet defloculat va fi, conform
ecuaţiei 12.3:

V
F  (12.5)
V0

şi, ca urmare:

Vu
V V
β 0  u (12.6)
V V
V0

La sedimentul complet defloculat apare fenomenul de “caking”

sau “pietrificare” care este de evitat la formularea suspensiilor
farmaceutice. Legătura între procesul “caking”, potenţialul electrocinetic
zeta şi volumul de sedimentare este prezentat spre exemplificare, în
cadrul Figurii 12.2 pentru o suspensie de Bismut subnitric cu adaus de
fosfat monopotasic.
Figura 12.2 – Variaţia potenţialului zeta şi a indicelui de sedimentare cu
procesul de pietrificare, “caking” la sedimentarea suspensiei de bismut
subnitric, cu adaus de electrolit - fosfat monopotasic

2.1.4 Stabilitatea suspensiilor farmaceutice

Suspensiile farmaceutice trebuie să îndeplinească o serie de

condiţii privind stabilitatea lor, printre care:
 viteza de sedimentare a particulelor fazei dispersate să fie
mică;
 precipitatele rezultate în urma sedimentării să poată fi uşor
şi uniform redispersate, prin agitare, în întreg volumul
suspensiei;
  vâscozitatea suspensiei să permită curgerea suspensiei din
recipientul în care se află;
 distribuţia particulelor după dimensiuni să rămână
aproximativ constantă pe întreaga perioadă de conservare,
preconizată de formulator.

2.2 EMULSII. MICROEMULSII

2.2.1 Definiţii. Generalităţi. Clasificarea emulsiilor

Emulsiile sunt sisteme disperse microeterogene coloidale formate

din două lichide nemiscibile, unul polar şi celălalt nepolar, din care unul
este dispersat în celălalt sub formă de picături. Faza dispersată este
denumit fază internă sau fază discontinuă, iar mediul de dispersie este
denumit fază externă, fază continuă sau fază dispergentă.
În cele mai multe cazuri, una dintre fazele emulsiei este apa şi
cealaltă fază este un lichid nepolar denumit generic ulei.
Diametrul picăturilor fazei dispersate este cuprins între 1 şi 100
µm.
De regulă emulsiile sunt opace, au aspect lăptos, deorece cele
două faze au indici de refracţie diferiţi.
Emulsiile au o mare energie liberă interfacială, asociată cu arie
mare a interfeţei, emulsiile sunt termodinamic sisteme instabile. Tind în
mod spontan să atingă o stare de energie liberă superficială minimă prin
separarea celor două faze lichide, adică prin micşorarea gradului de
dispersie. Pentru menţinerea lor în starea dispersă iniţială este necesară
prezenţa unui al treilea component,un agent de stabilizare numit şi agent
de emulsionare sau emulgator.
Agenţii de stabilizare cei mai folosiţi sunt surfactanţii, diverşi
polimeri, anumite solide în stare fin divizată. Mecanismul prin care se
“stabilizează“ diferitele emulsii este specific fiecărui agent de stabilizare,
aşa cum se va prezenta în continuare.

Emulsiile se clasifică după mai multe criterii. Astfel:

A. După numărul de interfeţe L/L se disting două tipuri de emulsii:
1. emulsii simple, care au o singură interfaţă L/L;
2. emulsii multiple sau complexe, care au două interfeţe L/L.
o Emulsiile simple se clasifică, la rândul lor, în funcţie
de polaritatea fazei interne şi a fazei externe, în:
 emulsii directe, notate U/A (ulei în apă), în
care faza internă este nepolară şi faza
externă este polară;
 emulsii inverse, notate A/U (apă în ulei), în
care faza internă este polară şi faza externă
este nepolară (Figura 12.3).

ulei
apa

ulei apa

Figura 12.3 – Emulsia simplă U/A şi emulsia simplă A/U

o În mod similar, emulsiile multiple se clasifică după

polariatea fazei interne şi a fazei externe (Figura
12.4):
  emulsii multiple de tipul A/U/A în care faza
internă este emulsie de tip A/U şi faza
externă este polară;
 emulsii multiple de tipul U/A/U în care faza
internă este emulsie de tip U/A şi faza
externă este nepolară.

Figura 12.4 – Emulsia multiplă A/U/A şi emulsia multiplă U/A/U

Observaţie
Emulsii multiple de tip U/A/U sunt fomulate pentru obţinerea unei viteze
de cedare a substanţei medicamentoase dintr-un produs, modulată
funcţie de:
- coeficientul de difuziune al substanţei medicamentoase prin
stratul apos;
- hidro-/lipofilicitatea particulelor substanţei medicamentoase.

Alte criterii de clasificare sunt:

B. Gradul de dispersie/omogenitatea formei şi a dimensiunii
particulelor:
a. Emulsii concentrate (concentraţia maximă a unei
emulsii monodisperse este 74%);
b. Emulsii înalt concentrate ( concentraţii >74%).

C. Concentratia numerică a fazei dispersate:

 1. Emulsii monodisperse – particulele au aceeaşi
dimensiune (se obţin numai în condiţii speciale).
Se consideră ca emulsie monodispersa, o
emulsie diluată, cand volumul fazei dispersate <
0.1% volumul total emulsiei;
2. Emulsii polidisperse (majoritar).

a. b. c.
Figura 12.5 – Tipuri de emulsii: a. emulsia monodispersă
concentrată; b. emulsie polidispersă concentrată; c. emulsia
polispersă de concentraţie înaltă (particulele fazei dispersate capătă
forme poliedrice, iar mediul de dispersie este redus la pelicule de
lichid).

2.2.2 Obţinerea emulsiilor

Emulsiile simple se obţin prin dispersia fazei interne în faza

externă, în prezenţa unui emulgator, care stabilizează emulsia.
Prepararea emulsiilor multiple necesită doi emulgatori, unul
hidrofil şi celălalt lipofil, emulsionarea având loc în două etape. Se obţine
o emulsie simplă în prezenţa unui emulgator, care apoi este emulsionată
în soluţia celuilalt emulgator.
Conform regulii lui Bankkroft: mediul de dispersie al unei emulsii
este faza care dizolvă sau umectează emulgatorul.
 Capacitatea emulgatorului de a da emulsii A/U sau U/A depinde
de indicele HLB (Hydrophyle – Lipophyle – Balance) al acestuia:

HLB=
numere degruphidrofile-numere de gruplipofile  7 (12.7)

Tabel 12.1
Exemple ale numerelor de grup pentru diferite grupări funcţionale
din structura surfactanţilor

GRUPE NUMĂR DE GRUPE NUMĂR DE

HIDROFILE GRUP HIDROFILE GRUP
  CH3
 
  SO 4Na   38.7   - 0.475
  COO K    21.1   CH2   - 0.475
  COO Na    19.1   CH2  CH2  O    +0.330
 -OH 1.9    
-COOH    2.4    

Surfactanţii cu valori HLB cuprinse între 3 şi 6 sunt hidrofobi şi

formează emulsii A/U şi cei cu valori cuprinse între 8 şi18 sunt hidrofili şi
formează emulsii U/A (Tabelele 12.2. şi 12.3)

Pentru selecţia emulgatorului este de reţinut faptul că acesta se

foloseşte la o concentraţie de 2% (considerată optimă), iar concentraţia
maximă admisă pentru emulsiile farmaceutice este de 5%.

Tabel 12.2
 Valorile HLB necesare pentru anumite materii grase in vederea
obtinerii diferitelor tipuri de emulsii

MATERIA GRASA EMULSIE DIRECTA EMULSIE INVERSA

(ULEI) U/A A/U
Ulei de bumbac 10 5
Ulei de vaselina 12 5-7
Acid stearic 15 6
Ulei mineral 11 8
Lanolina 10-11 8

Table 12.3
Valorile HLB ale câtorva surfactanţi comuni utilizaţi în practica
farmaceutică

2.2.3 Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească un emulgator

Emulgatorul, sau agentul de emulsionare, stabilizator al emulsiei,

este o substanţă auxiliară, amfifilă, cu rol de stabilizare a sistemului
dispers.
Un emulgator trebuie să îndeplinească o serie de condiţii printre
care:
 să prezinte activitate de suprafaţă şi să reducă tensiunea
interfacială, la valori sub 10 dyne/cm, deci să micşoreze energia
 liberă interfacială, conservând o arie mare a suprafeţei
interfaciale;
 să realizeze o stabilizare termodinamică;
 să se adsoarbă uşor în jurul picăturilor de lichid dispersate, sub
forma unui film condensat, neaderent, care să prevină
coalescenţa, deci să formeze o barieră mecanică;
 să confere picăturilor dispersate de lichid un potenţial electric
adecvat, în aşa fel încât să ducă la respingerea lor, deci să creeze
o barieră electrică;
 să favorizeze obţinerea unui grad de dispersie avansat;
 să crească vâscozitatea emulsiei (barieră mecanică) pentru a
contracara fenomenele de destabilizare a emulsiilor (cremarea
sau sedimentarea).

Un emulgator farmaceutic trebuie să îndeplinească, în plus si o

sumă de condiţii specifice şi anume:
 să fie eficient în concentraţii mici;
 să nu reacţioneze cu alte componente asociate în emulsie sau cu
recipientele de condiţionare primară;
 să nu aibă acţiune farmacologică proprie;
 să fie stabil faţă de agenţii externi: lumină, temperatură, umiditate;
 să nu facă posibilă inversarea fazelor emulsiei;
 să nu prezinte gust, miros neplăcut;
 să nu fie toxic;
 să fie economic.

Principalele proprietăţi de care formulatorul va ţine seama în stabilizarea

emulsiei sunt următoarele:
1. proprietăţile superficiale ale emulgatorului;
 2. proprietăţile electrice ale emulgatorului;
3. proprietăţile dimensionale şi optice ale picăturilor fazei interne;
4. proprietăţile cinetice;
5. proprietăţile reologice (structural-mecanice);
6. proprietăţile hidrofile şi lipofile ale emulgatorului.

1. Proprietăţile superficiale ale emulgatorului

I . Scăderea tensiunii interfaciale;

Primul mecanism de acţiune a emulgatorului care constă în reducerea

tensiunii interfaciale dintre cele două lichide nemiscibile. Aceasta este o
cale prin care se reduce energia liberă interfacială, ce apare ca urmare a
diviziunii avansate, cu formarea de picături de lichid şi deci o arie mare a
suprafeţei într-o emulsie.

II. Formarea filmului interfacial

Cerinţa majoră pentru capacitatea unui emulgator de a stabiliza

corespunzător o emulsie constă în formarea rapidă a unui film (pelicule)
în jurul fiecărei picături de lichid dispersat, prin adsorbţia emulgatorului la
interfaţă. Scopul acestui film este de a forma o barieră mecanică, care să
prevină coalescenţa picăturilor, dar şi contactul particulelor între ele.
Filmul sau pelicula din jurul particulelor trebuie să fie suficient de elastic,
de rezistent, să nu fie subţire, iar dacă se rupe, el să se refacă rapid
(Figura 12.6).
Figura 12.6 – Diferite mecanisme de stabilizare a unei emulsii U/A

Figura 12.7 – Tipurile de film stabilizant la suprafaţa particulelor unei emulsii,

format de diferiţi emulgatori
 2. Proprietăţile electrice ale emulgatorului

Un alt mecanism de acţiune a emulgatorilor în stabilizarea emulsiei

împotriva coalescenţei îl constituie formarea unui potenţial electric la
suprafaţa picăturilor fazei interne, care va forma o barieră electrică.
Sarcina electrică poate să provină pe trei căi diferite:
 adsorbţia moleculelor de emulgator;
 ionizarea emulgatorului;
 procesul de dispersie a fazei interne.

2.2.4 Stabilitatea emulsiilor

Emulsiile sunt sisteme termodinamice instabile, ca urmare a

energiei libere interfaciale mari. Ele tind sa-şi micşoreze spontan energia
liberă interfacială prin mai multe procese:
 floculare
 coalescenţă
 ecremare
 sedimentare
 maturare Ostwald

În procesul de floculare picăturile se apropie una de alta formând

dubleţi sau multipleţi, în care picăturile sunt separate între ele prin filme
subţiri de lichid al fazei continue. În procesul de coalescenţă picăturile
de lichid fuzionează formând o picătură mai mare (Figura 12.8).

În procesul de ecremare picăturile fazei dispersate se ridică la

suprafaţa liberă a emulsiei, iar în procesul de sedimentare se depun la
baza recipientului în care se află emulsia (Figura 12.9).
Figura 12.8 – Reprezentarea schematică a fenomenelor de floculare şi
coalescenţă a unei emulsii. Etape consecutive sau paralele în procesul
de destabilizare a unei emulsii.

Maturarea Ostwald constă în creşterea picăturilor mari pe seama

celor mici, ca urmare a variaţie presiunii de vapori cu raza de curbură a
picăturilor.
Variaţia energiei libere interfaciale G este direct proporţională cu
tensiunea interfacială  şi cu variaţia ariei suprafeţei interfeţei A:

ΔG=γΔA (12.7)

În procesele de ecremare şi sedimentare, conform legii lui Stokes,

viteza de deplasare a unei picături este direct proporţională cu pătratul
razei particulei r, şi cu diferenţa (-0) dintre densitatea picăturii , şi
densitatea fazei continue 0, şi invers proporţională cu vâscozitatea fazei
continue, , aşa cum este dedus în legea lui Stokes:
Figura 12.9 – Etapele generale de destabilizare a unei emulsii U/A

2 r  ρ-ρ0  g
2

v=
9 η
Prin urmare, stabilitatea unei emulsii poate fi marită prin:
 scăderea tensiunii interfaciale, care determină micşorarea
energiei libere interfaciale;
 marirea vâscozităţii fazei continue, care determină
micşorarea vitezei de ecremare şi vitezei de sedimentare;
 introducerea unor bariere energetice electrice, mecanice
sau sterice, care împiedică fuzionatrea picăturilor.
 Stabilizarea emulsiilor se realizează cu ajutorul emulgatorilor.
Acestia pot fi: surfactanţi, anumiţi polimeri şi particule solide în stare de
diviziune înaintată (Figurile 12.6 şi 12.7).

Surfactanţii maresc stabilitatea emulsiilor prin:

 scăderea tensiunii interfaciale, care determină mişorarea
energiei libere interfaciale;
 formarea unor bariere mecanice – formarea de filme
monomoleculare la interfata L/L, orientându-se cu grupările
polare spre apă şi cu radicalii hidrocarbonaţi spre lichidul
nepolar – filme care împiedică coalescenţa picăturilor;
 formarea de bariere energetice – prin ionizarea
surfactantilor ionogeni, în cazul emulsiilor directe, U/A.

Polimerii adsorbiţi la interfaţa L/L stabilizează emulsiile prin

generarea unor bariere sterice care împiedică coalescenţa picăturilor.
Particulele solide fin divizate adsorbite la interfaţa L/L
satabilizează emulsiile prin crearea de bariere mecanice care împiedică
coalescenţa picăturilor.
Stabilizarea emulsiilor directe, U/A, cu surfactanţi ionici, prin
formarea de bariere energetice, poate fi explicată pe baza teoriei DLVO
a stabilităţii sistemelor coloidale liofobe.

2.2.5 Inversia emulsiilor

Surfactanţii de tipul săpunurilor metalelor alcaline, fiind solubile în

apă, stabilizează emulsiile U/A, iar săpunurile metalelor alcalino-
pământoase şi săpunurile de aluminiu, fiind solubile în lichide nepolare,
stabilizează emulsiile A/U. Ca urmare, dacă într-o emulsie U/A,
stabilizată cu un săpun de sodiu sau potasiu, se adaugă o soluţie
apoasă de clorură de calciu sau clorură de aluminiu, acestea vor
reacţiona cu stabilizatorul conducând la formarea de săpunuri alcaline
sau de aluminiu, are loc o inversare de faze, obţinându-se o emulsie
A/U, fenomen numit inversia emulsiilor.

2.2.6 Determinarea tipului de emulsie

Stabilirea tipului unei emulsii se poate realiza prin mai multe

metode:
 metoda conductibilităţii electrice
 metoda reologică
 metoda diluţiei
 metoda coloranţilor selectivi

Metoda conductibilitţii electrice se bazează pe diferenţa dintre

conductibilitatea electrică a celor două tipuri de emulsii: conductibilitatea
electrică a emulsiilor directe U/A, este cu aprosimativ două ordine de
mărime mai mare decât a emulsiilor indirecte, A/U.
Metoda reologică se bazează pe faptul că vâscozitate emulsiilor
directe U/A este mai mică decât vâscozitatea emulsiilor inverse A/U.
Metoda diluţiei se bazează pe faptul că o emulsie se diluează
numai cu lichidul care constituie faza continuă. Astfel, dacă picăturile
emulsiei difuzează în apă, adică emulsia se diluează, faza continuă este
apa, adică este vorba despre o emulsie directă, U/A. Dacă picăturile
emulsiei nu difuzează în apă, faza continuă este lichidul nepolar, adică
este vorba de o emulsie indirectă, A/U.
Metoda coloranţilor selectivi se bazează pe utilizarea unor
coloranţi solubili numai în una din fazele emulsiei. Dacă în prezenţa de
albastru de metil mediul de dispersie se colorează în albastru şi
picăturile nu se colorează emulsia este de tip U/A. Dacă în prezenţă de
SUDAN III mediul de dispersie se colorează în roşu şi picăturile nu se
colorează emulsia este de tip A/U.

2.2.7 MICROEMULSII

Sunt sisteme disperse microeterogene (L/L), particulele fazei

dispersate au formă sferică sau cilindrică, cu dimensiuni cuprinse între 8-
80 nm. Sunt transparente (izotrope optic) aspectul lor este aparent
omogen, au vâscozitate înaltă. Conţin un procent ridicat de apă, dar şi
de fază uleioasă (frecvent - un raport apa:ulei până la 1:1).
Caracteristic este însă faptul că microemulsiile conţin un procent
ridicat de agenţi emulgatori sau mai corect, amestecuri de emulgatori:
frecvent, surfactanţi alături de cosurfactanţi (10-25%).
Emulgatorii cei mai folosiţi la formularea microemulsiile sunt
surfactanţi coloidali. Aceştia:
- la o concentraţie în soluţie egală, cu valoarea CCM formeaza
micele de asociaţie;
- la o concentraţie în soluţie, mai mare decât CCM, picătura de
ulei este solubilizată intramicelar.
La adausul la soluţia micelară astfel formată a unui alcool mediu
(ex. pentanol), micela de asociaţie devine mixtă (apar 2 surfactanti), îşi
măreşte volumul, permite adsorbţia unei cantităţi mai mari de ulei,
rezultand o microemulsie. De aceea se mai numesc şi “sisteme micelare
umflate” sau “sisteme micelare îmbibate”.
Microemulsiile prezintă stabilitate termodinamica mare.
Nu se poate face o distincţie netă între emulsiile ca sisteme
coloidale şi sistemele micelare în accepţiunea clasică.
Microemulsiile reprezintă deci sisteme nanostructurate fluide apă-
ulei-surfactant-cosurfactant.
 Microemulsii în industria farmaceutica şi cosmetică pot fi:
- Microemulsii A/U, care au încorporate substanţe active pe
bază de peptide solubile în apă;
- Microemulsii U/A, pentru administrare orală, care suferă o
diluare considerabilă, în urma căreia are loc o inversare de
fază, în timpul careia se eliberează substanţa activă conţinută;
- Microemulsie A/U, la care este adăugată gelatina şi
transformată în gel stabil termodinamic pentru administrarea
transdermica;
Pentru rezolvarea unor probleme foarte delicate de
biodisponibilitate s-a sugerat combinarea microemulsiilor cu alte forme
farmaceutice: de exemplu, pentru administrarea orală a insulinei s-a
încercat solubilizarea medicamentului într-o microemulsie U/A ulterior
gelifiată cu un carbomer (Cab-O-Sil) şi încorporarea gelului în capsule de
gelatină acoperite cu polimer.

Diferenţele între microemulsii şi emulsii macroscopice sunt în

linii mari, următoarele:
1. Microemulsiile, prezintă:
a. concentraţie mare de surfactant ca stabilizant (25%);
b. sunt optic izotrope;
c. sunt termodinamic stabile;
d. dimensiunea picăturilor este mai mică decât 100 nm.
2. Emulsii macroscopice, prezintă:
a. concentraţie mică de surfactant ca stabilizant (5%);
b. sunt optic anizotrope;
c. sunt termodinamic instabile;
d. dimensiunea picăturilor este cuprinsă între 500 -1000nm.
2.2.8 Emulsii structurate

Apar la formularea preparatelor farmaceutice (loţiuni, creme) şi

sunt considerate sisteme semisolide complexe sau structurate.
Conţin un emulgator în exces (mai mult decât este necesar),
pentru formarea unui monostrat stabil la interfaţă.
Emulgatorul din exces reacţioneaza cu celelalte componente de la
interfaţa picăturii sau din faza externă, formând un sistem semisolid
multifază.
Stabilitatea lor este data de structurarea mediului de dispersie din
interior.
Câteva exemple de preparate farmaceutice care conţin emulsii
structurate:
- Cremele U/A, preparate cu ceramide;
- Cerurile emulsificate.

2.2.9 Importanţa emulsiilor în practica farmaceutica

Avantajele emulsiilor ca forme de administrare a substanţelor

medicamentoase sunt numeroase, printre care:
 Administrarea unei forme farmaceutice deja emulsionată
favorizează solubilitatea şi transportul prin microvilii
intestinali sau absorbţia grăsimilor;
 Influenţa emulgatorului asupra permeabilităţii membranelor
biologice;
 Posibilitatea pre-absorbţiei medicamentelor din picături în
proporţii mari.

Dintre aplicaţiile terapeutice şi cosmetice ale emulsiilor, se pot

enumera câteva:
 1. Emulsiile parenterale
Emulsiile parenterale se folosesc ca vehicule de transport pentru
substanţele solubile în lipide (lipofile), dar şi pentru a controla eliberarea
medicamentelor. Una dintre problemele ridicate de utilizarea parenterală
a emulsiilor este faptul ca trebuie aplicate reguli stricte în ceea ce
priveşte mărimea picăturilor, în special pentru cele administrate
intravenos (de exemplu, perfuzii de vitamine, carbohidraţi, aminoacizi,
hormoni, etc.).
2. Emulsiile U/A pentru transportul medicamentelor liposolubile
3. Emulsiile utilizate pentru administrarea vaccinurilor
Emulsiile A/U, conţinând soluţia apoasă a unui antigen dispersat
într-o fază uleioasă minerală, cu ajutorul unui emulgator lipofil (manitol
monooleat) s-au dovedit a fi adjuvanţi imunologici eficienţi.
4. Emulsiile pentru administrare orală, în vederea mascării
gustului, mirosului neplăcut.
Administrarea orală a medicamentelor sub forma unor emulsii
este mai uşor de folosit decât emulsiile injectabile. Avantajul major este
acela că se facilitează o absorbţie mai uşoară a anumitor medicamente,
la nivelul tractului gastro-intestinal (de exemplu, emulsii de tip U/A a unor
grăsimi, carbohidraţi, vitamine);
5. Emulsiile pentru administrare topică
Emulsiile pot fi administrate pe suprafaţa pielii, a altor mucoase
sau în diferiţe cavităţi, sub forma topică.
Selectarea emulgatorilor pentru aceste emulsii farmaceutice
trebuie să ţină seama ca aceştia trebuie să fie netoxici; sau eventual
toxici (numai pentru uz extern).

Aspecte biofarmaceutice
 Tradiţional, emulsiile au fost utilizate pentru administrarea orala a
uleiurilor (exemplu uleiul de parafină) într-o forma convenabilă pentru
pacient.
În prezent, mai importantă este modificarea/îmbunătăţirea
biodisponibilităţii substanţei active, în vederea creşterii corespunzătoare
a efectului terapeutic (de exemplu medicamentele lipofile, precum
griseofulvina, pe cale orală ca atare, are o absorbţie mică, însă ca
emulsie aceasta creşte).

Dintre sistemele disperse microeterogene, ca sisteme disperse

particulare, de interes pentru practica medicală şi farmaceutică sunt
sistemele semisolide (din categoria cărora fac parte gelurile), aerosolii şi
spumele, care vor fi prezentate succint în continuare.

2.3 Sisteme semisolide. Geluri

Gelurile sunt sisteme disperse, solide sau semisolide, cu structură

tridimensională, în ochiurile cărora se găseşte un lichid.
Se obţin din soli (sisteme coloidale) prin gelifiere.
Gelurile se clasifică după mai multe criterii:
1. după natura fazei dispersate care formează reţeaua
tridimensională a gelului:
a. geluri anorganice: gelurile de bentonită, silicatul de
aluminiu şi magneziu, hidroxidul de aluminiu şi
hidroxidul de magneziu;
b. geluri organice: guma arabică, gelurile de
hidroxietilceluloză sau hidroxipropiceluloză, gelurile de
gelatină.
2. după natura lichidului din ochirile reţelei tridimensionale:
 a. hidrogeluri;
b. organogeluri.

Gelurile se caracterizează printr-o serie de procese şi fenomene,

printre care se pot aminti:
1. Tixotropia: fenomenul de transformare reversibilă şi izotermă gel
 sol, prin agitare sau vibraţie;
2. Sinereza sau maturizarea gelului: fenomenul prin care un gel,
aflat în repaus, se contractă spontan şi elimină o parte din lichidul
aflat în ochiurile reţelei tridimensionale, lichidul eliminat
acumulându-se la suprafaţa gelului;
3. Histereza: temperatura de gelifiere a solului este mai mică decăt
temperatura de topire a gelului
Gelurile de gelatină şi agar se mai numesc şi geluri termice
deoarece se lichefiază la cald şi se reformează la răcire.

2.4 AEROSOLI FARMACEUTICI

Un aerosol este un sistem dispers cvasistabil, alcătuit dintr-o fază

solidă sau lichidă dispersată într-un gaz, majoritar aerul. Particulele fazei
dispersate ale unui aerosol au dimensiuni în general mai mici decât
50m, aparţin domeniului coloidal.

Aerosolii farmaceutici sunt sisteme medicamentoase

condiţionate în recipiente speciale, închise etanş, din care produsele
sunt expulzate prin intermediul unui gaz propulsor.

Uneori, termenul de aerosol farmaceutic este asociat impropriu cu

forma sa de prezentare: soluţii, emulsii sau suspensii ale unei substanţe
medicamentoase alături de un propulsor, reprezentat de un gaz lichefiat
sau sub presiune într-un recipient. Aici, termenul va fi folosit în sensul
definirii aerosolului ca fiind un sistem dispers având ca mediu de
dispersie un gaz, în general aerul.

Principala funcţie a propulsorului într-un sistem de producere a

aerosolilor este de a creea o presiune care să permită ieşirea sistemului
de substanţe medicamentoase dintr-un recipient,la deschiderea unei
valve. În funcţie de natura propulsorului, acesta poate funcţiona şi ca
solvent. Gazele lichefiate folosite ca propulsori sunt, în general, clor-fluor
hidrocarburi, iar cele folosite sub formă de gaze comprimate sunt
reprezentate în principal de azot sau dioxid de carbon.

În general aerosolii terapeutici sunt polidisperşi şi distribuţia după

dimensiuni a particulelor este descrisă de o funcţie de probabilitate
logaritmic normală. Într-un astfel de tip de distribuţie, unul din principalii
parametri ce caracterizează aerosolul este diametrul geometric mediu.

Factorii fizico-chimici care afecteaza stabilitatea aerosolilor, în

general şi a aerosolilor farmaceutici, în special sunt:
 Stratul dublu electric;
 Rezistenţa aerului la deplasarea particulelor;
 Greutatea picăturilor;
 Mişcarea browniană.

La proiectarea unui medicament sub formă de aerosol trebuie să

se ia în considerare următoarele aspecte
- Tipul de aerosoli farmaceutici:
A. aerosoli pentru terapia de inhalare (acţiune
sistemică), la care se urmăreşte ca particulele
(lichide sau solide) să rămână dispersate în aer
 o perioadă cât mai mare de timp. Dimensiunile
particulelor fazei dispersate trebuie să fie mai
mici de 50 m; efectul terapeutic se instaleaza
rapid.
B. aerosoli pentru acoperirea unor suprafeţe ale
corpului ce urmează a fi tratate (acţiune locală).
În acest caz, particulele pot avea dimensiuni
mult mai mari: 50 – 200 m;
C. spume, adică mici bule de gaz formate prin
expansiunea gazului propulsor în interiorul unor
soluţii sau emulsii ale substanţei
medicamentoase.
- Forma în care se găseşte substanţa medicamentoasă:
dizolvată (în soluţie), în suspensie, în emulsie.

Ca aerosoli farmaceutici se pot condiţiona substanţe

medicamentoase destinate administrării locale, introducerii în cavităţile
accesibile ale corpului sau în tractul respirator, prin inhalare. Astfel de
substanţe medicamentoase condiţionate ca aerosoli sunt din clasele
terapeutice: bronhodilatatoare, antiseptice, antifungice, substanţe
anestezice locale, antibiotice, etc.

2.5 SPUME

Sunt sisteme disperse grosiere, foarte concentrate, de gaz în

lichid (G/L). Particulele de gaz (“bule”) sunt de dimensiuni foarte mari, de
ordinul de mărime mm-cm.
 Faza dispersata gazoasă este în concentraţie foarte mare, astfel
încât particulele iau forme poliedrice („de celule”) ale căror pereţi sunt
reprezentaţi de pelicule sau filme foarte fine de mediu de dispersie.
Structura spumelor apare ca cea a unui „fagure” de celule
polidrice; în „colţuri” se întâlnesc trei filme de mediu de dispersie, care
formeaza unghi de 120°, pentru a asigura stabilitate şi minim de energie
superficială (spumă poliedrică).
Dintre caracteristicile spumelor, se pot aminti:
- rigiditatea – lipsa mişcării browniene (datorită dimensiunii mari a
particulelor de gaz);
- asemănarea structurală cu emulsiile înalt concentrate;
- necesită adausul unor agenţi de spumare, stabilizatori (alcooli,
acizi graşi, săpunuri, proteine, saponine, etc., în general agenţi
emulsionanţi U/A, cu o valoare HLB=8-16);
Stabilitatea spumelor este determinată de natura şi concentraţia
agentului de spumare în filmul de lichid al mediului de dispersie şi este
exprimată prin “timpul de viaţă” al spumei” sau “tăria spumei”.

Factorii care influenteaza stabilitatea spumelor sunt :

- Drenajul pelicular: scurgerea lichidului dispersant din pelicule
către regiunile de intersecţie ale celulelor structurale poliedrice.
Peliculele de film lichid se subţiaza şi se rup.
- Difuzia gazelor din celulele mici la nivelul celulelor mai mari;
- Vâscozitatea mediului lichid din pelicula protectoare. Pelicula de
lichid care conţine molecule de agent spumant are o vâscozitate
mare, respectiv o rezistenţă mecanică la rupere, mai mare;
- Efectele stabilizatoare ale moleculelor agentului de spumare
asupra stratului dublu electric (respingere electrostatică);
- Elasticitatea superficială a peliculei de lichid.
 Spumele pot fi distruse prin acţiunea unor agenţi antispumanţi
(HLB=1-3) precum uleiul de parafină, alcoolul cetilic, s.a.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Chifu, E., Chimie Coloidală, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti,

1969, pg. 9-20, 21-35, 55-73, 291-316;
2. Gerard, E.S., Kaiser, D. G., Wagner, J. G., Clin. Pharmacol. Ther.,
1966, 7, 610-623;
3. Engel, R. H., Riggi, S.J., J. Pharm. Sci., 1969, 58, 1372-1381;
4. Engel, R. H., Fahrenbach, M.J., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 1968, 129,
772;
5. Martin, A., Physical Pharmacy – Physical chemical principles in the
pharmaceutical sciences, Lea & Febinger, Philadelphia, Londra, 1993,
pg.393-417, 477-505;
6. Moisescu, Şt., Popa, L., Farmacie fizică şi Biofarmacie II, Sisteme
farmaceutice, Editura Universitară „Carol Davila”, 2007, Bucureşti, pg.
325-329, 357-383;
7. Attwood, D., Florence, A.T., Physical Pharmacy. Fast Track, PhP
Pharmaceutical Press, Londra, 2008, pg. 43-60, 63-79;
8. Shchukin, E.D., Pertsov, A.V., Amelina, E.A., Zelenev, A.S., Colloid and
Surface Chemistry, Studies in Interface Science, Vol. 12, Series Editors:
Möbus, D., Miller, R., Elsevier, 2001, pg. xxiii, 507-509;
9. Popovici I., Lupuleasa D., Tehnologie farmaceutică, Vol. 2, Polirom, Iaşi,
2008, pg. 154-306, 409-500, 639-645;
10. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S. (ed.), Pharmaceutical
dosage forms, Vol. 1: Disperse systems, 2nd Edition, Marcel Dekker,
New York, 1996, pg. 13-42, 93-139, 151-180,199-236, 245-276;
11. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S. (ed.), Pharmaceutical
dosage forms, Vol. 2: Disperse systems, 2nd Edition, Marcel Dekker
New York, 1996, p.231-252, 317-331, 335-364, 379-459.
12. Mahato, Ram I., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery,
CRC Press Pharmacy Education Series, Boca Raton, Florida, 2007, pg.
59-73, 95-104, 123-131, 135-143.