Lipozomii = formaţiuni globulare, alcătuite din unul (vezicule unilamelare) sau mai multe

(vezicule multilamelare) straturi fosfolipidice duble naturale sau sintetice

 vezicule mari unilamelare (LUV large unilamellar vesicles) de la 0.06 μm

 vezicule mici unilamelare (SUV) 0.02 – 0.05 μm
 vezicule multilamelare (MLV). Mărimea tipului MLV de lipozomi este cuprinsă între 0.1 – 5.0 μm

Lipozomii = particule microscopice lipidice bistratificate în care se pot încorpora şi transporta

atât substanţe medicamentoase solubile în apă, în compartimentele de natură apoasă aflate
in mijloc, cât şi substanţe medicamentoase lipofile, în straturile duble lipidice.

2 metode majore sunt folosite pentru obţinerea de sisteme lipozomale ale medicamentelor:

1. hidratarea simplă a fosfolipidei (gonflare)  rezultă produse multilamelare

2. o tehnică de emulsionare  se formează produse cu mai putine lamele
AV:

- structură versatilă care poate fi uşor adaptată prin formulare şi/ sau preparare
- pot fi utilizaţi pentru a include numeroase substanţe medicamentoase lipofile
(în stratul dublu lipidic), hidrofile (în compartimentul apos) sau amfifile (în
ambele)
- inerţi din punct de vedere biologic şi complet biodegradabili, deoarece
fosfolipidele din structura lor sunt constituenţi naturali ai membranelor
celulare;
- prin încapsulare în straturile duble lipidice sau în compartimentele apoase,
substanţele medicamentoase sunt protejate de acţiunea distructivă a unor
factori de mediu extern (aer, lumină) sau intern (enzime sau inhibitori prezenţi
în mediile biologice);
- transportul si cedarea la tinta a compusilor activi (organ, ţesut, celulă)
- ca vectori medicamentoşi permit administrarea unor compuşi activi a căror
administrare ridică probleme: indice terapeutic scăzut, specificitate redusă,
numeroase efecte secundare (antitumorale), stabilitate redusă (proteine),
inaccesibilitatea locului de acţiune (ADN).

DEZAV:
- preparare costisitoare;
- păstrarea dificilă şi de scurtă durată;
- incapacitatea de a traversa peretele capilar (cu excepţia ţesuturilor inflamate),
predispoziţie de a se acumula la nivelul SRE (ficat-splina);
- capacitate de încapsulare redusă a substanţelor active;
- tropism accentuat pentru ficat şi splină, după injectare intravenoasă;
- dirijarea selectivă dificilă a substanţei medicamentoase către ţesuturi-ţintă;
- nu constituie un sistem transportor (cărăuş) medicamentos universal, ci
prezintă avantaje specifice doar pentru anumite aplicaţii farmaceutice şi
cosmetic
Obiective:

- dirijarea (ţintirea, vectorizarea) substanţei active către locul de acţiune

- prelungirea duratei de eliberare a substanţei active încorporate – lipozomii
constituie un fel de „rezervor” care cedează în timp compusul încapsulat,
menţinând nivelele terapeutice plasmatice sau tisulare un timp mai îndelungat,
reducând astfel frecvenţa administrărilor;
- protejarea compusului activ, în special a celui înglobat în compartimentul
intern apos al lipozomilor, faţă de potenţiale degradări sub acţiunea unor
factori ostili din mediul ambiental;
- protejarea pacientului de efectele toxice ale unor substanţe active
(nefrotoxicitate, cardiotoxicitate etc.) datorită eliberării acestora chiar în aria
patologică/la locul de acţiune;
- posibilitatea eliberării intracelulare a unor molecule active
- amplificarea răspunsului imun – lipozomii se pot comporta ca adjuvanţi
imunologici în formulările vaccinurilor

Exemple de produse medicamentoase lipozomale administrate injectabil sunt amfotericina

B şi doxorubicina
SOLUBILIZARE CU COSOLVENTI

Cosolubilizarea constă în adăugarea de solvenţi miscibili cu apa într-un sistem apos, rezultând
soluţii omogene stabile termodinamic. Solubilizarea cu cosolvenţi este una dintre metodele de
îmbunătăţire a solubilităţii uşor de realizat si reproductibilă. Cosolvenţii sunt folosiţi în 13% din
produsele parenterale aprobate de FDA. Dintre aceştia, alcoolul etilic, propilenglicolul,
glicerolul, polietilenglicolii de tip PEG 200, PEG 300, PEG 400 sunt utilizaţi în aproximativ
66% din aceste produse parenterale. Mecansimul solubilizării cu cosolvenţi este interpretat prin
capacitatea mare a lichidelor respective de a forma legături de hidrogen intermoleculare multiple
atât între moleculele de acelaşi fel cât şi cu molecule de naturi diferite.

Stabilitatea suspensiilor farmaceutice

Suspensiile farmaceutice trebuie să îndeplinească o serie de condiţii privind stabilitatea

lor:

 viteza de sedimentare a particulelor fazei dispersate să fie mică;

 precipitatele rezultate în urma sedimentării să poată fi uşor şi uniform
redispersate, prin agitare, în întreg volumul suspensiei;
 vâscozitatea suspensiei să permită curgerea suspensiei din recipientul în care se
află;
 distribuţia particulelor după dimensiuni să rămână aproximativ constantă pe
întreaga perioadă de conservare
 GELURI = Gelurile sunt sisteme disperse, solide sau semisolide, cu structură
tridimensională, în ochiurile cărora se găseşte un lichid. Se obţin din soli (sisteme
coloidale) prin gelifiere.

1. Geluri formate prin legături secundare sau geluri fizice,

reversibile sau de tip II sunt geluri în care lanțurile macromoleculare
sunt reticulate prin forțe de natură fizică. Formarea gelurilor prin
reticulare fizică se datorează interacțiunilor fizice puternice dintre
lanțurile macromoleculare: legături de hidrogen, interacții hidrofobe și
complexare (cu ioni metalici).
2. Reticularea lanțurilor polimerice prin legături covalente conduce la
geluri chimice, ireversibile, permanente sau de tip I. În acest caz
rețeaua de gel poate fi distrusă doar prin ruperea legăturilor
covalente. Legăturile de natură chimică fiind mai puternice decât cele
de natură fizică, rețeaua tridimensională a gelurilor chimice este mai
rezistentă la acțiunea diferiților factori decât a celor fizice.

Gelifierea unei soluții poate decurge spontan prin: modificarea temperaturii, adaos de electroliţi,
concentrarea soluţiilor de electroliți la temperatură constantă.

Gelurile sunt caracterizate de o serie de fenomene ca:

1. Tixotropia: transformarea reversibilă şi izotermă gel - sol, prin agitare sau vibraţie;
2. Sinereza sau maturizarea gelului: fenomenul prin care un gel, aflat în repaus, se
contractă spontan şi elimină o parte din lichidul aflat în ochiurile reţelei tridimensionale,
lichidul eliminat acumulându-se la suprafaţa gelului;
3. Histereza: temperatura de gelifiere a solului este mai mică decăt temperatura de topire a
gelului
 Îmbibarea = fenomenul de absorbţie spontană a lichidelor
- geluri cu îmbibare parţială
- geluri cu îmbibare nelimitată.
 Gelurile se pot îmbiba nu numai în contact cu faza lichidă ci şi cu vaporii
acesteia.

 Uscarea = fenomenul de pierdere spontană a lichidului de dispersie. Viteza

de uscare a unui gel este mai mare la început când concentraţia lichidului
scade liniar în timp, iar spre sfârşitul fenomenului concentraţia scade
asimptotic. Mediul de dispersie este reţinut în două moduri:
 Ca umiditate legată = stratul de solvatare (partea legată absorbtiv)
 Ca umiditate nelegată = partea reţinută datorită structurii capilare a
gelului şi care poate fi foarte uşor îndepărtată.

Moleculele lichidului care formează umiditatea legată suferă o polarizaţie

suplimentară ceea ce favorizează întărirea legăturilor lor cu modificarea sensibilă a
proprietăţilor. De exemplu, dacă lichidul legat este apa proprietăţile sale suferă

următoarele modificări:
- densitatea este dublă
- constanta dielectrică este de 40 de ori mai mică
- punctul de solidificare este mai coborât
- proprietăţile de solvent sunt mult reduse.
Cantitatea de apă legată poate fi destul de mare - de exemplu la gelatină ea
reprezintă 40% din umiditate. Schimbarea raportului între apa legată şi cea nelegată
explică rezistenţa multor plante la îngheţ sau secetă, îmbătrânirea fiziologică a
ţesuturilor. În urma uscării gelurile fragile (silicagelul) îşi păstrează forma şi volumul
iniţial în timp de gelurile clasice (cleiul, gelatina) îşi micşorează mult volumul la
separarea fazei lichide.

Hidrogelurile: se formează prin umflarea (gonflarea) polimerilor hidrofili în prezența apei.

Hidrogelurile sunt retele polimerice, alcatuite din polimeri hidrofili, ce absorb si retin o mare
cantitate de apa

Hidrogelurile pot îngloba o serie de medicamente solubile în apă. Sunt sisteme de cedare a
medicamentelor sigure și eficiente, formularea putând fi modelată în vederea obținerii unei
cedări controlate a medicamentului la locul de administrare, în scopul obținerii unui anumit efect
terapeutic.

EMULSII = sisteme disperse microeterogene coloidale formate din două lichide

nemiscibile, unul polar şi celălalt nepolar, din care unul este dispersat în celălalt sub formă de
picături. Faza dispersată este denumit fază internă sau fază discontinuă, iar mediul de dispersie
este denumit fază externă, fază continuă sau fază dispergentă.

 În cele mai multe cazuri, una dintre fazele emulsiei este apa şi cealaltă fază este
un lichid nepolar denumit generic ulei.
 Diametrul picăturilor fazei dispersate este cuprins între 1 şi 100 µm.
 De regulă emulsiile sunt opace, au aspect lăptos, deorece cele două faze au
indici de refracţie diferiţi.
 emulsiile sunt termodinamic instabile. Tind în mod spontan să atingă o stare
de energie liberă superficială minimă prin separarea celor două faze lichide,
adică prin micşorarea gradului de dispersie. Pentru menţinerea lor în starea
dispersă este necesară prezenţa unui emulgator. Emulgatorii cei mai
folosiţi sunt surfactanţii, diverşi polimeri, anumite solide în stare fin
divizată

După numărul de interfeţe L/L se disting două tipuri de emulsii:

1. emulsii simple, care au o singură interfaţă L/L;
2. emulsii multiple sau complexe, care au două interfeţe L/L.
Emulsiile simple se clasifică dupa polaritatea fazei interne şi a fazei externe, în:
o emulsii directe, notate U/A (ulei în apă), în care faza internă este nepolară şi
faza externă este polară;
o emulsii inverse, notate A/U (apă în ulei), în care faza internă este polară şi faza
externă este nepolară

emulsiile multiple se clasifică după polariatea fazei interne şi a fazei externe:

o emulsii multiple de tipul A/U/A în care faza internă este emulsie de tip A/U şi faza
externă este polară;
o emulsii multiple de tipul U/A/U în care faza internă este emulsie de tip U/A şi faza
externă este nepolară.

Dupa Gradul de dispersie/omogenitatea formei şi a dimensiunii particulelor:

a. Emulsii concentrate (concentraţia maximă a unei emulsii monodisperse este
74%);
b. Emulsii înalt concentrate ( concentraţii >74%).

Concentratia numerică a fazei dispersate:

1. Emulsii monodisperse – particulele au aceeaşi dimensiune (se obţin

numai în condiţii speciale). Volumul fazei dispersate < 0.1% volumul
total emulsiei;
2. Emulsii polidisperse (majoritar).

 Emulsiile simple se obţin prin dispersia fazei interne în faza externă, în prezenţa
unui emulgator, care stabilizează emulsia.
 Prepararea emulsiilor multiple necesită doi emulgatori, unul hidrofil şi celălalt
lipofil, emulsionarea având loc în două etape. Se obţine o emulsie simplă în
prezenţa unui emulgator, care apoi este emulsionată în soluţia celuilalt
emulgator.
 Conform regulii lui Bankkroft: mediul de dispersie al unei emulsii este faza care
dizolvă sau umectează emulgatorul.
 Capacitatea emulgatorului de a da emulsii A/U sau U/A depinde de indicele HLB
(Hydrophyle – Lipophyle – Balance) al acestuia
 Surfactanţii cu valori HLB cuprinse între 3 şi 6 sunt hidrofobi şi formează emulsii
A/U şi cei cu valori cuprinse între 8 şi18 sunt hidrofili şi formează emulsii U/A.
 emulgatorul se foloseşte la o concentraţie de 2% (considerată optimă), iar
concentraţia maximă admisă pentru emulsiile farmaceutice este de 5%.
 Surfactant lauril sulfat de sodiu (SLS) HLB = 40
 TWEEN 80 HLB = 14
MICROEMULSII = sisteme disperse microeterogene (L/L); particulele fazei dispersate
au formă sferică sau cilindrică, cu dimensiuni cuprinse între 8-80 nm. Sunt transparente
(izotrope optic), aspect aparent omogen, vâscozitate înaltă. Conţin un procent ridicat de apă,
dar şi de fază uleioasă (frecvent - un raport apa:ulei până la 1:1).

microemulsiile conţin un procent ridicat de amestecuri de emulgatori: frecvent,

surfactanţi alături de cosurfactanţi (10-25%).

 Emulgatorii cei mai folosiţi sunt surfactanţi coloidali. Aceştia:

 la o concentraţie în soluţie egală cu valoarea CCM formeaza micele de asociaţie;
 la o concentraţie în soluţie mai mare decât CCM, picătura de ulei este solubilizată
intramicelar.
se mai numesc şi “sisteme micelare umflate” sau “sisteme micelare îmbibate”.

Microemulsiile prezintă stabilitate termodinamica mare.

Microemulsiile = sisteme nanostructurate fluide apă-ulei-surfactant-cosurfactant.

- Microemulsii A/U: au încorporate substanţe active pe bază de peptide solubile în apă;

- Microemulsii U/A, pentru administrare orală
- Microemulsie A/U, la care este adăugată gelatina şi transformată în gel stabil termodinamic
pentru administrarea transdermica;

Diferenţele între microemulsii şi emulsii macroscopice

1. Microemulsii
a. concentraţie mare de surfactant ca stabilizant (25%);
b. optic izotrope;
c. termodinamic stabile;
d. dimensiune picături mai mică decât 100 nm.
2. Emulsii macroscopice
a. concentraţie mică de surfactant ca stabilizant (5%);
b. optic anizotrope;
c. termodinamic instabile;
d. dimensiune picături între 500 -1000nm.
AV:

 favorizează solubilitatea şi transportul prin microvilii intestinali sau absorbţia

grăsimilor;
 Influenţa emulgatorului asupra permeabilităţii membranelor biologice;
 Posibilitatea pre-absorbţiei medicamentelor din picături în proporţii mari.

APLICATII

1. Emulsiile parenterale
vehicule de transport pentru substanţele solubile în lipide (lipofile), dar şi pentru a controla
eliberarea medicamentelor. Probleme: reguli stricte în ceea ce priveşte mărimea picăturilor, în
special pentru cele administrate intravenos (de exemplu, perfuzii de vitamine, carbohidraţi,
aminoacizi, hormoni, etc.).

2. Emulsiile U/A pentru transportul medicamentelor liposolubile

3. Emulsiile utilizate pentru administrarea vaccinurilor
Emulsiile A/U, conţinând soluţia apoasă a unui antigen dispersat într-o fază uleioasă
minerală, cu ajutorul unui emulgator lipofil (manitol monooleat)  adjuvanţi imunologici eficienţi.

4. Emulsiile pentru administrare orală, în vederea mascării gustului, mirosului

neplăcut.
facilitează o absorbţie mai uşoară a anumitor medicamente, la nivelul tractului gastro-
intestinal (de exemplu, emulsii de tip U/A a unor grăsimi, carbohidraţi, vitamine);

5. Emulsiile pentru administrare topică

Micele de asociaţie. Efect hidrofob. Micelizarea

în condiţiile în care concentraţia unui surfactant în soluţie apoasă atinge o anumită

valoare minimă, ca urmare a suprastructurării moleculelor de apă din vecinătatea radicalilor
hidrocarbonaţi, aceşti radicali hidrocarbonaţi din moleculele surfactantului suferă un proces de
autoagregare. Procesul poartă numele de micelizare şi agregatele rezultate reprezintă micele
de asociaţie.

Autoagregarea radicalilor hidrocarbonaţi din moleculele surfactanţilor ca urmare a

suprastructurării moleculelor de apă din vecinătatea lor poartă numele de efect hidrofob.

Concentraţia minimă a unui surfactant la care apar micelele de asociaţie în

soluţia apaoasă poartă numele de concentraţie critică micelară, CCM.

Procesul de micelizare poate fi descris pe baza a două modele:

1. modelul separării fazelor: micelele reprezintă o fază distinctă care apare în

sistem atunci când concentraţia surfactantului devine egală cu CCM.
2. modelul legii acţiunii maselor: la formarea unei micele de asociaţie se stabileşte
un echilibru termodinamic între micelă şi speciile chimice din care se formează.

 La concentraţii apropiate de CCM, micelele anionice au formă sferică

 micele de asociaţie Harley
 La concentraţii care diferă apreciabil de CCM, micelele anionice au
formă plată  micele de asociaţie de tip Mc. Bain
 micelele formate de surfactanţii neionici sunt asimetrice
Solubilizarea micelară reprezintă procesul de preparare a unei soluţii
termodinamic stabile şi izotrope, prin dizolvarea unei substanţe greu solubile într-un solvent dat,
cu utilizarea unor substanţe cu molecule amfifile.

Solubilizarea micelară se realizează prin inserţia moleculelor substanţei care trebuie

solubilizată:

 în miezul apolar al micelei de asociaţie, dacă moleculele substanţei sunt apolare,

de exemplu moleculele hidrocarburilor:
 la interfaţa miez-palisadă a micelei de asociaţie, dacă moleculele substanţei sunt
slab polare:
 în palisada micelei de asociaţie, in cazul micelelor de asociaţie ale surfactanţilor
neionici de tip polioxietilenic:
 pe suprafaţa micelei de asociaţie

Comicelizarea: solubilizarea substanţelor cu molecule amfifile cu radical hidrocarbonat

suficient de mare, în soluţia unui surfactant cu concentraţia mai mică decât CCM.

Hidrotropia: solubilizarea unei substanţe în prezenţa unei alte substanţe cu care

formează un complex solubil în apă. De exemplu, solubilizarea cafeinei în prezenţă de benzoat
de sodiu.

Aplicatii:

1. Protejarea substanţei medicamentoase de acţiunea hidrolitică a solventului;

2. Lipozomii ca forme de administrare a substanţelor medicamentoase
(medicamente vectoare).