RECEPTORI

Principalul mecanism de control al funciilor biologice, fie la nivel celular, fie la nivelul ntregului organism este reprezntat de semnalizarea chimic. Recunoaterea semnalelor chimice se face de ctre receptori care pot fi i inta unor substane terapeutice.

Receptori pentru neurotransmitori:

Adrenergici 1 , 1!, 1", 1#, $ , $!, $", $#, %1, %$, %& Dopaminergici #1, #$, #&, #', #( GABA-ergici ) ! ,) ! ,) ! ,) ! ,) !

!1a

!1*

b$

"

Glutaminergici +,# ,P -ainate m)luR1, m)luR$, m)luR&, m)luR', m)luR(, m)luR., m)luR/, m)luR0 Histaminergici 11, 1$, 1&, 1' Colinergici ,uscarinici2 ,1, ,$, ,&, ,', ,( +icotinici2 muscular, neuronal 34bungaroto5in4insensibil6, neuronal 34bungaroto5in4sensibil6 Pentru Opioizi 71, 7$, 7&, 81, 8$, 91, 9$, 9& Serotoninergici (41:1 , (41:1!, (41:1#, (41:1;, (41:1<, (41:$ , (41:$!, (41:$", (41:&, (41:', (41:(, (41:., (4 1:/ Glicinergici )l=cine

Proprietile receptorului
Saturabilitatea ,area ma>oritate a receptorilor este la suprafaa celulei. ;5ist un numr limitat de receptori pe celul, astfel c de la o anumit doz, creterea acesteia nu va determina creterea efectului. 1

Specificitatea Reversibilitatea ?egarea de receptor trebuie s fie reversibil. @unt ' grupe ma>ore de receptori implicai n transducerea semnalului chimic din care numai $ sunt activate de neurotransmitori 3+:6. 1. "anale ligand4gated sau canale ionotropice. <ormate din multiple subuniti grupate n >urul unui por central. "And e activat se deschide, permiAnd trecerea unor ioni 3+aB, CB, "a$B, "l46, membrana fiind fie depolarizat, fie hiperpolarizat. ;fectul este foarte rapid, n milisecunde 3e5. Receptorul nicotinic pentru "h6. $. Receptori metabotropici. @unt receptori localizai la nivelul membranei i sunt cuplai cu proteinele ) 3)P"R6. u rspuns lent 3secunde4minute6. Dn general moduleaz 3scad sau ntresc6 un semnal biologic. ;5emple2 muscarinici, adrenergici, dopaminergici, serotoninergici, glutaminergici6.

Proteinele ) E familie de proteine ce leag ):PF)#P E au o structur heterometric, din & subuniti2 , %, *. @e cunosc $$ de izoforme de subuniti , circa ( % i 1$ *. Proteinele ) sunt ncadrate n mai multe clase2 )s, )i, )G i )1$. ctivarea )s crete activitatea adenilatciclazei, deschide canalele de "a$B, inhib canalele de +aB. Proteinele )i deschid canalele de CB, nchid canalele de "$B, inhib adenilatciclaza, stimuleaz guanozin4monofosfat4ciclic4fosfodiesteraza i probabil fosfolipaza $. )G cresc fosfolipaza ". )1$ activeaz Rho 3o protein care leag ):P6 fr a avea alt funcie cunoscut. Receptorii cuplai cu proteinele ) sunt cea mai abundent clas de receptori i sunt codificai de mai mult de 1HHH de gene din genomul uman.

&. Receptori pentru hormoni steroizi 3tiroidieni, Iit. #, acizi retinoici6 E rspunsul apare n ore. $

'. Receptori pentru tirozin4-inaz ?ocalizai pe membrana celular. @unt activai de insulin i de un numr de factori de cretere 3inclusiv factori de cretere nervoas6.

Receptorii ionotropici
@unt n general alctuii din proteine multimerice, ale cror subuniti strbat membrana plasmatic i contribuie la formarea unui por care este canalul ionic. @e mai numesc i receptori ligand4gated deoarece combin ntr4o singur molecul, atAt funcia de canal cAt i pe cea de receptor. "And neurotransmitorul se leag de receptor, se deschide canalul ionic i este iniiat rspunsul. :abel 1. Receptori ionotropici i metabotropici pentru diferii neurotransmitori. Neurotransmitor cetilcolin 3 "h6 )lutamat ) ! )licin #opamin +orepinefrin ;pinefrin @erotonin 1istamin denozin Peptide opioide Receptor ionotropic "olinergic nicotinic +,# , ,P , -ainat ) ! Receptor stricnin4sensibil 4 4 4 (41:& 4 4 4 Receptor metabotropic "olinergic muscarinic m)luR1 E m)luR0 ) ! 4 #14#( 4 i 4adrenergici 4 i 4adrenergici (41:1, (41:$, (41:' E (41:/ 11, 1$, 1&, 31'6 14 & ,u 376, delta 386, -appa 396, JR?1
!

Receptorul nicotinic pentru acetilcolin (nAChR) ceti receptori sunt localizai la nivelul >onciunii neuromusculare dar i la nivelul @+".

&

<igura 1. Receptorul nicotinic de acetilcolin

Receptorul nicotinic de la nivelul >onciunii neuomusculare are ( subuniti2 $ alfa, 1 beta, 1 gamma i 1 delta care realizeaz un por central. cetilcolina se leag de subunitile alfa i canalul se deschide permiAnd intrarea +aB i ieirea CB. goniti2 acetilcolina i nicotina. ntagoniti2 d4tubocurarina. '

Receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartic Acid)

<igura $. "omponentele receptorului +,#

cest receptor pentru glutamat este larg rspAndit n @+". ;ste constituit din ( subuniti. ctivitatea receptorului poate fi modulat de mai multe situri de legare la nivelul receptorului2 1. @it de legare pentru ?4)lutamat i agoniti care determin deschiderea canalului prin care intr ioni de +aB i "a$B i ies din celul ioni de CB. $. J regiune pe care se leag antagonitii &. Kn sit modulator stricnin4insensibil pentru glicin care trebuie ocupat de glicin pentru ca ?4)lutamatul s acioneze eficient. Dn plus, glicina crete frecvena deschiderilor acestui canal. ?a acest sit de legare pentru glicin, stricnina nu aciuoneaz ca antagonist, de aceea este numit stricnin4insensibil. #e remarcat c la sinapsele unde neurotransmitoe este glicina, stricnina acioneaz ca antagonist. '. Kn sit de legare pentru ,g$B volta>4dependent, unde ,g$B se leag la potenialul de repaus sau cAnd celula este hiperpolarizat, blocAnd astfel canalul. #in aceast cauz, receptorul +,# nu poate fi activat n la potenialul de repaus sau cAnd celula este hiperpolarizat. "And celula este depolarizat, ,g$B se desprinde de situl de legare din canal permiAnd intrarea prin canal a +aB i "a$B i ieirea CB. (. Kn sit de legare pentru <enciclidin 3P"P, ngel dust6 unde aceasta se leag i determin apariia efectelor asociate utilizrii sale. (

Receptorul ainat ?egarea acidului -ainic de acest receptor ionotropic pentru glutamat determin deschiderea unui canal ionic permiAnd influ5ul de +aB 3dar nu i de "a$B6 i eflu5ul de CB prin acelai canal, astfel c neuronul se depolarizeaz. Receptorul AMPA!"uis#ualate ,P 3alfa4amino4&4hidro5i4(4metil4'4izo5azol4propionat6 i acidul GuisGualicsunt agoniti ai acestui receptor pentru glutamat. ?egarea acestor agoniti deschide un canal ionic permiAnd influ5ul de +aB 3dar nu i de "a$B6 i eflu5ul de CB, astfel c neuronul se depolarizeaz. Receptorul $A%AA

<igura &. "omponentele receptorului ) !

re o rspAndire larg n @+". ;ste alctuit dintr4o combinaie de ( subuniti 3$ alfa, $ beta i 1 gamma6. <iecare subunitate are ' domenii transmembranare 3:,14:,'6. "ele ( subuniti formeaz un por 3canal ionic6 ce poate permite trecerea "l4. Pe acest receptor sunt ' situri ma>ore pentru legarea2 316 agonitilor 3) ! 6, 3$6 antagonitilor 3e52 bicuculin6, 3&6 barbituricelor 3e52 fenobarbital6 i 3'6 benzodiazepinelor 3e52 diazepam LIaliumM6. ctivarea receptorului de ctre agoniti rezult n deschiderea canalului de clor, "l4 intr n celul pe care o hiperpolarizeaz i o inhib. ?egarea antagonitilor determin o modificare conformaional a receptorului, astfel c la urmtoarea aplicare a ) ! 3sau agonitilor6, receptorul nu determin rspuns. !arbituriceleprelungest deschiderea canalului de "l4. !enzodiazepinele mresc efectul electrofiziologic al ) ! pe aceti neuroni. .

Receptorul pentru &licin )licina este implicat ca +: n mduva spinrii, trunchiul cerebral i retin. ctivarea receptorilor pentru glicin determin un influ5 de "l4 care hiperpolarizeaz i inhib neuronul. @tricnina blocheaz receptorul de glicin la sinapsele unde glicina este neurotransmitor. Receptorul pentru serotonin #intre receptorii pentru serotonin, numai tipul (4:1& sunt receptori ionotropici. @unt localizao atAt la nivel @+" cAt i periferic.

Receptori 'etabotropici
ceti receptori nu au un canal ionic ca parte a receptorului. <lu5ul ionilor prin canale asociate cu acest tip de receptori are loc dup parcurgerea unei sau a mai multor etape metabolice. cesta este motivul pentru care aceti receptori se numesc metabotropici. Dnchiderea sau deschiderea unor canale ionice asociate cu aceti receptori implic aciunea unor molecule intermediare 3proteine )6. Receptorii metabotropici sunt proteine monomerice cu / domenii transmembranare 3N4INN6. Proteina ) se leag de lanul intracelular dintre domeniile I i IN i de poriunea cu " terminal. Proteinele ) au tri subuniti 3alfa, beta, gamma6. @ubunitatea alfa leag )#P sau ):P. "And )#p este legat de subunitatea alfa, cele & subuniti ale proteinei ) formeaz un trimer inactiv. ?egarea +: de receptor rezult n nlocuirea )#P cu ):P pe subunitatea alfa. @ubunitatea activat, ):P4 disociaz de comple5ul -. Fiecare din aceste dou complexe se poate lega de molecule efectoare (enzime), le poate stimula (ex: adenilatciclaza) i genera mesageri secunzi (ex: !"c). !esagerul secund acti#eaz enzime (ex: protein$inaza ) care apoi fosforileaz anumite canale ionice. %n mod o&inuit, fosforilarea unui canal ionic de ctre protein$inaze duce la desc'iderea lui, ionii trec prin mem&ran, aceasta e depolarizat i amplitudinea poten(ialului postsinaptic excitator ()"*") crete. stfel, neuronul este mai excita&il. +urata rspunsului mediat de receptori meta&otropici este mai mare dec,t a celui mediat de receptori ionotropici. +efosforilarea unui canal ionic prin ac(iunea proteinfosfatazelor are ca efect -nc'iderea canalului.

<igura '. Receptori metabotropici Receptorul coliner&ic 'uscarinic ;tapele ce implic legarea "h de receptor i evenimentele ce urmeaz sunt artate n figura (3 6. cetilcolina se leag de receptorul muscarinicO este activat o protein )O apoieste activat fosfolipaza " i sunt produi doi mesageri secunzi2 inozitol trifosfat 3NP&6 i diacilglicerol 3# )6. NP& elibereaz "a$B din depozite intracelulare, acesta poate deschide anumite canale pentru CB i "l4 numite i canale "a$B4activate. # ) activeaz protein-inaza4" care deschide direct canale "a$B activate pentru CB. #eschiderea canalelor "a$B4activate pentru CB i "l4 duce la hiperpolarizarea i inhibiia neuronului. 0

<igura (. ,ecanismele prin care receptorii metabotropici mediaz rspunsul la +:.

Receptori 'etabotropici pentru &luta'at ('$luR) u fost identificate 0 subtipuri de receptori metabotropici pentru glutamat 3m)luR14m)luR0. :oate aceste subtipuri au fost mprite n & grupe2 4 4 4 )rupul N2 include m)luR1 i m)luR(. cetia stimuleaz fosfolipaza " i hidroliza fosfoinozitolului. )rupul NN2 include m)luR$ i m)luR&. )rupul NNN. include m)luR', m)luR., m)luR/ i m)luR0. ceste ultime $ grupe inhib adenilatciclaza i formarea ,Pc. P

Receptorii pentru dopa'in @4au identificat mai multe subtipuri 3#14#(6 Receptori adrener&ici +orepinefrina 3noradrenalina6 i epinefrina 3adrenalina6 i mediaz aciunile prin intermediul acestor receptori. Receptorii adrenergici sunt divizai n $ mari clase2 alfa i beta. ceste clase sunt mai departe mprite n mai multe subtipuri. ciunea norepinefrinei mediat de receptorii 4adrenergici este un e5emplu pentru ilustrarea aciunii catecolaminelor asupra receptorilor metabotropici 3figura (3!66. ?egarea norepinefrinei de receptorii 4adrenergici determin activarea proteinei ). ;ste apoi activat adenilatciclaza care genereaz ,Pc ca mesager secund. csta activeaz protein-inaza care fosforileaz anumite canale ionice pe care le deschide. +euronul este depolarizat, amplitudinea ;P@P crete i neuronii devin mai e5citabili. Receptorii $A%A% ceti receptori nu sunt cuplai cu un canal de clor ci cu un canal de CB sau de "a$B prin intermediul unui mesager secund. ctivarea unor receptori ) ! ! presinaptici de ctre baclofen determin scderea conductanei pentru "a$B i reducerea eliberrii +:. Receptorii pentru opioide @unt identificate & clase ma>ore2 7, 8, 9. ,orfina i opioidele endogene produc efectul analgezic prin intermediul receptorilor 7 prezeni n substana cenuie periductal, talamus, raphe magnus 3structuri implicate n procesarea senzaiei dureroase6. ?eu4 i met4en-efalinele acioneaz pe receptorii 8, 4endorfinele acioneaz pe toate cele & tipuri de receptori. ;ndomorfina41 i endomorfina4$ leag receptorii 7. Kn nou receptor, ORL1, are ca ligand endogen nociceptina. +alo5ona nu blocheaz receptorul JR?1. Receptori pentru serotonin @unt identificate mai multe tipuri Receptorii pentru hista'in <uncia lor n @+" rmAne a fi elucidat Receptori pentru adeno(in @4au identificat cel puin & tipuri2 14 &.

Desensibili(area receptorilor
,ecanism intrinsec ce implic o serie de evenimente pentru scderea rspunsului celular la un anumit transmitor. @unt dou tipuri de asemenea mecanisme2 1. fosforilarea receptorului 3secunde E minute6 1H

$. ndeprtarea fizic a receptorului prin endocitoz 3minute E ore6 "ontinua administrare a unor agoniti poate duce la desensibilizare.

Modularea trans'isiei sinaptice

:ransmisia sinaptic poatre fi modulat fie presinaptic, fie postsinaptic. ,odularea presinaptic duce la modificarea cantitii de neuromediator eliberat. ,odularea postsinaptic duce la modificarea activitii neuronului postsinaptic 3a structurii postsinaptice E muchi, gland, vas de sAnge6. utoreceptor E receptor activat de un neurotransmitor eliberat de neuronul pe care este localizat receptorul. 1eteroreceptor E receptor activat de un +: de pe un neuron diferit.

Modulaia presinaptic ctivarea unor receptori de pe neuronul presinaptic poate determina2 1. O modificare n frecvena apariiei potenialelor de aciune pe neuronul presinaptic. "el mai comun tip de modulare presinaptic, mai ales n @+". <recvena potenialelor de aciune determin cantitatea de +: eliberat de neuronul presinaptic. $. O modificare n transportul sau captarea ! sau a precursorului acestuia" sau n sinteza" stocarea" eli#erarea ori cata#olismul neurotransmi$torului , toate aceste posibiliti ducAnd la modificarea concentraiei +: eliberat. &. %n efect asupra conductanei ionilor 3CB, "a$B, "l46 la nivel terminal, prin deschiderea sau blocarea unor canale. utoreceptori sau heteroreceptori inhibitori ori facilitatori sunt intele a numeroase mi>loace terapeutice. Modulaia postsinaptic 1. J modificare de durat n numrul receptorilor. ceasta nu se observ n condiii fiziologice. @e tie totui c o administrare ndelungat a unor agoniti duce la scderea numrului receptorilor 3doQnregulation6, n timp ce administrarea de lung durat a unor antagoniti determin creterea densitii receptorilor. $. J modificare n afinitatea unui ligand pentru un receptor. Kn e5emplu este la nervul salivar de pisic, care elibereaz atAt "h cAt i INP 3vasoactive intestinal peptide6. "And se elibereaz INP prin stimulare electric, acesta crete de 1H.HHH ori afinitatea "h pentru receptorul muscarinic al glandei salivare. 11

&. J modificare n conductana ionic.

Modularea prin 'esa&eri secun(i

)osforilarea proteinelor ctivitatea mesagerilor secunzi 3 ,Pc sau ),Pc6 poate fi mediat prin protein-inaze ,Pc4 sau ),Pc4dependente ca i prin protein-inaza calciu4calmodulin4dependent sau protein-inaza dependent de calciu4fosfatidil serin sau de calciu4diacilglicerol 3# )6. )rupul hidro5il al serinei, treoninei sau tirozinei este cel ce poate fi fosforilat. :oate protein-inazele pot fi autofosforilate, un proces care, n general, le crete activitatea. Dn general, efectul biologic rezult din fosforilarea unui substrat proteic ns n anumite situaii, efectul este dat de ctre defosforilarea unei proteine 3anterior6 fosforilate. u fost identificate 0 fosfoprotein4fosfataze 3protein4fosfataza $! este calcineurina i este reglat de animute proteine denumite imunofiline6. <osfatazele sunt mprite n $ clase2 fosfoserin4Ffosfotreonin4fosfataze i fosfotirozin4fosfataze. Dnc un nivel de reglare este sugerat de faptul c activitatea fosfatazelor poate fi inhibat de alte proteine, dintre care # RPP4&$, gsit n neuroni dopaminoceptivi #1. # RPP4&$ 3dopamine4and4c ,P4regulated phosphoprotein of &$-#a6 acioneaz ca un inhibitor al fosfatazelor cAnd este fosforilat i poate regla efectele postsinaptice ale dopaminei. # RPP4&$ fosforilat este inactivat de protein4fosfataza4$! 3calcineurina6. Dn anumite situaii, "a$B acioneaz ca mesager secund fr participarea fosforilrii proteinelor. @unt e5trem de multe semnale cuplate cu fosforilarea proteineor 3peste (HH6. #intre acestea, circa $H sunt legate de transmisia sinaptic. ;5ist un numr foarte mare de proteine 3peste 1HH6 ce pot fi fosforilate la nivel cerebral, astfel c fosforilarea este implicat virtual n fiecare aspect al funcionrii neuronale. :abel 3'.$6. *idroli(a fosfoino(itolului Dn 1P(& 1o-in i 1o-in au artat c ncorporarea fosforului anorganic n fosfatidilinozitol i ac fosfatidic n pancreas a fost stimulat de "h i n final a rezultat eliberarea de amilaz. 1idroliza osfatidilinozitolului activat de receptor a fost numit efect fosfatidilinozitol. @emnalul ce iniiaz procesul n sistemele neuronale include "h, + , serotonin, histamin, glutamat, bradi-inine, substan P, vasopresin, :R1, neurotensin, INP, +)< i angiotensin, cu aciune la nivel cerebral, ganglioni simpatici, glande salivare, muchi netes ciliar, corte5 adrenalian i celule tumorale neuronale. Receptorii specifici implicai sunt receptori colinergici muscarinici, receptori 14adrenergici, receptori 11 histaminergici, receptori pentru substana P i I1 pentru vasopresin. 1$

Dn fiecare caz "a$B pare a fi mesagerul secund intracelular care activeaz hidroliza fosfatidilinozitolului. "a i n cazul proteinelor specifice ):P4binding 3proteinele )6 care leag receptorul de sistemul adenilatciclaz, i aici e5ist o protein ) cuplat cu fosfoesteraza care catalizeaz hidroliza fosfatidilinozitolului. Dn final rezult $ mesageri secunzi2 inozitol 1,',(4 trifosfat 3NP&6 i diacilglicerol 3# )6. Metabolii acidului arahidonic @unt evidene care arat implicarea ac. rahidonic ca mesager secund. Receptorul cuplat de o protein ) poate activa sau inhiba fosfolipaza $. ctivarea enzimei duce la eliberarea ac. rahidonicce acioneaz ca mesager secund intracelular. cidul arahidonic i metaboliii si pot prsi celula i aciona e5tracelular ca primi mesageri asupra celulelor nvecinate.

1&