Sistemul Neuroendocrin

Încărcat de

meuunel
1K vizualizări24 pagini

Drepturi de autor

© Attribution Non-Commercial (BY-NC)

Formate disponibile

PDF, TXT sau citiți online pe Scribd

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Raportați acest document

Drepturi de autor:

Attribution Non-Commercial (BY-NC)
Descărcați ca PDF, TXT sau citiți online pe Scribd
Indicator pentru conținut neadecvat
1K vizualizări24 pagini

Sistemul Neuroendocrin

Încărcat de

meuunel

Drepturi de autor:

Attribution Non-Commercial (BY-NC)
Descărcați ca PDF, TXT sau citiți online pe Scribd
Indicator pentru conținut neadecvat
din 24
SISTEMUL NEUROENDOCRIN Homeostazia, dupa W.Cannon, este o axioma in fiziologie, o constanta relativa, cu unele devieri esentiale, Asigurarea homeostaziei in organism necesito interactiune a multiplelor procese, cu prezenta unor complexuri de mecanisme de control. Nucleul acestor mecanisme constituie sistemul neuroendocrin, unde functioneaza bucle externe siinterne deretroinhibife. In reglare participa si diferifi metaboliftisulari, ce determina.o autoreglare fini a produsului de geneza hormonal Sistemul nervos nu-i permeabil pentru peptide, posed o proprietate adversa pentru steroizi si hormoni tireoizi. Adeno- si neurohipofiza se afla in afara barierei hematoence- falice, unde circulafa sanguina ¢ cea mai intensiva din intregul organism. Funetia adeno- hipofizei ereglati de sistermul nervos, factorii hipotalamici. Hormoniirelizing ajung, in ‘mod fiziologic, la hipofiza prin sistemul portal. Se considera ca in sistemul nervos central (SNC) nu exist regiuni anatomice si histologice limitate, care arregla climinarea unui anumit hormon hipofizotrop (relzing factor), Referitor la fiecare hormon in parte, exist o codificare neurotransmititoare in celulele neuroseeretoare, ce fixeazi eliminarea produselor specifice. Deci, la eliminarea ‘unui factorrelizing conlucreaz semnalele din difertele cetule ale unei regiuni anatomice relativ maui, daci se efectueaza cu ajutorul unui tip de neurotransmitiitor. Tinind cont ca SNC favorizeazi secrefia factorilorin diferite condifi, e posibil ca reglarea secrefiei acestui factor in fiecare caz si fie stimulata de dferite neurosemnale, ceea ce inseamna cA celula neurosecretoare poseda receptori la diferite semnale, fiecare dintre ele fiind eliminat de fibre speciale activate de stimulente bine determinate. ‘Neurosemnalele pot provoca excitarea sau inhibitia celulei neurosecretoare. Reactia definitiva va reflecta efectele concentratiei locale a neurosemnalelor modificate de ‘concentrafiadiferitorioni, pH, hormonii glandelor periferice sia hipofizei. In hipotala- ‘mus, mai precisin podiurmul mediu, sau stabilit oti neuroemifétoriiexistenti—cateco- laminele, indolaminele, acetilcholina, histamina. S-au depistatsienzimele ce au parte la sinteza si metabolistl lor. Hormonii secretati de hipotalamus (tab.7.1, find peptide relativ mici, contin 3-15 resturi de aminoacizi. S-a stabilit structura multor hormoni, dar pentru izolarea si identificarea lor s-a depus 0 munc& enormd. Pentru a cipata 1 mg de tiroliberind, -au utilizat 4 tone de hipotalamus extras din creierul animalelor. Studiile realizate de R.Gullemin gi A.Schally, in 1977, sunt apreciate cu premiul Nobel, ‘Tiroliberina (TL), primul hormon identificat, constituie un tripeptid (piroglutamil- histidil-protinamid). Aproximativ 80% revine TL extrahipotalamice. Perioada de {njumatigire este de 4 mimute. Hormonul determina sinteza TSH si accelereaza realizarea efectului prolactinei (PRL).Efectele sunt mediate de receptorii membranari cuplati cu G,,— fosfolipaza C - calcium - proteinkinaza C, ca mesageri secunzi. Efectul TL e bblocat de hormonii tiroizi ce sintetizeaza o proteind inhibitoare si blocheazi actiunea TL. Corticoizii au efecte similare, blocind att secretia TL, cit sia TSH, de asemenea ei nu miesoreazii reacfia prolactinei la TL. Somatoliberina (GHRI) ~ tetradecapeptid, produs de sistemul dopaminergic (TIDA) al hipotalamusului. Stimuleaza sinteza GH mediatii de AMPciclic. -462- Tabelul 7.1. Steuctura reliing-hormonilor hipotalamusului 2 formonul Tiroliberina (piro) Gu-His-Pro-NH Structure ———— Sommtostatina | ah iy Cys-Lys-Asn-Phe Phe-Tip-Lys-The-Phe-Thr-Ser-Cys-NH Gonadouberma | (Piro) Giu-His-Trp-Ser-Tyr-Giy-Leu-Arg-Pr0-Giy- NH, = es ——— Prokctostating | HO )—-CHACHNHS GaRt-pepdi ligand (GAP) Ser Gn-G- Pro Pro-e-Ser Lou-Asp-Leu-Thp Phe His-Leu- Leu-Arg-Gu-Vab-Leu-GurMet-ThrLys-Ab-Asp-Gh-Lew-Ala- spLys-Le _ TyrAla-Asp-Al-lle-Phe-The-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-VabLew-Gy-Gh-| Somutotverina | Leu-Ser-AbeArg-Lys-Leu-Leu-Gh-Asp-lle MetSer-Arg-Gt-Glh-Gy- GurScrAsn-Gln-Ghe-Arg-Gy-AlarArg-AleArg-Leu- Mil Conticoliberina ‘ovinelor ‘Somatostatina e compusii din 14 aminoacizi. T1/2¢ foarte mic’, efectul e determinat de micsorarea producerii de AMPe. Poate fi produsi si extrahipotalamus in celulele pancreasului sitractului gastrointestinal Inhiba sinteza GH si neutralizeaza efectul GHRH mediatde.G,, inhibitia adenilatciclazei. Efectul inhibitor e blocat de ionii de Ca". Posed un spectru biologic larg de acfiune. Corticoliberina (CRH) contine 41 aminoacizi. Stimuleazd sinteza ACTH sia B - endorfinelor in adenohipofiza, accelereazi modificarile posttranslationale ale POMC. efectul este blocat de cortizol, determinat de sinteza unei proteine inhibitoare. S-a studiat si sistemul gonadoliberinelor care-i mediat de AMPe. Oscilatiile in activitatea acestor neuroni hipotalamici coreleaz cu modificarile in secretia gonadotro- pinelor sireprezinti decapeptide (GnRH si LHRH). Prolactostatina este produsi in TIDA si se realizeazt in eminenta median’, Este inhibitorul prolactinei si al mamosomatotropilor in adenohipofiza. Efectul este mediat de D2 receptori cuplati cu G, inhibitie a adenilatciclazei. Indirect, este inhibati sirealizarea cfeotului LH si FSH Sunt atestati mai bine de 12 factori ce regleaza sceretia hormonilor adcnohipofizari = 463 - NEUROHIPOFIZA Hormonii ei ~vasopresina si oxttocina~ sunt sintetizafi in corpul neuronilor, nucleelor supraopticulare si paraventriculare, se acumuleaz in granule cu. proteine transportatoare, demumite neurofizine, si se deplasezi prin axoni fa terminafile for, unde si se conserveaza. Sinteza trece printr-un precursor, cu scindarea si formarea nonapeptidelor. ‘Vasopresina diferd de oxitocind prin posedarea fenilataninei in loc de izoleucina, ‘ininel, sia arginine’ in loc de lew i, in catena lateral. Sinteza hormonului e asociati cu sinteza neurofizinei corespunzitoare. Secretia hormopului i a neurofizinei are loc prin exocitoza dependentii de Ca, Cys —Tyr-—Phe —Gin— Asn—Cys—Pro—Arg—Gly—CO —NH, ; } s s ‘Vasopresina Reglarea secrefiei: factorul primordial este cresterea osmotaritati plasmei (hemo- concentrate), sesizatii de osmoreceptori hipotalamusului si dc barorcceptorii din sisternul circulator. Secretia e strict dependent’ side modificdrile volumului fiuidului.extracelutar, de starea functional’ asistemului si receptivitatea lui. Ca stimulatori servese diferiti factori: voma, hipoglicemia, sresul nespecific (emotile, durerile, efortul fizic). Stimuleaz secretia si zaharoza, manitolul, iar ureea si glucoza, practic, nuo modific’. Perioada de injumatitire (T1/2) ¢ de citeva minute. Degradarea are loc in ficat si rinichi. Dintre ioni, Nadetermin’ 95% din presiunea sanguin’. Mecanismul de actiune a vasopresinei, denumit gi hormonul antidiuretic, particip& lahomeostazia osmolaritati sia volumului fluidului extracelular prin reglarea eliminarii renale de api (mareste permeabilitatea membranei luminale a epiteliului tubular din tubii contort distali si colectori). Anume de hormoni depinde absorbtia aproximativ a 19 L de lichid in 24 ore. Vasopresina (VP) se leaga de receptori, activind adenilatciclaza. Se consider cd VP moduleazi efectul prostaglandinelor, pe cind inhibitori sintezei lor (indometacina) potenteaza efectul vasopresine. Oxitocina stimuleaz secretia, contractia celulelor mioepiteliale, ce inconjoara alveolele mamare, ejectarea laptelui. Oxitocina exercitd si oactiune contractiki. asupra ‘musculaturii netede din uter. Joac’ un anumitrol la initierea travaliuluila femeia gestanti latermen, siexpulzarea fitului. Receptivitatea uterului pentru oxitocing este stimula de estrogeni siinhibati de progesteroni (Cys—Tyr—Tle—Ghu—Asn—Cys—Pro— Leu Gly —CO—NH, \ 8 Oxitocina -464- ADENOHIPOFIZA Hormoniiei au o structura perfect stabilita si o functie destul de clara, Sunt de natur polipeptidica si se clasificd in 3 categoni,fiecare cu particulartaile sale : 1) familia corticotropinei (ACTH, MSH, lipotropina si peptidele afliate), 2) familia hormonilor glicoproteici (TSH, FSH, LH gi gonadotropina corionica - placentara); 3) familia hormonilor somatomamotropi (GH, prolactina- PRL - si lactogenul placentar). Corticotropina (ACTH) Structura ei confine un peptid unicatenar compus din 39 de aminoacizi (fig.7.13). La toate aniimalele examinate, cei 24 aminoacizi de la capatul N Laaaser terminal erau la fel. Capatul C Sai nGaseKanmnaeny terminal posed anumite deosebiri de specie, dar nu esentiale. Regiunea conservatonre 24 23 2 2 Aciivitatea biologiciedeterminati 4, 23 We OS. decei 24 aminoacizi la capitul N. CLP OOGR Oparteamoleculei ACTH intra in 2769) agian vais ‘componenta peptidelor inrudit 1@ ae a a =a MSH atestim seeventa I- VAR @ARRR=IGE in peptida asemanatoare cu 30 3132 39.4 3536 37 3B 39 corticotropina —secventa 18-39, in B-LP secventa 47-53, identich cu Figura 7.13. Sructura ACTH umane cea din ACTH 4-10. Fragment de aceasta natura posedi si alte peptide: B-LPH, B-MSH. Biosinteza. Molecula reprezinta o parte a unui precursor cu o masa molecular mare denumita proopiomelanocortins (POMC) (fig.7.1). La prelucrarea primara gi secun dard rezulti mai multe peptide. ins’, deocamdata, nu este totul clar despre modul de formare a lor, multe sernificatiirimin ipotetice. ACTH (1-39) B-LPH (42-134) SS ESS eS est Fe YAPHG@2I01) y-endorfina 104-154) G21) gt tortecropina ans) Cc oo B-MSH (104-118) (84-101) ES at -endorfina (104-117) Figura 7.14. Schema scindarii moleculei de proopiomelanocorting -465- Reglarea secretiei decurge intr-un ritm maxim intensiv dimineafa si minim Ja miezul nop, Sensiblitateasistemului la stimulent e mai redusé dimineata, ACTH este secretat impulsiv, ce determina influenta SNC. Diferitistimulenti-stres fizic, emotional nivelul cortizolului din singe putin ein stare sa stabilizeze evolutia acestor reactii. Ciclul inchis de reglare ¢ determinat de efectul inhibitor al cortizolubui Efectul biologic. Hormonal fixat de receptorii specifici ai membranei celulelor cortexului suprarenal stimuleazi: ‘a) steroidogeneza, adic transformarea colesterolului in pregnenolon’, prin intermediul AMPe, stimulind secrefia gluco-mineralocorticoizilor, androgenilor. Efectul edeterminat de amplificarea actvitati fosforilazei si 11-P-hidroxilazei; b)sinteza proteinei ce cauzeaza hipertrofia si hiperplazia celulelor suprarenale; c) glicoliza si activitatea enzimelor ce formeazi NADPH, contribuind efectiv la hidroxilareasteroizilor. Actiuneaeste mediati de cortexul suprarenal: are loc amplificarea gluconeogene- ci, diminuarea sintezei de proteine, mobilizarealipidelor, stimularea reabsorbtiei apei si asirurilorin rinichi. ACTH e un remediu efectiv la diferite star clinice, cu actiuni pozitive ale corticosteroizilor. Administrarca lor indelungati duce la hiperfunctia suprarenalelor, concomitent cu secrefia androgenilor (masculinizare), se soldeaz reaultate promititoare. ACTH, dealtfel, stimuleazf eliminarea insulinei, GH; Perioada de injumitisire este de3-9 min, iar continutul in singe constituie 25 picogram/mL., Carrispuns la diferite semnale, o dati cu ACTH se produce secrefia lipotropi- nelor in cantititi echimolare, fiind sintetizate din acelasi precursor. in 1680, TSydenham scria: “Din toate medicamentele, pe care Cel de Sus le-a diruitomului pentru a potolisuferintele, mu-inimic mai efectiv si mai universal decit opiul”. Care-i cauza ci creierul omului poseda receptori la alcaloizii proprii semintelor demac? Se precupune ci acesti receptori sunt capabili si sesizeze reglatorii interni ai senzafiei de durere. Morfina are un efect farmacologic datoriti faptului cA imite substante pe care le confine organismul. in 1973, . Hughes aextras din creierul porcinelor 2 peptide cu o capacitate opioidica - pentapeptidele metionil-encefalind si leucil- encefalina, situate in canttiqi mari in terminafiunile nervoase. In 1976, R.Guillemin extrage endorfinele cu un efect similar din lobul mediu al hipofizei, care produce o analgezie profund’, cu scAderea temperaturii corporale. ecventa amino: ‘din endorfind e similara cu secventa de la capul C terminal la Pipotropin’. in vivo se formeazi la proteotiza ultimului, fiind un fragment al POMC. Acest prohormon contine 4 regiuni omoloage, generate in rezultatul dublarii genei. Fragmentele din ulteriorii hormoni contin perechi de aminoacizi bazici (Arg-Arg, Lys- Lys, Ang-Lys). Fragmente similare contin sialtiprohormoni. Aceste perechi de aminoacizi bazici suntnualtceva decitacele semnale care indicd locul favorabil proteolizei, Opiul exogen inhib eliminarea opiului endogen, ce sti la baza fenomenului de sindrom reabund. Paget! Hormonii glicoproteici Hormonii glicoproteici poseda o structuri dimer compusa din @ si B subunitifi. Launa si aceeasi specie, inclusiv la om, c-subunitatea e aproape la fel, pe cind f- diferi, anume ea determinind activitatea biologic’. De asemenea se atest o analogie gi in B unititi (pind la 50% aminoacizi). ‘Acelasi proces conservativ se constatii intre specii—o-subunititile TSH ale omului siale bovinelor sunt identice la 70%, i 90%. Hormonii glicoproteici nu denoti particularititi de specie. Capacitatea de legare cu receptorii celulari o posed mumai dimerul af. Dintre componentele glucide se contin fructozi, galactoz, galactozi-amin, manozi, sinumai acidul sialic este necesar pentru conservarea activitatii biologice, micsorarea Vitezei de metabolizare. El nu participa la identificarea hormonilor dereveptorii celulelor- tint, Tireotropina (TSH). Glucidele se ataseaza in urma sintezei lanturilor peptidice Hormonul confine sulf (11 legaturidisulfidice), formind puntiintercatenare. Efectul e determinat de AMPc; in final, amplified transportul iodului, fixarea lui de protein’, ‘majoreaza sinteza tireoglobulinei, accelereazi proteoliza ei, cu eliberarea hormonilor tiroidieni. Tireotropina (TSH) stimuleazi sinteza RNA si a proteinei, rezultind hipertrofia glandei si activarea circulatici sanguine. fn glanda tiroida se amplifica suntul pentozo-fosfat de scindare a glucozei, glicoliza, activitatea ciclului Krebs, sinteza ‘osfogliceridelor sia sfingolipidelor, prostaglandinelor si utilizarea de O,. NADPH format cenecesar pentru asimilarea iodului, proces autonom de AMPc. ‘TSH stimuleaza lipotiza sinecesiti ioni de calciu pentru aplicarea efectului mention. Perioada de injumatasire a hormonului este egal cu aproximativ 80 minute. Reglarea: prin retroinhibitie feedback tipic, determinat’ de hormonii tioizi si, de altfel, de semnale mediate de SNC, somatostatina gi liberina corespunzatoare. ‘Temperatura joasa stimuleaza secretia TSH. Hormonii tiroizi_amplificd calorige- neza, fenomen caracteristic copiilor nou-nascutit. Cu virsta, necesitatea adaptarii metabolice la frig scade, aceasta funotie 0 reia SNC. TSH inhibi secretia glucocor- tivoizilor, somatostatin. Estrogenii sensibilizea7A reacfia kahhormonul tireotropin perioada abundenti de estradiol, precum gi la administrarea estrogenilor. Fenomenul aseminitor poate fi atribuit si bairbatilor. Gonadotropinele. Hormonut foliculostimulator (FSH) stimuleaza dezvoltarea foliculilor ovarieni, prepara foliculul pentru ovulafie si mediaza eliberarea de estrogeni indusi de LH (hormonul luteinizant). La birbati, hormonul actioneaz asupra celulelor Sertoli, unde, impreunit cu ‘estosteronul, stimuleazi sinteza proteinei transportatoare de androgeni (ABP), secretata in lumenul canaliculelor. Proteinele concentreaza hormonii in vecingtatea spermatocitelor, favorizind geneza lor. Hormonul luteinizant (LH) promoveazi maturizarea foliculilor, initiazi ovulatia, luteinizarea, sinteza de progesterona si estrogeni, amplifici transformirile colesterolului in pregnenolona. La barbafi, hormonul stimuleaza functia celulelor interstitiale (Leidig)— productia testosteronului, amplificd sinteza steroizilor in testicule gi ovare. -467- Perioada de injumatatire (T1/2) la LH eaproximativ de 30 min, la FSH—o ord, la gonadotronina cariauicai — citeva. cre. Rigeoratigercas teens He PREPS wel sialic, deoarece desializarea micsoreaz vadit perioada de injumatitire. Efectul hormonal edeterminat de participarea nucleotidelor ciclice. Pentru LH e vaditi si amplificarea sintezei unei prostaglandine din grupa E, ce intensifici activitatea in corpul galben al colesterol esterazei si al colesterol-acil-transferazei—enzime implicate in sinteza acidului arahidonic, precursoral prostaglandinelor. ‘Reglarea secretiei ¢ un mecanism complex, multicomponent, unde: a) secretia progresivi de estrogeni, efectuati de citre folicul, se afl sub actiunea FSH siLH, cuefect stimulant asupra hipotalamusului, amplificind secretia gonadorelizing factorilor—efect pozitiv al retrolegiituri; ) secretia estrogenilor e determinati de insusi ciclul propriual ovarelor; c) progesterona regleazii secretia, actioneaz prin mecanismul de retroinhibitie. Un fect asemanitor il au si estrogenii dup& menopauzA sau castratie chirurgical. La barbati, atit testosteronul, cit si estrogenii se regleazi prin retroinhibitia gonadotropinelor. Testiculele sintetizeazi un polipeptid hormonal (inhibina), ce retroinhiba sinteza FSH. Efect inhibitor la nivelul hipotalamic si hipofizar il au prolactina si glucocorticoizii (ultimul determinat de LH). Grupa hormonilor somatomamotropi Acesti hormoni sunt compusi dintr-un lant polipeptidic cu legituri disulfidice interne. Manifest analogie structural pronuntata in cadrul structurii primare (GH si CS — somatomamotropina corionica — 83% , iar cu prolactina (PRL) — 16 si 13% , respectiv). Analogic se atest’ sila diferite specii~PRL la om gi la oaie = 73%; GH- 64%, Acesti indici confirma c in procesul de evolutie nu s-au produs modificari semnificative in genom. Cu toate afinititile, hormonii animalelor inferioare— primate, pe scar evolutiva n-au efect biologic la oameni, ‘Somatomamotropina (GH). Se sintetizeazi ca prohormon, apoi isi pierde capéitul N-terminal. Are cfecte metabolice diferite. Uncle dintre cle sunt determinate de interactiunea lui GH cu receptorii membranelor diferitelor celule. in lipsa corelatiei dintre fixare siefect, concluzionim ca unele efecte sunt mediate de anumit factori de crestere, somatomedinele, multe dintre ele reprezentind polipeptide cu diverse puncte izoelectrice ce difera dupa secventa aminoacidica. Somatomedinele se fixeazi pe celulele-tinta, unde blocheazi eliberarea AMPe si, in consecinta, efectul va fi determinat de ionii de Ca”. GH faciliteazi procesele anabolice prin asigurarea cu materii prime gi surse cnergetice, accelereaza sinteza proteinelor, facilitind transportul intracelular al aminoacizilor, amplificd sinteza RNAms; reduce catabolismul proteinelor, favorizind bilanqul azotat pozitiv. Asupra metabolismului glucidic are efecte antagoniste cu ale insulinei, micgorind asimilarea glucozei, inhib’ glicoliza si stimuleazi gluconeogeneza hepatica. Efectele descrise apar cu intirziere ca gi cele ale metabolismului lipidic—accelerarea lipolizei, cresterea sensibilititii Ia catecolamine (efecte diabetogene); influenteaza metabolismul mineral prin cresterea retentici ionilor de calciu, fosfat, magneziu. = 468 ~ Structura somatomamotropine! la om Efectele acute determinate de GH sunt contrare in metabolismul glucidic si lipidic. Reglarea secretiei: 1) secretia GH este episodica si pulsativa, controlaté de factor hipotalamicieliberatori siinhibitor; 2) edependenti de concentrafia intracclulara a glucozei side viteza ei de modificare. Sporirea glucozei frineazi secrefa, indiferent de metoda administra, 3) administrarea per os a aminoacizilorstimnleazi eliminarea GH; 4) infuzia de emulsie lipidicd cu heparin’ inhibi secretia; 5) factorii stresanti fizici, psihici, mai ales la copii, episodic stimuleazi secretia. Predomina secretia nocturn’ egalat’ aproximativ cu 70%; 6) stimuleaza secretia si eliminarea estrogenilor, prolactinei, gonadotropinei, TSH, ACTH, MSH, vazopresinei, pe cind astfel de hormoni ca glucocorticoizi endo- si exogeni sunt inhibitori. Gigantismul, acromegalia, splanhomegalia, piticismul hipofizar sunt patologii determinate de excesul sau lipsa acestui hormon. Prolactina (PRL). Prolactina umana contine 199 resturi de aminoacizi uniti intre ei prin3 legaturidisulfidice. Celulele-tinta pentru acest hommon se afl in glands mamara, Actiunea lui se manifest dupa nastere, cind scade nivelul estrogenilor si al progesteronei, Hormonul stimuleazi sinteza lactalbuminei, grisimilor, glucidelor din lapte. Pe suprafata celulelor slveolare se situeaza receptor la PRL, care-si sporesc ‘numdrul in raport cu. cantitatea hormonului Estrogenii sunt sinergici la stimularea cresterii glandei sila inhibarea lactatiei dupa nastere. Reglarea secrefiei are un caracter de suprimare si deteriorarea integri sistemelor neuroendocrine de reglare amplific’ secretia PRL. Inhibitor! hipotalamie se afli sub influenta DOPA, efectul stimulator depinde de serotonin’, Secretia prolactinei estimulati side stres,efortfizic, somn, coitus, excitarea mamelonului. Glucocorticoizii sitiroxinao frineazi. izenzi re, dar se. -469- GLANDELE PARATIROIDE Aceste glande genereazi si secret hormonul paratiroidian— PTH, un polipeptid unicatenar compus din 84 resturi de aminoacizi. Segmentul 1-34 active asemanstorcucel a porcinelor si bovinelor, Detasarea de la N-capiit a serinei si valinei conduce la pierderea activtiti biologice sla pistrareaspecifictitiinnune. Capitul C-terminal joack un anumnitrol Ia fixare, micsorind viteza de degradare in sistemul circulant. PTHsesintetizeazi sub forma de pre-pro-PTH cu 115 aminoacizi, Detagind de lacapitul N-7 side la capiitul C-25 resturi de aminoacizi, el se stocheaza in granule sau degradeazi. ‘Hormonul este sintetzatincontinuu gi nir-un rtm constant, independent de fluctuate calculi cextracelula. Cantitatea lui din glande depinde de viteza degradisi sale, dependent’ de loemic. ‘Degradarea are loc in tesuturile periferice, in special in ficat. Diferite fragmente poseda si diferite perioade de injumdtitire, pind la 40 de minute. in efectul hormonale implicat AMPc receptor specific, situa in celulele-tinta, La nivehul renal provoacd: 1) sporirea reabsorbtiei Ca"*, Mg" aproape la 100% si inhibit reabsorbtia ionilor K’,P, HCO; 2) micgorarea excretiei H*, NH,*,cu hipercalcemie si fosfaturie. Lanivelul oaselor, PTH suprima sinteza colagenului in osteoblasti si amplificé. osteoliza subactiunca osteoclastilor gi osteocitelor, Dealtfel, PTH contribuiela maturizarea precursorilor, ‘cueliberarea ionilor de Ca™ si fsfatin luidul extracelular. Ca"* nueste fixatin oase si poate avea loc resorbtia osoasi. in intestin, PTH stimuleazi absorbfia Ca printr-un ‘mecanism indirect. Activeaza G-hidroxilaza renala, ce transforma vitamiina D,(25-hidroxi) inactiva in metabolitul activ al viaminei D, ~ 1,25-dihidroxicolecaleiferol ce favorizeaza absorbia Cain intestin, PTH stimuleazi gluconeogeneza din aminoacizi,amplificdasimilarea oxigenului, Lao hipersecrejie de PTH, matricea osoas va suferi de insuficienti de colagen, se va elibera mult Ca", incelule se vor acumula izocitratul gilactatul. Reglarea. Viteza de secretiea PTH e invers proportional cu concentratia ionilor de Ca*. La fixarea calciului de diferiti factori, secretia PTH va creste. Ca", printr-un component membranar,stimulea7i formarea AMPc si poate provoca directo degradare lentiaprohormonului. Hiperfunctia cauzeaza hipercalcemia. in consecinta, creste cantitatea de calciu in urina, cu formarea calculilor, simultan se declangeaz decalcinarea oaselor. in singe se mireste fosfatazaalcalind. Laiinsuficienta renala cronica se acunmuleaza fosforul, cu reducerea Ca** in er, ceea ce stimuleaz formarea PTH. Hipofiunctia provoaci o hipocalcemie, cu convulsii tetanice. Corticosteroizii provoaci hipercalcemia. Calcitonina este produsa de celulele C adiacente celulelor foliculare ale tiroidei. E un polipeptid compus din 32 resturi de aminoacizi necesari pentru efectul biologic. Contimutul acestui hormon in singe creste o dat cu marirea concentrafiei de Ca" si se micsoreaza la sciderea Ca", Gastrinele i glucagonul stimuleaza secretia calitoninei. Efectule determinate initia elimindri C2* din oase fa absorbia hui intensivain organism, reintimpina hipercalcemia simicgoreazacliminarea Ca" sia oxiprolineprinuring. Tulburile desecrefiea calcitoninei provoaca dereglari ale metabotismului mineral, dar nu suntla fel de periculoase cain cazul dereglrilor echilibrului PTH. -470- HORMONTI TIROIDIENL Azi se cunose mecanismele de biosintezd, acumulare si secretie a acestor hormoni—tiroxina (T,) sau tetraiodotironina si iriiodotironina (T,), c&rora le revine aproximativ 99% din cantitatea jodului organic secretat. 1 <7) 7) gcoon . I K Ni Tiroxina (T,) Distingem citeva etape de sinteza i secretie (fig. 7.17) lst simportorlinibat de OOF, BF SCN") Lichid extracelular "Membranaapicalé ur] I war kt are (=) Tieoperonidas Vt Tena | Coe erat I Ty Endocitora Figura 7.17. Sinteya hormonilortiroidieni in irocit. Tg -tireoglobulina 1) Biosinteza tireoglobulinei. Ea reprezinta o glicoproteind cu omasi molecular aproximativ de 670 kDa. E compusi din minimum 4 subunitifi (2 perechi asemani- toare ale diferitelor subunita{i), mentinute atit prin legiituri covalente (disulfidice), cit sinecovalente. -47l- Subunitatile sunt codificate de diverse RNAm. Contin 8-10% glucide si aproximativ 110 din cele 5900 resturi de aminoacizi sunt ale tirozinei. Catenele sintetizate sunt transferate in aparatul Golgi, impachetate, apoi stocate ling’ membrani si secretate in coloid. Complexul final -198 ~eo tiroglobuling matur’. Glicozilarea are loc la toate etapele de sintezi, inainte dea fi secretati, cu atagarea la resturile acidului aspartic prin legatura N-glucozidica. Acest proces ¢ necesar pentru formarea conformatici tridimensionale a structuniicuatemare atiroglobulinei Sinteza dureaza 4-6 ore. Pe suprafata membranei, din partea coloidala, tireoglo- bulina este iodurata. $i daca tirozina se confine in canta suficiente (ca sussa servese produsele alimentare si proteinele endogene scindate), apoi iodul este in cantitat imitate sisursa lui principala o constituie produsele alimentare. 2) Captarea ionilor de iodurd din plasmé. O cantitate considerabila a iodului patrunde in organism in forma de ioni de iodur’, prin absorbie in tractul gastrointes- tinal din apa, alimente (sare de bucdtirie). O mick parte aiodului organic in ficat se transforma iniodurd. Absorbtia si concentratiaiodurit in glanda tiroida e asiguratl de dou mecanisme energodependente de captare, reglate de enzime. Unul dinelee situat pe membrana capilara si capteazi iodul din plasm, il transport3 in citozolul celulei tiroidiene; altul se localizeazi in membrana apical, transferindu-1 in spafiul coloidal. Simportorul Na‘/F prezinti o proteing integral membranar, compusa din 13 segmente transmembranare, Functia proteinei este reglati de TSH. Concentratiaionilor de Na’ este echilibrata de functionarea pompei Na’, K-ATPazei. Aceste pompe functioneaza foarte intens. La deficienta iodului, concentratia lui in glanda poate fide 500 de ori mai mare decit in plasma. Pentru a mentine o secretie normal de hormoni, glanda trebuie si extragi toatd iodura (30% din singele ce circuld prin ea timp de 24 de ore). Organismul e capabil si compenseze deficitul de ioduri, amplificind reabsorb- tia in rinichi si absorbtiain intestine. Procesul de concentrare a iodurii e dependent dc energia celular si ionii de Ca. Captarea iodlui in tiroida este inhibata de perclorat (CIO,), tiocianat (SCN°), substante care se depun mai repede in glanda $1 provoacd 6 eliminare rapidia iodului (competitor de inhibitic). 3) Organificarea iodului. Are loc pe membrana apical a celulelor tiroidiene sau in preajmi, unde iodura este oxidati de tireoperoxidaze (TP), la care iodul se ataseazi la inelul fenol al resturilor de tirozina din tireoglobulina. Peroxidul de hidrogen este generat de NADPH/NADH sistema oxidazica, care functioneaza ca cea din leucocite. Tireoperoxidaza este o enzima ce contine hem glicozilat fixat de membrana apicala a tirocitului. Are o masa moleculara de 110-105 kDa si un domen catalitic aranjat spre spatiul coloidal. Forma oxidati a iodului nu este eliberati din central activ al enzimei si este utilizata direct la iodurare. Sunt supuse iodurarii numai unele resturi de tirozine din secventa aminoacidica a tireoglobulinei. Propiltiowracilul, metimazolul, tiouracilul, tioureea reprezint& inhibitori energici ai organificdrii iodului, cu efect asupra tireoidperoxidazei, 4) Condensarea, cu formarea iodtironinelor, se efectueaza printr-un mecanism nedescifrat definitiv. Se produce cuplarea monoiodtirozinei (MIT) cu diiodtirozina (DIT), formindT, si dowd molecule de DIT, cu generarea T,. La deficitul de iod se -472- sintetizeazi mai mult T, (mecanism de compensare). T, siT,r2min ancorate in lanpul polipeptidic al tireoglobulinei, Ea este pastrati in coloid sireprezint& o rezerva mobila, usor manevrata de hormoni 5) Secretia are loc prin endocitoza picdturilor de coloid in membrana apical (inter- nalizarea tireoglobulinei - TG), apoi urmeaza fuziunea picdturilor cu lizozomii si hidto- liza TG. De rind cu diversii aminoacizi din fondul metabolic celular, sunt cliberati T,, T, MIT, DIT. Hormonii, si‘, sunteliminafi in singe, iar iodtirozinele sunt supuse unui proces de deiodurare,catalizat de dehalogenaze (deioduraze) NADP - dependentd. Todul este recuperat ca iodurd, transferat in spatiul comun iodurat si reutilizat pentru sinteza unei noi molecule de TC. 6) Transportul hormonilor e asigurat de trei proteine. Prineipalul rol in transferul specific (70%) ii revine unei glicoproteide compuse din 4subunititi cu aceeasi mas ~ globulind transportatoare de tiroxind (inter a-globulina, dup mobilitatea lectroforeticd se aflaintre c, si ct). Are un locus de fixare a hormonului. O alta proteina ~prealbumina — fixeazi de patra ori mai multi hormoni, dar la un pH egal cu 8,6. cantitate mica poate transporta si proteina sericd — alburina (20%). Afinitatea T, cu proteinele e de 10 ori mai mica, ceea ce creeazi conditii favorabile pentru coaptarea lui de catre tesuturi. Acest fapt are 0 influenta asupra T 1/2, care dureaz pentru T,, 6-7 zie, iar pentru T, —2zile. E stabilitc& 85-90% de iod plasmatic iirevine T, si numai 4-5%—T,, iar aproximativ 5 % se afla in iodura (iodul anorganic), Reglarea secrefiei. Stimulator efectiv in. sinteza tireoizilore TSH, proces stimulat de catecolamine, prostaglandine, estrogeni. Glucocorticoizii, somatostatina, cit gi concentratiile de'T, si'T, au efecte inhibitoare asupra sintezei se elibersirii de TSH. TSH, dupa 5 min., activeazi adenilatciclaza, se amplificd iodurarea TG si formarea T, $iT,. Peste 5-10 min. se secreteaza pe contul rezervelor foliculare de hormonitiroidieni, Laciteva ore dup administrarea TSH, se modified uniiparametri ai metabolismului celular, ai glucozei, fosfolipidelor, proteinelor, RNA. Peste 48 de ore creste sinteza DNA, ilyza celulelor. Majoritaica efeciclor sunt detcruninate de AMPe, ‘In afara de functia de control hipotalamo-hipofizar, glanda posed& mecanisme de autoreglare, La deficienta de iod, creste captarea iodului din plasma, Glanda secreteazi mai mult T, decitin mod normal, mai activ biologic. Initierea acestor modific&ri ¢ determinati de sciiderea nivelului_plasmatic al hormonilor titoidieni, ce stimuleazi secrefia TSH. Simultan, se intensificd circulajia sanguind in gland, apare hipertrofia ci sicreste forta de captare a iodului. Concentratia iodului este reglata de un mecanism intratiroidie: surplusul de iodurd inhiba sinteza si secretia hormonilor tioidieni, care consti in diminuatea vitezei etapelor de organificare a iodului (¢fectul Wolff:Chatkof)); se micsoreaz’ captarea iodurii si se inhiba secretia hormonilor. Dozele masive de iodur satureaz’icapacitatea mecanismelor situate pe membrana bazali (in stare normal’, ea retine anionul in glanda). Ca urmare, iodura formaté in glanda o paraseste, iar surplusul mareste secretia iodului eliberat la deiodurarea iodului aminoacidic. O atare inhibare e argumentati fiziologic. In caz contrat, produsul surplus vasolda fenomene de hipertiroidism. -473- Metabolismul. Aminogrupele in ficat, sub actiunea aminotransferazelor, sunt deportate,cu formarea cetoderivatilor. Urmeaziio deiodurare, apoio scindare a nucleului ‘Hormonii, la fel ca si derivatii, pot fi conjugati cu formele active ale acidului glucuro- nic, sulfuric sau pot fi metilati de S-adenozil metionin (20%). Conjugatele formate sunt excretate prin bilé (20%) si pot fi hidrolizate de bacterile intestinale (decarboxilate); 80% din T, siT, sunt supugi 5 -deiodri,transformati in formele inactive. Rezultatil dezamainti i decarboxilitii este formarea unor compusi ca 3,3”, 5,5°-tetraiodtiroacetat 13,3’, 5 - triiodtiroacetat— compusi cu activitate biologica minora, Jodida inorganic este eliminata prin urina (3/4488 g/d), iar restul (~108 g/d) este utilizaté in sintezs hormonilortioidieni. Efectele biologice ale tiroizilor sunt determinate de interactiunea lor cu receptorii nucleici. Probabil, acesti hormoni nu necesito interactiune cu receptorii citozolici pentrua fi translocafiin nucleu. Locusurile din nucleu au o afinitate mare gio capacitate mici la, sisunt asociate cu proteinele nehistonice nucleice ce existi in toate celulele sensibile ale acestor hormoni. Procesul de fixare coreleazii cu activitatea biologic® si, o dati cu saturarea receptorilor, creste activitatea polimerazelor, cu formarea RNA. Procesele stimulate din nucleu inchud si cresterea vitezei de sintezii a RNAm. Efectul stimulatoriu asupra activititii diferitelor proteine (0--glicerofosfat dehidrogenazei, malic enzimei, carbamoil-fosfat sintetazei, arginazei, G-6-PDH, AGS) este mediat de amplificarea sintezei RNAm specifice. Diferitele modulatii ale efectelor acestor hormoni din fesuturile aflate in. diverse stiti fiziologice pot fi cauzate de modificarile la nivelul postreceptoric, realizindu-se prin schimbirile vitezei de sintezi,, a procesingului RNAm in nucleu gi, posterior, cu translare la diverse proteine specifice. Acesti hormoni auo important deosebiti pentru dezvoltarea fetal’ si postnatal (formarea, evolutia si functiile, practic, ale tuturor celu- lelordin organe si fesuturi), in special, pentru sistemul nervos si scheletc. Hormoniitiroidieni posed’ efect anabolic la nivel mitocondrial, se intensific& si sinteza enzimei Na'‘,K* ATP azei_ consumatorul principal al ATP (pind la 45% din toata energia). Functionarea acestui mecanism regleazi metabolismul oxidativ, oferind unefect calorigen, in ficat, rinichi, muschii scheletali, muschiul cardiac, tesutul adipos. Disfunctit tiroidiene pot fi tntilnite la orice nivel al axci: hipotalamus-hipofiza-glanda tiroida-fesut periferic, Hipertiroidismul, mai raspindit la femei, se intineste sub forma de: hipertiroidismul Gravis, gusa multinodulara toxic’ si adenoma toxica. Clinic se caracterizeaza prin: hiperkinezii, pierderea greutifii corporale, anomalii cardiace (fibrilatie arterial), oboseal, slabiciune, transpiratie, palpitati si anxietate, Parametrii biochimici tipici sunt cresterea nivelului, liber si micsorarea TSH sanguin, Hipotiroidismul, cauzat de patologia autoimuni (tiroidita Hashimoto) sau ca consecinfi a terapiei utilizate in hipertiroidism, la adulti are un debut insidios cu o gama larga de simptoame. in singe sunt depistati T, liber la valori mici gi un nivel sporit de TSH. fn diagnostic se utilizeati si aprecierea anticorpilor antitireoglobulinici gi antitireoperoxidazici. -474- HORMONII CORTICOSUPRARENALIENI Dereglitile funcfiei endocrine a cortexului suprarenal la om are consecinfe dramatice ~maladia Adison. Interesul deosebit fata de aceasta afectiune a favorizat studiile respective. Biosinteza hormonilor steroizi e o secven{4 completa de etape controlate decitre enzime, Precursorul chimic asociat e colesterolul, care nu numai c& e absorbit de celulele respective din singe, dareste gisintetizat de ele. Doar in celula sistemului nervos concentrajia lui e mai mare, dar aici colesterolul e esterificat. Acestiesteri contin ‘mare concentrajie de acizi grasi polienici. Suprarenalele posed si cele mai insemmnate cantitipi de acid ascorbic, spre deosebire de toate celelalte prgane ale omului. Colesterolul captat din lipoproteinele plasmatice sau prin sinteza de novo se acumuleazi\in granulele lipidice citozolice. in mitocondrii colesterolul se transforma fn pregnenolond prin intermediul unei enzime ce contine citocromul P,,.. Se hidroxileazi sielibereazi fragmentul C6 (aldehida izocaproica). Este reactia cé limiteaza viteza biosintezei hormonilor steroizi. Anume aceasti etapi e controlati de stimulatorii suprarenalelor: ACTH, K*, angiotenzina II. in lipsa lor, suprarenalele genereazi foarte putin& pregnenolon’ gi steroizi. Pregnenolona este transformati in gluco- mineralocorticoizi sihormoni sexuali prin trei reacti fermentative diferite. 1. Calea principalé c situati in zona reticulari (intema) si consta in dehidrogenarea si izomerizarea ci in progesterond. O hidroxilaz ce ¢ prezenta numai in zona interna o hidroxileaza la C,,, dupa care ined 2 hidroxilaze la C,, siC,, formeaza cortizolul. La sobolani, principalul glucocorticoid e corticasterona. La om se produce putin. Calea de sinteza c aceeasi, cu exceptia etapei de hidroxilare in pozitia 17. 2. in celulele zonei glomerulare (stratul exterior) din pregnenolond, apoi corticosterona, prin hidroxilare si dehidrogenare, gruparea metil la C,, este transformati in gruparea aldehidicd. Enzima se afl numai in zona data. Se consider cd sinteza aldosteronuluie limitati anume de aceasti-zon’. 3. Sintezade steroizi C,, in cortexul suprarenal este localizati la nivelul zonei interne (zona fascicular plus zona reticular’) si in conditii fiziologice este redusa cantitativ, ‘nu comportd semnificatii. Dupo hidroxilare la C,,, are loc detasarea catenei laterale (de 0 liaz) si se formeazi dehidroepiandrosterona (din pregnenolon’) sau androstendiona (din progesterona). In conditii fiziologice, transformarile pregnenolonei in produse finale (cortizol, aldosteronul, corticosterond, dehidroepiandrosterond) au loc destul de rapid. Ele sunt Unicele ce se acumuleazit in cantitati suficiente pentru asigurarea unei secretifiziologice necesare. Hidroxilazele (1, 1, [1) reprezint’ citeva proteine si sunt atestate ca: FAD dependent proteina: fieroproteind nehemicd: hemoproteina -citocrom P..,. Enzimelenecesita O, siNADPH —sursi de energie reductiva pentru hidroxilare. E posibil ca hidroxilazele ‘si functioneze drept complexe multienzimatice. {n literatura de specialitate sunt descrise stiriclinice tmndscute cauzate de deficitul unei sau mai multor enzime, participante la biosintez&. Ca rezultat, se depoziteazi gi se secret un surplus de antecesori ai reactiei limitate. Blocurile fermentative la nivelul 21-,11-,17-hidroxilaze produc insuficienta de secrefie a cortizolului—reglatorul cardinal al ACTH prinretroinhibitic, Nivelul ACTH -475- IP ehidroepiandrasternna HOH,C— C=O Progesterona co “By } HOH, Contizal to C=0 we Androstendiona Alderonul Nori: 1, 20-idrontana 9.17 20ie2a 2. Desmolara 10. 17-a-Hidroxilaza 3. 3.B-Dehidrogensza 1H. 21-Mirosilaza 4 Teomaraza 2. 1TaeHidronilaes S21-Hidrolaze 1B 17a0:Liawa 6.11-B-Hidronitaza 14 17720 Llaza Sita leo rll 3 Aldosteron sina 15, [Tatldroslara 8. Ira Hidrosiara 16. 3-feDehidrogenaza -476- insinge vaspori,sisuprarenalele vor deveni obiectul uneistimulati intensive, cu dezvoltarea hiperplaziei. Nivelul precursorilor blocului va creste de citeva ori pindtlaun nivel patologic. Alte afectiuni sunt redate in fig.7.15, Insuficienta 21 -hidroxilazei confer, la deficit de cortizol, aldosteron~o hipoglice- mie cu pierderi de sdruri (NaCI), si, in consecinfS, apare surplusul de androgen’ —viriizare, ‘Tratamentul cu cortizol micsoreaza secretia ACTH si cantitatea de androgeni, ‘Metapirona inhibi 11-P-hidroxilaza si, respectiv,cresterea adecvati a nivelului de 17-oxisteroizi derivafi in urind sia 11-dezoxicortizol in singe, fapt argumentat convingi- ‘or vizavi de mentinerea functiei suprarenalei sia hipofizei. Retenfia transformarii colesterolului_ in biosinte7a se datoreaza aminoglutetimidei. ‘Acest preparat se utilizeaza la tratamentul carcinomei suprarenale. Secrefia si transportarea. Aproximativ 85-90% din conginutul glucocorticoizilor este legat de proteine — transcorting (75%) si albumin sericd (15%). Aldosteronul se fixeazA aproximativ 1a 40%. Proteinele sunt sintetizate in ficat si, la patologia lui, cantitatea lor se reduce, cu mirirea respectivi a fractiei hormonului biologic activ. ‘Tiroizii si estrogenii amplifica sinteza transcortinei. Corticosteroizii nu sunt depozitati in celul4, ci secretati imediat dupa sinteza. Fixarea cu proteinele plasmatice creeazi o rezervi de hormoni. un sistem de tampon ce supravegheazi accesibilitatea hormonului pentru receptorii din celulele-tinta, influenteazi asupra clirensului singelui. Experimental, s-astabilit c& nivelul hormonului liber coreleazi cu efectul siu biologic. Fiind fixati de albumind, corticosteroizi pot fi transferafi in fesutul nervos. Tinind cont de gradul de fixare (90% cortizol si 40% aldosteronul), depermeabilitatea filtrului renal, aldosteronul poate satura receptorii sfi, cu efectul respectiv asupra homeostaziei Na. Analogii sintetici nu se fixeazi de proteine, ci numai de receptori, care-s asimetrici, hidrofobi, putin stabil Metabolismul reprezinta o varietate mare de reactii care inactiveaz hormonii si-i transforma in compusi hidrosolubili. Calea fundamentala consti in hidrogenare gi ‘conjugare cuavid glucuronic la C,, SteroiziiC,, sunteliminagi prin urind ca 17-cetosteroizi (10%), iar cei C,,ca 11-dezoxi-17-cetosteroizi Reglarea secrefiei ¢ complet si include urmitoarele mecanisme: 1) Nivelul plasmatic al cortizotului, produsal stimuli prin corticoliberini si ACTH, sisteaz rapid secretia de CRH si mai lent— de ACTH. 2) Nivelul plasmatic al cortizolutu suferd o variatie diurna (rtm circadian), rezultatal alternantei perioadelor de veghe-somn, maximum Ia trezire si minimum spre sear’. 3) Stirle de stres, solicitarile emotionale, curerea, pe cli nervoase mediazzeliberarea de CRHsi ACTH, cu sporirca nivelului de cortizol, Efectele metabolice ale cortizolului fumizeazi organismului mijloace dea suprima stresul, find o reactie mai temperat decit acatecolaminelor, dar de o durat mai lungi si cu ecouri mai profunde pentru metabolism. Reglarea sintezei si secretiei aldosteromului e supusé unor mecanisme mai distincte fata de cele care opereazd in cazul glucocorticoizilor. 1) Sistemul renina-angiotenzina. Renina, o enzima proteoliticd produsa de celu- leleaparatului juxtaglomerutar, este eliminat’ in singe sub influenta presiunii acestuia, a concentratiei clorurii de sodiu, Renina actioneazi asupra angiotenzinogentulué (protein -477- Sinteza hormonilor steroizi Colesterol(C,) Deficit de 3-6-Hidroxisteroid- dehidrogenazs * Sunt absent glucocoricozi, mineralocortiotzi, androgen sau | estrogen STxcrete oescuta de sure et * Deces prematur. NADPH, 0,¥ Desmotaza Y Pregnenolona (C,,) Deficit do 17-c-Hidroxilas Nu ge sintetzeezA corizola $1 homani sexual * Sinteza mani de mineralocoricid provoaca cetenia sods gape 3h {eel condace Ia hiperenzie SPacSoutl ete febetpe = femeie-fask inv ein slae f devied mate ehidrogenaza yestiseoes Progesterona (C,,) ie ] Widroxilaza 17-0-Hidroxiprogesterona (C,) M-Dezoxicorti- costerona (C, [Deficit de 21-c-Hidroxilazi * Cea mai rispinitt formi a HAC] * De obicei. deficitul e paral + Nivel sporit de ACTH, care leondnce lan flux mart de Ihormont sexuali dec la vsilizare Andrastendiona (C,,) L1-Dezoxicortizol (C,,) | y ‘Testosteron (C, 11-P-Htidroxitaza Aromataza Deficit de 11-f- Hidronitaza * Scidetea cortzolului, aldosteronului gi coricosteronsi * Producti creseut de deoxicorticosteronk provoacs Tetenfia ape gi hipertenze. * Vinlizare ca iin deficit de 21-aeHidroxila7 \ Y Cortizol(C,) Estradiol (C,) Figura 7.18, Sinteza hormonilor sterol si unele afectiunt -478- t Angiotenzinogen plasmatica), detaseazi un deca- Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-Leu - Leu (~400) —_peptid, formind angiotenzina I, j= care, sub actiunea unei enzime de ! conversie, este transformati intr-un Angiotenzina I octapeptid — angiotenzina I — Asp-Arg-Vel-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-Leu substantf vasoactiva energic®, prin sme de 4 constricfia arteriolelor. Ea asigura si eliberarea aldosteronului. ‘Angiotenzina IL oe i Asp -Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe Cresterea_nivelului plasmatic al ' pean aldosteronului cauzeaza retentie yo de sodiu si, secundar, marirea Angiotenzina I volumului i a presiunii singelui, Arp Yal'TyrslieHie-Pro-Phe Perioada de injumatisire a | Ansiotensnace angiotenzinei Il este foarte redusi, Produsele degrad chit find degradata sub actiunea Figura 716 Formares si metabolism angitencielor _ sngiotenzinazei (fig.7.16). 2)Acestmecanism opereazi prin ‘concentrafia ionilor de K”. O usoara crestere a kalemiei stimuleaza secretia de aldosteron, care prin actiunea kaliuricd va restabili valoarea K*. Scdderea kalemiei inhiba secretia dealdosteron. Efectul biologic. ‘Tinind seama ci corticoizii au o structuri aseminiitoare, particularititile lor biologice sunt determinate de mici modificéri structurale gi nu-i de mirare c& efectele acestor ‘molecule interfereazA, inregistrindu-se la concentrajii mari de hormoni. Receptorii glucocorticoizilor se localizeazA in majoritatea fesuturilor, in concor- danfi cu influenta reglatoare beneficd a cortizolului si a substantelor inrudite. in lipsa hormonilor, receptorii devin instahili gi demonstreazA o afinitate mériti gi stereospecificitate vadit la analogii sintetici~dexametazol Receptoriialdosteronului se situeaza in esutuile rinichilor,vezitiurinare, intestinelor, glandei parotide. Comparind afinitatea acestor 2 clase de receptori la steroizii corespun- Ziitori, sa constatat eX aldosteronul, in concentra mici,fiziologice, primordial se fixea- ZAde receptorii si, dar in concentratii mari —dereceptorii glucocorticoizilor. Glucocorticoizii in cantitti fiziologice nuposeda insusiri mineralocorticoide, darin cconcentratii enorme se leaga sicu receptoriialdosteronului, provocind retentia saruri- Jor. Complexul hormon-receptor activ se fixeazi de un DNA-segment, contine o porti- une de moleculi receptorie, curesturi de Lys, Arg, His, si se modifica sub influenta agentilor ce actioneaz asupra grupelor sulthidrilice. Rezulth efectul direct asupra activitatii RNA-polimerazei. Are loc amplificarea tran- scriptici genelor specifice, ce codifica enzimele respective: triptofan-2,3-dioxigena- za, tirozin aminotransferaza etc. Cortizolul exercitd multiple actiuni asupra metabolismului intermediar: anabolice, catabolice, in raportcu natura tesutului, starea organismului, in functie de concentratia altor hormoni. -479- Metabolismul glucidic: 1) amplified gluconeogeneza din aminoacizi in ficat, cu depozitarea glucozeiin glioo- gen, activind enzimele responsabile respective. Aminoacizii utilizati sunt rezultanti ai degradirii proteinelor musculare gi ai inhibarii coaptarii lor pentru sinteza proteinelor extrahepatice; 2) refine transferul glucozei din singe in jesuturi (adipos, muschi), ce cauzeaza hiperglicemie, glucozurie sihiperinsulinemie. La o perioadd indelungaté de administrare, sesoldeaza cu degenerareasi istovirea celulelor Langerhans si, implicit, la diabet zaharat: 3) evident cd adrenalectomia mareste sensibilitatea la insulind gi, deci, decade pro- blema utilizarii insulinei. Gravitatea diabetului zaharat se atenueaza. La hipofunctia cortexului suprarenal, inanitia neindelungati poate fi fatal pentru organism uman, fapteauzat de lipsa corticoizilor, onfinutul mic de glicogen in muschi, reducind capacitatea de lucru a individului Metabolismul proteinetor si al acizilor nucleici Glucocorticoiziiin ficat stimuleaz sinteza proteinelor specific si, simultan, sunt inhibitor’ putemici ai sintezei lor in muschi silimfocite, ceea ce provoaca o degradare esentiala a lor pind la atrofia musculara si osteoporoza. in plasma apar cantitati enorme de aminoacizi si degradarea lor mireste cantitarea de uree, cauzeazt aparitia unui bilan azotat negati. Glucocorticoizii in organele centrale (fata, trunchi, ficat) favorizeaz depunerea de grisimi, pe cind lanivelul fesutului adipos, mai ales la extremitit, exercité o actiune lipolitica. Cortizolul exercita si actiuni permisive (de intensificare a efectelor unor hormoni) asupra adrenalinei, glucagonului, hormonului de crestere. In concentrafii mari, actioneazi imunosupresiv, ceea ce ¢ condifionat de inhibarea transportului diferitor metaboliti glucozi, aminoacizi, K*, micsorarea sintezei de ATP. protein. acizi mucleici si, de asemenea, ca efect primar —stopeazi activitatea RNA polimerazei DNA dependente ‘Are capacitatea dea suprima procesul inflamator ~refine migrarea leucocitelor si eliminarea de substante ce determina reactia inflamatorie, Patologii medicale, Consecingele unor maladiiinfectioase sau reacfii autoimune este atrofia cortexului adrenal —insufucienta adrenocortical primar’i—_maladia Addison. in afectiune discreste nivelul de cortizol si aldosteron cu refinerea de potasiu si pierderea de sodiu, ce duce la o hiperkalemie, hipovolemie si hipotensiune. Lipsa cortizolului mireste sensibilitatea fesuturilor la insulind, provocind o hipoglicemie. De asemenea se diminuiaza receptivitatea{esuturilora catecolamine, mai ales in vasele musculaturi, care nu vor réspunde la o stimulare o-adrenergic, provocind usor un colaps circulant. Deficienga steroid sulfatazei (STS) —o eroare metabolici ereditara x-dependenta determin’ aparitia ictiozei (patologia piel) a barbali, iar la femei are loc diminuarea sintezei estrogenilor in perioadele cele mai tirzii ale graviditafii, avind in consecinta un travaliu prelungit. Deficienta enzimei cauzeazd cresterea nivelului de colesterol sulfatin singe si piele. Colesterol sulfatul in keratocite deregleaza sinteza colesterolului ce ar fi cauza afectirii pielii -480- Hipercortizolismul primar (sindromul Cushing), ca reguli este cauzat de o tumoare adrenocortical autonom gi se evalueaza prin nivel plasmatic sc&zut de ACTH, Pentru acest sindrom sunt caracteristice toate efectele descrise pentru excesul de glucocorticoi cudezvoltarea intolerantei la glucoz. Adrenalectomia corijazi aceste modificari, dar ‘impune necesitatea tratamentului cu glucocorticoizi. in cazul tumorii unilaterale celalalti: slandii se atrofiaz din cauza suprimirii secretiei de ACTH. Supraproducerea de cortizol de cortexul suprarenal hipertrofiat poate avea loc din cauza hipersecretiei de ACTH (hipercortizolism secundar). Afectiunea poate fi determinata de defect la nivelul hipofizar-hipotalaanus sau de produceri cetopice de ACTH. Primul ca este eunoseul ca maladia Cushing, iar celélalt ca sindromul ACTH-ectopic. in ambele cazuri cortexul suprarenal functioneaz normal si secret cortizol in dependenti de nivelulu plasmatic de ACTH. in diagnosticul diferencial un rol deosebit il are raspunsul la administrarea timp de3 zile a dexametazonului: in boala Cushing are loc supresia secrefiei de ACTH, ce nu se observa in transforméarile maligne in sindromul ACTH-ectopic. Aldosteronul mentine homeostazia hidric’ sielectrolitic’, determinind retengia ionilor de Nat si, in mod secundar, promoveazi eliminarea renala de H", K* si NH. Retentia desodiu antreneazi si reteniia osmoticd de api O datd cu sodiul, sunt retinuti CrsiHCO,” nu numai in tubii renali distali, colectori, dar sii celulele epiteliale la nivelul glandetorsalivare, sudoripare ial intestinulu ‘Transportul se produce prin permeabilitatea pasiv’ a membranei apicale, apoi ionii de Na’ suntexpulzati din celult printr-un mecanism activ, consumator de ATP (pompa de sodiu actionati ca Na‘/K* - ATP-aza). Hiperconcentratia la 0 hiperfianctie majoreazi volumul lichidului extracelular al ionilor de Na* si HCO-,.Concomitent, creste presiunea sanguind, sufera schimbari caracteristice ECG, se micsoreazi excitabilitatea sistemului nervos, diminucaza sinteza proteica in oase, cu pierderea Ca‘, osteoporoza, Ca" se elimina cu urina. Singele atest un nivel scazut de K*. ‘Caregula hiperaldosteronisnmul primar (sindromul Conn) este detceminat de adenoma cortexului suprarenal cu producerea aldosteronului, care mu se supune reglatii prin K* sau sistemului renin-angiotenzind. Hipernatriemia §i hipervolemia reprima sinteza reninei. in procesele cronice volumul singelui marit favorizeaza filtrarea glomerulara, cauzind pierderea urinard de Na’ si apa nondependente de aldosteron. Acest fenomen «evadare», neteglat hormonal, pledeazi in favoarea absenfei hipertensiunii severe in acest sindrom. In hiperaldosteronismul secundar se constata nivel inalt al reninei plasmatice, cu cresterea confinutului de angiotenzind I sia aldosteronului. in consecinti —nivelul mare de Na’, hipervolemie, vasoconstrictie, hipertensiune. in caz de hipoabuminemie, hipervolemica nu mareste presiunea arterialé dar cauizeazi suntarea lichidului fn spaticle interstitiale cu aparitia edemului nomotensiv. Hipofunctia provoaca pierderi de Na*, Cl: si ap3, cu majorarea K’ in ser si in fesuturi. Bicarbonatii sunt transportati in celule gi H* —in lichidul extracelular, provocind acidoza; nueexcretatH’ si nici NH", hiperhemoconeentrafie; creste cexcitabilitatea fesutului nervos; apare pericolul bradicardiei pina la stop cardiac. Pierderea lichidului din rinichi cauzeaza insuficienta renal, Apa consumatfi excesiv poate provoca =481- intoxicatii. O dieti cu un continut mare de Na’ si mic de K* arpreveni multe fenomene nedorite la insuficienta cortexului suprarenal, ar compensa disbalanta mineralA si ar preintimpina consecinga letala HORMONTI MEDULOSUPRARENALIENI Produse de portiunea de origine nervoas’ — catecolaminele ~ sunt 0 parte a sistemului nervos simpatic. Adrenalina se mai secret’ in terminatiile nervoase ale hipotalamusului. Noradrenalina se elibereaza in neuronii simpatici ai sistemului nervos central si periferic, este neuromediator si actioneaza local in cetuleleefectont ale muschilor netezi, vaselor creierului, inimii, ficatului. DOPAmina este neurotransmititor la nivelul ‘nor terminatii nervoase in anumite regiuni ale creierului; in singe e absenti siserveste ca precursor biosintetic pentru adrenaling si noradrenaling. Biosinteza. Substratul primar e tirozina liber ce rezult& din hidroliza_proteinelor endo-sau exogene, prin hidroxilarea fenilalaninei. Ultima este o reactie-limith catali- zat de o monooxigenazii— tirazin hidroxilaza (E,). Tetrahidrobiopterina_Dihidrobiopterina (THEP). SE (HBP) I $B HN—CH—COOH Sex HOOC— ee Tirozina ‘NADP? NADPH+H* DOPA Enzima e reglati de: 1) confinutul de substrat (tiozina) incelulele cromafine; 2) de cofactorul pteridinic redus (Fe); 3) prin retroinhibitie 0 regleaza gi noradrenalina; 4) activitatea enzimei poate fi refinuté si de Phe, inhibitor necompetitiy, ce joacd un anumit rol in conditii de acumulare excesiva in celule, cain fenileetonurie. Unmitoarea etapi consti in decarboxilarea DOPA in dopamini de DOPA decarboxilazé, mai bine zis, o decarboxilazd a L-aminoacizilor aromatici, avind drept cofactor piridoxalfosfatul Hj—CH—NH. CH,~CH,—NI, DOPA COOH DOPAmina =482- Enzima are oafinitate mare la substrat si, ca urmare, viteza reactiei nu este influentata de inhibitorii vigurosi ai enzimei. Ambele reactii au loc in matricea celulard, sub actiunea enzimelor citozolice. Apoi, DOPAmina este activ transferati de un mecanism dependent de ATP in gra- nulele cromafine, ce contin enzima DOPAmin- B-hidroxilaza, transformaind substratul in noradrenalind (NA). DOPAmina NA 7 ze > NN E-Cut : Ba HT duto, ke ‘Ascorbat no CHs-NFb Noradrenalina (NA) ~~ E—Cut & Dihiroascorbat ody Enzima eo oxidaza. NA se elimina in citozol, unde conferd efect rezervat tirozin hidroxilazei. Etapa final consti in metilarea NA de cdtre S-adenozil metionina, reactie catali- zata de 0 enzimi citozolica feniletanolamin-N-metil transferazé. oH Ht OH, en. ~s.am

S-ar putea să vă placă și