ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI

AUTACOIZI. EICOSANOIDE. FACTORUL

ACTIVATOR PLACHETAR
SISTEMUL RENINĂ-ANGIOTENSINĂ-
ALDOSTERON
KININELE PLASMATICE
Conf. dr. Ioan Magyar, PhD, MD
Disciplina de Farmacologie
FMF Oradea
Înafara Ach și a CA naturale, mai exista o
serie de NT cu funcții foarte complexe,
îndeosebi la nivelul sistemului nervos
central.
I. NT aminoacizi (excitatori și inhibitori)

II. NT polipeptide (opioide și neopioide)

I. NT aminoacizi
I.1. NT excitatori
Acidul glutamic și acidul aspartic.

I.2. NT inhibitori
Acidul gama aminobutiric (GABA) și
glicina.
II. NT polipeptide
II.1. NT polipeptidici neopiozi:
substanta P, neuropetidul Y,
somatostatinul, neurotensina și
colecistokinina.
II.2. NT polipeptidici opiozi:
enkefalinele (leu-enkefalina si met-
enkefalina), dinorfina și endorfinele.
III. Principalele autacoide:
 Histamina
 Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-
HT).
IV. Substanțele biologic active:
1). Eicosanoidele (prostaglandine,
leucotriene si troboxani) și factorul
agregant plachetar (PAF).
2). Sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
3). Kininele plasmatice.

ALȚI NEUROTRANSMIȚĂTORI
I. AMINOACIZI EXCITATORI (EAA)
Produc depolarizare neuronală urmată de
excitație, fie prin pătrunderea ionilor de Ca2+ prin
canalele de Ca2+ anexate receptorilor (ROC-
receptor operated channels), fie prin pătrunderea
Na+ prin canalele de Na+. 
Principalii EAA naturali sunt: acidul L-glutamic,
acidul L-aspartic, acidul homocisteic, acidul
cistein-sulfonic și acidul chinolinic.
Mai există și alți compuși naturali, care nu se
găsesc în organismul mamiferelor.
Aceștia sunt: acidul kainic, acidul quisqualic și
acidul ibotenic.
ACIDUL L-GLUTAMIC
Acidul L-glutamic și acidul L-aspartic se găsesc în
concentrații crescute în creier.
Ambii AA au efecte excitatorii puternice asupra
SNC.
Acidul L-glutamic este principalul NT excitator
din SNC; el nu este un AA esențial, deci se poate
sintetiza în organism.
1). Receptori ionotropi (ligand-gated ion
channels) și
2). Receptori metabotropi (G-protein-coupled
receptors, GPCR).
1). Receptorii ionotropi sunt clasificați în funcție
de agoniști, astfel:
a). Receptori NMDA (N-metil-D-aspartat)
b). Receptori non - NMDA
Aceștia din urmă, receptorii non-NMDA, cuprind:
1). Receptorii pentru AMPA (-amino-3-hidroxi-5-
metil-4-izoxazol-propionic acid) și
2). Receptorii pentru acid kainic (kainat, KA).
Receptorii NMDA joacă un rol important în
procesele de neuroplasticitate și care stau la
baza proceselor de învățare și de memorie.
Receptorii NMDA sunt blocați (antagonizați)
selectiv de câteva substanțe precum:
1). Ketamina (A.G. i.v., care produce anestezia
disociativă).
2). Fenciclidina (o substanță halucinogenă).
3). Dextrometorfan (analgezic opioid).
4). Ionii de Mg2+.
Structural, receptorii ionotropi sunt complexe
supramoleculare, alcătuite din 3 unități:
1. Unitatea de recunoaștere, pe care se fixează
ligandul agonist sau antagonist;
2. Unitatea modulatoare, care potențează sau
inhibă activitatea receptorului;
Această subunitate are mai multe situs-uri de
legare, astfel:
a). Pentru poliamine (spermina și spermidina),
care provin din metabolismul ornitinei;
b). Pentru glicină și
c). Pentru ionii de Mg2+ și Zn2+;
d). Un sediu de legare pentru unii antagonişti
necompetitivi precum ketamina şi fenciclidina;
3. Un canal ionic de tip lent, care are o
permeabilitate crescută pentru ionii de Ca2+ și mai
redusă pentru ionii de Na+ și K+.
Spre deosebire de receptori glicinei din
măduva spinării, proteina glicinică (situs-ul
de legare) cuplată cu receptorul NMDA este
insensibilă la stricnină.
Glicina joacă aici rol de amplificator al
efectelor NMDA, având efecte excitatorii.
Poliaminele au un rol excitator la
concentraţii mici şi unul inhibitor la
concentraţii mai mari.
La concentraţii extracelulare normale (1-2
mmoli) şi la un potenţial de membrană
apropiat de potenţialul de repaus ionii de
Mg2+ blochează canalul.
Pe măsură ce membrana este depolarizată,
blocul este îndepărtat, iar ionii de Ca 2+, Na+,
K+ pot pătrunde prin canal.
Scăderea drastică a concentraţiei
extracelulare a Mg2+ duce la apariţia
descărcărilor neuronale excesive,
caracteristice epilepsiei.
2). Receptorii metabotropi sunt cuplați
cu proteinele G.
Ei acționează indirect asupra canalelor
ionice, prin intermediul acestor proteine G.
În continuare, ei sunt cuplați fie pozitiv cu
fosfolipaza C, cu producerea de IP3 și
eliberarea de Ca2+, fie negativ cu
adenilatciclaza.
În funcție de tipul de sinapse, receptorii
metabotropi pot determina un efect
stimulator postsinaptic sau inhibitor
presinaptic.
Ei au o acțiune modulatoare sinaptică,
fiind receptori modulatori.
Densitatea cea mai mare a receptorilor NMDA se
găseşte în hipocamp.
În demenţa Alzheimer scade numărul de
receptori NMDA în hipocamp şi cortexul entorial.
Prin depolarizarea membranei neuronale apar
potenţiale de acţiune.
Acidul l-glutamic este răspunzător de apariţia
potenţialelor postsinaptice excitatorii (voltaj-
dependente).
Ele sunt potenţate de scăderea concentraţiei
extracelulare a Mg2+.
Pe lângă aceste potenţiale postsinaptice
excitatorii, acidul l-gluatmic mai provoacă şi
deplasarea depolarizantă paroxistică.
Aceasta reprezintă un potenţial de acţiune peste
care se suprapun potenţiale regenerative,
realizând o descărcare neuronală explozivă,
caracteristică epilepsiei.
Are un rol important în procesele de învăţare, prin
potenţarea de lungă durată (long-term potentiation).
Acidul l-glutamic este și NT al căilor nociceptive
din măduva spinării.
Reglarea reflexului de tuse şi reglarea centrală a
activităţii aparatului c-v.
Efectele excitatoare ale acidului l-glutamic sunt
amplificate de tiosemicarbazidă și izoniazidă,
substanţe care inhibă GAD.
Efecte fiziopatologice
Acidul l-gluatmic este o excitotoxină, substanţă
care produce efecte toxice în urma unei stimulări
excesive.
Fenomenele excitotoxice: leziuni similare celor
din coreea Huntington, boala Alzheimer
(demenţa senilă), hipoxia ischemică cerebrală,
tremorul şi spasticitatea, epilepsia şi miocloniile,
alcoolismul, unele leziuni spinale și atrofia olivo-
pontocerebeloasă.
Rolurile acidului glutamic
1). Rol de excitotoxină în toate celulele
neuronale, de la MS până la cortexul cerebral.
Acidul glutamic produce depolarizarea
membranei neuronale, cu apariția potențialelor de
acțiune.
2). Menținerea concentrațiilor optime de K+
în sânge și țesuturi.
În lipsa acidului glutamic, țesutul nervos pierde
K+.
3). Rolul energetic, prin transformarea sa
în acid--cetoglutaric, care intră în ciclul
acizilor tricarboxilici (Krebs).
4). Acidul glutamic participă la
detoxifierea organismului.
Prin fixarea unei molecule de NH3, acidul
glutamic se transformă în glutamină.
Acidul glutamic este o substanță
amoniofixatoare!
5). Rol plastic prin faptul că intră în
compoziția glutationului.
6). Contribuie la procesele de -
glutamilare a unor aminoacizi sau amine
precum DOPA, tiramina, DA și
serotonina.
Prin acest mecanism este favorizat
transportul acestor substanțe la nivel
tubular renal, prin capilarele cerebrale și
plexurile coroide.
7). Participă la biosinteza ACTH, -
endorfina, Met-enkefalina, Leu-
enkefalina și MSH.
Plasticitatea sinaptică
(neuroplasticitatea), modificări de durată
la nivel sinaptic.
Acestea vor da naștere la procese
neuronale fiziologice precum învățarea și
memoria sau la tulburări patologice
precum epilepsia, durerea cronică și
dependența de droguri.
Potențarea de lungă durată (LTP, long-term
potentation) se definește ca o creștere prelungită
(long-lasting) a transmisiei sinaptice după o stimulare
de scurtă durată cu o frecvență înaltă, de 100 Hz/1s.
Invers se întâmplă în cazul unei stimulări de joasă
frecvență, cu un stimul de lungă durată (un tren de
stimuli). Apare deprimarea de lungă durată (long-
term depression, LTD).
Deși LTP este clar un fenomen sinaptic, legătura sa cu
învățarea și memoria rămâne controversată.
Antagoniștii receptorilor pentru glutamat
Cercetarea acestor antagoniști a pornit de la
necesitatea unei mai bune înțelegeri a funcțiilor EAA
și cu scopul descoperirii de noi medicamente pentru
tratamentul epilepsiei și a afecțiunilor
neurodegenerative.
Mulți compuși sunt foarte utili în practica
experimentală, in vitro.
Nu pătrund prin bariera H-E și nu sunt eficace în
administrare pe cale sistemică.
Receptorii NMDA pentru a fi activați necesită
prezența glicinei la nivelul unui site specific.
Prin blocarea acestui site se realizează
antagonizarea receptorului; prin acest mecanism
acționează acidul kinurenic și analogul acestuia
acidul-7-cloro-kinurenic.
Un alt site de blocare este canalul ionic; la acest
nivel acționează ketamina și fenciclidina.
Potențialul terapeutic al antagoniștilor pentru
glutamat: diminuarea leziunilor cerebrale
consecutive AVC, traumatismelor craniocerebrale,
tratamentul epilepsiei, a dependenței de droguri și
a schizofreniei.
Studiile clinice cu antagoniști NMDA și blocanți
ai canalelor ionice nu au condus la rezultate
pozitive ci dimpotrivă, se constată o incidență
crescută a halucinațiilor.
Agoniști pentru glutamat și modulatori
Pentru toate tipurile de receptori (NMDA, AMPA, KA
și metabotropi), agonistul endogen este glutamatul
sau acidul glutamic.
Pentru receptorii NMDA funcționează ca modulator
glicina. Alți agoniști sunt reprezentați de către NMDA
(pentru NMDA), AMPA și acidul qusqualic (pentru
AMPA) acidul kainic și acidul domoic (pentru KA).
Ciclotiazida, piracetamul și aniracetamul
modulează pozitiv receptorii AMPA. Ultimele două
sunt folosite în tratamentul demenței.
Rezumat
Acidul glutamic ia naștere din acidul -cetoglutaric
(care provine din ciclul acizilor tricarboxilici), sub
acțiunea GABA aminotransferazei.
Există 4 tipuri principale de receptori ai EAA: NMDA,
AMPA, kainat și metabotropi (receptori cuplați cu
proteinele G, GPCR).
NMDA, AMPA și KA sunt receptori ionotropi.
Canalele asociate receptorilor NMDA au o
permeabilitate crescută pentru Ca2+ și sunt blocate de
Mg2+.
Receptorii AMPA și KA sunt responsabili pentru
transmisia rapidă excitatorie.
Receptorii NMDA sunt responsabili pentru efectele
excitatoare lente și joacă un rol important în
plasticitatea sinaptică (ex. long-term potentation).
Activarea receptorilor NMDA prin pătrunderea de
cantități mari de Ca2+ conduce la moarte celulară prin
excitotoxicitate.
Încă nu există antagoniști ai EAA disponibili în
clinică.
AMINOACIZI INHIBITORI
Au caracter neutru, spre deosebire de aminoacizii
excitatori, care au caracter acid.
Aminoacizii inhibitori sunt: GABA, glicina sau
glicocolul, beta-alanina, taurina, acidul 5-
aminovaleric şi acidul 6-aminocaproic.
Acidul gama-aminobutiric (GABA)
Sinteza sa are loc în terminaţiile nervoase GABA-
ergice prin transformarea acidului glutamic în GABA,
sub influenţa unei decarboxilaze specifice (GAD).
GABA eliberat din aceste terminaţii acţionează asupra
unor receptori specifici.
GABA suferă un proces de recaptare neuronală, iar o
parte suferă un proces de metabolizare sub acțiunea
GABA-transferazei.
Această enzimă transferă o grupare amino de la
GABA la alfa-cetoglutarat, cu formarea de acid
glutamic şi semialdehida succinică.
Aceasta mai departe dă naștere la acid succinic.
Receptorii GABA
Există două tipuri de receptori GABA-ergici în creier:
GABAA şi GABAB.
Receptorii GABAA
Sunt localizaţi postsinaptic şi formează un complex
supramolecular cu canalele pentru ionii de Cl -.
Acţionarea acestor receptori de către GABA
determină deschiderea canalelor pentru Cl- şi
pătrunderea acestuia în celulă.
Rezultă hiperpolarizare şi inhibiţie.
Agonişti: muscimolul şi GABA
Antagonişti:
bicuculina, antagonist competitiv
picrotoxina, antagonist necompetitiv
Bicuculina şi picrotoxina: substanţe toxice
convulsivante.
Receptorii GABAA sunt localizaţi în tot SNC, la nivelul
interneuronilor.
Există descrise şi 2 căi GABA-ergice, către cerebel şi
către corpul striat.
Receptorii GABAAA sunt o variantă a receptorilor
GABAA.
La nivelul lor acţionează unele medicamente cum
sunt:
1). Benzodiazepinele
2). Barbituricele
Primele se fixează de un sediu alosteric de pe
suprafaţa receptorului modificându-i conformaţia
şi favorizând inhibiţia GABA-ergică, prin creşterea
probabilităţii ca ionoforul pentru Cl- să fie deschis.
Barbituricele acţionează tot prin favorizarea inhibiţiei
GABA-ergice, dar prin creşterea duratei de deschidere
a canalului pentru Cl-.
Receptorii GABAAA au ca antagonist flumazenilul, o
benzodiazepină cu structură modificată.
Flumazenilul (Anexate) poate fi folosit ca
antagonist al benzodiazepinelor în caz de intoxicație
acută sau supradozaj al benzodiazepinelor.
Nu este eficace în cazul intoxicațiilor cu
barbiturice!
Receptorii GABAB
Sunt localizaţi preponderent presinaptic.
Împiedică pătrunderea Ca2+ în interiorul terminaţiilor
presinaptice.
Consecutiv se produce diminuarea eliberării de NT şi
inhibiţie presinaptică.
Acești receptori sunt responsabili pentru scăderea
eliberării de dopamină la nivelul corpului striat şi de
noradrenalină din terminaţiile simpatice periferice.
Au ca agonişti GABA şi baclofenul, miorelaxant
central, iar ca antagonist faclofenul, un derivat de
acid fosforic al baclofenului.
Sinapsele GABA-ergice au rol inhibitor la nivelul SNC.
Rolul GABA este unul inhibitor şi în multe privinţe, el
poate fi considerat ca antagonist al acidului glutamic,
având astfel o activitate antiepileptică.
Anestezicele generale acţionează şi prin potenţarea
inhibiţiei GABA-ergice la nivelul receptorilor GABAA.
-HYDROXYBUTIRATUL (GHB)
Este un compus colateral al sintezei GABA la nivelul
creierului.
Medicamentul sintetic a fost folosit din anii 1960 de
către sportivi, în special de către culturiști, pentru
acțiunea de eliberare a hormonului de creștere și de
către participanți la petreceri, pentru efectul
dezinhibitor și euforizant.
Împreună cu alte substanțe de abuz produce activarea
așa-numitului sistem de recompensă, iar folosirea sa în
prezent este ilegală în majoritatea țărilor.
Glicina
Este un alt NT aminoacid inhibitor.
Concentraţii crescute în substanţa cenuşie a
măduvei spinării.
Receptorul glicinei, o glicoproteină care formează un
complex cu canalul pentru ionii de Cl-.
Glicina are rol dublu la nivelul SNC:
1). La nivelul complexului supramolecular al
receptorilor ionotropi pentru NMDA potenţează
acţiunea NMDA, rol proexcitator.
2). La nivelul măduvei spinării are un rol inhibitor
prin faptul că asigură transmiterea impulsurilor
inhibitorii care pleacă de la celulele Renshaw către
motoneuroni.
Celulele Renshaw temperează activitatea și
descărcările motoneuronilor din coarnele anterioare,
prin intermediul glicinei.
Stricnina este un toxic convulsivant, care acţionează
prin blocarea receptorilor pentru glicină de la nivelul
motoneuronilor.
Rezultă apariţia unor convulsii tonice.
Stricnina blochează numai acest efect medular al
glicinei!
Efectul la nivelul complexului supramolecular din
creier al glicinei nu este antagonizat de către stricnină.
Toxina tetanică
Toxină bacteriană puternică, acționează prin
împiedicarea eliberării de glicină la nivelul
interneuronilor din MS.
Apare o hiperexcitabilitate reflexă puternică, cu spasme
puternice ale musculaturii și încleștarea gurii.
NEUROTRANSMIȚĂTORI POLIPETIDE
Sunt unele substanţe cu structură peptidică,
denumite şi neuropeptide, cu rol de NT.
Unele aparţin sistemului endocrin sau tubului
digestiv.
NT peptide: opioide şi neopioide.
Peptidele opioide sunt enkefalinele,
endorfinele şi dinorfinele şi vor mai fi tratate
odată și anume cu analgezicele opioide.
NT polipeptide opioide
1). Enkefalinele
Sunt două pentapeptide ce conțin câte 5 aa:
Met-Enkefalina (Metionin-Enkefalina) și
Leu-Enkefalina (Leucin-Enkefalina).
Ele provin din hidroliza Proenkefalinei A.
2). Dinorfinele
Derivă din Prodinorfină sau Proenkefalina B.
Dinorfinele sunt următoarele: dinorfina A,
dinorfina B și - și -ne-oendorfina.
3). Endorfinele
Precursorul acestora este un compus cu GM
mare: Proopiomelanocortina (POMC).
Acesta conține în structură secvențe de:
 Met-Enkefalină, -endorfină
dar și câteva peptide neopioide:
 ACTH, -lipotropina și hormonul
melanocitostimulator (MSH).
Dintre cele neopioide cele mai importante sunt:
substanţa P, neuropeptida Y, peptida intestinală
vasoactivă (VIP) şi colecistokinina.
NT polipeptide neopioide
Substanţa P
Este o undecapeptidă, conține 11 aminoacizi.
Se găseşte în cantitate mare în fibrele amielinice C,
care transmit sensibilitatea dureroasă şi termică.
Se află în celulele substanţei gelatinoase din
coarnele posterioare ale măduvei.
Se mai găseşte în creier şi în tubul digesiv.
Se sintetizează în ganglionii spinali şi are rolul de NT
al senzaţiilor dureroase de la nivelul ganglionilor
spinali la măduva spinării.
O substanţă care se găseşte în ardeiul iute şi în piper
denumită capsaicină determină eliberarea de
substanţă P din neuronii senzitivi, provocând durere.
Aplicarea repetată a capsaicinei, experimental,
conduce la diminuarea senzaţiei dureroase prin
epuizarea depozitelor de substanţă P.
Substanţa P este NT şi la nivelul unor neuroni care
leagă nucleul caudat de substanţa neagră.
De aici și posibilitatea de a folosi unele medicamente
cu acţiune modulatoare asupra activităţii substanţei P
în tratamentul bolii Parkinson.
Împreună cu Ach, substanța P se găseşte localizată în
nucleii din punte.
Cu serotonina se află în nucleii raferului median.
Substanţa P are şi unele efecte periferice:
Produce vasodilataţie mediată de factorul endotelial
relaxant (EDRF, endothelial-derived relaxing
factor) sau oxidul nitric (NO) şi edem local prin
creşterea permeabilităţii vasculare.
Mediază transmiterea sensibilității dureroase prin
aferențele nociceptive.
Fibrele aferente nemielinizate conțin câteva
neuropeptide și în special substanța P și calcitonin
gene-related peptide (CGRP).
Acestea sunt eliberate ca mediatori la nivelul
terminațiilor periferice și centrale și au un rol foarte
important în medierea și fiziopatologia durerii.
Substanța P favorizează inflamația prin acțiune
asupra vaselor și a celulelor sistemului imun,
inflamația neurogenă.
Substanța P, CGRP și NGF [(neuronal growth
factor), factorul de creștere nervoasă] sunt
implicate în procesele de facilitare a durerii la nivel
central, fenomenul de hiperalgezie.
NEUROPEPTIDUL Y
Este alcătuit din 36 de aminoacizi.
Cantități mari în hipocamp, neocortex, sistemul
limbic.
În majoritatea neuronilor care secretă noradrenalină,
se eliberează împreună cu aceasta.
Se crede că facilitează sau potențează acțiunea
catecolaminelor. Funcționează ca și co-transmițător.
SOMATOSTATINA
Este secretată de către celulele D ale insulelor
pancreatice.  
Este produsă și de către hipotalamus. La nivel central
inhibă eliberarea STH. La nivelul pancreasului inhibă
eliberarea de insulină și glucagon.
Octreotidul este un analog sintetic al somatostatinei
cu durată lungă de acțiune.
Este indicat în unele tumori secretante de hormoni
precum: glucagonul, VIP, tumori carcinoide și
adenoame hipofizare.
Acromegalia (hipersecreție de STH) și sângerările
prin varice esofagiene sunt alte indicații.
PEPTIDA INTESTINALĂ VASOACTIVĂ(VIP)
Conţine 28 de aminoacizi în structură, se aseamănă
structural cu secretina şi glucagonul.
Acţionează ca NT şi neuromodulator.
VIP se găseşte în SNC şi sistemul nervos periferic
precum şi în circulaţie.
Produce vasodilataţie prin legarea de receptori
specifici și apoi prin stimularea producţiei de AMPc.
VIP relaxează m.n. intestinală şi bronşică.
COLECISTOKININA
Este o octapeptidă sulfatată, care acţionează ca NT
în SNC şi în sistemul nervos periferic.
Are rol important în digestie, dar este implicată şi în
unele fenomene centrale cum ar fi anxietatea,
durearea, senzaţia de saţietate.
Unii liganzi ai receptorilor pentru colecistokinină au
proprietăţi analgezice şi anorexigene.
NEUROTENSINA
Conține 13 aminoacizi, se găseşte în SNC, glandele
anexe ale creierului, hipotalamus, tubul digestiv,
glandele salivare, pancreas și tiroidă.
Efecte periferice: hipoTA, tahicardie, hiperglicemie,
hipercolesterolemie și efecte antiinflamatoare.
Efecte centrale: stimulează eliberarea de STH,
prolactină, hormoni gonadotropi, efect tranchilizant,
antinociceptiv și hipotermie.
AUTACOIZI (HORMONI LOCALI)
Sunt substanțe biologic active, denumite și hormoni
locali: histamina, serotonina.
Se mai numesc substanțe biologic active.
Acționează în vecinătatea locului de secreție spre
deosebire de hormoni care acționează la distanță.
De exemplu ACTH este secretat de către
adenohipofiză și acționează asupra
corticosuprarenalei.
I. HISTAMINA
Histamina este o amină biogenă, derivat de imidazol.
Provine din histidină, care în prezența histidin-
decarboxilazei dă naștere la histamină.
Histamina se găsește în bazofile și mastocite, în
concentrații crescute în plămâni și piele.
În concentrații foarte mari se află în tubul digestiv
(intestin).
Cea mai mare parte se află în piele, plămâni, ficat,
tub digestiv şi mucoasa bronşică.
Histamina se mai găseşte şi extramastocitar.
În cantităţi mici, în plasmă, fixată de proteinele
plasmatice.
În unii neuroni histaminergici din creier.
Metabolizarea histaminei
a). Prin acetilare, proces minor, histamina secretată
de flora microbiană.
b). Prin dezaminare oxidativă, în prezența DAO
(histaminază).
Rezultă acid imidazolacetic care se elimină ca atare
şi în parte conjugat cu riboza.
c). Prin N-metilare, în prezenţa metil-transferazei,
rezultă metil-histamina, care mai departe suferă
procesul de dezaminare oxidativă cu formare de acid
N-metilimidazolacetic.
Compuşii rezultaţi sunt eliminaţi pe cale renală.
Eliberarea histaminei
1). Calea alergică (imunologică): histamina se
eliberează din mastocite odată cu reacţia Ag-Ac, cu
participarea ionilor de Ca2+.
Prin conflictul Ag-Ac (IgE, reagine) se produce o
proteoliză a fosfatidelor din membrana veziculelor
care conţin histamină, heparină şi alte substanţe.
Mai departe se produce eliberarea acestora prin
exocitoză şi apariţia unor manifestări alergice precum
erupţii cutanate, bronhospasm etc.
2). Calea nealergică: histamina se eliberează fără
prezenţa ionilor de Ca2+ şi fără participarea reacţiei
Ag-Ac (morfina, atropina, dextranii)
Histamina acţionează asupra a trei tipuri principale
de receptori: H1, H2 şi H3.
Receptorii H1
Sunt localizaţi în tubul digestiv, în vase (arteriole,
capilare şi venule), arborele bronşic și SNC.
Sunt responsabili pentru contracţia musculaturii
netede, relaxarea arteriolelor şi capilarelor, contracţia
venulelor și bronhoconstricţie.
Au ca efector cascada fosfatidilinozitolului.
Receptorii H2
Au ca mecanism de acţiune sistemul AC-AMPc.
Sunt localizaţi mai ales la nivelul celulelor parietale
ale mucoasei gastrice.
Responsabili pentru hipersecreţia acidă gastrică.
Receptorii H3
Sunt localizaţi la nivelul SNC, sunt receptori
presinaptici sau autoreceptori.
Inhibă eliberarea histaminei şi a altor substanţe
biologic active.
Efectele histaminei
Contracţia rapidă şi puternică a musculaturii netede,
în funcţie de doză.
Arteriolodilataţie, relaxarea capilarelor cu creşterea
permeabilităţii şi edem local, contracţia venulelor.
O scădere rapidă şi de scurtă durată a presiunii
arteriale.
Efectul hipotensor este contrabalansat la unele specii
prin eliberarea de catecolamine din MSR.
Stimulează secreţia glandelor exocrine.
Creşte volumul, concentraţia de HCl şi activitatea
peptică a sucului gastric.
Se crede că histamina reprezintă mediatorul final al
tuturor substanţelor care stimulează secreţia gastrică
precum acetilcolina și gastrina.
Asupra inimii, la doze mari, histamina produce
tulburări de conducere atrio-ventriculare şi aritmii
cardiace.
Asupra SNC, o reacţie de trezire pe EEG (unde
frecvente şi de amplitudine mică), prin efect pe
receptorii H1.
După antihistaminice H1 apare o stare de sedare sau
de somnolenţă.
Histamina produce bronhoconstricţie.
Mai puţin exprimată la om, unde există o sensibilitate
mai scăzută.
La cobai aceasta este foarte exprimată, mergând până
la asfixie şi moarte.
La om rolul histaminei ca mediator al reacţiilor
alergice este mai redus, bronhospasmul fiind datorat
mai ales intervenţiei LT, tromboxanului (Tx) şi
factorului activator al plăcuțelor (PAF).
Aplicaţiile terapeutice ale histaminei
Cura de desensibilizare nespecifică prin administrarea
idr de cantităţi mici de histamină.
Determinarea timpului de circulaţie braţ-faţă.
Se administrează histamină într-o venă a antebraţului
şi se observă înroşirea feţei.
Histamina se folosește pentru testarea capacităţii
secretorii a stomacului.
Histamina pe cale injectabilă produce efecte adverse
grave: bronhospasmul şi hipoTA.
Importanţă terapeutică au în schimb
medicamentele antihistaminice sau antagoniştii
receptorilor pentru histamină, H1 şi H2.
Ele se împart în două clase principale: antihistaminice
H1 și antihistaminice H2, ultimele fiind medicamente
antiulceroase.
Antihistaminice H1 sunt imparțite în două clase
principale:
I. Antihistaminice H1 de gen. I (clorfeniramina,
difenhidramina, hidroxizina, ciclizina,
prometazina şi ciproheptadina) și
II. Antihistaminice H1 de gen. II (acrivastatina,
cetirizina, loratadina, desloratadina şi
fexofenadina)
Indicații terapeutice
Reacţii alergice acute precum rinita, urticaria şi
conjunctivita.
Alergii respiratorii sezoniere precum polinoze, febra
fânului.
Antihistaminicele H1 ameliorează simptome precum:
strănutul, rinoreea, pruritul nazal şi ocular.
Sunt eficace și asupra pruritului care acompaniază
dermatitele atopice şi de contact sau înţepăturile de
albine.
Unele au efecte M-colinolitice (prin acţiune la nivelul
unor verigi colinergice din creier), altele au efect
asupra nucleilor vestibulari, efecte alfa-adrenolitice şi
efecte antiserotoninice.
Afecţiuni nealergice cum ar fi tulburările de somn şi
kinetozele sau răul de mare şi de altitudine.
Limitat, în astmul bronşic.
În reacţiile alergice sistemice (sunt eliberaţi şi alţi
NT), în caz de angioedem sau edem laringian,
tratamentul de elecţie este adrenalina.
Efecte adverse. Contraindicaţii
Asupra SNC produc sedare sau somnolenţă, ameţeli,
incoordonare motorie.
Hipotensiunea ortostatică si aritmiile cardiace, unele
medicamente mai noi.
Sunt contraindicate asocierile cu alcoolul şi cu alte
deprimante ale SNC, la cei care efectuează munci de
precizie, conducători auto, la cei cu galucom şi la
hipotensivi.
Precauție sau vor fi evitate la cei cu sindrom QT
prelungit.
Terfenadina si astemizolul sunt antihistaminice de
dată relativ recentă, de generatia a II-a.
Ele au fost retrase din uz din cauza unor cazuri de
aritmii ventriculare severe la cei cu sindrom QT
prelungit.
Antihistaminicele H1 de generația I
Clorfeniramina
Are efecte antihistaminice puternice, iar sedarea este
destul de prezentă.
Prezintă și efecte stimulatoare asupra SNC, mai
frecvent decît alte medicamente antihistaminice.
Difenhidramina
Este puternic sedativă, sedarea fiind prezentă la 50%
din pacienţi. Are şi acţiuni anticolinergice marcate.
Hidroxizina
Este un derivat piperazinic cu durată lungă de acţiune.
Este indicată în afecţiuni alergice ale pielii în care
pruritul este foarte intens.
Are şi acţiune anxiolitică, fiind utila în afecțiuni cu
componentă anxiosă importantă.
Prometazina (Romergan+)
Este o fenotiazină cu acţiune de lungă durată, circa 12
ore, cu proprietăţi antihistaminice H1.
Are acţiune puternic sedativă, efecte M-colinolitice şi
alfa-adrenolitice. Se administrează pe cale orală în
doze de 25 mg/zi, seara la culcare.
În prezent se foloseste indeosebi ca antiemetic.
Ciproheptadina (Periactin®)
Antihistaminic şi antiserotoninic. Sedarea este
moderată. Stimulează pofta de mâncare. Doza uzuală,
4 mg pe zi.
Alte preparate, folosite mai puțin astăzi, sunt:
feniramina, clemastina, cloropiramina.
Antihistaminicele H1 de generatia a II-a
Sunt folosite din ce în ce mai mult, având o acțiune
selectivă înaltă asupra receptorilor H1, au efecte
anticolinergice mai reduse sau chiar absente, iar
sedarea este mult mai redusă.
Loratadina (Claritin®)
Are acţiune de lungă durată, sedarea este redusă.
Doza este de 10 mg/zi, la adult.
Cetirizina (Zyrtec), derivat de piperazină.
Are acțiune de lunga durata. Cetirizina este bine
suportată, fiind lipsită de efecte anticolinergice și
sedative. Dozele sunt de 10 mg în doza unică pe zi.
Azelastina si levocabastina se folosesc deseori în
aplicații locale pentru tratamentul conjunctivitelor și
rinitelor alergice.
Desloratadina (Aerius)
Este indicat ca medicație antialergică, inclusiv la
copii.
Este mai bine tolerat și lipsit de efect sedativ.
II. SEROTONINA
Serotonina sau 5-hidroxitriptamina (5-HT) are atât
rol de hormon local cât și de neurotransmițător.
Principalele funcții ale serotoninei sunt: rol reglator
asupra m.n. de la nivelul aparatului c-v și a tractului
GI, favorizează agregarea plachetară și rol de NT la
nivelul SNC.
Se găsește în concentrații crescute în celulele
enterocromafine din tubul digestiv, granulele de
depozit ale plăcuțelor și în SNC.
Serotonina este un NT monoaminergic ce acţionează
la nivelul SNC şi al sistemului nervos periferic.
Are şi rol de autacoid, hormon local sau substanţă
tisulară activă.
Sinteza serotoninei
În neuronii serotoninergici şi în celulele cromafine
pornind de la un aminoacid, triptofanul.
Acesta, sub influenţa triptofan-hidroxilazei, se
transformă în 5-hidroxitriptofan.
Sub influenţa unei decarboxilaze (nespecifice) 5-
hidroxitriptofanul se transformă în serotonină sau 5-
hidroxitriptamină (5-HT).
Serotonina este depozitată în vezicule la nivelul
terminaţiilor nervoase şi al celulelor cromafine.
Veziculele mai conţin alături de serotonină şi diverse
peptide active cum ar fi somatostatina, VIP sau
substanţa P, acestea având cu rol de cotransmiţători.
Serotonina acţionează asupra unor receptori specifici,
care sunt în număr de 17 (după unii autori 14).
Ei sunt grupați în familii: de la 5-HT1 la 5-HT4.
Receptorii 5-HT1 sunt clasificaţi în 4 subtipuri, notaţi
cu literele A, B, C şi D.
Receptorii 5-HT1A
Postsinaptic şi presinaptic, autoreceptori inhibitori.
Inhibarea AC prin intermediul proteinelor Gi/Go, cu
creşterea conducatanţei pentru K+ şi hiperpolarizare.
Sunt localizaţi în nucleii rafeului median,
hipotalamus şi sistemul limbic.
Au ca agonist specific buspirona, anxiolitic.
Receptorii 5-HT1B
Sunt localizaţi în ganglionii bazali, au acelaşi
mecanism de acţiune ca şi subtipul 5-HT1A
Agonist sumatriptanul, antimigrenos.
Antagonistul acestor receptori este cianopindolul.
Receptorii 5-HT1C
Localizaţi în sistemul limbic, corpul striat şi în
plexurile coroide.
Mecanismul efector: activarea fosfolipazei C prin
intermediul proteinelor Gq sau Gi/Go.
Agonist alfa-metil-5-HT, iar antagonist ketanserina,
antihipertensiv.
Subtipul 5-HT1D are aceleaşi caracteristici ca şi
subtipul 5-HT1B.
Receptorii 5-HT2
Prezenți în scoarţa cerebrală, muşchii netezi şi în
plăcuţele sanguine.
Mecanism efector: activarea fosfolipazei C (prin G q
sau Gi/Go), închiderea canalelor de K+ şi depolarizare
lentă.
Agonist: alfa-metil-5HT.
Antagonişti: risperidona (neuroleptic),
ritanserina, (antihalucinogen), metisergida
(antimigrenos) şi ketanserina (antihipertensiv).
Receptorii 5-HT3
Localizaţi în scoarţa cerebrală, sistemul limbic, area
postrema, nervi senzitivi şi nervi enterici.
 Mecanism efector: deschiderea canalelor pentru Na+
şi K+ şi depolarizare rapidă.
Agonist: 2-metil-5-HT, iar
Antagonist: ondansetronul, antivomitiv.
Receptorii 5-HT4
Localizaţi în scoarţa cerebrală, hipocamp, neuroni
mienterici şi muşchi netezi.
Stimularea AC, scăderea conductanţei pentru K + şi
depolarizare lentă.
Agonist: 2-metil-5-HT şi cisaprida (prokinetic).
Antagonist: tropisetrona (un antivomitiv).
Importanța farmacologică a serotoninei
Serotonina se recaptează neuronal, recaptare care
poate fi blocată de către unele antidepresive.
Aantidepresivele triciclice
Inhibitoarele selective ale recaptării serotoninei
Neuronii serotoninergici din SNC: nucleii rafeului
median, punte şi mezencefal.
Serotonina intervine în reglarea stării de somn şi de
veghe, a unor funcţii vegetative şi endocrine, a
activităţii neuromotorii, a funcţiilor senzitive şi
senzoriale.
Intervine în controlul proceselor mintale şi ale
afectivităţii.
Serotonina produce vasodilataţie prin stimularea
receptorilor 5-HT1, iar prin acţionarea receptorilor 5-
HT2 produce vasoconstricţie.
Migrena. Rolul unor agoniști serotoninergici
Durerea de cap de tipul migrenei (o cefalee vasculară)
afectează 10-20% din populaţie.
Sumatriptanul este primul medicament din această
clasă folosit pentru combaterea crizelor acute de
migrenă.
Alte medicamente: zolmitriptan (Zomig),
naratriptan (Amerge) şi rizatriptan (Maxalt), toate
având selectivitate asupra receptorilor 5-HT 1D şi 5-
HT1B.
Antagoniştii receptorilor pentru 5-HT
Alcaloizii din ergot şi compuşii înrudiţi sunt
antagonişti neselectivi ai receptorilor 5-HT.
Antagoniştii 5-HT3 sunt folosiţi în tratamentul unor
afecţiuni gastrointestinale.
Astfel sunt ondansetronul (Zofran), dolasetronul
(Anzemet) şi granisetronul (Kytril), folosiţi în
combaterea vomei produse de anticanceroase.
Ketanserina (Sufrexal) acţionează puternic
antagonist pe receptorii 5-HT2A și mai puţin pe
receptorii 5-HT2C.
Ketanserina are o mare afinitate asupra receptorilor
-adrenergici şi histeminergici H1.
Ketanserina este utilă ca antihipertensiv. Efectul se
datorează blocării receptorilor 1-adrenergici.
Ritanserina are structură asemănătoare ketanserinei.
Antipsihoticele atipice
Clozapina (Clozaril) este un antagonist al
receptorilor 5-HT2A/2C, fiind un antipsihotic atipic.
Are afinitate crescută şi pe receptorii dopaminergici.
Antipsihotic eficace: asocierea a 2 acţiuni
farmacologice: una blocantă 5-HT2A/2C, iar cealaltă,
antagonistă D2.
Risperidona este un astfel de medicament.
Risperidona atenuează simptomele negative ale
schizofreniei.
Alte antipsihotice atipice sunt Quetiapina
(Seroquel) și Olanzapina (Zyprexa).
Acţionează pe mai multe tipuri de receptori.
Metisergidul este un alcaloid din ergot cu efect
antagonist asupra receptorilor 5-HT2A şi 5-HT2C.
Inhibă acţiunile vasoconstrictoare ale serotoninei şi
cele pe musculatura neteda.
Deşi este derivat din ergot, metisergidul are o slabă
acţiune vasoconstrictoare şi ocitocică.
Profilaxia migrenei şi a altor dureri de cap precum
cele din din boala Horton sau arterita temporală.
SUBSTANȚE BIOLOGIC ACTIVE
Din acest grup fac parte eicosanoidele, factorul
agregant plachetar, sistemul renina angiotensina
aldosteron, kininele plasmatice, oxidul nitric si
endotelinele.
EICOSANOIDE
Sunt autacoide din clasa lipidelor biologic active.
Sinteza porneşte de la fosfatidele membranare, care,
sub influenţa fosfolipazei A2, dau naştere la acidul
arahidonic, acid polinesaturat cu 20 de atomi de
carbon.
Acidul arahidonic poate urma două căi metabolice:
calea ciclooxigenzei şi calea lipooxigenazei.
Pe calea ciclooxigenazei rezultă iniţial endoperoxizi
ciclici intermediari (PGG2 şi PGH2), instabili.
Ciclooxigenaza (COX) se găseşte sub forma a 2
izoenzime:
1. COX-1 care se găseşte în foarte multe ţesuturi, se
mai numeşte constitutivă;
2. COX-2 sau inductibilă, care poate fi indusă de
diverşi factori serici, citokine, factori de creştere.
COX-1 – responsabilă de producția bazală de PG,
prostaciclină (PGI2) și TxA2;

Principalii produși finali ai căii COX sunt:

TxA2 – sinetizat de plăcuțele sanguine;
PGI2 – sintetizată de celulele endoteliului vascular;
PGD2 – sintetizată de mastocite;
PGE2 – sintetizată în vase, tub digestiv și alte
țesuturi;
Indicații terapeutice ale unor eicosanoide
1. La copii cu persistența canalului arterial –
menținerea deschisă a acestuia pînă la
corecția chirurgicală, analogi de PGE1 (Prostin
VR Pediatric).
2. Profilaxia leziunilor ulceroase la cei sub
tratament cu AINS, un analog de PGE1
(Misoprostol, Cytotec).
3. Afecțiuni ginecologice – inducerea
avortului și favorizarea golirii uterului în caz
de moarte fetală – analog sintetic de
PGE2(Prostin E2, Dinoprostone).
4. Hipertensiunea pulmonară primară –
analog sintetic al PGI2 (Epoprostenol).
5. Glaucom – analog al PGF2 (Latanoprost).
Prostaglandina PGE2 provoacă vasodilataţie;
PGF2α produce vasoconstricţie;
Prostaciclina are acţiune vasodilatatoare și
antiagregantă plachetară.
Tromboxanul (TxA2) are un efect vasoconstrictor și
favorizează agregarea plachetară.
LTB4 are proprietăţi chemotactice faţă de
polimorfonucleare, monocite şi eozinofile.
Prostaglandinele F produc bronhoconstricţie, iar
prostaglandinele E şi prostaciclina relaxează bronhiile.
SISTEMUL RENINĂ-ANGIOTENSINĂ-
ALDOSTERON (SRAA)
Acest sistem are implicații majore asupra aparatului
cardiovascular și renal, dar nu numai;
Este implicat în homeostazia sodiului și apei, a
valorilor tensionale, dar și a unor procese morfologice
ce au loc la nivel vascular și cardiac;
Elementul central este angiotensina II, o substanță
endogenă cu acțiuni vasoconstrictoare marcate;
AG II este cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic,
de circa 40 de ori mai puternică decât NA.
Principalele implicaţii farmacologice ale SRAA sunt
legate mai ales de cele 2 clase de medicamente, foarte
utile în tratamentul HTA, dar și a ICC.
Acestea sunt:
I. Inhibitorii enzimei de conversie (IECA) precum
captopril, enalapril, ramipril, trandolapril, perindopril
şi
II. Antagoniştii receptorilor pentru angiotensină
(losartanul, valsartanul, irbesartan, telmisartan,
olmesartan).
KININELE PLASMATICE
Sunt substanţe biologic active care conţin 9 până la 11
aminoacizi.
Principalele kinine sunt bradikinina (o nonapeptidă)
şi kalidina (o decapeptidă).
Bradikinina provine din KGMM, care sub influenţa
kalicreinei plasmatice şi tisulare se transformă în
bradikinină.
Kalidina provine din kininogenul cu greutate
moleculară mică, în prezenţa kalicreinei tisulare.
Kalicreinele sunt serin-proteaze cu structură
glicoproteică.
Kininele sunt rapid metabolizate de către dipeptidil
carboxipeptidază, aceeaşi enzimă care transformă
angiotensina I în angiotensină II.
Kininele intervin în patogenia inflamaţiei şi în
transmiterea sensibilităţii dureroase (au proprietăţi
algogene).
Kininele provoacă arteriolodilataţie, creşterea
permeabilităţii capilare şi edem, venoconstricţie,
durere şi contracţia musculaturii netede.
OXIDUL NITRIC. ENDOTELINA
Oxidul nitric este eliberat de către endoteliul vascular
şi rezultă din arginină sub influenţa nitric oxid-
sintetazei.
Oxidul nitric se mai numeşte şi factorul endotelial
relaxant (EDRF-endothelium derived relaxing
factor).
Eliberarea sa: intervenţia unor neurotransmiţători sau
autacoizi cum ar fi acetilcolina (prin receptorii
muscarinici), histamina (prin receptorii H1),
serotonina, bradikinina, adenozina.
Oxidul nitric eliberat din celulele endoteliale
stimulează GC din m.n.
Astfel se produce vasodilataţia.
Intervine în reglarea locală a circulaţiei, produce
vasodilataţie în sfera genitală (efect util la cei cu
disfuncție erectilă), mediază şi vasodilataţia
produsă de nitraţii organici.
Eliberarat în cantități mari NO este responsabil de
hipotensiunea produsă de către citokine şi şocul
septic.
Endotelina este o polipeptidă care conţine 21 de
aminoacizi şi 2 punţi sulfidice.
Se formează în celulele endoteliului vascular.
Efectul principal este vasoconstricţia.
Alte efecte: contracţia unor muşchi netezi,
stimularea inimii, favorizează hipeplazia m.n.
Este un factor de reglare a circulaţiei.
FACTORUL ACTIVATOR PLACHETAR
(PAF, platelet activating factor)
Se sintetizează în două etape, sub influenţa
fosfolipazei A şi, respectiv, a acetilCoA, pornind de la
fosfatidilcolină.
Este sintetizat în celulele polimorfonucleare,
macrofage şi bazofile.
Mai este produs şi de către endoteliul vascular şi în
anumite celule renale.
PAF produce vasodilataţie (cu excepţia vaselor
pulmonare şi coronare, pe care le contractă), creşterea
permeabilităţii capilare, efect agregant plachetar.
Favorizează eliberarea Tx şi a eicosanoidelor.
Spasm pe m.n. din intestin, bronhii şi uter.
PAF participă la fenomenele inflamatorii prin
congestie locală, edem, infiltraţie celulară şi
durere.
Este responsabil şi de manifestări ale astmului
bronşic precum bronhoconstricţia, hipersecreţia
de mucus şi edemul mucoasei.