Sunteți pe pagina 1din 4

SISTEMUL COLINERGIC Sistemul colinergic reprezint totalitatea structurilor care sintetizeaz i reacioneaz la acetilcolin prin receptori specifici.

Acetilcolina este o molecul prezent pe ntreaga scara a evoluiei lumii vii. Acetilcolina a fost iniial studiat numai ca mediator chimic (neurotransmitor). Ulterior a fost pus n eviden n numeroase structuri biologice, nonneuronale. A. Sistemul colinergic nonneuronal. La ora actual sunt cunoscute o mulime de esuturi i celule libere ce exprim att enzime implicate n biosinteza acetilcolinei ct i receptori colinergici. Pe lng placent, pot fi menionate ca formaiuni colinergice nonneuronale: endoteliile, epiteliile bronice, digestive, uroteliul, keratinocitele, limfocitele, monocitele, unele celule tumorale. Acetilcolina eliberat n aceste structuri acioneaz ca semnal informaional paracrin pe celule adiacente, dar i autocrin pe celulele care au generat-o. Acetilcolina prin receptori specifici, muscarinici i nicotinici, moduleaz proliferarea celular, diferenierea celular, apoptoza, migrarea celular, rspunsul imun, producerea altor molecule endogene implicate n semnalizarea celular (citokine, factori de cretere, molecule de adeziune celular). B. Sistemul nervos colinergic. Sistemul nervos colinergic reprezint totalitatea structurilor neuronale, care au ca neurotransmitor (mediator chimic) acetilcolina. Aparin sistemului nervos colinergic: - nuclei cu neuroni colinergici la nivel cerebral; - fibre preganglionare - fibre preganglionare parasimpatice; - fibre preganglionare simpatice; - fibre preganglionare pentru medulosuprarenal i alte formaiuni Cromafine, - fibre postganglionare parasimpatice; - cteva fibre postganglionare simpatice (inerveaz unele glande sudoripare); - axonii motoneuronilor din coarnele anterioare ale mduvei spinrii n creier acetilcolina are rol important n procesele cognitive, n reglarea funciilor motorii, a aparatului cardiovascular etc. C. Modularea neurotransmisiei colinergice I. Modularea biosintezei acetilcolinei; II. Influena asupra stocrii veziculare a acetilcolinei; III. Controlul eliberrii acetilcolinei; IV. Blocarea inactivrii acetilcolinei; V. Modularea activitii receptorilor colinergici VI. Modularea presinaptic a eliberrii acetilcolinei I. Modularea biosintezei acetilcolinei
Acetilcolina este produs prin acetilarea colinei cu acetylCoA, sub influena colinacetiltransferazei n terminaiile nervoase colinergice. AcetylCoA provine fie din piruvat, fie din acetat i ATP, sub cataliza acetat-tiokinazei n mitocondriile axonale. Colina provine din fosfatidilcolina exogen. Colina se gsete n concentraii mari n plasm (10M), n exces fa de necesitile de sintez ale neuronilor colinergici. Colina este captat din exteriorul celulei, n primul rnd din spaiul sinaptic, prin hidroliza acetilcolinei. Transportul colinei n celule se realizeaz prin dou mecanisme, de joas i de nalt

afinitate. Transportul cu afinitate nalt este propriu neuronilor colinergici i reprezint etapa limitant n biosinteza acetilcolinei. Viteza de transport este reglat de frecvena descrcrilor neuronilor colinergici . Sistemul de reglare al biosintezei acetilcolinei depinde esenial de captarea colinei, astfel c este practic imposibil stimularea biosintezei acetilcolinei prin precursori ai colinei (fosfatidilcolin). Din acelai motiv, dei exist inhibitori ai colinacetiltransferazei, acetia au efecte minime asupra biosintezei de acetilcolin i deci aplicabilitate clinic insignifiant. Inhibitorii captrii neuronale de afinitate nalt sunt derivai de hemicoliniu i se utilizeaz numai experimental, deoarece au toxicitate mare.

II. Influena asupra stocrii veziculare a acetilcolinei


Acetilcolina sintetizat n terminaiile colinergice este depozitat n vezicule i legat de ATP. Sunt 2 tipuri de vezicule. Tranportorul vezicular este dependent de activitatea unei ATP-aze i este inhibat de vesamicol. n unele vezicule, acetilcolina se gsete mpreun cu peptide (VIP), care vor fi elibera te concomitent ca i co-transmitori. Coninutul unei vezicule este estimat la 1000-50.000 molecule de acetilcolin, iar o singur terminaie a unui nerv motor somatic conine peste 300.000 vezicule. O parte din acetilcolin este liber n axoplasm.

III. Controlul eliberrii acetilcolinei


Acetilcolina se elibereaz prin exocitoz, proces la care particip un ntreg cortegiu de proteine, activate de calciul ptruns n cursul depolarizrii terminaiilor colinergice prin influxul nervos. Cel puin la nivelul plcii motorii, exist o eliberare de fond, continu, cuantic, ce genereaz poteniale miniaturale de plac. Influxul nervos elibereaz un numr mai mare de cuante, capabile s genereze potenialul de aciune al fibrei musculare striate.

a. Inhibitori ai eliberrii acetilcolinei. Toxina botulinic inactiveaz (scindeaz) proteine ale membranei presinaptice i ale membranei veziculare cu rol n exocitoz, blocnd eliberarea neurotransmitorului. Refacerea funcionalitii terminaiei colinergice depinde de transportul axoplasmatic al acestor proteine din pericarion, unde sunt sintetizate, proces ndelungat, de luni de zile. Toxina botulinic este una din cele mai active proteine. Doza minim letal la oarece este 10-12 g. Toxina este cauza deceselor i a suferinelor grave produse n intoxicaia botulinic. Administrat strict local, n doze adecvate, toxina botulinic blocheaz consistent eliberarea acetilcolinei. n acest fel are efect benefic n afeciuni neuromusculare spastice (blefarospasm, spasm orofacial, hemispasm facial, torticolis congenital), n strabism, distonii ale muchilor laringieni. Este util i in spasme ale musculaturii netede (achalazie). n cosmetic, reduce ridurile produse de vrst la nivelul feei, frunii, gtului. Efectul decontracturant al toxinei botulinice este de durat (3-6 luni). Eliberarea acetilcolinei din terminaiile colinergice este inhibat de antagonitii canalelor de calciu, ionii de magneziu, aminozide i unele toxine de cobr ( bungarotoxina). b. Activatori ai eliberrii acetilcolinei. Latrotoxina este introdus n corp prin neptura unui piangen veninos, vduva neagr. Otrava elibereaz masiv acetilcolin i epuizeaz sinapsele colinergice. O serie de derivai de aminopiridin, acioneaz presinaptic prin blocarea canalelor de potasiu i elibereaz acetilcolin. Efectul este favorabil n sindromul EatonLambert, alte sindrome asteniforme, n scleroza multipl i n supradozarea cu antagoniti de calciu. Fac parte din acest grup: 3,4-diaminopiridina, linopirdina, fampridina. Guanidina i guanoxan au indicaii terapeutice asemntoare. IV. Blocarea inactivrii acetilcolinei Acetilcolina este inactivat prin dou sisteme enzimatice cu rol funcional diferit. Acetilcolinesteraza (AchE) se gsete localizat n esutul nervos, la nivelul sinapselor colinergice att presinaptic, ct i postsinaptic. Este una dintre cele mai eficiente enzime, neutraliznd rapid acetilcolina sinaptic (5000 molecule de 2

acetilcolin/secund/centru activ). AchE este localizat postsinaptic i n neuroni necolinergici, dar care posed receptori colinergici. Foarte puine date sunt disponibile asupra semnificaiei prezenei enzimei n hematii. Butirilcolinesteraza (BuChE, pseudocolinesteraza, colinesteraza seric) este produs n ficat, dar se gsete n plasm, muchii netezi gastrointestinali, tegumente, celule gliale i chiar n neuroni (dar n concentraii mai mici ca AchE). Hidrolizeaz acetilcolina din aceste esuturi, dei cu eficien mai redus ca i AchE. Enzima hidrolizeaz numeroase medicamente cu structur esteric. Cele dou enzime sunt codificate de gene distincte. Hidroliza acetilcolinei se realizeaz printr-un mecanism similar pentru cele 2 enzime, ambele fiind serin-hidrolaze. Conin un loc anionic, cu un rest de acid glutamic, pe care se leag colina din molecula acetilcolinei. Un alt loc, centrul esterazic, conine serin i histidin. Grupul acetat se leag de hidroxilul serinei, acetilnd enzima i elibernd colina. Grupul acetat este apoi hidrolizat spontan i rapid, cu refacerea activitii enzimatice. Cele dou enzime sunt inhibate de un grup extins de medicamente i substane toxice, cunoscut sub denumirea de anticolinesterazice. Efectele lor eseniale se produc prin blocarea acetilcolinesterazei, cu creterea concentraiei acetilcolinei n fanta sinaptic i apariia unor intense efecte colinergice, muscarinice i nicotinice. Excesul de acetilcolin poate produce depolarizarea prelungit a membranei postsinaptice i blocarea transmisiei colinergice. VI. Modularea activitii receptorilor colinergici Acetilcolina activeaz dou tipuri de receptori specifici, muscarinici i nicotinici. Frecvent aceste dou tipuri de receptori sunt colocalizai pe aceeai celul. Receptorii muscarinici (M) sunt receptori cuplai cu proteine G. Se gsesc att pe membrana postsinaptic, ct i pe cea presinaptic. De asemenea, sunt prezeni i n esuturile fr inervaie colinergic. Receptorii M sunt exprimai de gene distincte, lipsite de introni. Toi receptorii M sunt constitutiv activi. Conin pe lng locul de legare al agonistului i locuri alosterice, la nivelul crora, anumii liganzi pot modula activitatea agonistului. Au fost caracterizate 5 tipuri de receptori M: M1, M2, M3, M4 i M5, care alctuiesc 2 familii. Receptorii M1, M3, M5 se cupleaz cu proteine Gq/11 i cresc concentraia intracelular a calciului. Receptorii M2i M4 se cupleaz cu proteine Gi/o, inhibnd adenililciclaza, cu scderea concentraiei intracelulare a cAMP. n plus cresc conductana pentru potasiu i scad conductana pentru calciu. Cele 5 tipuri de receptori sunt distribuite n numeroase esuturi. Receptorii M1 sunt mai numeroi n sistemul nervos central i pe membrana postsinaptic a ganglionilor vegetativi. Receptorii M2 sunt caracteristici cordului. Receptorii M3 activeaz musculatura neted intestinal, a detrusorului vezicii urinare i stimuleaz secreiiile exocrine. Receptorii nicotinici sunt cuplai cu canale ionice. Activarea este urmat de ptrunderea intracelular a sodiului. Aceti receptori sunt constituii din 5 subuniti care delimiteaz canalul propriu-zis. Fiecare subunitate este alctuit din 4 domenii transmembranare. Au fost descrise 5 tipuri de asemenea subuniti. Exist 9 subtipuri de subuniti , 5 subtipuri de subuniti i cte un subtip de subuniti , , .
O clasificare complet distinge clase, subfamilii i asamblri ale acestor receptori. A. Clasa I Subuniti (1-9) Clasa II Subuniti non (1-5), , , B. Subfamilii I. 9 (epiteliale)

Dup cum se observ, receptorii nicotinici musculari conin 4 tipuri de subuniti, pe cnd receptorii nicotinici neuronali (din ganglionii vegetativi i sistemul nervos central) sunt formai numai din 2 tipuri de subuniti, i , iar uneori numai din subuniti . Modularea presinaptic a eliberrii acetilcolinei Receptorii colinergici muscarinici i nicotinici localizai presinaptic influeneaz eliberarea neurotransmitorilor. Localizai pe fibre colinergice, se numesc autoreceptori, pe cnd cei situai pe terminaii ce elibereaz ali neurotransmitori se numesc heteroreceptori. Receptorii M2 i M4 inhib eliberarea, iar receptorii M1 i M3 faciliteaz eliberarea mediatorului chimic. Receptorii nicotinici au efect facilitator asupra eliberrii presinaptice a mediatorului chimic. De menionat c terminaiile colinergice posed presinaptic i receptori ai altor sisteme de mediatori chimici. Receptorii 2 stimulai blocheaz eliberarea de acetilcolin. Medicamentele cu aciune pe sistemul nervos colinergic pot fi clasificate dup urmtoarea schem: I. MODULATORI AI BIOSINTEZEI ACETILCOLINEI II. MODULATORI AI ELIBERRII ACETILCOLINEI III. ANTICOLINESTERAZICE A. ANTICOLINESTERAZICE REVERSIBILE B. ANTICOLINESTERAZICE IREVERSIBILE IV. AGONITI AI RECEPTORILOR COLINERGICI A. ACETILCOLINA I AGONITII CU EFECTE PREPONDERENT MUSCARINICE B. NICOTINA I AGONITII NICOTINICI V. ANTAGONITI AI RECEPTORILOR COLINERGICI A. M COLINOLITICE B. N COLINOLITICE a. MIORELAXANTE (CURARIZANTE) b. GANGLIOPLEGICE

II. 7, 8 (neuronale) III. neuronale Trib. III-1; 2, 3, 4, 6 Trib. III-2; 2, 4, 5 Trib. III-3; 5, 3 IV. musculare Trib. IV-1; 1 Trib. IV-2; , , Trib. Iv-3; 1 C. Asamblri 1. Subunitile din subfamiliile I i II pot forma homopentameri funcionali 5 7, 5 8, 5 9 2. Subunitile din subfamilia III pot forma asamblri n dou modaliti a). III-1 cu III-2 n stoichiometrie 2 , 3 (2 4, 3 2) b). III-1 cu III-2 i o subunitate III-3 teoretic pot aprea 24 combinaii, au fost observate pn n prezent 14 combinaii 3. Subunitile din subfamilia IV intr n componen receptorilor nicotinici din placa motorie. - la embrion: 1, , 1, , 1 - la adult: 1, , 1, , 1