CAPITOLUL 1.

FARMACOLOGIE GENERALĂ
Dana Goşa
INTRODUCERE
Farmacologia este ştiinţa care studiază medicamentele din punct de vedere al originii,
compoziţiei, farmacocineticii, utilizării terapeutice, toxicologiei, şi efectele fiziologice şi biochimice
ale administrării acestora. Este o ştiinţă hibridă, heterogenă, care face apel la informaţiile din
ramurile fundamentale ale medicinei şi, la rândul ei, contribuie la înţelegerea farmacoterapiei.
Farmacologia ca ştiinţă a medicamentului, este indispensabilă formării medicului indiferent de
specialitatea sa. Medicamentul reprezintă pricipalul mijloc de prevenire, diagnosticare sau tratare a
unor boli.
Termenul „farmacologie” are la bază cuvintele greceşti PHARMACON (medicament) şi LOGOS
(ştiinţă).
1. MEDICAMENTUL. NOŢIUNI GENERALE
Medicamentul este un remediu de natură chimică (este un mijloc terapeutic). Din grupa
remediilor mai fac parte: mijloacele naturale-cura balneo-climaterică şi mijloacele fizioterapice,
psihoterapia, acupunctura.
De-a lungul timpului conţinutul noţiunii de medicament a variat foarte mult. Este medicament
orice substanţă sau asociere de substanţe destinată tratării, atenuării, prevenirii sau diagnosticării
unei boli, a unei stări fizice sau psihice anormale sau simptomelor la om sau la animal. (Legea nr.
95/2006); Medicamentul, introdus în organism, nu creează funcţii noi dar, modifică mai mult sau
mai puţin funcţiile organismului. Cu alte cuvinte medicamentele, acţionând asupra unui sistem sau
a unui organ, nu schimbă caracterul funcţiilor acestora, ci numai le amplifică sau le deprimă.
Medicamentul este activ într-o anumită cantitate numită doză. La doze mari, care depăşesc
dozele terapeutice orice medicament este toxic. Trebuie făcută diferenţierea între medicament,
supliment alimentar şi produs cosmetic. Suplimentele alimentare sunt produsele alimentare al căror
scop este de a suplimenta regimul alimentar şi care reprezintă surse concentrate de nutrienţi sau alte
substanţe cu efect nutritiţional sau fiziologic, singure sau în combinaţie, comercializate sub diferite
forme farmaceutice. Cosmeticele sunt produse aplicate topic, superficial, nu penetrează epiteliile şi
sunt destinate ameliorării estetice. înregistrarea lor pe piaţă se face printr-o simplă notificare la
autorităţile competente.
Deasemenea trebuie făcută diferenţierea între medicament şi preparat farmaceutic. Prin preparat
farmaceutic se înţelege un produs care conţine una sau mai multe substanţe farmacologic active,
asociate cu una sau mai multe substanţe auxiliare, numite excipienţi. Un preparat farmaceutic poate
fi condiţionat sub mai multe forme farmaceutice destinate administrării pe diferite căi.
2. RAMURILE FARMACOLOGIEI
Cele mai importante ramuri ale farmacologiei sunt:
> FARMACOCINETICA (kinesis - mişcare) studiază cinetica medicamentelor în organism, de la
administrare până la eliminare (absorbţie, distribuţie, biotransformare/metabolizare, eliminare),
> FARMACODINAMIA (dYNAMIS - PUTERE) studiază efectele medicamentelor (biochimice şi
fiziologice) asupra organismului, precum şi mecanismul lor de acţiune la nivel tisular şi celular.
> FARMACOMETRIA studiază modalităţile de măsurare a intensităţii efectelor produse de
medicamente. împreună cu farmacodinamia şi farmacocinetica permite stabilirea corelaţiilor
dintre intensitatea efectului şi doza de medicament administrată.
> FARMACOTERAPICI (tHERAPOEIA = ÎNGRIJIRE) sau FARMACOLOGIA CLINICĂ studiază aplicarea clinică a
medicamentelor la om în diferite afecţiuni şi utilizarea raţională a acestora, insistând asupra
mecanismului de acţiune, a eficacităţii terapeutice, asupra reacţiilor adverse şi a potenţialului
toxic.
> FARMACOGNOZIA (gnosis - cunoaştere) este ştiinţa care studiază produsele medicinale obţinute
din surse naturale (plante) sau alte surse naturale (animale, minerale), care sunt ulterior utilizate
pentru prepararea medicamentelor.
> FARMACOTOXICOLOGIA se ocupă cu studiul efectelor nedorite ale medicamentelor asupra
organismelor vii (efecte adverse, manifestări ale intoxicaţiilor acute sau cronice şi tratamentul
acestora).

1
> FARMACOVIGILENŢA include totalitatea activităţilor care au ca scop depistarea, evaluarea,
înţelegerea şi prevenirea apariţiei de efecte adverse sau a oricăror altor probleme aflate în
legătură cu medicamentele.
> FARMACOGENETICA este o ramură relative nouă a farmacologiei, care studiază variabilitatea
genetică individuală asupra acţiunii unor medicamente.
3. FARMACOCINETICA GENERALĂ
Locul de administrare al medicamentului este bine definit (tub digestiv, muşchi, sistem
circulator), însă ele pot acţiona local, dar mai ales la distanţă în diferite organe şi ţesuturi. Este
absolut evident ca medicamentele introduse în organism parcurg un anumit drum de la locul de
administrare până la locul de acţiune.
Farmacocinetica este ramura farmacologiei care studiază acest parcurs al medicamentelor în
organism. Cunoaşterea noţiunilor de farmacocinetică permite selecţionarea raţională a celei mai
potrivite căi de administrare şi stabilirea regimului optim de dozare. Are implicaţii practice directe,
dar nu substituie judecata clinică.
Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor parcurse de medicament din momentul
administrării până la eliminare. Principalele etape, cunoscute sub acronimul ADME, sunt:
> Absorbţia (A) este un proces complex prin care medicamentele traversează membranele
biologice şi trec de la locul de administrare în sânge.
> Distribuţia (D) reprezintă procesul prin care medicamentele (după absorbţie) sunt distribuite
către ţesuturile unde acţionează, către organele de epurare sau spre anumite ţesuturi unde vor
putea fi depozitate.
> Metabolizarea sau biotransformarea (M) constă în modificări chimice ale moleculelor iniţiale cu
apariţia metaboliţilor activi/inactivi.
> Eliminarea (E) este etapa în care se produce excreţia medicamentului, fie sub formă neschimbată,
fie sub formă de metâboliţi.
Pe baza caracteristicilor farmacocinetice ale medicamentului se stabileşte calea/căile de
administrare, doza, timpul de apariţie a efectului, durata de acţiune şi frecvenţa de administrare.
3.1. TRECEREA (TRAVERSAREA) MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANE
în cadrul farmacocineticii au loc procese de natură fizico-chimică, cum sunt traversarea/trecerea
medicamentelor prin membrane, legarea de proteinele plasmatice şi/sau tisulare şi fenomene de
natură biochimică, cum ar fi metabolizarea (biotransformarea) medicamentelor.
în cele mai multe cazuri, medicamentul trebuie să traverseze mai multe membrane plasmatice
pentru a ajunge la locul său de acţiune. Membranele pe care trebuie să le traverseze medicamentele
pot fi formate dintr-un singur strat de celule (ex. epiteliul intestinal) sau din mai multe (tegument).
Membrana plasmatică reprezintă o barieră în distribuţia medicamentului.
Medicamentele pot traversa membranele prin procese pasive sau prin mecanisme care implică
participarea activă a unor componente ale membranei.
Astfel, transferul prin membrane se poate realiza prin mai multe mecanisme:
- difuziune pasivă şi filtrare,
- transport specializat - difuziune facilitată şi transport activ,
- endocitoză/pinocitoză.
3.1.1. Difuziunea pasivă
Difuziunea, procesul cel mai frecvent întâlnit la trecerea prin membrane a medicamentelor, este
un proces pasiv în care moleculele de substanţă se deplasează în sensul gradientului de concentraţie
(de la concentraţii mai mari la concentraţii mai mici). Difuziunea pasivă este un proces nesaturabil şi
nespecific (nu există nici o concurenţă între moleculele care traversează membranele celulare).
Difuziunea pasivă este influenţată de:
- gradientul de concentraţie - cu cât diferenţa de concentraţie este mai mare, cu atât viteza de
traversare este mai mare
- dimensiunile moleculei de medicament: o moleculă mare sau fixată de proteinele plasmatice va
traversa membrana mult mai greu decât o moleculă de dimensiuni mai mici
- solubilitatea în grăsimi (LIPOSOLUBILITATEA) - medicamentele cu cât sunt mai solubile în grăsimi
difuzează mai mult şi mai uşor prin membranele biologice. Noradrenalina (norepinefrina) este

2
 foarte hidrofilă şi traversează cu greutate membrana celulară, spre deosebire de clorpromazină
care este liposolubilă şi traversează uşor membranele celulare, inclusiv bariera hematoencefalică
(BHE)
- sarcina electrică - moleculele ionizate trec greu prin membrane.
Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociază
parţial. în soluţie se găsesc în amestec, atât forma neionizată cât şi cea ionizată, raportul dintre cele
două forme variind în funcţie de pH şi pKa.
Moleculele neionizate (au electronii distribuiţi uniform) se dizolvă liber în lipidele membranei, şi
în consecinţă difuzează cu uşurinţă prin membranele celulare. în cazul moleculelor ionizate care
sunt mai puţin liposolubile, traversarea este îngreunată de rezistenţa electrică a membranei.
Apa este un solvent polar, iar moleculele dizolvate în apă sunt ionizate. Starea de ionizare
depinde de:
- pKa-ul moleculei (constanta de ionizare) - definit ca pH-ul la care medicamentul (de obicei acid
slab sau bază slabă) se găseşte 50% sub formă neionizată şi 50% sub formă ionizată.
- pH-ul mediului
Calculul fracţiunii de substanţă neionizată şi ionizată se face pe baza unor formule deduse din
ecuaţia Henderson-Hasselbach.
Astfel, pentru:
1. Baze slabe : pH = pKa + log [B]/[BH+], ceea ce înseamnă
pH = pKa + log (concentraţia molară a formei neionizate/concentraţia molară a formei ionizate)
2. Acizi slabi: pH = pKa + log [A']/[AH], adică
pH = pKa + log (concentraţia molară a formei ionizate/concentraţia molară a formei neionizate)
în funcţie de pH-ul mediului în care se află medicamentul (plasma: pH 7,4; stomac pH 2,0; jejun:
pH 8,0) raportul între forma ionizată / formă neionizată variază. O diferenţă mare între pH şi pKa
arată că medicamentul se găseşte predominant sub formă ionizată, deci se absoarbe mai greu.
Astfel,
Pentru un medicament acid slab:
- la un PH ALCALIN, ionizarea este importantă (predomină forma ionizată), ceea ce va limita
traversarea medicamentului prin membrane
- la un PH ACID, ionizarea este slabă (predomină forma neionizată) şi medicamentul va traversa cu
uşurinţă membranele celulare.
Pentru un medicament bază slabă:
- la un PH ALCALIN, ionizarea este slabă ceea ce va favoriza traversarea medicamentului prin
membranele celulare
- la un PH ACID, ionizarea este importantă (predomină formă ionizată); în această situaţie
medicamentul va avea o traversare necorespunzătoare.
Aceste aspecte au importanţă în practica medicală:
0
acizii slabi sunt absorbiţi în stomac, iar bazele slabe în intestin
• modifiarea pH-ului urinii poate influenţa eliminarea renală a medicamentelor: o acidifierea urinii
accelerează eliminarea medicamentelor baze slabe o alcalinizarea urinii (ex. prin bicarbonat de
sodiu) accelerează eliminarea renală a acizilor slabi.
3.1.2. Filtrarea
Traversarea membranei celulare de către substanţele hidrosolubile se poate realiza prin
"canalele" sau porii de la acest nivel. Acest proces se numeşte filtrare şi este condiţionat de
hidrosolubilitatea substanţei, de existenţa unui flux al apei şi a unei diferenţe de presiune între cele
două părţi ale membranei.Traversarea membranelor prin filtrare este puţin utilizată de către
medicamente.
3.1.3. Transportul activ
Transportul activ joacă un rol important în traversarea medicamentelor prin memebranele
celulare.
Transportul activ:
- utilizează transportori (cărăuşi) specifici care vor forma cu medicamentul un complex. Acest

3
 complex, format de o parte a membranei, va traversa membrana şi va elibera medicamentul de
partea cealaltă a acesteia
- presupune traversarea membranei împotriva unui gradient de concentraţie sau electrochimie
- necesită energie (furnizată de obicei prin hidroliza ATP-ului, sub acţiunea unei enzime - ATP-
ază)
- este un proces saturabil şi selectiv pentru o substanţă sau un tip de substanţe (ex. transportul
acizilor aminaţi)
- este un proces supus competiţiei şi poate fi inhibat competitiv de substanţe transportate de
acelaşi transportor, ceea ce creează posibilitatea apariţiei interacţiunilor medicamentoase.
S.ÎA.Difuziunea facilitată
- este o modalitate de traversare a membranei cu ajutorul unor transportori specifici
- nu necesită energie
- se face în sensul gradientului de concentraţie sau electrochimie
- este saturabil
- este supus competiţiei şi poate genera interacţiuni medicamentoase
Există 2 familii mari de transportori: SLC şi ABG. Din familia transportorilor ABC face parte
glicoproteina P, proteină codată de gena multirezistenţei la medicamente {MDRÎ). Este o proteină
membranară cu rol de pompă, capabilă să scoată din celulă anumite substanţe, printre care şi
medicamente. Glicoproteina P se găseşte în diferite ţesuturi: ficat, rinichi, intestin, bariera hemato-
encefalică. Glicoproteina P din enterocite limitează aborbţia unor medicamente administrate pe cale
orală, prin eliminarea acestora din celula intestinală înapoi în lumen. Glicoproteinei P i se atribuie şi
posibilitatea apariţiei rezistenţei la unele medicamente, printre care şi chimioterapiecele
anticanceroase.
Cea de a doua familie de transportori este utilizată în special de substanţele endogene, dar şi de
unele medicamente. La fel ca şi glicoproteina P, transportorii SLC sunt exprimaţi în tractul gastro-
intestinal, inclusiv în căile biliare, în tubii renali, în bariera hemato-encefalică şi placentă.
Transportorii SLC sunt specifici pentru anioni (OAT) sau cationi (OCT). OAT este un transportor
implicat în secreţia renală a acidului uric, dar şi a unor AINS, în timp ce OCT este utilizat de
dopamină sau de unele antiaritmice (procainamida).
3.1.5. Endocitozâ/pinocitoza .
Este o formă de transport puţin utilizată de medicamente. Constă în înglobarea de către celule a
unor picături ce conţin o substanţă dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune din membrană,
formează cu aceasta o veziculă care se internalizează şi devine astefel o veziculă intracelulară al cărei
conţinut poate fi evacuat în citosol.Prin acest mecanism, macromoleculele pot pătrunde în interiorul
celulei. Este un proces care permite şi moleculelor voluminoase să traverseze membranele celulare.
Fenomenul invers se numeşte exocitoză.
3.1. ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR.
3.2.1. CĂILE DE ADMINISTRARE ALE MEDICAMENTELOR
Absorbţia reprezintă procesul prin care medicamentele trec de la locul de administare în
circulaţia sistemică. Absorbţia este primă etapă farmacocinetică. Depinde de uşurinţa cu care
medicamentele sunt capabile să traverseze membranele celulare.
Dizolvarea substanţei medicamentoase este o etapă prealabilă absorbţiei şi este limitantă pentru
acest proces. în practica terapeutică se utilizează parametrul farmacocinetic numit biodisponibilitate,
ce reflectă parţial procesul de absorbţie.
Biodisponibilitatea (Bd) Biodisponibilitatea reflectă cantitatea relativă de substanţă
medicamentoasă din doza administrată, pe o anumită cale de administrare, care s-a absorbit
nemodificată în circulaţia sistemică şi produce un efect terapeutic, precum şi viteza cu care are loc
acest proces. Mai simplu, biodisponibilitatea este proporţia din medicamentul administrat care
ajunge nemodificată în circulaţia sistemică şi la locul de acţiune. Biodisponibilitatea este de 100 %
(Bd=l). pentru medicamentele administrate pe cale i.v.
Bd% =

4
Concentraţia plasmatică după administrarea orală ^ Concentraţia plasmatică
după administrarea i.v.
Biodisponibilitatea este influenţată de o serie de factori care ţin DE MEDICAMENT ŞI DE ORGANISM:
- FORMA FARMACEUTICĂ (ex solidă - comprimat, capsulă, drajeu, sau lichidă - soluţii, suspensii). în
cazul soluţiilor biodisponibilitatea este de obicei superioară celei obţinute după administrarea
unor forme farmaceutice solide. Acest parametru variază şi pentru acelaşi tip de forme
farmaceutice (solide sau lichide) sau chiar pentru aceeaşi formă, cu aceeaşi substanţă, formulată
de companii diferite (datorită excipienţilor utilizaţi, dimensiunii particulelor, modului de
formulare).
- PROPRIETĂŢILE FIZICO-CHIMICE ALE SUBSTANŢEI. Acestea determină liposolubilitatea substanţei şi
stabilitatea chimică a acesteia. Cu cât un medicament este mai liposolubil, cu atât
biodisponibilitatea sa după administrare orală va fi mai mare. Unele medicamente sunt instabile
la pH-ul acid din stomac, de exemplu penicilina G. Altele, cum este insulina, sunt distruse de
către enzimele digestive şi inactivate.
- CANTITATEA ŞI CONCENTRAŢIA medicamentului la locul de absorbţie
- METABOLIZAREA cu ocazia primei treceri prin ficat (fenomenul primului pasaj hepatic). Un
medicament absorbit de la nivelul tractului gastrointestinal pătrunde în sistemul port pentru a
ajunge în circulaţia sistemică. Dacă la prima trecere prin ficat medicamentul este metabolizat
extensiv, cantitatea care va ajunge sub formă nemodificată în circulaţia generală va fi redusă (ex
lidocaina sau nitroglicerina administrate oral).
- SUPRAFAŢA DE ABSORBŢIE şi timpul de contact al medicamentului cu aceasta - afecţiuni ale tubului
digestiv (hipo sau hipermotilitate, modificarea acidităţii gastrice, etc), fluxul sanguin la nivelul
suprafeţei de absorbţie sau în circulaţia portală (hipertensiune portală), modificări fiziologice
(sarcina) sau patologice ale suprafeţei de absorbţie (eroziuni, inflamaţii).
Asocierile medicamentoase (tetracicline cu antiacide) sau administrarea concomitentă a
medicamentelor cu alimentele (tetraciclină cu produse lactate) pot influenţa procesul de absorbţie, în
majoritatea cazurilor în sensul scăderii acestuia. Există însă asocieri care au efecte pozitive şi sunt
dorite pentru efectul benefic asupra vitezei de absorbţie a unor medicamente (ex.: vitamina C
favorizează absorbţia fierului administrat PER OS).
Alegerea căii de administrare a medicamentului trebuie să ţină cont de aceşti factori, pentru a
obţine succesul terapeutic. Administrarea medicamentelor pe diferite căi are ca scop fie absorbţia
substanţei active cu realizarea unei acţiuni sistemice sau generale, fie evitarea acesteia şi obţinerea
unei acţiuni locale sau topice.
Alegerea căii de administrare este condiţionată de:
- starea bolnavului - la bolnavii inconştienţi, cu reflexul de deglutiţie abolit sau la cei cu plăgi la
nivelul cavităţii bucale, la care nu poate fi utilizată calea orală se folosesc alte căi de administrare
- locul de acţiune şi viteza instalării efectului urmărit
- gradul de urgenţă - la bolnavii care necesită o intervenţie de urgenţă se utilizează calea
intravenoasă care este cea mai rapidă
- biodisponibiltatea medicamentului după administrarea pe diferite căi Principalele căi de
administrare a medicamentelor sunt:
> Enterală, care include următoarele căi:
- orală (internă sau PER os)
- sublinguală
- bucală
- rectală
> Parenterală, prin injectare:
- intravenos (i.v)
- subcutanat (s.c.)
- intramuscular (i.m.)
- intra-arterial (i.a.)
- intratecal

5
> Topică - pe tegumente şi mucoase:
- piele
- inhalator
- intranazal
- ocular
- vaginal
- auricular
o

Fig. 2. Căile de administrare a medicamentelor

3.2.1.1. ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PE CALE ENTERALĂ
a. Administrarea medicamentelor pe cale orală (PER os).
Calea orală este o cale naturală de administrare a medicamentelor şi se face prin înghiţire. Este
utilizată pentru administrarea majorităţii medicamentelor.
Are mai multe avantaje:
* Se pot adm inistra/ormefarmaceutice solide cu cedare rapidă sau prelungită a
substanţei active (forme retard), forme lichide (soluţii apoase, siropuri, suspen siietc.j
* este o cale comodă, ce permite autoadministrarea şi nu necesită personal calificat
* nu prezintă risc de infecţii (hepatită, SIDA)
* permite în depărtarea medicamentu lui prin spălături gastrici în cazul unei intoxicaţii
* este utili pentru administrări repetate şi tratamente de întreţin ere
* este economică (preparatele injectabile sunt mai scumpe)
Dezavantaje.
Această cale nu poate fi utilizată în cazul:
- substanţelor cu proprietăţilor fizico-chimice neadecvate (ex. solubilitate scăzută în apă)
- prezenţei vărsăturilor
- iritaţiei mucoasei gastro-intestinale - nu se pot utiliza medicamente care sunt iritante pentru
stomac şi intestin (ex. antiinflamatoare nesteroidiene-AINS). în cazul AINS efectul iritant gastric
poate fi redus prin utilizarea unei căi alternative de administrare.
- unor medicamente care sunt distruse şi inactivate de către enzimele digestive sau de pH-ul
gastric scăzut (ex. benzilpenicilina, insulina)
- unor situaţii clinice în care absorbţia poate fi deficitară sau absentă (vitamina B12 nu se
administrează oral la pacienţii cu gastrectomie).
- fenomenului de prim pasaj hepatic.
Datorită latenţei relativ mari a debutului efectului, nu reprezintă o cale de administrare care
poate fi utilizată în urgenţele medicale. De asemenea nu poate fi utilizată
la bolnavii comatoşi sau nou născuţi, precum şi la cei care prezintă leziuni la nivelul cavităţii bucale.
Biodisponibilitatea este mai mică decât pentru calea parenterală.
Absorbţia medicamentelor după administrare orală se face la nivelul mucoasei gastrice şi /sau
intestinale. Absorbţia LA NIVELUL STOMACULUI este redusă din cauza pH-ului acid (1-3) şi a suprafeţei
relativ mici (aprox. 1 m2). La nivel gastric se absorb medicamentele acide nedisociate, prin difuziune
simplă.

6
 Locul principal de absorbţie al căii orale este intestinul. Mucoasa INTESTINULUI SUBŢIRE este
adaptată pentru absorbţie. Are epiteliul unistratificat cilindric şi prin prezenţa vilozităţilor o
suprafaţă mare (aprox. 100 m2). Are o vascularizaţie foarte bogată sanguină şi limfatică. pH-ul este
relativ apropiat de neutralitate, variază între 4,8 şi 8,2 în funcţie de segment. La nivel intestinal
medicamentele se absorb prin difuziune simplă, dar şi prin transport specializat, cu ajutorul
transportorilor existenţi în peretele intestinal.
Mucoasa INTESTINULUI GROS este mai puţin adaptată pentru absorbţie (are un epiteliu
unistratificat, cilindric, este mai groasă) iar pH-ul este7.0-7.5. în colon absorbţia se poate realiza prin
medicamentele se absorb prin difuziune simplă, filtrare şi endocitoză.
Există o serie de factori care influenţează absorbţia medicamentelor administrate pe cale orală.
> MOTILITATEA GASTRO-INTESTINALĂ influenţează timpul de contact medicament- mucoasă. Există
medicamente care influenţează motilitatea gastrică şi astfel modifică timpul de evacuare a
stomacului şi viteza absorbţiei intestinale (ex. antispasticele, parasimpatolitice pot întârzia
absorbţia). Tranzitul intestinal accelerat reduce absorbţia intestinală prin scurtarea timpului de
contract cu mucoasa intestinală. Timpul de golire a stomacului este un factor important pentru
absorbţia intestinală, intârziind-o.
> PREZENŢA ALIMENTELOR. Timpul de golire a stomacului este influenţat de absenţa sau prezenţa
diferitelor alimente. Prezenţa alimentelor reprezintă o barieră spre suprafaţa de absorbţie şi
întârzie absorbţia intestinală prin întârzierea golirii stomacului sau formează complexe aliment-
medicament greu solubile. Tetraciclină se leagă puternic de ionii de calciu din alimentele bogate
în calciu (lactate), ceea ce îi îngreunează absorbţia. Prezenţa alimentelor este utilă în cazul
substanţelor medicamentoase care produc iritaţie la nivelul mucoaselor (ex. antiinflamatoarele
nesteroidiene, preparatele de Fe).
> PH-UL GASTRIC SAU INTESTINAL - pH-urile extreme de la nivelul stomacului şi intestinului
favorizează gradul de disociere al medicamentelor şi reduc absorbţia. Medicamentele care
modifică pH-ul gastric, modifică şi absorbţia gastrică şi intestinală a medicamentelor acide sau
bazice - antiacidele cresc absorbţia gastrică a substanţelor bazice.
> SISTEMELE ENZIMATICE existente în peretele intestinal pot degrada unele structuri chimice ale
medicamentelor, reducându-le absrobţia (amiodarona este parţial metabolizată în peretele
intestinal).
> FLORA INTESTINALĂ. Bacteriile intestinale pot produce degradarea unor medicamente. Acestea
pot fi inactivate parţial sau total de către flora intestinală sau din contră, pot fi activate
(sulfasalazina).
> FORMA FARMACEUTICĂ determină disponibilitatea farmaceutică, astfel încât aceeaşi doză de
medicament, dar în forme farmaceutice diferite (ex soluţie vs comprimat) poate realiza
concentraţii diferite la locul de acţiune.
Administrarea medicamentelor pe cale orală presupune un proces de absorbţie şi producerea
unui efect sistemic, dar există şi excepţii. Vancomicina (antibiotic glicopeptidic) are absorbţie slabă,
se administrează pe cale orală pentru tratamentul infecţiilor severe intestinale cauzate de
CLOSTRIDIUM DIFFICIÎE la pacienţii cu colită pseudomembranoasă. Mesalazina, acid 5-aminosalicilic,
condiţionat în forme farmaceutice enterosolubile, este eliberată în ileonul terminal şi colonul
proximal, de unde nu se absoarbe, având astfel efect antiinflamator local. Este utilizată pentru
tratarea bolii inflamatorii intestinale care afectează această parte a intestinului.
b. Administarea medicamentelor pe cale sublinguală şi bucală.
Administrarea la nivelul cavităţii bucale înseamnă fie administrare sublinguală (sub
limbă), fie administrarea bucală (în vestibulul bucal).
La administrarea sublinguală medicamentul este menţinut în cavitatea bucală sublingual.
Absorbţia medicamentelor se face la nivelul mucoasei de la acest nivel, mucoasă subţire, bine
vascularizată cu o suprafaţă foarte mică de contact. Timpul de contactai medicamentelor cu mucoasa
sublinguală este foarte scurt din cauza secreţiei salivare permanente. Datorită acesteia, o parte din
doza de substanţă activă este înghiţită odată cu saliva şi se absoarbe prin mucoasa gastrică sau/şi
intestinală. Datorită vascularizaţiei bogate, medicamentele trec din venele linguale şi maxilare

7
interne în venele jugulare externe, apoi în vena cavă superioară. Este ocolit astfel PRIMUL PASAJ
HEPATIC. Pe această cale se pot administra numai medicamente cu liposolubilitate mare şi active la
doze mici (ex. nitroglicerina, buprenorfina). Medicamente se pot administra sub formă de soluţie
(picături sau spray) sau comprimate sublinguale cu dizolvare şi eliberare rapidă a substanţei active
(până la 3 minute).
c. Administrarea rectală.
Absorbţia medicamentelor administrate pe această cale sub formă de supozitoare sau clisme, se
face relativ lent şi uneori inegal. Mucoasa rectală este o mucoasă cu epiteliu cilindric unistratificat şi
cu o suprafaţă mică.
Dozele administrate trebuie să fie cu 25 - 30 % mai mari decât cele administrate per os. Unele
substanţe provoacă iritarea mucoasei rectale, care este neplăcută şi care poate declanşa reflexul de
defecare, micşorează perioada de retenţie în rect, deci timpul de contact. Este necesar ca
medicamentele să nu fie iritante, pentru a avea o toleranţă locală bună.
Utilizarea căii rectale este recomandată:
8
pentru obţinerea unei acţiuni generale la copii 8 la bolnavii inconştienţi sau cu vărsături
8
când medicamentul este iritant puternic pentru mucoasa gastrică 8 pentru acţiune locală
(antispastice, antihemoroidale)___________________________________________________
3.2.1.2. ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PRIN APLICARE PE ALTE
SUPRAFEŢE EP1TELLALE
Medicamentele pot fi administrate şi TOPIC pe tegumente şi la nivelul unor mucoase:
respiratorie, conjunctivală, faringiană, vaginală, etc.
a. Calea inhalatorie
Calea inhalatorie reprezintă o cale topică de administrare a medicamentelor. Pe această cale se
pot administra forme farmaceutice gazoase, solide (pulberi) sau lichide (suspensii), pentru obţinerea
unor efecte generale (anestezicele) sau locale (bronhodilatatoarele).
Absorbţia este foarte bună şi se realizează la nivelul mucoasei bronşiolare şi a epiteliului alveolar
care are o suprafaţă mare de absorbţie (100 mz) şi este adaptat pentru schimburile gazoase. Echilibrul
dintre circulaţia alveolară şi cea sanguină se realizează foarte repede astfel încât absorbţia este
rapidă şi uşoară pentru substanţele lipofile şi hidrofile. Efectul se instalează rapid, fiind similar
administrării intravenoase.
Absorbţia medicamentelor administrate pe cale pulmonară este influenţată de o serie de factori
cum sunt:
- mărimea, densitatea şi diametrul particulelor de aerosoli
- solubilitatea substanţei active în sânge
- ventilaţia şi schimbul de gaze la nivel pulmonar
Administrarea pe cale inhalatorie a medicamentelor are avantajul utilizării unor doze
terapeutice mai mici în comparaţie cu dozele necesare administrării pe cale orală. Astfel, scade riscul
apariţiei efectelor sistemice.
Pe această cale pot fi administrate bronhodilatatoare beta-adrenergice, glucocorticoizi inhalatori,
cromoglicatul disodic etc.
b. Calea oculară
Utilizarea acestei căi se face exclusiv pentru acţiune locală. Administrarea medicamentelor se
face în sacul conjunctival.
Absorbţia are loc la nivelul mucoasei conjunctivale şi/sau cornee. Orice infecţie sau existenţa
unor traumatisme la nivelul corneei pot duce la absorbţia mai rapidă a medicamentului. Se absorb
substanţe hidro şi liposolubile, cu un pH preferabil de 7,4-8.
Secreţia lacrimală poate scurta timpul de contact cu medicamentul. Acesta poate fi prelungit
prin utilizarea unor forme farmaceutice care asigură o durată de acţiune prelungită (ex. suspensii şi
unguente) sau prin utilizarea formelor farmaceutice moderne: OTS (sisteme terapeutice oftalmice)
cu eliberare programată şi prelungită (ex. „Ocusert” cu pilocarpină), ITS (implante terapeutice
solubile - ex. Lacrisert).
în urma aplicării în sacul conjunctival pot apărea efecte adverse sistemice minime - o mică parte

8
din substanţă se poate absorbi la nivel sistemic. De exemplu, la bolnavii cu astm bronşic şi cu
glaucom trataţi cu Timolol (beta blocant) se pot declanşa crize de bronhospasm după aplicarea
locală a acestuia.
c. Calea nazală
Prin mucoasa nazală se pot absorbi cu uşurinţă medicamentele, evitându-se primul pasaj
hepatic. Absorbţia medicamentelor este bună şi se face la nivelul mucoasei rinofaringiene, care este
bine vascularizată.
Se utilizează, de obicei, pentru efecte locale (decongestionant nazal) şi mai rar pentru efecte
generale (ex. hormonul antidiuretic şi calcitonina sub formă de spray). O parte din medicamentele
absorbite pot trece direct în sistemul nervos central
Pe această cale se administrează
- soluţii apoase (izo şi hipertone)
- soluţii uleioase
- pulberi - prin prizare
în urma unui tratament local intensiv (ex. cu nafazolină sau efedrină) pot apărea efecte generale:
stimulatoare cardiovasculare sau la nivelul sistemului nervos central (convulsii).
d. Calea cutanată (percutană, topic).
Nu toate medicamentele traversează cu uşurinţă prin pielea intactă. Absorbţia se face în
principal la nivelul epiteliului unistratificat de la nivelul foliculilor piloşi şi a glandelor sebacee. Este
redusă la nivelul epidermei din cauza stratului cornos care reprezintă în mod fiziologic o barieră
pentru absorbţie. Pe această cale se administrează medicamente pentru efect local (antiinflamatoare,
antipruriginoase, corticosteroizi) sau sistemic.
Pentru a avea efect sistemic medicamentele trebuie să fie liposolubile şi condiţionate sub forme
farmaceutice care oferă o absorbţie lentă şi prelungită. Este evitată astfel trecerea medicamentelor
prin ficat.
Absorbţia poate fi crescută prin: masaj
- utilizarea unui vehicul uleios
- utilizarea unui pansament ocluziv (aplicat deasupra preparatului medicamentos), care menţine
hidratarea pielii
Absorbţia este influenţată de integritatea pielii (leziunile epidermice cresc absorbţia) şi de
modificările patologice existente la acest nivel (leziuni inflamatorii, arsuri). Topic (local) pot fi
utilizate medicamente sub formă de:
- soluţii apoase şi uleioase
- emulsii
- unguente, creme, geluri.
Există o formă farmaceutică modernă cu aplicare pe tegumente, care asigură prin absorbţie
transdermică, obţinerea unor efecte terapeutice sistemice - sistemele terapeutice transdermice (TTS).
Substanţa activă este eliberată dintr-un rezervor, controlat printr-o membrană semipermeabilă şi
traversează tegumentul datorită liposolubilităţii crescute. TTS sunt utilizate pentru acţiune generală
- ex. nitraţii organici în angina pectorală sau estradiolul în tratamentul tulburărilor din menopauză.

Fig. 3. Sistem terapeutic transdermic (TTS) de eliberare a medicamentului e. Calea vaginală

Pe această cale se administrează în special preparate hormonale, antibiotice sau antiinflamatoare
pentru efect local, dar şi pentru efect general. Absorbţia prin mucoasa vaginală este dependentă de

9
statusul hormonal şi, implicit, de vârstă. Pe această cale
medicamentele se administrează sub formă de supozitoare vaginale (ovule), unguente, creme,
soluţii.
3.2.1.3. ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PE CĂI PARENTERALE -
INJECTABILE
Termenul de parenteral provine din limba greacă "para" = în afara, iar "enteron" = intestin.
Principalele căi de administrare parenterală sunt: intravenoasă (i.v.), subcutanată (s.c.), şi
intramusculară (i.m.). Există şi alte căi de administrare injectabilă (ex. intraarterial, intraperitoneal)
care sunt mai rar utilizate în scop terapeutic.
Administrarea i.v. asigură o biodisponibilitate de 100%, nu există proces de absorbţie. în cazul
administrării i.m. şi s.c. absorbţia medicamentelor se face prin difuziune simplă şi este limitată de:
- suprafaţa endoteliului capilar
- solubilitatea medicamentului în lichidul interstiţial
Substanţele hidrosolubile se pot absorbi datorită existenţei canalelor apoase din membrana
endotelială. Moleculele mari, cum sunt proteinele, ajung în circulaţia generală prin vasele limfatice.
Prin administrarea medicamentelor pe cale parenterală se evită dezavantajele administrării PER
OS.

1
0
 AVANTAJELE ADMINISTRĂRII PARENTERALE ■ acţiune râpă şi sigură în situaţii de urgenţă
• acurateţea dozării, mai ales la administrarea i.v.
• posibilitatea administrării de volume mari [perfuzie]
• poate fi folosită chiar şi la pacienţii inconştienţi, necooperanţi sau cu vărsături
• nu există riscul interacţiunii cu sucurile digestive sau cu alimente
0
___evită fenomenul de prim pasaj hepatic
Dezavantaje.
Administrarea parenterală necesită îndeplinirea unor condţii:
- soluţiile administrate trebuie să fie sterile
- nu toate substanţele medicamentoase sunt condiţionate sub forme farmaceutice care se pot
administra parenteral
- necesită cunoaşterea tehnicii de administrare şi efectuarea manoperei în condiţii de asepsie
- necesită personal calificat (medic sau asistent medical)
- administrarea în bolus (i.v) poate determina mai frecvent apariţia reacţiilor adverse sistemice
- există riscul apariţiei iritaţiei locale sau a altor efecte nedorite la locul de administrare, dacă
tehnica este incorectă
- la administrarea s.c poate să apară durere sau chiar necroză la locul injectării, mai ales dacă
substanţa este iritantă
- s.c şi i.m nu se pot administra volume mari
- în caz de supradozare nu există posibilitatea limitării absorbţiei Medicamentele injectate s.c sau
i.m difuzează local în ţesutul conjunctiv, apoi trec în
sânge, moleculele relativ mici (GM< 3 000 Dai) fiind preluate direct de capilare, cele mai
voluminoase (GM >20 000 Dai) trecând la început în ciculaţia limfatică, apoi în cea sanguină.
a. Calea intravenoasă (i.v.)
Injectat i.v. un medicament realizează instantaneu o concentraţie plasmatică maximă.
Biodisponibilitatea este de 100%.
Este o cale utilizată exclusiv pentru obţinerea unor efecte generale (sistemice) în:
- cazuri de urgenţă (administrare de substituienţi plasmatici în hemoragii acute, antidoturi în
intoxicaţii acute, furosemid în edemul pulmonar etc).
- pentru obţinerea unui efect imediat (ex. anestezice generale cu administrare iv au debutul
efectului în 30 secunde-1 minut).
Pe cale i.v. se pot injecta numai soluţii apoase, izotone. Nu se pot administra suspensii, preparate
retard sau soluţii uleioase (risc de embolie grăsoasă).
Se pot administra volume mari, peste 100 ml, sub formă de perfuzie. Având în vedere că după
administarea i.v. se obţin rapid concentraţii sanguine şi tisulare ridicate, în cazul medicamentelor cu
indice terapeutic mic este preferabilă administrarea medicamentelor în perfuzie lentă, monitorizând
atent răspunsul pacientului.
..................‘...~ 7 ...................................... “....AVANTAJELEADMINISTRĂRIII V ........
..............................................................
• medicamentele ajung direct în fluxul sanguin şi produc efecte imediat, fiind calea indicată în
urgenţe
• administrarea medicamentelor se poate face sub formă de bolus (volum mic, administrat rapid)
sau în perfuzie
• doza de medicament necesară este mai mică decât în cazul administrării orale,
biodisponibilitatea fiind de 100%
• doza poate fi controlată exact
• pot fi injectate medicamente iritante - intima venelor este insensibilă şi medicamentele se
diluează în sânge
• dacă răspunsul se poate măsura cu exactitate (ex. TA) şi medicamentul are durată
scurtă de acţiune (ex. nitroprusiat de sodiu) este posibilă corelarea dozei cu răspunsul __________
;• .................... -..................
DEZAVANTAJELE ADMINISTRĂRII I.V.
• risc de tromboflebite
• risc de necroză a ţesuturilor adiacente, în cazul în care se produce extravazarea soluţiilor
injectate
• riscul apariţiei reacţiei febrile, datorate prezenţei pirogenilor bacterieni în soluţiile injectabile
incorect preparate şi sterilizate
0
posibilitatea producerii rapide a reacţiilor adverse, în special la nivelul organelor intens
vascularizate (inimă, plămân)
8
posibilitatea apariţiei deprimării respiratorii după administrarea unor compuşi (ex.
barbituriceşibenzodiazepine)
b. Calea intramusculară (i.m.)
Medicamentele difuzează local în ţesutul muscular şi apoi trec în sânge. Absorbţia are loc la
nivelul endoteliului capilar din ţesutul muscular şi depinde astfel de fluxul sanguin la locul
injectării. Absorbţia se produce în medie în 15-30 minute. Această cale se foloseşte pentru obţinerea
unor efecte sistemice.
Se pot administra substanţe lipo şi hidrosolubile, sub formă de soluţii sau suspensii, neiritante
pentru ţesuturi. De asemenea calea i.m permite administrarea unor forme retard, cu acţiune lentă şi
prelungită (ex. benzatin penicilina).
Calea subcutanată (s.c.)
Medicamentul se injectează în ţesutul subcutanat, care este bogat în terminaţii nervoase
senzitive. Se evită administrarea de substanţe iritante, injectarea acestora putând provoca durere
locală. Ţesutul subcutanat este mai puţin vascularizat, absorbţia este mai lentă decât după injectarea
i.m.
Se pot administra substanţe lipo şi hidrosolubile, numai în volume mici, până la 1 ml. Şi această
cale permite administrarea de preparate retard.
Permite auto-administrarea unor medicamente în tratamentele cronice (insulină, heparină
fracţionată).
Absorbţia poate fi întârziată prin asociere cu vasoconstrictoare (ex. xilină cu adrenalină).
Vasodilataţia creşte absorbţia (ex. în urma masajului).
Această cale trebuie evitată la pacienţii care sunt în stare de şoc, deoarece absorbţia va fi
întârziată din cauza vasoconstricţiei.
Forme farmaceutice speciale pentru administrarea medicamentelor inj.s.c.
0
Implant cu pelete - eliberare prelungită (săptămâni, luni) - ex. testosteron
0
Implanturi cu silicon (non-biodegradabil) şi implanţuri biodegradabile - anticoncepţionale
c. Calea intraarterială (La.)
Este o cale excepţională de adminsitrare, fiind rar utilizată în scop diagnostic sau terapeutic:
- explorări radiologice (arteriografie)
- administrarea unor substanţe chimioterapice în tumori canceroase
- în tratamentul unor boli circulatorii periferice grave (administrarea de
vasodilatatoare în arterite).
Injectarea intraarterială poate produce accidente mai grave decât injectarea i.v.:
- tromboză
- spasm arterial
- ischemie acută a ţesuturilor irigate de artera respectivă.
d. Alte căi parenterale
i. în seroase
Se utilizează destul de rar. Injectarea intraperitoneală (i.p), poate fi utilizată ocazional, pentru
administrarea de substanţe citotoxice sau de radioizotopi bolnavilor cu tumori abdominale şi ascită.
Este necesară o grijă deosebită, deoarece injectarea este foarte dureroasă (se face sub anestezie
locală). Există de asemenea riscul de infecţii şi aderenţe.
ii. Intrarahidian sau intratecal - constă în introducerea soluţiei medicamentoase, la
nivelul spaţiilor intervertebrale L2-L5, subarahnoidian. Este utilizată pentru anestezie locală
(rahianestezie) sau uneori pentru administrarea de analgezice.
iii. Intraventricular - este un procedeu de excepţie, care poate fi utilizat uneori pentru
administrarea de citotoxice în cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale în encefalitele virale acute.
iiii. Intracardiac - este o cale de excepţie, pentru cazurile severe (stop cardiac- adrenalina), însă
se preferă alte metode de resuscitare a pacientului.
Necesită
complianţa pacientului Bd redusă pentru
Variabilă, Comodă,
. • dependentă de o economică, sigură
; serie de factori
Nu permite administrarea de volume mari,
Substanţele
iritante pot produce durere sau necroză
medicamentele puţin solubile, instabile sau care suferă primul pasaj hepatic
Risc crescut de reacţii adverse,
injectarea trebuie să se facă lent în cazul medicamentelor cu IT mic!
Se administrează numai soluţii apoase moleculare
Soluţiile iritante se diluează
Interzisă în
timpul tratamentului anticoagulant
Scurtcircuitată, Utilă în urgenţe,
efecte imediate dozare exactă, permite
administarea de
substanţe iritante Permite
administrare de volume mari (perfuzie)
Rapidă în cazul Permite
;
solţiilor apoase administrarea
I Lentă în cazul substanţelor uleioase, a
I soluţiilor uleioase şi a suspensiilor, unele | suspensiilor substanţe iritante
Rapidă în cazul Se administrează
i soluţiilor apoase volume mici (1 ml)
I Lentă în cazul
J soluţiilor uleioase şi a i suspensiilor
Tabelul 1. Caracteristicile principalelor căi de administrare parenterală a medicamentelor.
Alegerea căii de administrare a medicamentelor se face ţinând cont de:
• Proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului (solid / lichid / gaz; solubilitate, stabilitate, pH-
ul). Medicamentele cu liposolubilitate foarte scăzută, inclusiv cele care sunt acizi tari sau baze,
sunt în general slab absorbite din intestin
• Dozajul medicamentului - determină concentraţia medicamentului la locul .său de acţiune şi
amploarea răspunsului biologic
• Efectul dorit: local sau sistemic
• Rapiditatea obţinerii efectului (tratament cronic sau de urgenţă)
• Viteza şi gradul de absorbţie al medicamentului în funcţie de calea de administrare
• Efectul enzimelor digestive şi a primului pasaj hepatic asupra medicamentelor
■ Starea pacientului (comă, vărsături) ___________________
Pentru a asigura eficacitatea unui medicament este necesară alegerea corectă a căii de
administrare.
 3.3. DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR

De la locul de administrare medicamentele ajung în urma procesului de absorbţie în de unde

sunt distribuite în tot organismul. Distribuţia medicamentelor în organism nu se face uniform.
Uneori, rămân în mare parte în sistemul vascular, alteori se distribuie în compartimentul
extracelular. sau se distribuie în toate cele 3 compartimente: intravascular, extracelular şi
intracelular.
Ajunse în sânge, medicamentele se distribuie în organism în funcţie de:
- proprietăţile lor fizico-chimice - liposolubilitate, legare de proteinele plasmatice
- diferiţi factori fiziologici
Gazele şi substanţele volatile sunt transportate în formă liberă în plasmă, iar distribuţia lor
depinde de presiunea parţială a gazului.
Substanţele medicamentoase pot fi transportate în plasmă sub formă liberă şi sub formă legată,
de proteinele plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice este dependentă de:
- structura chimică a medicamentului
- caracterul său acid sau bazic
- pKa (constanta de disociere-ionizare)
Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice este un proces saturabil, reversibil. Există un
permanent echilibru dinamic între forma liberă şi cea legată de proteinele plasmatice, asigurându-se
un nivel relativ constant de molecule libere.
Medicamentele se leagă în principal de:
1. ALBUMINE. Sunt cele mai importante pentru transportul medicamentelor. Legarea de albumine
depinde de concentraţia formei libere, de afinitatea medicamentului pentru acestea, dar şi de
concentraţia albuminelor plasmatice. Medicamentele pot intra în competiţie între ele sau cu
compuşi endogeni (bilirubina) pentru locurile de legare de albumine. Această competiţie poate fi
uneori relevantă clinic, în special când medicamentele se leagă în procent mare de proteinele
plasmatice (peste 90%) (antiinflamatoarele nesteroidiene, anticoagulantele orale şi sulfamidele
antidiabetice). Albuminele au capacitate mare de legare şi pot fixa diferite tipuri de
medicamente.
2. ALFAL PROTEINA ACIDĂ leagă în principal medicamente cu structură bazică (chinidină, lidocaină).
Aceste proteine se sintetizează şi se găsesc în concentraţie mare în fazele acute ale inflamaţiei.
3. GLOBULINELE PLASMATICE leagă preferenţial molecule endogene (hormoni tiroidieni, hormoni
steroizi) şi oligoelemente. Medicamentele similare structural cu compuşii endogeni pot fi legate
de aceste componente proteice. Specificitatea de legare este mai mare decât în cazul albuminelor,
însă capacitatea de legare este mai mică.
Medicamente legate puternic de albumine
Medicamente puternic de
legate
ai
4. Un număr redus de medicamente sunt captate şi transportate în hematii (piracetam), trombocite
(amine biogene) şi mai rar în leucocite.

1
4
glicoproteina acidă
Barbiturice
Benzodiazepine
AINS
Fenitoină
Tetraciclină
Warfarină
Unele beta blocante Bupivacaina Lidocaină Imipramină Eritromicină Chinidina Verapamil
Tabel 2. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice
Forma activă din punct de vedere farmacocinetic este forma liberă, care traversează
membranele tisulare şi este distribuită în ţesuturile organismului, metabolizată şi eliminată. Este
forma disponibilă pentru interacţiunea cu receptorii celulari şi exercitarea efectului terapeutic.
Forma legată este inactivă, ea constituind un rezervor din care medicamentul se eliberează
treptat pe măsură ce concentraţia formei libere scade. Medicamentul legat nu poate părăsi spaţiul
vascular, datorită dimensiunilor mari ale complexului medicament- proteină; de asemenea el nu
poate fi metabolizat sau eliminat. Forma legată este forma de rezervă care menţine concentraţia
plasmatică a formei libere şi poate influenţa latenţa şi durata acţiunii medicamentului.
în practica clinică este foarte utilă cunoaşterea gradului de legare de proteinele plasmatice, mai
ales în cazul medicamentelor care se fixează în proporţie mare de acestea, pentru a anticipa
posibilele interacţiuni medicamentoase.
Tehnicile disponibile în laboratorul clinic permit dozarea concentraţiei plasmatice totale a unui
medicament (forma legată plus cea liberă).
Medicamentul Procentul de
fixare
proteinele
plasmatice
Metorpolol 12 %
Fenobarbital 50%
Eritromicină 70-80 %
Aspirină 80-90 %
Propranolol 90 %
Diclofenac 99 %
Tabel 3. Procentul de fixare de proteinele plasmatice a medicamentelor
Cantitatea de medicament care se leagă de proteinele plasmatice depinde de patru factori:
- concentraţia medicamentului
- afinitatea medicamentului pentru situsurile de legare
- numărul locurilor de legare
- concentraţia proteinelor plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice poate fi foarte labilă şi eliberarea substanţelor medicamentoase
se face uşor (legături chimice reversibile), alteori legătura este mai stabilă (legături covalente) şi
desfacerea din complexul proteine-medicament se realizează mai greu (aspirina).
Numărul locurilor de legare la suprafaţa proteinelor fiind limitat, este posibilă saturarea acestora
chiar la doze terapeutice. în asemenea situaţie, un nou aport de medicament va rămâne sub formă
liberă ceea ce va duce la creşterea efectului terapeutic şi a celor adverse. Proporţia legării
medicamentelor de proteinele plasmatice poate fi diminuată în stările de hipoproteinemie (mai ales
în afecţiunile hepatice), dar şi în unele tulburări metabolice (uremie).
Competiţia pentru locurile de legare poate duce la interacţiuni medicamentoase sau la apariţia
unor reacţii adverse. Unele medicamente pot dezlocui alte medicamente sau substanţe endogene de
pe proteinele plasmatice de care sunt legate, crescând astfel proporţia formei libere. Astfel,
indometacinul dezlocuieşte acenocumarolul (anticoagulant oral), ceea ce poate duce la creşterea
efectului anticoagulant al acestuia, cu apariţia de hemoragii.
Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice poate avea şi alte consecinţe, poate diminua
viteza eliminării sau inctivării. Unele substanţe pot deveni antigene, prin legarea de proteine,
determinând apariţia de alergii medicamentoase.
Pentru a determina şi evalua riscul interacţiunilor medicamentoase este necesară cunoaşterea:
- procentului de fixare - risc mai mic dacă este sub 90%
- volumul de distribuţie (Vd) -cu cât este mai mic cu atât scade riscul interacţiunilor
medicamentoase;
- indicele terapeutic (IT)— dacă IT este mic, riscul de interacţiuni medicamentoase este mare.
Distribuţia medicamentelor din sânge în ţesuturi are la bază aceleaşi mecanisme de transfer prin
membrane, descrise anterior. Distribuţia în ţesuturi depinde de:
- gradul de ionizare (pka)
- liposolubilitaţe şi hidrosolubilitate
- gradul de legare de proteinele plasmatice
- factori locali - vascularizaţie şi existenţa unor bariere
MOLECULELE LIPOSOLUBILE traversează prin difuziune membranele celulelor endoteliale şi trec
repede în ţesuturi datorită suprafeţei mari a endoteliului capilar.
MOLECULELE HIDROSOLUBILE trec prin spaţiile dintre celulele endoteliale şi prin porii apoşi de
dimensiuni relativ mari, trecerea fiind influenţată de presiunea hidrostatică a sângelui.
Trecerea MACROMOLECULELOR în ţesuturi este limitată şi lentă. Transportul se face prin
pinocitoză.
Pentru înţelegerea procesului de distribuţie se preferă utilizarea modelelor compartimentale,
organismul uman fiind privit ca un ansamblu de compartimentat. Compartimentarea este dată
membranele celulare şi de diferite „bariere" ale organismului.
Principalele bariere ale organismului sunt:
- bariera hematoencefalică (BHE)
- bariera hemato-oculară
- bariera placentară
Toate aceste bariere au rolul lor fiziologic de a proteja anumite structuri (ochi, creier, făt), dar
nici una nu este impermeabilă pentru toate medicamentele.
Bariera hematoencefalică (BHE) reprezintă un sistem de protecţie a creierului, este impermeabilă
pentru medicamentele hidrosolubile şi pentru compuşii puternic ionizaţi. Endoteliul capilar la
nivelul creierului prezintă joncţiuni continue, astfel că pătrunderea medicamentelor la acest nivel se
face mai ales transcelular şi nu paracelular, printre celule, ca şi în cazul celorlalte membrane
capilare. Din acest motiv, distribuţia medicamentelor prin BHE este determinată de liposplubilitatea
formei libere şi neionizate a medicamentului respectiv. Cu cât acesta este mai liposolubil, cu atât
acesta va pătrunde mai bine în creier.
Permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescută în bolile inflamatorii ale creierului şi
în meningite, ceea ce asigură nivele terapeutice locale pentru unele antibiotice administrate sistemic.
Traversarea placentei se conformează regulilor generale ale trecerii prin membrană. Placenta la
termen, care este subţiată şi cu pori mari, are o permeabilitate crescută şi prezintă de asemenea
sisteme transportoare care uşurează trecerea medicamentelor de la mamă la făt. Nu toate
medicamentele pot însă afecta fătul.
Alţi factori importanţi pentru distribuţie sunt perfuzia tisulară şi masa tisulară.
Distribuţia medicamentelor se poate face în toate ţesuturile. Organele bogat vascularizate permit
o distribuţie mai rapidă şi realizarea unor concentraţii mai mari de medicament
în funcţie de vascularizaţie ţesuturile pot fi împărţite în 4 grupe:
- ţesuturi bogat vascularizate: inima, ficat, rinichi, creier, glande endocrine, care primesc 70% din
doza administrată
- ţesuturi moderat vascularizate: muşchi, piele, care preiau 15% din doza administrată
- ţesutul adipos unde vascularizaţia este variabilă - în acest caz liposolubilitatea substanţei este un
factor mai important decât vascularizaţia
- ţesuturi slab vascularizate: os, măduvă osoasă, dinţi, tendoane, ligamente care primesc 5% din
doza administrată
Medicamentele care la început se distribuie preferenţial într-un anumit ţesut bogat vascularizat,
se pot redistribui ulterior către ţesuturi mai sărac vascularizate. Acest fenomen este numit
redistribuire şi poate influenţa durata acţiunii unor medicamente. Tiopentalul, după distribuirea în
creier, se depozitează în ţesutul adipos, de aceea efectul său durează 7-10 minute. Prin redistribuire
scade concentraţia la nivelul creierului sub limita necesară pentru obţinerea efectului anestezic
Tipuri de distribuţie:
- distribuţie uniformă (alcoolul)
- distribuţie neuniformă (selectivă). Distribuţia neuniformă se poate explica prin structura
medicamentului şi afinitatea acestuia pentru un anumit ţesut. Astfel, prin fixarea medicamentului de
proteinele tisulare pot să apară acumulări în anumite ţesuturi, ceea ce determină efecte toxice sau
terapeutice:
- iodul are afinitate pentru glanda tiroidă
- anestezicele barbiturice au afinitate pentru ţesuturile bogate în lipide
- calciul şi fosforul se distribuie în oase
- tetraciclină se distribuie şi se fixează în dinţi.
Distribuţia în organism se apreciază prin volumul de distribuţie (Vd) care exprimă raportul
dintre doza de medicament administrată şi concentraţia plasmatică la un moment dat.
3.4. BIOTRANSFORMAREA (METABOLISMUL) MEDICAMENTELOR
Epurarea medicamentelor din organism se poate face prin biotransformare (metabolizare) şi/sau
prin excreţie.
în organism, medicamentul poate avea următoarea evoluţie:
(1) să fie metabolizat complet
(2) să fie parţial metabolizat şi parţial eliminat nemetabolizat
(3) să acţioneze şi să fie eliminat complet nemetabolizat
Metabolismul, etapă a cineticii medicamentelor, constituie o parte importantă a cercetării
farmacodinamice, deoarece transformările suferite de medicamente în organism condiţionează
uneori acţiunea farmacodinamică. Medicamentele sunt supuse în organism unui proces de
metabolizare enzimatică, cu modificarea proprietăţilor lor fizico-chimice în vederea transformării lor
în compuşi polari hidrosolubili, care sunt uşor de eliminat din organism. în gerenal, metabolizarea
are ca şi scop final terminarea acţiunii medicamentului.
Majoritatea proceselor de biotransformare ale medicamentelelor au loc în ficat, dar şi alte organe
pot fi implicate în metabolizarea medicamentelor: intestinul subţire, rinichiul, plămânii, sau glandele
suprarenale.
Metabolizarea poate avea următoarele consecinţe:
- scăderea liposolubilităţii medicamentului, acesta devine mai hidrofll (polar), ceea ce va accelera
eliminarea lui pe cale renală (metaboliţii hidrofili se resorb cu dificultate prin tubii renali şi sunt
eliminaţi).
- activarea unor promedicamente. Acestea nu sunt active în momentul administrării, devin active
numai după ce sunt metabolizate în organism (enalapril este un promedicament şi prin
metabolizare se transformă în forma activă enalaprilat).
Metaboliţii sunt de regulă mai puţin activi, dar există situaţii în care aceştia sunt la fel de activi
(sau mai activi) comparativ cu medicamentul iniţial (ex. diazepamul-anxiolitic este metabolizat în
nordiazepam şi oxazepam - doi metaboliţi activi).
Metaboliţii rezultaţi în urma biotransformării pot fi:
- inactivi (majoritatea)
-la fel de activi sau chiar mai activi decât medicamentul
- toxici
Există posibilitatea ca metaboliţii intermediari rezultaţi să fie toxici, fiind rapid inactivaţi în
condiţii normale. Paracetamolul se metabolizează parţial în N-acetil-p- benzoquinonimină, care este
rapid conjugat şi inactivat. în condiţii de supradozare scade capacitatea de inactivare a acestuia, cu
creşterea riscului de acumulare în ficat şi hepatotoxi citate.
Medicamentele administrate pe cale orală, sunt absorbite la nivelul intestinului subţire şi ajung
prin circulaţia portală în ficat. Unele medicamente, în special cele liposolubile pot fi intens
metabdlizate (ex. lidocaina, morfina, propranolol, nitroglicerina), suferind aşa numitul fenomen de
prim pasaj hepatic. Acestea, administrate pe cale orală au biodisponibilitate mai redusă, de aceea se
preferă căi alternative (sublinguală, parenterală).
Procesele de biotransformare includ mai multe faze, care deseori decurg secvenţial.
Faza I - medicamentele liposolubile suferă procese de oxidare, reducere sau hidroliză,
transformându-se în compuşi mai polari, mai hidrosolubili.
Qxidarea
Oxidarea este considerată reacţia metabolică cea mai importantă. Ea poate fi oxidare
microzomială, reacţie foarte importantă, catalizată de enzimele microzomiale hepatice sau din alte
organe.
Reacţia de oxidare a medicamentelor constă într-un proces de hidroxilare care necesită consum
de oxigen, NADPH şi sistemul enzimatic al monooxigenazei. Acesta este format din NADPH
citocrom P450 reductaza şi citocromul P450 care realizează transferul de electroni. Sursa de electroni
este reprezentată de NADPH.
Citocromul P450 este o hemoproteină care formează un complex cu substratul (medicamentul) şi
oxigenul rezultând în final substratul oxidat, citocrom P450 oxidat şi apă.
NADPH citocrom P450 reductaza este o flavoproteină care reduce citocromul P450, fiind strâns
asociată cu acesta în membrana reticulului endoplasmic neted.
Oxidarea microzomială implică participarea sistemului enzimatic citocrom P450 reductaza şi a
citocromului P450 situat în membrana microzomilor ataşati reticulului endoplasmic.
Citocromul P450 este prezent la toate organismele vii. Este format din 18 familii şi 43 de
subfamilii de enzime, cu mai multe izoforme, fiecare enzimă fiind codată de o genă distinctă. Peste
80% din reacţiile de metabolizare catalizate de citocrom au loc sub acţiunea enzimelor aparţinând
familiilor 1-3. Izoenzimele cel mai frecvent implicate în metabolizarea medicamentelor sunt: CYP
3A4/5, CYP 2D6, CYP 2C8/9, CYP1A1/2, CYP 2C19, CYP2E1.
Un medicament poate fi metabolizat de una sau mai multe familii şi izoenzime, fiecare enzimă
putând fi responsabilă de metabolizarea mai multor medicamente.

mmmmM

CYP1A2
CYP2B6 Cafeina, Paracetamol (-»NAPQI), Teofilina
Ciclofosfamida, Metadona
CYP2C8 Repaglinida
CYP2C19 Omeprazol, Fenitoina
CYP2C9 Ibuprofen, Tolbutamida, Warfarina
CYP2D6 Codeina, Metoprolol
CYP2E1 Alcool, Paracetamol
Ciclosporina, Nifedipina, Simvastatina
CYP3A4, 5, 7
Tabel 4. Exemple de medicamente care sunt substraturi ale citocromului P450.
Reacţii de faza I sunt şi reacţiile de oxidare care nu implică sistemul P-450, oxidarea non-
microzomială. Unele medicamente pot fi oxidate sub acţiunea unor enzime prezente în citozolul
sau mitocondriile celulelor:
- alcool dehidrogenaza care oxidează alcoolul etilic la acetaldehidă şi acetat
- aldehid dehidrogenaza
- monoaminooxidaza (MAO) implicată în oxidarea catecolaminelor (CA), histaminei şi
serotoninei.
Reacţii de reducere - se întâlnesc cu o frecvenţă redusă în metabolizarea medicamentelor. Pot să
aibă loc în ficat sau în alte ţesuturi. Un exemplu de astfel de reacţie este cea de activare a
sulfasalazinei sub acţiunea florei bacteriene de la nivelul colonului.
Reacţii de hidroliză - permit scindarea în compuşi mai simpli. Se desfăşoară în ficat, în alte
ţesuturi şi în plasmă, sub acţiunea esterazelor
 Faza II - produşii rezultaţi din prima fază sunt conjugaţi şi transformaţi în compuşi polari,
inactivi care se elimină rapid prin urină şi fecale. în această fază au loc reacţii de:
- glucuronoconjugare - cea mai obişnuită reacţie a fazei a Ii-a
- acetilconjugare
- sulfo conjugare
- metilare
- conjugare cu glutation (metabolitul paracetamolului), etc.
Reacţia de conjugare implică cuplarea moleculei de medicament sau a metabolitului său cu un
substrat endogen (grupare glucuronil, sulfat, metil, acetil) şi formarea compusului conjugat.
Metabolitul rezultat este:
- inactiv
- mai hidrosolubil decât precursorul său
- eliminat mai uşor prin urină sau bilă.
Metahoiit
Medicament
Faza ti
Metabolit
Ms T? ROLIi M
E
L
I
ftrt
I
N
A
R
E

Unele medicamente se pot conjuga direct, fără să sufere reacţii de fază I.

Faza i!
Metabolrt ; ; -----------------------------
Fig. 4. Metabolismul medicamentelor. Reacţiile de fază I şi fază II.
Sistemele enzimatice implicate în reacţiile de faza I sunt localizate în principal în reticulul
endoplasmatic, în timp ce enzimele implicate în reacţiile de faza II [conjugare] sunt în principal
citosolice.
Factorii care influenţează metabolismul medicamentelor
FACTORI INTRINSECI care ţin de organism
1. Vârsta. Procesul de metabolizare este afectat la vârstele extreme (nou- născutul,
vârstnicii). Nou-născuţii, din cauza incompletei dezvoltări a unor sisteme enzimatice nu pot
metaboliza anumite medicamente. De exemplu nu pot conjuga cloramfenicolul, care se ascumulează
în organism şi duce la apariţia unei reacţii adverse toxice extrem de severe - sindromul cenuşiu).
La persoanele în vârstă metabolizarea este diminuată faţă de tânăr şi adult, atât prin reducerea
activităţii enzimelor hepatice, a masei ficatului cât şi a perfuziei sale sanguine.
2. Sexul - diferenţe de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru
propranolol, hormonii estrogeni, benzodiazepine, salicilaţi.
3. Polimorfismul genetic. Polimorfismul genelor ce codifică sistemul enzimatic P450
influenţează biotransformarea medicamentelor, astfel încât răspunsul terapeutic la acestea variază
de la un organism la altul. Mutaţiile genei CYP2C9 pot reduce cu până la 40% clearance-ul metabolic
al fenitoinei.
Polimorfismul genetic poate influenţa şi alte enzime, în afara sistemului citocrom P450.
Acetilarea izoniazidei (medicament antituberculos), sub acţiunea N-acetilazei hepatice, este
influenţată genetic. 50% din populaţie acetilează rapid izoniazida (medicamentul devine rapid
ineficace), în timp ce 50% din populaţie sunt acetilatori lenţi (au o genă autosomal recesivă asociată
unei activităţi scăzute a enzimei N-acetilzei hepatice). La aceşti acetilatori lenţi, există riscul
acumulării medicamentului şi a apariţiei reacţiilor adverse.
5. Starea de nutriţie. Inaniţia poate influenţa glicocoloconjugarea medicamentelor prin depleţia
depozitelor de glicocol.
6. Stările patologice. în bolile hepatice scade capacitatea de metabolizare a medicamentelor!
7. Ritmul circadian
FACTORI EXTRINSECI, care ţin de medicament
1. Proprietăţile chimice ale medicamentelor (liposolubilitatea).
 2. Calea de administrare. Calea orală poate duce la o metabolizare hepatică crescută a
medicamentelor („EFECTUL PRIMULUI PASAJ HEPATIC").
3. Doza. Dozele toxice pot produce depleţia enzimelor necesare necesare pentru reacţiile de
conjugare.
4. Acţiunea inhibitoare sau inductoare exercitată de un medicament asupra biotransformării
suferite de un altul administrat simultan (inhibiţie şi inducţie enzimatică).
Inhibiţia enzimatică.
Unele medicamente inhibă prin competiţie, metabolizarea altor medicamente, prelungindu-le
efectele şi crescându-le toxicitatea. Cel mai frecvent sunt interesate enzimele microzomiale hepatice
(mai ales cele implicate în oxidare).
Inhibiţia se datorează de obicei, competiţiei pentru locurile de legare de enzimă. Inhibitorul
enzimatic în doză mică are acţiune specifică asupra unei enzime, însă la doză mare îşi pierde
specificitatea şi poate acţiona pe mai multe familii enzimatice.
Astfel:
- sulfamidele antibacteriene prelungesc acţiunea anticoagulantă a derivaţilor cumarinici
- cloramfenicolul inhibă metabolismul tolbutamidei şi astfel îi creşte acţiunea hipoglicemică
- iproniazida inhibă metabolismul noradrenalinei prin inhibiţia MAO, ceea ce explică efectul său
antidepresiv, stimulant asupra SNC.
Inhibiţia enzimatică are semnificaţie clinică în cazul în care medicamentele au afinitate pentru
aceeaşi izoenzimă, mai ales când acestea sunt metabolizate printr-o cinetică de saturaţie sau când se
trece de la o cinetică de ordinul I la o cinetică de ordin 0 (capacitate de metabolizare limitată).
Inhibiţia enzimatică este dependentă de doză şi poate accentua toxicitatea medicamentului (al cărui
metabolism a fost inhibat).
Cele mai cunoscute medicamente cu efect inhibitor enzimatic sunt: cimetidina, eritromicina,
ketoconazolul.
Inducţia enzimatică - stimularea metabolismului medicamentelor
Acest proces are drept consecinţă modificarea metabolizării unor medicamente sau compuşi
endogeni. Efectul inductor este dependent, de cele mai multe ori, de doză. El persistă până la
dispariţia substanţei inductoare din organism, după care procesul de metabolizare revine la valorile
normale.
Acţiunea inductoare enzimatică poate fi operantă asupra metabolizării medicamentelor
administrate simultan, dar şi asupra propriei metabolizări..
Numeroase medicamente (fenobarbital, carbamazepină, rifampicină) acţionează ca inductori
enzimatici.
Astfel, fenobarbitalul este un inductor enzimatic activ, care creşte activitatea enzimelor
oxidative, a glucuroniltransferazei şi a unor enzime nemicrozomiale (ALA-sintetaza,
aldehiddehidrogenaza). Inducţia sintezei glucuroniltransferazei şi a unor proteine
importante pentru transportul hepatic al bilirubinei explică eficacitatea fenobarbitalului în
tratamentul hiperbilirubinemiei, a icterului nuclear la nou-născuţi (diminuă concentraţia bilirubinei
serice) şi eficacitatea în icterul hemolitic. în porfirie, uroporfirinele sunt eliminate prin urină;
barbituricele pot declanşa crize grave, datorită inducerii ALA- sintetazei, cu formarea de porfirine în
exces.
Inducţia începe după 2-3 zile de la administrarea medicamentului, e maximă după o săptămână
sau mai mult şi se menţine timp de câteva zile după oprirea tratamentului.
Medicamente al căror metabolism este afectat de inducţia enzimatică:
Fenitoina, Warfarina, Tolbutamida, Imipramina, contraceptivele orale, Cloramfenicol,
Doxiciclina, Teofilina, Griseofulvin, Fenilbutazona
Consecinţele inducţiei enzimatice sunt:
- scăderea concentraţie plasmatice a medicamentului
- scăderea activităţii medicamentului (dacă metabolitul este inactiv)
- creşterea activităţii medicamentului dacă metaboliţii sunt activi
- scăderea efectului terapeutic al medicamentului.
Consecinţele clinice ale inducţiei şi inhibiţiei enzimatice
 Pentru ca inducţia şi inhibiţia enzimatică să se manifeste clinic trebuie ca:
- agentul inductor sau inhibitor să nu fie utilizat în doză unică
- medicamentul inductor sau inhibitor să fie metabolizat într-o proporţie însemnată prin
intermediul enzimei implicate
- medicamentul substrat să aibă un IT mic.
3.5. EXCREŢIA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Spre deosebire de administrarea medicamentelor, care se poate face atât pe căi naturale cât şi pe
căi artificiale, excreţia lor se face numai pe căi naturale, fiziologice. Astfel sunt înlăturate substanţele
rezultate din procesele metabolice şi devenite inutile sau nocive, dar şi formele nemodificate ale
unor medicamente.
Calea de eliminare depinde în primul rând de proprietăţile fizico-chimice ale medicamentelor.
Substanţele hidrosolubile se elimină preponderent (90%) prin rinichi, cele insolubile, administrate pe
cale orală, se elimină la nivelul tubului digestiv (biliar şi intestinal), iar cele gazoase şi volatile se
elimină prin plămâni. în cantităţi mai mici, dar nu lipsite de importanţă, anumite substanţe sau
toxice se elimină prin salivă, lapte şi piele.
Un medicament se poate elimina simultan pe mai multe căi, dar o cale de eliminare este
dominantă pentru fiecare substanţă.
Unele medicamente se elimină netransformate, putând fi active farmacodinamic la nivelul căii
de eliminare (de ex. unele antibiotice care se elimină ca atare pe cale renală). Când dozele
administrate sunt mai mari sau în cazul substanţelor cu acumulare în sistemul de eliminare, se pot
produce efecte toxice la acest nivel (aminoglicozidele au efect nefrotoxic, datorită acumulării la nivel
renal).
Multe substanţe, care nu sunt hidrosolubile, se elimină sub formă transformată, ca metaboliţi.
Aceştia pot fi activi farmacodinamic, uneori având chiar şi efecte toxice (de ex. forma acetilată a
sulfamidelor precipită la nivelul tubilor renali). De cele mai multe ori metaboliţii sunt indiferenţi
pentru calea de eliminare.
Viteza eliminării medicamentelor din organism depinde de mai mulţi factori:
1. Proprietăţile fizico-chimice ale medicamentelor. Medicamentele hidrosolubile se elimină mai
rapid la nivel renal, decât cele liposolubile.
2. Căile de administrare. Cu cât absorbţia este mai rapidă, cu atât eliminarea se face mai rapid
(administrarea i.v. a unui medicament va duce la o excreţie mai rapidă decât administrarea per os).
3. Fixarea de proteinele plasmatice. Cu cât legarea este mai puternică cu atât eliminarea este mai
lentă (digitoxina persistă în organism mai multe zile),
4. Calea de eliminare. în funcţie de calea de eliminare, viteza acestui proces diferă (calea
pulmonară>calea urinară>calea digestivă>calea cutanată).
5. Nivelul funcţional al căii de eliminare. Dacă funcţia renală este afectată, eliminarea se face
mai lent Acest aspect trebuie cunoscut, pentru că administrând doze obişnuite, se pot obţine
concentraţii sanguine mai mari decât la persoanele cu funcţie renală normală (uneori, în aceste
condiţii pot apărea intoxicaţii).
în cazul administrării concomitente a două sau mai multe medicamente, este necesară
cunoaşterea unei eventuale interacţiuni privind eliminarea lor.
Cunoaşterea acestor factori are o deosebită importanţă pentru practica medicală. Ei contribuie la:
- stabilirea clară a indicaţiilor şi contraindicaţiilor
- evitarea efectelor secundare toxice
- ajustarea ritmului administrării alegerea dozelor potrivite
- stabilirea posibilelor asocieri medicamentoase.
a. Eliminarea renală
Este cea mai importantă cale de eliminare a medicamentelor. Implică 3 procese, întâlnite şi în
cazul eliminării substanţelor endogene:
- filtrarea glomerulară
- secreţia tubulară activă reabsorbţia tubulară pasivă
în primele două procese, medicamentul este transferat din sânge în lumenul tubular, în timp ce
ultimul proces implică transferul în sens invers.
> Filtrarea glomerulară este un proces pasiv, care depinde de gradientul de concentraţie şi implică
numai medicamentul liber, nelegat de proteine. Filtrarea glomerulară depinde de:
- fluxul sanguin renal
- procentul de legare de proteinele plasmatice
Majoritatea medicamentelor, având greutate moleculară mică (sub 20 000 Daltoni), traversează
membranele capilarelor glomerulare. Viteza filtrării glomerulare (~120 ml/minut) reprezintă mai
puţin de 20% din fluxul plasmatic renal total, ceea ce înseamnă că prin acest mecanism se epurează
(la fiecare trecere prin rinichi) numai o mică fracţiune a medicamentului. Rata filtrării glomerulare
scade progresiv după vârsta de 50 ani (1%/an) şi este redusă în insuficienţa renală (IR).
> Reabsorbţia tubulară constă în trecerea medicamentelor (filtrate glomerular sau secretate
tubular) din urina primară, prin epiteliul tubular, spre interstiţiu şi sângele venos al nefronilor.
Reabsorbţia este un proces pasiv, care depinde de:
- liposolubilitate
- gradul de ionizare
- pH-ul urinar
Majoritatea medicametelor se reabsorb prin difuziune pasivă, viteza procesului depinde de
concentraţia plasmatică a medicamentului. Se reabsorb uşor medicamentele liposolubile sau care au
o fracţie importantă neionizată la pH-ul urinii şi ionizată la pH-ul plasmatic. în schimb, substanţele
ionizate şi moleculele polare rămân în urină şi se elimină.
Modificare pH-ului urinar afectează reabsorbţia tubulară a medicamentelor parţial ionizate. Prin
modificarea pH-ului se poate creşte eliminarea unei substanţe în caz de intoxicaţie. Astfel,
- ALCALINIZAREA urinii prin bicarbonat de sodiu creşte disocierea şi eliminarea acizilor slabi
(aspirină, fenobarbital)
- ACIDIFLEREA urinii (vitamina C, clorură de amoniu) creşte ionizarea şi eliminarea bazelor slabe
(amfetamina, morfina)
Modificarea pH-ului urinar poate determina şi alte tulburări hidroelectrolitice cu consecinţe
sistemice. Astfel, acidoza poate produce rabdomioliză, toxicitate cardiacă.
> Secreţia tubulară activă se desfăşoară la nivelul tubului proximal.
Constituie cel mai rapid mecanism de eliminare a medicamentelor. Este un proces activ, care
implică 2 sisteme transportoare independente şi relativ neselective, unul pentru anioni (acizi
carboxilici) şi altul pentru cationi (baze organice). în secreţia renală este implicată şi glicoproteina P.
Acest proces poate deveni saturat, deoarece există un număr limitat de grupări transportoare. Prin
acest proces se pot elimina penicilinele, diureticele tiazidice, morfina, etc. Există posibilitatea
competiţiei între medicamente pentru acelaşi transportor, cu scăderea eliminării unuia din
medicamente (de ex. probenecidul întârzie excreţia penicilinei, prelungindu-i acţiunea în acest mod).
Transportorii implicaţi în secreţia tubulară pot reprezenta ţinte terapeutice pentru unele
medicamente (diuretice).
Prin secreţie tubulară se pot elimina atât medicamentele libere cât şi cele legate de proteine (se
desprind de acestea în tubi). Astfel, penicilina, legată în proporţie de 80% de proteinele plasmatice,
este puţin filtrată, fiind îndepărtată aproape complet prin secreţie tubulară.
Volumul de plasmă epurat în unitatea de timp prin secreţie tubulară variază cu concentraţia
medicamentului în plasmă (când concentraţia plasmatică a medicamentului este foarte scăzută,
viteza de epurare a medicamentului prin secreţie tubulară este maximă).
Ca indicator al eliminării renale a medicamentelor se utilizează clearance-ul renal. Acesta este
definit ca volumul de plasmă (în ml) epurat de medicament de către rinichi, într-un interval de timp.
Se poate calcula după formula:
Clrenal = Clp + Fex
Unde:
- Clp este clearance-ul plasmatic
- Fex este fracţia de medicament excretată renal.
Clearance-ul ne permite să calculăm doza necesară menţinerii concentraţiei plasmatice constante
de medicament în organism. Se administrează exact aceeaşi cantitate care se elimină din organism
între 2 administrări.
Clearance-ul renal poate avea valori mici la nou-născuţi, bătrâni sau la cei cu funcţie renală
afectată (la care există riscul acumulării medicamentelor chiar la doze mici). în cazul modificării
funcţiei renale, pentru reducerea acumulării medicamentului este necesară ajustarea posologiei
medicamentelor. Ajustarea se poate face prin scăderea dozei sau prin creşterea intervalului dintre
administrări, sau prin ambele modalităţi descrise.
Pentru a obţine o măsură aproximativă a funcţiei renale se determină clearance-ul creatininei.
Dacă clearance-ul creatininei este < cu 50% din valoarea normală, înseamnă că eliminarea renală a
medicamentelor va fi de 50% şi atunci rata administrării medicamentului trebuie redusă
corespunzător. întotdeauna, la instituirea unui tratament medicamentos este foarte important să se
evalueze starea funcţională renală.
în mod secundar medicamentele se pot elimina pe cale digestivă, respiratorie, cutanată sau prin
secreţiile glandelor exocrine.
2. Eliminarea biliară şi circuitul enterohepatic
O serie de medicamente (hormoni steroizi, antibiotice) şi metaboliţi se pot excreta prin bilă.
Excreţia biliară este un proces activă, se face cu ajutorul unor transportori specifici pentru anioni şi
cationi (OAT şi OCT). Unele medicamente pot realiza concnetraţii crescute în bilă, ceea ce poate avea
consecinţe favorabile terapeutic (eliminarea biliară a ampicilinei recomandă utilizarea acesteia în
infecţii biliare).
Unele medicamente, mai ales metaboliţii glucuronoconjugaţi, excretaţi prin bilă, ajunşi în
intestin pot fi reabsorbiţi, intrând astfel în CIRCUITUL ENTERO-HEPATIC: ex. teofilina, cloramfenicolul,
anticoncepţionalele etc. în acest fel se prelungeşte durata de acţiune, dar în acelaşi timp poate creşte
şi toxicitatea lor.
Anumite medicamente se elimină prin fecale: purgative antrachinonice, metalele grele.
3. Eliminarea pulmonară
Este calea principală de eliminare pentru substanţele volatile sau gazoase. Se face printr-un
proces de difuziune. Eliminarea depinde de:
- viteza de circulaţie a sângelui
- ventilaţia pulmonară
- presiunea parţială în sânge.
4. Eliminarea salivară
Este o cale minoră de eliminare a medicamentelor. Se face prin difuziune. Numeroase
medicamente (litiu, diazepam, fenitoină, salicilâţi) pot fi excretate prin salivă, unde realizează
concentraţii mari, similare celor plasmatice. Ele pot fi dozate în salivă, atunci când recoltarea
sângelui este dificilă.
5. Excreţia medicamentelor prin secreţia lactată
Este o cale de eliminare de importanţă minoră pentru mamă, dar importantă pentru sugar.
Medicamentele secretate prin lapte pot avea consecinţe toxice sau alergice. Eliminarea se face prin
difuziune. Se recomandă administrarea unui medicament la o femeie care alăptează numai atunci
când este esenţial.
Următoarele medicamente pot avea consecinţe toxice asupra sugarului: aspirina,
anticoagulantele cumarinice, etc.
6. Eliminarea medicamentelor pe cale cutanată.
Se poate face prin transpiraţie (compuşi halogenaţi, metale grele) sau prin celulele cornoase şi
fanere (griseofulvina). Poate fi importantă terapeutic (în micozele cutanate) sau toxicologic (arsenul
persistă în păr mult timp după moartea prin intoxicaţie). Dacă eliminarea cutanată este masivă pot
apare dermatite de eliminare (de ex. în intoxicaţia cronică cu bromuri).
4. PRINCIPALII PARAMETRII FARMACOCINETÎCI
în organism procesele farmacocinetice pot fi cuantifiate cu ajutorul unor parametri măsuraţi
direct sau indirect, numiţi parametri farmacocinetici. Principalii parametri utilizaţi în practica clinică
sunt:
Concentraţia plasmatică (Cp) Biodisponibilitatea (Bd) Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Clearance-ul (CI) Timpul de înjumătăţire (t V2)
Concentraţia plasmatică (Cp) este un parametru farmacocinetic pe baza căruia se poate evalua
eficacitatea terapeutică. Este variabilă în timp şi depinde de:
- cantitatea de medicament administrată (doza)
- biodisponibilitatea medicamentului
Concentraţia plasmatică se poate determina direct, prin metode imuno-chimice. Concentraţia de
medicament poate fi determinată şi în alte fluide: urină, LCR.
Concentraţia plasmatică a medicamentului permite determinarea altor parametri farmacocinetic,
Vd, biodisponobilitate şi CI.
Administrarea unei doze unice de medicament va determina o CONCENTRAŢIE MAXIMĂ (Cmax) a
acestuia în plasmă, după un anumit interval de timp variabil (Tmax). Cmax se obţine instantaneu în
cazul administrării iv. T max este variabil pentru celelalte căi de administrare.
în practicai clinică de cele mai multe ori medicamentele se admnistrează repetat, este rară
administrarea în doză unică. Pentru obţinerea unui efect terapeutic constant se doreşte menţinerea
concentraţiei într-un interval terapeutic specific fiecărei substanţe. Această concentraţie constantă
între două doze administrate consecutiv se numeşte concentraţie în platou (steady state).
Cunoaşterea concentraţiei de echilibru (steady-state) permite stabilirea dozei (D) de încărcare
(atac) şi a dozei de menţinere a medicamentului, utilizând formulele:
Cp tinta x Vd
D incarcare = -----------------------
F
Cp tinta x Cl
D intertinere =----------------------
F
unde: Cp = concentraţia plasmatica a medicamentului Vd = volumul de distribuţie Cl = clearance-ul
medicamentului F=biodisponibilitate
Determinarea concentraţiei plasmatice este importantă în situaţiile în care:
- există o bună corelaţie între concentraţia plasmatică de echilibru şi efectele medicamentului în
organism
- intervalul terapeutic este îngust
- există o variabilitate individuală importantă a concentraţiei plasmatice
- nu există alţi parametri pentru evaluarea efectului.
4.2. Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic care măsoară procentul (Bd%) sau fracţia
(F) de medicament care ajunge în circulaţia sistemică nemodificată, disponibilă pentru acţiune. Se
referă atât la cantitatea de substanţă medicamentoasă din doza administrată, pe o anumită cale care
ajunge nemodificată în circulaţia sistemică (mărimea absorbţiei), cât şi la viteza cu care are loc acest
fenomen (viteza absorbţiei).
Biodisponibilitatea unui medicament variază în funcţie de calea de administrare şi
este:
- 100 % (F = 1) în cazul injectării i.v. pentru că toată doza administrată intră în circulaţia sistemică
- mai redusă pentru alte căi (F < 1).
Biodisponibilitatea redusă a unui medicament administrat oral se explică:
- printr-o absorbţie incompletă
- prin metabolizarea imediată la nivel intestinal, înaintea pătrunderii în circulaţia sistemică
- prin inactivarea medicamentului la prima trecere prin ficat (primul pasaj hepatic).
Biodisponibilitatea se poate calcula în funcţie de concentraţia plasmatică a
medicamentului sau în funcţie de aria de sub curbă. Aria de sub curbă (ASC) reprezintă aria
graficului obţinut prin exprimarea variaţiei concentraţiei în funcţie de timp.
BD % =
Cp oral Cp i. v.
X 100
Astfel, pentru determinarea biodisponibilităţii se pot utiliza următoarele formule :
unde Cp oral = concentraţia plasmatică după administrare orală
 Cp i.v. = concentraţia plasmatică după administrare injectabilă i.v. Sau se poate folosi relaţia:
ASC oral
B d % =---------------:-------* 1 0 0
ASC i. v.

TH£P(cn)
Relaţii râp • coacsctratia

Fig. 5. Concentraţia medicamentului în funcţie de timp. ASC

Principalii factori care pot influenţa biodisponibilitatea medicamentelor administrate oral, sunt:
° proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului: liposolubilitatea ° forma farmaceutică -
influenţează dizolvarea substanţei active la locul de admnistrare şi viteza de absorbţie
° metabolizarea hepatică - efectul primului pasaj - în cazul administrării orale a medicamentelor
• factori ce ţin de organism şi care influenţează procesul de absorbţie (vezi _____ absorbţia)
_ ■ ■__............................................................... ::.........■. .■ ^ .......
ASC oral = ASC după administrare orală ASC i.v. = ASC după administrare iv.
4.3. Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Distribuţia medicamentelor în organism se apreciază prin volumul de distribuţie (Vd) care exprimă
raportul dintre cantitatea totală de medicament din organism şi
concentraţia plasmatică la momentul dat. Dacă se presupune că organismul se comportă ca un
singur compartiment omogen, cu volumul V, în care care medicamentul se distribuie uniform, cu
viteză constantă, atunci:
Cp iniţiala
unde D este doza de medicament administrată pe cale i.v exprimată în mg, iar Cp reprezintă
concentraţia plasmatică iniţială (exprimată în mg/ml).
Cunoaşterea Vd are importanţă clinică pentru aprecierea cantităţii de medicament.din organism,
pe baza nivelurilor plasmatice determinate.
Volumul de distribuţie poate fi:
- Mic - O valoare a Vd de ~3 litri (pentru un adult de 70 kg), înseamnă o distribuţie exclusivă în
compartimentul intravascular. Aşa se comportă medicamentele care au molecule de dimensiuni
mari, care trec foarte greu prin porii capilari (ex. dextranii, heparina)
- Mediu - Valori medii de ~14 litri, corespund compartimentelor lichidiene extracelulare. în acest
mod se distribuie medicamentele polare, care nu trec prin membrana celulară (de ex.
medicamentele curarizante sau antibioticele aminoglicozidice)
- Mare - Distribuţia într-un volum de aproximaţie 42 litri, arată pătrunderea medicamentelor în
toate compartimentele organismului (ex. fenobarbitalul, diazepamul).
Semnificaţia Vd este relativă deoarece se referă la distribuţia uniformă a medicamentului,
respectiv presupune concentraţii egale în toate compartimentele la un moment dat, ceea ce, de multe
ori nu corespunde realităţii pentru că intervin şi alţi factori:
- legarea de proteinele plasmatice - ex. diclofenacul (AINS) şi warfarina (anticoagulant) au o
legare puternică de 99% de proteinele plasmatice şi au un Vd de 0.151/kg
- valoarea pka a medicamentelor
- coeficientul de partiţie grăsimi/apă - medicamente insolubile în lipide nu pătrund în celule,
astfel că Vd este de ~ 0,251 / kg (streptomicină, gentamicină)
- depozitarea în anumite ţesuturi - medicamente depozitate în alte ţesuturi pot avea un Vd mult
mai mare decât apa totală a organismului. De exemplu, pentru digoxină Vd este de 61/kg,
pentru propranolol de 41/kg, iar pentru morfină de 3,51/kg.
4.4. Clearance-ul medicamentelor
Clearance-ul este cel mai important parametru farmacocinetic, de care trebuie să se ţină cont
pentru stabilirea unui tratament medicamentos de lungă durată, deoarece permite stabilirea dozei
de întreţinere.
Clearance-ul unui medicament reprezintă volumul teoretic de plasmă din care medicamentul e
îndepărtat complet în unitatea de timp (ml/min sau 1/oră). Poate fi calculat cu ajutorul următoarei
formule:
Viteza de eliminare
^ ^ unde CI = clearance-ul medicamentului
Cp = concentraţia plasmatică a medicamentului
Când clearance-ul medicamentului are valoare constantă înseamnă că viteza de eliminare este
direct proporţională cu concentraţia medicamentului.
Eliminarea medicamentului din circulaţia sistemică este urmarea mai multor procese de
metabolizare şi excreţie, care au loc în rinichi, ficat şi alte organe. Clearance-ul total al unui
medicament reprezintă suma clearance-ul diferitelor organe. Astfel,
Clsistemic = CI hepatic + CI renal + CI alte.
Clearance-ul unui organ, indică eficienţa cu care acesta epurează plasma de un anumit
medicament. El este dependent de capacitatea maximă intrinsecă a organului de a epura plasma de
medicament şi de fluxul sanguin al organului.
Valorile CI hepatic şi renal se modică în condiţii de afectare funcţională a acestor organe.
Cunoaşterea stării funcţionale a ficatului şi a rinichiului ne permite ajustarea dozelor în caz de
insuficienţa hepatică sau renală.
Conform CINETICII DE ORDINUL I (exponenţială] în care rata de eliminare este direct proporţională
cu concentraţia medicamentului, CI rămâne constant sau o cantitate constantă din medicamenult
prezent în organism este eliminat în unitatea de timp. Majoritatea medicamentelor se elimină după o
cinetică de ordinul I.
CINETICA DE ORDINUL 0 (lineară] este caracteristică medicamentelor care au rata de eliminare
constantă indiferent de concentraţia medicamentului.
4.5. Timpul de înjumătăţite (ti/2)
Este intervalul de timp în care concentraţia plasmatică a medicamentului se reduce la jumătate.

f» l t J2
Fig. 6. Reprezentarea grafică a timpului de înjumătăţire
Reprezintă cel mai utilizat parametru farmacocinetic, dar nu este un parametru primar deoarece
depinde atât de Vd cât şi de procesul de epurare (CI).
Se poate calcula cu ajutorul formulei:
T 34 = 0.693 x —
CÎ
Unde: 0.693 ~ 07 = logaritmul (log) natural din 2 Vd=volumul de distibuţie al medicamentului CI
= clearance-ul medicamentului
T VZ este direct proporţional cu Vd şi invers proporţional cu clearance-ul medicamentului. Este
independent de calea de administrare.
Cunoaşterea lui este utilă deoarece se poate calcula numărul de doze şi intervalul de timp la care
trebuie administrate medicamentele pentru a se atinge concentraţia de echilibru.
Pentru medicamentele eliminate printr-o cinetică de ordinul I, T VZ rămâne constant deoarece
Vd şi CI nu se modifică. Când cinetica este de ordinul zero, T% creşte odată cu doza, deoarece CI
scade progresiv pe măsură ce doza creşte. De aceea, modificarea corespunzătoare a posologiei, într-o
situaţie patologică se poate face numai ţinând cont de ambii parametri care influenţează T1/2 (Vd şi
CI).

Fig. 7. Timpul de înjumătăţire în funcţie de calea de administrare

în cazul medicamentelor care se elimină după o cinetică de ordinul I, concentraţia plasmatică nu
atinge niciodată valoarea 0, dar tinde către aceasta. Se consideră că, atunci când medicamentul a
rămas în proporţie mai mică de 1/16, el s-a eliminat complet din
organism. De aceea se consideră că eliminarea completă a medicamentului se obţine după un
interval de timp de 4-5xTl/2. _• ■
11 % 50 % din medicament este eliminat 21 VZ 75 % (50+25) din medicament este eliminat 3 t %
87.5 (50+25+12.5) din medicament este eliminat
41 % 93.75 (50+25+12.5+6.25) din medicament este eliminat
Cu ajutorul acestui parametru se poate stabili timpul în care, în condiţiile administrării repetate,
se realizează o concentraţie constantă în platou („steady state"), prin acumularea treptată a
medicamentului. Această concentraţie se realizează după o perioadă de aproximativ 4 -5 ori mai
mare decât T VI, dacă nu se administrează doza de încărcare.
5. TIPURI DE CINETICĂ ŞI MODELE COMPARTIMENTATE
Procesele importante pentru concentraţia sanguină (respectiv tisulară) se desfăşoară după două
tipuri cinetice:
1. CINETICA DE ORDINUL 0 (cinetică liniară), caracterizată printr-un ritm constant (independent de
cantitatea de medicament)
ÂK
Conc
Timp
Cinetica de ordin O
Fig. 8. Cinetica de ordinul zero
2. CINETICA DE ORDINUL L (cinetica exponenţială) al cărui ritm este dependent de cantitatea de
medicament (fiind direct proporţională cu aceasta).

Fig. 9. Cinetica de ordinul I

Absorbţia se conformează unei CINETICI DE ORDINUL I atunci când o proporţie fixă din cantitatea
totală de medicament pătrunde în organism în unitatea de timp (medicamentul se administrează
oral sau se injectează i.m. sau s.c. în forme farmaceutice cu eliberare imediată).
Absorbţia după o CINETICĂ DE ORDINUL 0 se poate realiza prin:
- utilizarea unui preparat retard sau de depozit (administrat oral, injectabil i.m. sau
s.c.)
- aplicarea unei cantităţi mari de unguent pe tegument
- inhalarea de anestezice generale sub formă de gaze
Administrarea medicamentului în perfuzie i.v. continuă, cu debit constant, se conformează unei
cinetici de ordinul 0, adică asigură un ritm constant de pătrundere a medicamentului în organism.
Epurarea medicamentelor din organism se face de regulă după o cinetică exponenţială, de
ordinul I şi interesează o proporţie fixă din cantitatea totală de medicament pe unitatea de timp
(epurarea este terminată după o perioadă de 4 ori mai mare decât T %) .
Metabolizarea medicamentelor se conformează acestui tip de cinetică, atunci când capacitatea de
metabolizare enzimatică nu este depăşită.
Există medicamente (ex. fenitoina, acidul acetil salicilic, etc.) care administrate în doze
terapeutice realizează concentraţii plasmatice mari care depăşesc capacitatea de epurare renală. în
acest caz, în funcţie de doză, cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 - este aşa numita cinetică de
TIP MICHAELIS-MENTEN (intermediară).
_ V max [CP}
^ Km+[Cp ] , ..
unde V = viteza de metabolizare a medicamentului
[Cp] = concentraţia plasmatică a medicamentului
Km = constanta Michaelis-Menten
Ţinând cont de faptul că, în majoritatea cazurilor concentraţia plasmatică a medicamentului [Cp]
este mai mică decât constanta Km ecuaţia devine :
FmaxJCp]
Km
în cazul medicamentelor care se metabolizează după o cinetică intermediară MICHAELIS-
MENTEN, concentraţia plasmatică [Cp] este mai mare decât constanta Km, ecuaţia devine:
V max [Cp]
V = V max
Modele compartimentale
Sunt utilizate pentru a descrie comportamentul unui medicament în organism.Rreprezintă un
spaţiu temporar din organism în care concentraţia este uniformă în orice moment şi se realizează cu
aceeaşi viteză. în termeni reali compartimentele farmacocinetice sunt greu de definit.
Aceste compartimente teoretice, nu se structurilor anatomice, dar pot prevedea în
comportamentul farmacocinetic al Modelul MONOCOMPARTIMENTAL
 suprapun mod ştiinţific medicamentelor.
consideră
distribuţia
D = distribuţie C = compartiment centrai E= eliminare
organismul ca o structură omogenă, în care medicamentului se face instantaneu în întregul
compartiment, din care se elimină o proporţie constantă de medicament în unitatea de timp.
Modelul BICOMPARTIMENTAL este aplicabil pentru majoritate medicamentelor utilizate în practica
medicală. Acest model presupune faptul că organismul este divizat teoretic în
D = distribuţie C = compartiment central E= eliminare
D — rnmnnf+imon+

compartiment central,
bogat vascularizate şi un reprezentat de celelalte lent. Medicamentul
în compartimentul central şi apoi este eliminat din
două compartimente: un
reprezentat de sânge şi ţesuturile compartiment periferic,
ţesuturi în care distribuţia se face administrat i.v. pătrunde direct (sânge), se distrbuie în periferie
organism.
Fig. 10. Model farmacocinetic monocompartimental
i!
Fig. 11. Model farmacocinetic bicompartimental
Modele TRICOMPARTIMENTALE (multicompartimentale) sunt complicate şi se utilizează rar, pentru
a evidenţia cinetica în anumite _______________________________ ţesuturi. Sunt necesare
D = distribuţie
care necesită scheme de sub formă de gaze,
pentru substanţele cu indice terapeutic mic (IT) tratament foarte riguroase (anestezice generale
anticanceroase, etc).
Fig. 12. Model farmacocinetic tricompartimental
Evoluţia în funcţie de timp a concentraţiei unui medicament într-un asemenea model (uni, bi sau tri
compartimentai) permite calcularea unor parametri ca TVz, Vd, CI,
parametri esenţiali pentru o administrare judicioasă a unui medicament, utilizând formule
matematice.
în modelulfarmacocinetic monocompartimental
Cantitatea de medicament din plasmă, după administrarea i.v. rapidă (în bolus], va scădea
exponenţial şi este caracterizează printr-o constantă de epurare proprie medicamentului.
Reprezentarea grafică în model semilogaritmic ne arată o scădere liniară a concentraţiei
dependentă de epurare, înjumătăţirea concentraţiei intracompartimentale fiind invers proporţională
cu constanta de eliminare (KE).
Unde:

Fig. 13. Cinetica administrării i.v. a unui medicament în model monocompartimental

, 0.693
După administrare orală sau parenterală s.c. şi i.m. concentraţia medicamentului în organism
creşte iniţial datorită procesului de absorbţie (caracterizat printr-o constantă de absorbţie, KA),
ajunge la o valoare maximă, după care descreşte exponenţial după o cinetică de ordinul 1, datorită
procesului de epurare (caracterizat printr-o constantă de epurare, KE). Calculul concentraţiei
plasmatice teoretice Co la momentul to se obţine prin extrapolare, fiind valoarea obţinută prin
intersecţia ordonatei cu prelungirea dreptei care caracterizează procesul de eliminare.
Fig. 14. Cinetica după administrare orală sau parenterală s.c. sau i.m. a medicamentului în model
monocompartimental
în modelul farmacocinetic bicompartimental
Modelul bicompartimental este mult mai aproape de realitate.
După administrare i.v. sau orală se observă un comportament bifazic, curbele concentraţiilor în
funcţie de timp se desfăşoară cu o fază de descreştere rapidă (faza de distribuţie), care este urmată
de o fază mai lentă (faza de eliminare).

Fig. 15. Cinetica administrării a medicamentului în model bicompartimental

în condiţiile modelului bicompartimental concentraţia plasmatică scade biexponenţial, ceea ce
presupune existenţa a 2 timpi de înjumătăţire: al fazei de distribuţie, determinat de viteza difuzării
tisulare (T% primar) şi al fazei de eliminare, determinat de epurare (TYZ secundar) care este de fapt
timpul de înjumătăţire plasmatic - TYZ. Scăderea concentraţiei în compartimentul central se face
prin 2 procese concomitente: difuziunea substanţei din compartimentul central în cel periferic
(proces rapid) şi eliminarea substanţei din compartimentul central (proces mai lent).
în situaţii speciale, cum ar fi medicamente cu IT mic, excretate prin laptele matern, se utilizează
MODELUL TRICOMPARTIMENTAT.
în cazul administrării dozelor repetate, contează intervalul de timp între doze.
> Dacă intervalul între două administrări este mare, iar substanţa este epurată rapid înseamnă că ea
dispare din sânge înaintea administării dozei următoare.
Doza orala Doza orala Doza orala

f!CJ

> Dacă intervalul dintre doze este mai mic decât cel corespunzător epurării totale, substanţa se
ACUMULEAZĂ în organism.

Când cantitatea de medicament administrată devine egală cu cea eliminată, se realizează un

nivel de echilibru („steady state").
în condiţiile acumulării, concentraţia plasmatică creşte exponenţial, până se realizează un platou.
Această situaţie este caracterizată prin 3 parametrii:
- timpul necesar realizării platolului
- valoarea concentraţiei plasmatice în platou
- variaţiile ce urmează după fiecare doză
Conform principiului platolului, deplasarea către starea de echilibru depinde de ritmul de
eliminare. Platoul este atins după o perioadă de aproximativ 4-5 ori mai mare decât TVZ - perioada
corespunde eliminării totale.

Fig. 16. Atingerea stării de echilibru (steady state).

Nivelul la care se realizează concentraţia de echilibru (Cc) depinde de: doza administrată (D)
corectată prin proporţia absorbită (F), de intervalul dintre doze T, t YZ şi Vd.
DF
Cc = 1.44 xtYzx —x T Va
Pentru a se evita fluctuaţiile extreme, atingerea unor niveluri toxice sau niveluri ineficace, se
calculează concentraţia plasmatică maximă şi minimă corespunzătoare dozelor folosite în vederea
menţinerii concetraţiei utile în platou.
Pentru medicamentele cu TVZ lung, se calculează două tipuri de doze:
DOZA DE ÎNCĂRCARE SAU DOZA DE ATAC - O doză iniţială mai mare, administrată la începutul
terapiei pentru a realiza o concentraţie eficientă în timp scurt:
Da = CcxVd
Dozele de atac se utilizează în urgenţele medicale, când sunt necesare, când sunt necesare
concentraţii plasmatice terapeutice încă de la începutul terapiei.
Doza de întreţinere reprezintă doza administrată cronic, prin care se menţine un nivel plasmatic
terapeutic constant al medicamentului. Este egală cu cantitatea de medicament eliminată în acelaşi
interval de timp.
CI
D întreţinere = Cc x —
^ unde F = fracţia absorbită CI = clearance-ul plasmatic Cc = concentraţia de echilibru
CAPITOLUL II FARMACODINAMIA GENERALĂ
Dana Goşa
FARMACODINAMIA, ramură fundamentală a farmacologiei, studiază problemele legate de efectele
medicamentelor în organism, locul şi mecanismul lor de acţiune. Farmacodinamia studiază efectele
biochimice şi fiziologice, precum şi interacţiunile dintre medicamente şi constituenţii organismului
(celule, ţesuturi) necesare pentru obţinerea unui răspuns, a unui efect farmacologic.
MECANISM DE ACŢIUNE. Acţiunea medicamentelor este rezultatul contactului dintre medicament
(M) şi un constituient celular, care reprezintă substratul reactiv. Doar o mică parte din medicamente
acţionează prin mecanisme simple: fizice (lactuloza) sau chimice (antiacide). Au loc o serie de
fenomene de ordin fizico-chimic, biochimic şi fiziologic care declanşează reacţii ce au ca rezultat
final efectul farmacologic.
Se produc modificări ale unor funcţii fiziologice (stimulare sau inhibiţie) şi/sau diminuarea sau
suprimarea acestora. Medicamentele nu creează funcţii noi în nici un sistem, organ sau celulă.
Cunoaştere mecanismelor de acţiune este esenţială pentru farmacologie şi pentru întreaga medicină,
fiind indispensabilă pentru întrebuinţarea raţională a medicamentelor în terapeutică.
EFECT FARMACOLOGIC. Un medicament poate produce unul sau mai multe efecte farmacologice,
acestea incluzând atât efectele dorite, terapeutice, pentru care este administrat medicamentul, cât şi
cele nedorite, efectele adverse.
 Acţiunile medicamentelor asupra organismului
Medicamentele acţionează mai întâi asupra unor proteine ţintă, asupra întregii celule şi apoi
asupra unui organ întreg. Cu cât receptorii sunt mai răspândiţi într-un organism, cu atât
medicamentul acţionează asupra mai multor organe.
Există medicamente care nu acţionează prin intermediul proteinelor ţintă, ci prin mecanisme
fizico-chimice. Alte medicamente acţionează direct asupra structurilor proteice ale unor agenţi
patogeni (antibiotice, antivirale) şi prin distrugerea acestuia au un efect benefic asupra organismului
uman.
Efectele farmacologice ale medicamentelor pot fi monitorizate şi cuantificate la diferite nivele:
- Molecular - recunoaşterea ţintei de acţiune (ex. receptor, transportor, etc).
- Celular - evaluare prin studii in vitro
- Tisular şi la nivel de orag - prin studii in vitro şi in vivo.
- întregul organism - studii in vivo.
Efectul farmacologic poate fi diferit la fiecare nivel descris. La nivel de ţesut, organ sau
organism, efectul farmacologic global reprezintă suma tuturor efectelor şi a răspunsurilor fiziologice
induse de medicamentul respectiv.
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Medicamentele pot acţiona fie direct asupra unor structuri macromoleculare (receptori, enzime)
fie indirect, asupra metabolismului substanţelor active fiziologic.
Formarea complexului medicament - proteină ţintă se realizează prin stabilirea unor legături, de
cele mai multe ori labile (legături ionice, Van der Walls, punţi de hidrogen). Aceste legături sunt
reversibile, medicamentul se poate lega şi desface de pe situsul de legare. Rar, intervin legăturile
covalente, destul de puternice care duc la formarea unor complexe stabile. Legăturile covalente
determină un efect prelungit, deseori toxic. Astfel de legături covalente realizează
anticolinesterazicele organofosforice şi agoniştii alchilanţi ai ADN-ului.
Conform IUPHAR (the International Union of Basic and Clinical Pharmacology Committee on
Receptor Nomenclature and Drug Classification), constituienţii celulari de care se fixează
medicamentul sunt reprezentanţi de:
1. Receptori
2. Enzime
3. Canale ionice
4. Transportori
5. Alte proteine structurale
1. Receptorii farmacologici
Noţiunea de RECEPTOR a fost introdusă în practica medicală încă din 1898 de către Paul Erlich.
Sunt macromolecule proteice (codificate de gene distincte), capabile să lege specific substanţe active,
formând cu acestea complexe. Complexul medicament (M) - receptor (R) iniţiază modificări
biochimice şi/sau a activităţii moleculare a celulelor, care au ca rezultat efectul farmacologic (M + R
*=► MR -* Efect biologic).
Receptorii prezintă pe suprafaţă lor o zonă a cărei conformaţie sferică se potriveşte perfect cu
conformaţia medicamentului sau a substanţei endogene (conceptul "cheie în broască"). Această zonă
poartă numele de SITUS RECEPTOR (SITUS DE LEGARE). Potrivirea este perfectă, existând
stereospecificitate (medicamentul interacţionează specific şi selectiv cu proteinele).
LIGANDUL este molecula cuplată specific pe un loc de recunoaştere al macromoleculei
receptorului. Ligand poate fi o substanţă endogenă (hormon, neurotransmiţător) sau exogenă
(medicament). Exprimarea receptorilor este fiziologică, ei existând pentru interacţiunea cu liganzii
endogeni.

Fig. 1. Receptorul farmacologic Tipuri de receptori farmacologici

33
 Receptorii pot fi clasificaţi, în funcţie de organizarea structurală, funcţie şi localizare în:___
________________________
a. Receptori transmembranari
Canalul de Na+ are 5 subunităţi (a; P, v, Şi §)• ACh se leagă de subunităţile a. Fixarea ACh deschide canalele de Na+; are loc un
influx transmembranar de Na+ ( datorită gradientului de concentraţie). Na+ pătrunde în celulă depolarizează membrana şi produce
excitarea celulei.
- receptori asociaţi cu canale ionice (receptori ionotropici)
- receptori cuplaţi cu proteine G (receptori metabotropi)
- receptori cuplaţi cu enzime sau cu activitate enzimatică intrinsecă
b. Receptori nucleari
a. Receptori transmembranari \
Receptori ionotropici (receptori cuplaţi cu canale ionice)
Receptorii ionotropici utilizează canalele ionice ca mecanism primar de transmitere a semnalului
transmembranar. Fixarea unui ligand de receptor determină activarea acestuia şi deschiderea
canalului din structura receptorului. în organism există mai multe tipuri de canale ionice:
- canale ionice activate prin ligand (LGIC)
- canale ionice voltaj-dependente (VGCC)
- alte tipuri de canale ionice.
Dintre acestea, doar canalele ionice activate prin ligand sunt considerate receptori, restul sunt
incluse în grupa canalelor ionice.
Canalele ionice din structura receptorului sunt permeabile pentru ionii de Na +, Ca2+, K+, CI".
Iniţierea proceselor intracelulare sau modificarea lor este realizată de ionii care trec prin aceste
canale.
Proteinele receptoare sunt alcătuite din 4 sau 5 subunităţi (a, (3, y, şi 6), fiecare subunitate fiind
codificată de o anumită genă. Sunt formate dintr-un lanţ care traversează membrana celulară de 4
ori. Porţiunile NHz şi COOH terminale sunt localizate extracelular. Ligandul, prin fixare de situsul
de legare, poate deschide canalul ionic şi produce depolarizare, hiperpolarizare sau alte modificări
în compoziţia ionică a citozolului, în funcţie de tipul de receptor.
Loc de Iseare ACh

Medicamentele pot inhiba, creşte total, parţial, reversibil sau ireversibil fluxul ionic al unui
canal. Medicamentele care acţionează prin intermediul acestor canalelor ionice au efecte foarte
rapide şi de scurtă durată; latenţa este de ordinul secundelor sau milisecundelor. Sunt utilizate în
special de neurotransmiţători.
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Fig. 2. Receptorul nicotinic

Canalele IONICE ligand-dependente, care participă la transmisia sinaptică rapidă includ
receptorul nicotinic pentru acetilcolină (Ach), receptorii serotoninici 5-HT3, receptorul GABAA,
receptorul pentru glicină, glutamat şi familiile de receptori P2X.
2. Receptorii cuplaţi cu proteine G (receptorii metabotropi)
Se mai numesc receptori în serpentină. Sunt receptori membranari cuplaţi cu sistemul efector
intracelular prin intermediul proteinelor G, care au rol de transductor al semnalului produs de
fixarea ligandului la nivelul situsului de legare.
Acestea traversează membrana celulară de 7 ori. între segmentele transmembranare 3 şi 4 se
găseşte SITUSUL RECEPTOR pentru medicament, ZONA RECEPTOARE. La nivelul celei de-a 3-a anse
intracelulare, între segmentele transmembranare 5 şi 6, se leagă proteina G, PROTEINA DE CUPLARE cu
funcţie reglatoare. Cea de-a treia componentă importantă a receptorului, ZONA EFECTOARE, este
reprezentată de o enzimă sau canal ionic.
Receptori metabotropi pot astfel fie să închidă, fie să deschidă canalele ionice din membrana
celulară. Prin închiderea canalelor pentru K+, membrana devine mai excitabilă, reţine sarcina
pozitivă în interiorul celulei şi astfel se reduce cantitatea de curent necesară pentru a produce un
potenţial de acţiune. Receptorii metabotropici de pe membrana presinaptică pot inhiba sau, mai rar,
pot facilita eliberarea neurotransmiţătorului din neuronul presinaptic.

Fig.3. Receptori cuplaţi cu proteine G

J Rucesitar
cuţite; cu otffiina G
Activarea receptorilor cuplaţi cu proteine G necesită mai multe etape, iar latenţa de acţiune este
mai mare (sec sau min). Sistemul proteinelor G, este un sistem de amplificare: fixarea
medicamentului de receptor se realizează timp de câteva milisecunde, în timp ce proteina G rămâne
activă aproximativ 10 sec.
Proteina G este cuplată stimulator sau inhibitor cu o anumită enzimă membranară care pune în
acţiune sistemele mesager secund (enzime sau canale ionice).
PROTEINA G este alcătuită din 3 subunităţi a, (3, y. Când medicamentul se fixează pe situs, se
produce o modificare conformaţională a proteinei receptoare, modificare care se transmite proteinei
G. Aceasta devine capabilă să fixeze GTP. După fixarea GTP, porţiunea a se desprinde de p şi y şi
influenţează activitatea unor enzime intracelulare. Acest efect se menţine atât timp cât GTP este fixat
de subunitatea a. Subunitatea a are proprietăţi hidrolitice - prin hidrolizarea GTP-ului fixat, dispare
calitatea lui a de a influenţa enzimele celulare, iar A se recuplează cu P şi y.
Sunt acţionate pozitiv sau negativ numeroase enzime efectoare - adenilatciclază, fosfolipaza C,
fosfolipaza Az şi este pus în funcţiune SISTEMUL MESAGER SECUND corespunzător - adenilatul ciclic,
IP3, DAG/Caz+ sau canalele membranare pentru Ca2+ şi K+.
45
Activarea adenilat ciclazei permite hidroliza adenozintrifosfatului (ATP) în 3'5'-adenozinmonofosfat
ciclic (cAMP). cAMP-ul fosforilat, activează proteinkinaza intracelulară şi declanşează astfel răspunsul
efectorilor (răspunsul este în funcţie de kinazele care sunt activate). Excesul de cAMP este degradat de
o fosfodiesterază în 5AMP. Secvenţa reacţiilor poate fi schematizată astfel:
Stimulare -»receptor -»adenilat ciclază -» cAMP -»kinază
ii
fosfodiesterază activată I I
5'AMP răspuns celular.
în funcţie de structura subunităţii a se disting patru familii de proteine G:
- PROTEINE GS - STIMULEAZĂ ACTIVITATEA ADENILAT-CICLAZEI care transformă ATP în cAMP (adenilat-
ciclaza creşte cantitatea de cAMP intracelular ). cAMP este un mesager secund ce activează
proteinkinaze cu diverse efecte (de exemplu, în ficat - glicogenoliză, iar în adipocit - lipoliză).
- PROTEINE GI - INHIBĂ ADENILAT-CICLAZA, care determină scăderea cAMP, având efecte inverse.
- PROTEINE GQ - stimulează activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor lipide
membranare cu eliberare de inozitol trifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG). ITP este hidrosolubil,
difuzează în citoplasmă şi stimulează eliberarea Ca2+. DAG activează proteinkinaza C. 0 izoformă a
acesteia este proteina Go, implicată în blocarea canalelor de Ca2+.
- PROTEINE G12/13 - cuplate cu factorul de schimb al guanozinei (guanosine exchange factor - GEF)
Posibilitatea variată de cuplare a proteinelor G cu sistemele mesager secund explică multitudinea
de răspunsuri farmacologice determinate de activarea acestor receptori.
Receptor Proteina G

ai adrenergici Gq

a2 adrenergici Gi, Go

|3 adrenergici Gs

Muscarinic M2 Gi, Go

Serotoninergic 5-HTi Gi, Go

Tabel 1. Exemple de receptori cuplaţi cu proteine G

Un număr limitat de proteine G sunt utilizate de receptori în momentul interacţiunii cu ligandul,
după decuplare, receptorul poate interacţiona cu altă proteină G. Un receptor poate utiliza mai multe
tipuri de proteine G.

deschide membrana octivaia proteina O membrana

Fig. 4. In partea stângă - funcţionarea unui receptor ionotrop cuplat cu canal ionic; în partea dreaptă -
receptor metabotrop cuplat cu proteina G care poate modifica funcţionarea unor canale ionice prin
mesageri secunzi (cAMP)
Sistemele mesager secund
Sisteme mesager secund sunt reprezentate de:
- sistemul adenilat ciclază/ cAMP
- sistemul inozitol trifosfat (IP3) - diacilglicerol (DAG)
- canale ionice
- sistemul Rho/Rho
- sistemul MAP kinaze
 a. cAMP este un nucleotid sintetizat continuu în celule din ATP, sub acţiunea unei enzime
membranare numită adenilat-ciclază. Degradarea cAMP se face de către un grup de enzime numite
fosfodiesteraze, rezultând 5'AMP.
Numeroase medicamente din diferite clase, hormoni şi neurotransmiţători îşi exercită efectele prin
stimularea sau inhibiţia activităţii catalitice a adenilat-ciclazei, rezultând creşterea sau scăderea
cantităţii de cAMP în citoplasmă.
cAMP poate stimula anumite protein-kinaze intracelulare sau poate influenţa funcţionalitatea
unor canale ionice. Astfel, cAMP intervine în metabolismul energetic, diviziunea şi diferenţierea
celulară, contracţia musculaturii netede, transportul ionilor. Fosfodiesterazele pot fi inhibate de o serie
de medicamente (teofilină, milrinonă, sildenafi), care determină creşterea cAMP intracelular.
b. Sistemul fosfolipază C (PLC)- inositol trifosfat (IP3) - diacil glicerol (DAG).
Activarea PLC(3 de către diferiţi agonişti se face prin intermediul proteinelor G.
Aceasta acţionează asupra substratului inozitol-difosfat (IP2) şi determină producere de IP3 şi DAG,
care funcţionează ca şi sisteme mesager secund. DAG este fosforilat şi formează acid fosfatidic în timp
ce IP3 este defosforilat şi apoi recuplat cu acidul fosfatidic pentru a forma din nou fosfatidilinozitoli.
DAG poate activa proteinkinaza C, iar IP3 difuzează în citoplasmă şi eliberează Ca2+ din depozitele
intracelulare. Creşterea Ca2+ poate determina activarea calmodulinei, care la rândul său controlează
activitatea altor protein-kinaze. Creşterea Ca2+ liber determină contracţie, secreţie, activare enzimatică,
exocitoză sau hiperpolarizare membranară.
c. Canale ionice
Receptorii cuplaţi cu proteine G pot influenţa activitatea unor canale ionice de K+ sau Ca2+, direct,
fără să implice sistemele mesager secund descrise anterior. Aceste sisteme sunt implicate în activitatea
electrică a inimii şi în cea neuronală.
d. Sistemul Rho/Rho. Este cuplat cu proteinele G12/13. Este implicat în contracţia musculară,
angiogeneză şi proliferare celulară.
e. Sistemul MAP kinazelor poate fi activat prin receptori cuplaţi cu proteine G dar şi prin receptori
cu activitate enzimatică. Este un sistem implicat în diviziunea celulară, apoptoză şi regenerare
tisulară.
3. Receptorii cu activitate enzimatică sunt o familie largă de receptori. Până în prezent au fost
identificate aproximativ 20 clase. Aceşti receptori sunt utilizaţi de numeroase polipetide: factori de
creştere polipeptidici, citokine şi hormoni. Receptorii au două domenii:
- Domeniul extracelular reprezintă locul de fixare al ligandului
- Domeniul intracelular - care are activitate enzimatică intrinsecă sau se cuplează cu un sistem
enzimatic intracelular.
Enzima este în general o protein kinază, dar poate fi în anumite cazuri şi guanilil ciclază. în funcţie
de tipul enzimei se disting următoarele subclase de receptori cu activitate enzimatică:
- Receptori de tip tirozin-kinază - receptorul pentru insulină
- Receptori de tip serin/treonin kinază - receptorul pentru TGFp
- Receptori de tip guanilil ciclază - receptorul pentru peptide natiuretice.
Fixarea ligandului de porţiunea extracelulară determină activarea porţiunii
intracelulare. Dacă receptorul are activitate enzimatică intrinsecă (receptorul pentru insulină), se
produce fosforilarea şi activarea proteinelor efectoare intracitoplasmatice. Există receptori fără
activitate enzimatică intrinsecă (receptorii pentru interferon y), care prin activare se cuplează cu un
sistem enzimatic intracitoplasmatic (sistemul JAK - Janus tirosine kinase).
Unii receptori se găsesc sub formă monomerică, iar fixarea ligandului determină dimerizarea,
forma cu activitate enzimatică.
f. Receptori intracelular! sunt denumiţi receptori nucleari.
Este o familie larg reprezentată, ce include 48 de tipuri de receptori, activaţi de liganzi diferiţi.
Proteina receptoare este de fapt un factor de transcripţie ce modulează exprimarea genică la nivelul
nucleului şi sinteza unor proteine. Ei intervin în numeroase procese fiziologice: creştere, dezvoltare,
metabolism. în familia receptorilor nucleari sunt incluşi receptorii pentru steroizi, vitamine D,
hormonii tiroidieni, etc.
 în funcţie de localiarea lor receptorii nucleari sunt de 2 tipuri:
- localizaţi în citoplasmă - receptori solubili. Se găsesc în stare inactivă. Receptorii pentru
glucocorticoizi sunt astfel de receptori.
- localizaţi direct în nucleu - receptorii implicaţi în metabolismul lipidic (PPAR, FXR).
Receptorul nuclear are o structură liniară. în structură se disting patru domenii
caracteristice:
1. regiune de activare (AF-1) situată la capătul N terminal, cu rol esenţial în reglarea activităţii
transcripţionale
2. domeniul de legare de ADN, cu structură similară la diferitele tipuri de receptori nucleari.
3. domeniul de fixare a ligandului - situat spre capătul C terminal
4. regiune secundară de activare (AF-2), care leagă molecule cu rol co-activator sau co-represor.
Pentru activarea receptorului, ligandul trebuie să pătrundă în citoplasmă. în cazul receptorilor
pentru hormonii steroizi, ligandul se fixează de domeniul de legare al receptorului şi determină
detaşarea acestuia de proteinele de şoc termic. Complexul ligand-receptor este apoi translocat în
nucleu, se fixează de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un
proces de dimerizare a receptorului şi o rearanjare a cromatinei.
Receptorii pentru hormonii steroizi se leagă de ADN ca homodimeri iar cei pentru hormonii
tiroidieni, vitamina D şi retinoizi ca heterodimeri.
Legarea de ADN este urmată de activarea funcţiei transcripţionale, receptorii nucleari acţionând ca
factori de transcripţie a unor gene specifice.

Fig.5. Receptorul pentru corticosteroizi

Acest mecanism de transducţie este cel mai lent (câteva ore), deoarece necesită producerea unei
cantităţi adecvate de proteine efectoare înaintea apariţiei răspunsului. De asemenea, efectele durează
deoarece majoritatea proteinelor efectoare au un turnover lent şi persistă în organism şi după ce
ligandul a fost eliminat.
Rezumând - structura generală a celor 4 familii de receptori:
i 2 3 4
Agonisi Agonisi Agonisi Agonisi

.1.
«■ «.-a'»-**--»- iii st tiu ti O «rtttt
S
f
1 0
Na Activarea Fosforilarea
i prgteipejj G lirozinei Transport spre nucleu
i
Activarea 4
conductantei Producerea 4-
mesageruluf Activarea
secund Activarea transcripţiei si
celulei de translaţiei
i semnalizare
Activarea celulei de

semnalizare

Fig.6. Familii de receptori 1) Receptor cuplat cu un canal ionic; 2) Receptor cuplat cu proteina G; 3)
Receptor cu activitate enzimatică 4) receptor nuclear
2. Enzime
Unele medicamente pot acţiona direct asupra unor enzime, cărora le pot influenţa activitatea
metabolică specifică. De cele mai multe ori medicamentele inhibă activitatea acestora. Molecula care se
leagă de enzimă se numeşte substrat.
Medicamentele pot interacţiona cu enzima în mai multe feluri:
- Inhibiţie competitivă - medicamentul blochează competitiv situsul activ al enzimei şi nu permite
astfel interacţiunea substratului endogen cu aceasta, (inhibitorii enzimei de conversie ai
 angiotensinei).
- Inhibiţie non-competitivă - medicamentul blochează un situs diferit de situsul activ, ceea ce reduce
sau inhibă complet interacţiunea dintre substrat şi enzimă (aspirina).
- Fals substrat - medicamentele suferă modificări chimice, cu formare de produşi intermediari care
modifică calea metabolică fiziologică (5- flourouracilul).
3. Canale ionice
Aşa cum am menţionat anterior, canalele ionice pot fi activate şi deschise prin fixarea ligandului
(canale ligand dependente) sau prin variaţii ale potenţialului transmembranar (canale voltaj
dependente). Primele menţionate sunt clasificate ca şi receptori (vezi receptori ionotropici).
Deschiderea canalului permite mişcarea ionilor specifici, cu declanşarea unui efect farmacologic.
Exemple de medicamente care interacţionează cu canale ionice voltaj dependente: anestezice
locale, anticonvulsivante (fenitoină, etosuximidă, gabapentin).
4. Transportori membranari
Ionii şi moleculele polare pot fi transportate prin membrană prin intermediul canalelor sau cu
ajutorul unor proteine transportoare. Astfel de transportori se găsesc în tubii renali, epiteliul intestinal,
bariera hemato-encefalică şi SNC. Uneori transportorul poate fixa mai multe molecue sau ioni, cu
situsuri de legare diferite, determinând deplasarea acestora într-un singur sens (simport) sau în
sensuri opuse (antiport). Exemple de medicamente care inhibă transportori sunt diureticele de ansă,
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei.
5. Alte ţinte terapeutice
Majoritatea medicamentelor acţionează prin intermediul proteinelor menţionate mai sus. Există
însă medicamente care interacţionează cu proteine structurale din citozol (ciclosporina) sau cu
proteine specifice microorganismelor (antibiotice, antivirale).
• Interacţiunea medicament receptor. Agonişti şi antagonişti
Acţiunile reglatoare ale unui receptor pot fi exercitate direct asupra celulei ţintă, asupra
proteinelor efectoare sau asupra sistemelor de transducţie şi semnalizare. Receptorul, celula ţintă şi
orice moleculă intermediară care intervine în transducţia semnalului formează sistemul receptor-
efector sau calea de transducţie a semnalului.
Activitatea receptorului este influenţată de:
- proporţia receptorilor în conformaţie activă,
- modificări post-translaţionale (fosforilare)
- alte mecanisme cum ar fi ţintele subcelulare.
Receptorii recunosc în mod specific semnalul chimic reprezentat de anumite molecule, datorită
existenţei pe suprafaţa receptoare a unui situs de legare (situs receptor), care este complementar
chimic, electric şi/sau spaţial cu molecula medicamentoasă sau ligandul endogen.
Situsul de legare poate fi:
- ortosteric - reprezintă regiunea de care se ataşează liganzii endogeni sau exogeni şi care se mai
numeşte loc primar de recunoaştere. Prin legarea de situsul ortosteric se produce efectul
farmacologic
- alosteric (alotopic) - este locul de recunoaştere pentru liganzi exogeni, distinct topografic de locul
primar de recunoaştere. Prin legarea de situsul alosteric se poate influenţa intensitatea, viteza şi
afinitatea de legare de situsul ortosteric.
Ligandul se poate combina cu locul de recunoaştere ortosteric sau mai rar cu locul de recunoaştere
alosteric şi astfel agoniştii se vor numi agonişti ortosterici şi agonişti alosterici.
Fixarea moleculei de medicament pe situsul de legare de la nivelul receptorului, se realizează
deobicei prin legături reversibile sau ireversibile (covalente).
Na+Cl- I O-H...6 = C(R)2
______Legătură ionică______ _____Legătură de hidrogen
H3C- OH I C.....C
Legătură covalentă | Legătură van der Waals
Tabel 2. Tipuri de legături chimice
Pentru a se fixa de receptori, medicamentul trebuie să posede afinitate faţă de
acesta.
Afinitatea reprezintă capacitatea -medicamentului (M) de a se lega de un anumit receptor şi de a
forma un complex medicament - receptor (MR). Aceasta variază în funcţie de substanţă conform
constantei de afinitate, ceea ce explică de ce substanţe care acţionează pe aceeaşi receptori pot fi active
în doze diferite, adică au potenţe diferite.
Fiecare receptor are o structură unică, dar există similitudini între receptori. Specificitatea
reprezintă capacitatea unui medicament de a interacţiona cu un anumit tip de receptori. Datorită
specificităţii cu care se leagă medicamentele de receptori, există o populaţie de receptori specifică
fiecărei molecule. Denumirea populaţiei de receptori se face adăugând la numele agonistului fiziologic
sufixul „ergic”: histaminergic, serotoninergic, adrenergic. Ţinând cont de criteriile morfofuncţionale
ale receptorilor farmacologici aceştia pot fi încadraţi în mai multe familii (ex. receptorii adrenergici pot
fi şi receptori cuplaţi cu canale ionice şi receptori cuplaţi cu proteine G).
Selectivitatea reprezintă capacitatea unui medicament de a interacţiona cu un anumit subtip de
receptori.
Interacţiunea medicament-receptor (MR) este o reacţie reversibilă, se supune legii acţiunii maselor
(model propus de Paul Erlich la începutul secolului XX) şi poate fi exprimată prin următoarea
formulă:
JQ Unde K1 este constanta ritmului de asociere a M de pe R
MiR^MR -> Efect K2 este constanta ritmului de disociere a M de pe R
Capacitatea medicamentului (M) de a forma cu receptorul (R) complexe (MR), este cu atât mai
mare cu cât raportul K1/K2 este mai mare.
Raportul K1/K2 reprezintă constanta de afinitate Ka sau constanta de echilibru, iar raportul K2/K1
reprezintă constanta de disociere Ka.
Cu cât afinitatea faţă de receptor este mai mare, cu atât valoarea constantei Ka este mai mică.
E = CM x CR x Ka
Unde E = efectul medicamentului = cantitatea de medicament = cantitatea de receptori disponibili
Cm Cr

Ka = constanta de afinitate
Efectul unui medicament este deci, direct proporţional cu: doza
cantitatea de receptori disponibili afinitatea medicamentului pentru receptori
Âgonişti şi antagonist!
Existenţa agoniştilor şi a antagoniştilor poate fi explicată prin modelul celor două stări
conformaţionale ale receptorului. Conform acestei ipoteze, un receptor poate să existe în două stări
conformaţionale:
- starea activă A
- starea inactivă sau de repaos I
Aceste stări conformaţionale corespund stării deschis-închis în cazul canalelor ionice, stării activ-
inactiv în cazul receptorilor de tip protein kinază, iar în cazul receptorilor cuplaţi cu proteinele G
conformaţiei productive-neproductive.
Fiecare din aceste stări sau conformaţii sunt capabile să lege moleculele de medicament, în funcţie
de constanta de afinitate a medicamentului (ka).
Activitate intrinsecă reprezintă capacitatea M de a produce modificări în structura R şi de a
activare â sistemului efector asociat lui, deci de a produce un efect. Un alt termen utilizat pentru
evaluarea activităţii intrinseci a unui medicament este eficacitatea. Aceasta depinde de numărul de R
pe care se fixează M şi de durata fixării.
Medicamentele care se fixează de receptori şi îi acţionează producând efecte specifice, comparabile
cu ale mediatorului endogen, se numesc ÂGONIŞTI.

Agonisi Receptor Interacţiunea agonisi-

receptor
Medicament cu actlunefefect
în cazul agoniştilor, formarea complexului medicament-receptor se traduce prin efect
farmacologic. Conform teoriei ocupaţionale efectul produs este proporţional cu numărul receptorilor
ocupaţi. Când substanţa se cuplează cu toţi receptorii şi îi acţionează apare efectul maxim al
medicamentului respectiv. Dacă activitatea intrinsecă este maximă, medicamentul este un agonist
complet sau deplin şi produce un efect maxim.
Agonistul, care într-un anumit ţesut şi în condiţii specifice nu exercită - chiar dacă este administrat
în concentraţii mari în aşa fel încât toţi receptorii să fie ocupaţi - un efect la fel de puternic ca şi
agonistul complet se numeşte agonist parţial.
Termenii de agonişti deplini şi parţiali sunt dependenţi de sistem şi de condiţiile experimentale.
Un agonist se poate manifesta ca agonist complet într-un sistem şi ca agonist parţial în alt sistem.
Incapacitatea unui agonist parţial de a produce răspunsul maximal are explicaţii diverse: nu toţi
receptorii ocupaţi de agonist converg spre o formă activă (de fapt termenul de agonist parţial este
aplicat la ora actuală pentru această situaţie).
Agonistul invers se fixează de acelaşi situs de legare ca şi agonistul, stabilizând forma inactivă a
receptorului. Agoniştii inverşi reduc activitatea bazală a receptorului, substanţa care se leagă de
receptorul specific nu produce un efect propriu (ex. beta carbolinele care sunt agonişti inverşi, se leagă
la nivelul receptorilor GABAA pentru benzodiazepine, şi reduc deschiderea canalului pentru clor
indus de GABA. (3 carbolinele produc efecte opuse benzodiazepinelor: anxietate, insomnie, cresc
tonusul muscular- nu prezintă interes terapeutic). Efectul agonistului invers este similar cu cel al unui
antagonist.
Co-agonişti. Liganzii se leagă de receptori într-o regiune diferită de cea pe care se leagă agonistul
primar. Co-agonistul este determinant obligatoriu pentru activitatea agonistului primar, pe care o
amplifică.

receptor
Medicamentele care interacţionează cu receptorii, se fixează de aceştia, dar nu sunt capabili să-i
activeaze, se numesc antagonişti.
Antagoniştii împiedică în mod specific fixarea agoniştilor de receptori şi deci le împiedică efectul.
In mod obişnuit, antagonismul are caracter competitiv, atât agonistul cât şi antagonistul intrând în
competiţie pentru acelaşi situs de legare pe receptor.
Ca şi în cazul agoniştilor, legarea majorităţii antagoniştilor este reversibilă. în acest caz
medicamentul este un antagonist competitiv. Dacă activitatea intrinsecă este egală cu 0 (complexul
MR este inactiv) medicamentul este un antagonist neutru.
Antagonist necompetitiv. Antagonistul se leagă de receptor pe un situs diferit de situsul de
legare al agonistului (situs alosteric) şi determină modificări conformaţionale ale receptorului, cu
scăderea afinităţii pentru agonist al receptorilor. Legarea antagonistului de receptor este ireversibilă
(prin legături covalente), acţiunea este de lungă durată, deseori cu caracter toxic. în prezenţa
antagonistului necompetitiv, eficienţa agonistului este redusă, deci antagonismul este ireversibil sau
necompetitiv.
Interacţiunea medicament-receptor este o reacţie guvernată de legea acţiunii maselor, conform
căreia cantitatea receptorilor ocupaţi este proporţională cu cantitatea de medicament şi cu cantitatea
de receptori disponibili.
Pe măsură ce concentraţia unui medicament la nivelul unui organ creşte, răspunsul acestuia ar
trebui să crească, până când se obţine un răspuns maxim. Nivelul răspunsului este legat de numărul
de receptori ocupaţi. Cu toate acestea, relaţia este mult mai complexă.
într-o relaţie liniară, 50% din totalul receptorilor trebuie să fie ocupaţi pentru a atinge-50% din
răspunsul maxim. Astfel, răspunsul maxim se va produce numai atunci când toţi receptorii sunt
ocupaţi. în cele mai multe cazuri, relaţia dintre gradul de ocupare a receptorilor şi răspunsul la
medicamnte, este reprezentată printr-o hiperbolă.
Rejgţie. neljn|a,ra.iptre ocuparea receptorilor sl răspuns
Fig. 7. Relaţia ocuparea receptorilor-răspuns
Conform acestei relaţii hiperbolice, răspunsul maxim este atins la un grad ocupare a receptorilor mai
mic decât cel maxim. Un anumit număr de receptori sunt „de rezervă". Receptorii de rezervă sunt
receptori care există în plus faţă de cei necesari obţinerii urnii efect deplin.
Cuantificarea interacţiunii medicament receptor
Ecuaţia care descrie relaţia între concentraţia unui medicament şi efectul său (gradul de ocupare al
receptorilor) poate fi reprezentată grafic rezultând o hiperbolă rectangulară cu convexitatea în sus.
Reprezentând semilogaritmic această relaţie se obţine o curbă sigmoidă simetrică, care permite
cuprinderea unui domeniu mai larg de doze.
Curba doză-răspuns (DOZĂ - ACŢIUNE, DOZĂ - EFECT) ne oferă date importante despre efectul
farmacologic.
Cercetarea relaţiei doză-răspuns a unui medicament este esenţială pentru a compara diferitele
medicamente între ele. în farmacologie, curba doză-răspuns este utilă pentru a stabili relaţia dintre
doză şi efectul terapeutic sau efectele adverse (în cazul în care acestea sunt dependente de doză).
Curba doză-răspuns este utilizată şi pentru a determina doi parametri importanţi:
- doza prag: doza la care apare un efect terapeutic
- doza la care se obţine efectul maxim
Fig. 8. Relaţia doză-răspuns
Efectul măsurat poate fi exprimat în termeni absoluţi sau ca procent din efectul maxim.
Doza
A
00-
35_
50-
.a (
LU$ €C
L.
0-
Doză DE50O/O Log doză
Fig. 2.4 - Curba doză - efect (1); reprezentarea logaritmică a curbei doză - efect (2)

Efect terageuţic iţea advers

DO
tîî 50
M
Log doza
Fig. 9. Relaţia doză-efect şi reprezentarea logaritmică a curbei doză-efect
Reprezentarea semilogaritmică a curbelor permite stabilirea DEso şi a eficacităţii. Centrul de
simetrie al acestei curbe, din porţiunea ei mijlocie, proiectat pe abscisă defineşte DE50. DE 50
reprezintă doza care produce un efect de 50% din efectul maximal. DE50 este un parametru care
permite cuantificarea efectului unui agonist şi caracterizează potenţa agonistului. Cu cât DE 50 a unui
agonist este mai mică cu atât agonistul este mai puternic.

Eficacitatea maximă este dată de înălţimea curbei proiectată pe ordonată şi se exprimă prin efectul
maxim (Emax).
Fig. 12. Eficacitatea maximă exprimată prin Emax
Efectul maxim se obţine atunci când un medicament se cuplează cu toţi receptorii disponibili, pe
care îi acţionează şi este dependent de activitatea intrinsecă a agonistului.

Fig. 11. Reprezentarea grafică a potenţei şi a eficacităţii

Potenţa este cantitatea de medicament necesară pentru a produce 50% din efectul său maxim. Este
măsurată prin doza de medicament administrată şi este direct proporţională cu afinitatea sa.
Cunoaşterea potenţei este utilă pentru stabilirea dozelor terapeutice. De exemplu glucocorticoizii, au
potenţe diferite, dar aceeaşi intensitate a efectului antiinflamator, deci dozele terapeutice vor fi diferite
pentru medicamentele din această clasă.

a) y ■= ax + b
b) y = a»
c) curba sigmoidală cuantala Trevan

Relaţiile cuantale (de tip „tot sau nimic”) sunt reprezentate grafic printr-o curbă sigmoidă Trevan.
Fig. 10. Unde: a) Relaţia liniară este valabilă pentru medicamentele care acţionează asupra celulei
întregi; b) Relaţia exponenţială reprezentată grafic printr-o hiperbolă; c) Relaţia cuantală
Răspunsul „tot sau nimic” se referă la frecvenţa cu care o doza de medicament produce un anumit
răspuns la populaţie. Doza de medicament care produce un răspuns, „tot sau nimic" este aceeaşi
pentru toţi membrii unei populaţii.
100

Fig. 13. Curba doza - efect la medicamente cu potenţă şi eficacitate diferită

Log doza
Compararea curbelor doză-răspuns obţinute pentru mai mulţi agonişti ai aceluiaşi receptor,
permite compararea potenţei şi a eficacităţii lor.
Medicamentul A este mai potent decât medicamentul B şi C. Cu cât afinitatea unui agonist pentru
un receptor este mai mare cu atât potenţa lui este mai crescută. Medicamentele A, B şi C sunt capabile
să producă un efect maxim, au aceiaşi eficacitate. Sunt agonişti deplini.

Fig. 14. Reprezentarea grafică a unui agonist deplin şi a unui agonist parţial Antagonistul, având
activitate intrinsecă 0 nu va determina un răspuns prin interacţiune cu receptorul. Agonistul invers,
stabilizând forma inactivă a receptorului, prezintă de fapt efecte de tip antagonic, efecte care sunt
dependente de doză.

Agonsitul deplin va produce întotdeauna un efect maximal, în timp ce agonistul parţial un efect
similar dar de intensitate mai redusă. Administrarea concomitentă a unui agonist deplin şi a unuia
parţial va determina deplasarea spre dreapta a curbei doză-efect.
Agonisi
âsEiia.
Agonist
parţial
Antagonist
Agonist
invers
Medicament

Fig. 15. Reprezentarea grafică a unui agonist invers

în prezenţa antagonistului, este necesară creşterea dozei de agonist pentru a obţine acelaşi răspuns ca
şi în absenţa sa. Curbele doză-răspuns sunt deplasate (spre dreapta), la concentraţii mai mari de
agonist. Efectul maxim este atins, dar întotdeauna cu o concentraţie mai mare de agonist:
antagonismul este reversibil.
Antagonism comfieţltiv

Fig. 16, Antagonismul competitiv

!
Deplasarea curbei doză-răspuns a agonistului spre dreapta de către antagonist este în funcţie de
afinitatea antagonistului pentru receptor şi de concentraţia de antagonist.

Fig. 17. Antagonismul necompetitiv

Reglarea activităţii receptorilor
Activitatea receptorilor farmacologici este sub controlul unor mecanisme reglatoare şi
homeostatice cum sunt:
- reglarea procesului de sinteză şi degradare a moleculelor de receptor prin diferite
mecanisme
- asocierea cu alte structuri proteice reglatoare
- relocalizarea receptorilor în celulă.
Stimularea continuă a unor receptori celulari, prin administrări repetate de medicamente - agonişti
sau antagonişti, poate duce la modificarea capacităţii de reacţie a receptorului.
Stimularea continuă cu agonişti duce la apariţia stării de DESENSIBILIZARE, cu diminuarea efectului
în timp. Receptorul este prezent la suprafaţa celulei, dar devine insensibil la acţiunea medicamentului.
Fenomenul de DESENSIBILIZARE a receptorilor sau DOWN-REGULATION este de obicei reversibil. După un
timp de la întreruperea administrării agonistului, la reintroducerea lui, se produce un răspuns de
aceeaşi intensitate ca şi cel iniţial. Mecanismul de producere al acestui efect este puţin cunoscut.
Exemplu în acest sens îl constituie reducerea răspunsului bronhodilatator la (B-adrenomimetice în
astmul bronşic.
în mod contrar, HIPERSENSIBILITATEA receptorilor sau UP-REGULATION apare ca urmare a expunerii
continue a receptorului la acţiunea antagoniştilor. De exemplu, administrarea cronică a
propranololului, blochează receptorii beta-adrenergici, ceea ce duce la creşterea exprimării receptorilor
beta. întreruperea bruscă a tratamentului cronic cu propranolol poate duce la apariţia reacţiilor
adverse grave, de rebound: pusee de hipertensiune arterială, aritmii ventriculare şi chiar declanşarea
unui infarct miocardic acut.
Doza. Indicele terapeutic (IT)
Factorii care influenţează acţiunea farmacodinamică se pot clasifica în:
- factori dependenţi de medicament:
• structura chimică
• cantitatea administrată sau doza
- factori dependenţi de oganism
Doza este cantitatea de medicament administrată.
Doza terapeutică reprezintă cantitatea de medicament care produce un efect terapeutic.
în funcţie de forma farmaceutică, de activitatea farmacodinamică şi de toxicitatea substanţelor
prescrise, se pot utiliza două feluri de unităţi de măsură pentru doze:
- UNITĂŢI PRECISE - gravimetrice, volumetrice sau unităţi internaţionale, mililitru)
- UNITĂŢI APROXIMATIVE (linguriţă, lingură etc).
Dozele se pot clasifica după mai multe criterii:
In funcţie de efectul terapeutic in funcţie de administrare In funcţie de varsta In farmacologia experimentala

Doza terapeutica minima (25%) Doza parţiala (Dp) Doza pentru copil DE50

medie (50%) DE50 Doza zilnica (Dz) Doza pentru batran Doza letal minima
maxima i (tolerata) Dozatotaia Doza letala medie

Doza toxica minima (25%) Doza de atac Doza letala maxima

medie (50%) Doza de întreţinere

maxima Doza unica

Doza letala minima (25%) Doza de depozit

medie (50%)

maxima (100%)

Tabel 3. Clasificarea dozelor

Dozele maxime pentru o dată (Dp) şi pentru 24 de ore (Dz) pentru medicamentele admise oficial
sunt prevăzute în Farmacopee (Ediţia a XlI-a). Un aspect particular este reprezentat de calcularea
dozei în funcţie de vârstă (copil, bătrân).
Doza eficientă minimă este cantitatea minimă de substanţă activă care produce un efect
farmacodinamic.
Doza eficientă maximă reprezintă cantitatea maximă de medicament care produce un efect
farmacoterapeutic, fără a produce efecte adverse toxice prin supradozare.
Doza eficientă 50 sau DE50 - cantitatea de medicament care produce un efect terapeutic la 50% din
numărul subiecţilor din lotul de studiu.
In cazul dozelor letale, la animal se stabilesc: DL50, doza letală minimă (DLi) şi doza letală maximă
(DL99), respectiv doza care omoară 50%, 1% şi 99% din animalele luate în studiu.
Stabilirea relaţiilor cantitative doza - efect, furnizează informaţii asupra siguranţei unui
medicament.
INDICELE TERAPEUTIC (IT)

DE5Q
 Indicele terapeutic este raportul dintre doza letală 50% (DLso) şi doza terapeutică 50% (doza
terapeutică medie).
Cu cât acest raport este mai mare de 10 cu atât toxicitatea substanţei este mai mică, iar marginea
(marja) de siguranţă este mai mare.
Implicaţii practice
Cele mai multe medicamente utilizate în terapie, interacţionează cu mai multe clase de receptori şi,
prin urmare, au capacitatea de a produce în mod distinct efecte farmacologice diferite. Unele efecte
sunt benefice, altele ar putea fi toxice.
Un medicament este capabil să producă efecte prin legare de mai multe tipuri distincte de
receptori (acţiune neselectivă). Pentru fiecare dintre aceşti receptori, ligandul are afinitate diferită, dar
şi efecte farmacologice diferite ca tip sau ca şi intensitate.
Curbele doză-răspuns întăresc ideea că pe măsură ce concentraţia medicamentului din sânge
creşte, la fel creşte şi efectul terapeutic. Cu toate acestea, în cele din urmă efectul terapeutic atinge un
maxim. Nu se obţine nici un beneficiu suplimentar prin creşterea suplimentară a concentraţiei
medicamentului. Singurul rezultat este creşterea riscului de toxicitate ale medicamentelor.
Administrarea unui medicament în aceeaşi doză la mai mulţi indivizi va determina efecte
farmacologice de magnitudine diferită. Răspunsul terapeutic poate varia de asemenea, în funcţie de
co-morbidităţile şi/sau a medicamentele administrate concomitent. Dozele recomandate pentru
fiecare medicament se înscriu într-un interval de valori, care menţin concentraţia plasmatică într-un
interval optim.
Factorii care pot modifica acţiunea medicamentelor
Varsta
Greutatea corporală Sexul
Stări fiziologice
Stări patologice: insuficienţa hepatică, renală Factori genetici
Interacţiuni medicamentoase - sinergism şi antagonism
CAPITOLUL III FARMACQTOXICOLOGIA
Dana Goşa
REACŢII ADVERSE
Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei fundamentale care studiază aspectele legate de
apariţia reacţiilor adverse şi a efectelor nedorite produse de medicamente asupra organismului
uman. Studiază de asemenea aspectele legate de lipsa de reactivitate sau de răspuns a organismului
la administrarea substanţelor medicamentoase (ineficienţa terapeutică).
Majoritatea medicamentelor produc un amestec de efecte terapeutice şi reacţii adverse. Toate
medicamentele pot produce reacţii adverse (RA). Paracelsus (1493-1541) nota că: „toate substanţele
sunt otrăvuri; nu există nici una care să nu fie otravă. Doza corectă diferenţiază o otravă de un
remediu”.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) defineşte reacţiile adverse ca fiind efecte nedorite, cu
caracter nociv pentru sănătate. Aceste efecte pot fi decelate în studiile preclinice sau clinice anterior
autorizării medicamentului, iar producătorul trebuie să le menţioneze în monografia
medicamentului. Efectele adverse rare nu pot fi decelate în această perioadă şi ele sunt raportate
după ce medicamentul începe să fie utilizat. Acest aspect reprezint[ un subdomeniu numit
farmacovigilenţă. OMS atrage atenţia că un medicament poate fi cunoscut suficient de bine (din
punct de vedere al siguranţei), doar după 5 ani de utilizare în practica terapeutică.
Prin ordinul Ministerului Sănătăţii nr. 904/2006, reacţia adversă este definită ca fiind orice
răspuns nociv şi nedorit la un medicament, oricare ar fi doza administrată. Este necesară delimitarea
dintre reacţiile adverse induse de depăşirea concentraţiei maxim admise de medicament şi efectele
nedorite de ordin farmacodinamic care apar la doze terapeutice. Un medicament poate produce pe
lângă acţiunea farmacodinamică utilă, o serie de alte efecte nedorite, secundare. Ele sunt adesea
inevitabile, dar uneori pot fi utile terapeutic (ex. scăderea secreţiilor exocrine provocată de atropină).
Există efecte adverse care apar ca urmare a depăşirii dozelor utilizate în terapie, cu consecinţe
clinice grave, care pot pune în pericol viaţa pacientului. Intoxicaţiile cu substanţe chimice reprezintă
un domeniu aparte în studiul farmacologiei, denumit toxicologie. Ele pot surveni în mod accidental
(intoxicaţia cu nicotină), în scop criminal sau în cazurile de suicid (de ex. intoxicaţia barbiturică).
Unele reacţii adverse pot duce la moarte, altele la un handicap sau pot genera o întreagă
patologie (patologie iatrogenă).
Frecvenţa de apariţia a reacţiilor adverse este variabilă. Unele medicamente au foarte puţine
reacţii adverse (<1%), altele au foarte multe reacţii adverse (50-70%).
Reacţiile adverse la un anumit medicament pot fi considerate:
- frecvente dacă apar în peste 10 % din cazuri
- ocazionale dacă apar între 1 şi 10 %
- rare - în mai puţin de 1% din cazuri
- foarte rare - în sub 0,1% din cazuri
- necuantificabile (cazuri izolate)
Există numeroşi factori care favorizează apariţia reacţiilor adverse:
> Factori care ţin de natura medicamentului:
- IT mic şi toxicitate mare: cardiotonice, aminoglicozide etc.
- biodisponibilitatea anumitor forme farmaceutice
- schema de dozare
- durata tratamentului
- interacţiunile medicamentelor
- medicamente cu termen de valabilitate expirat sau păstrate în condiţii inadecvate > Factori ce ţin de
organism:
- utilizarea unei căi de administrare cu risc mai mare de reacţii adverse - calea i.v
- reactivitatea individuală
- complianţă deficitară
- vârsta: copii - imaturitatea sistemelor enzimatice sau vârstnici - reducerea activităţii enzimatice
- stări fiziologice particulare: sarcină, alăptare
- stările patologice: afecţiuni renale, hepatice, digestive etc.
■ alţi factori: fumatul, consumul de alcool, droguri etc.
Efectele adverse se pot manifesta la nivelul oricărui ţesut, aparat sau sistem. Pot fi tulburări
morfologice sau funcţionale.
t Reacţiile adverse se pot manifesta:
• la nivelul pielii (erupţii)
• la nivelul aparatului digestiv (greţuri, vărsături, tulburări de tranzit intestinal, ulcer, etc.)
• la nivelul ficatului - efecte toxice directe asupra celulei hepatice (hepatite, necroze)
• la nivelul SNC (vertij, nevrite)
• la nivelul sângelui (anemie, agranulocitoză etc.)
• la nivelul inimii şi circulaţiei (aritmii, hipotensiune) etc.
Există mai multe criterii de clasificare a reacţiilor adverse.
După gravitate, reacţiile adverse pot fi:
- uşoare - pot fi considerate efecte nedorite
- grave şi foarte grave care pot conduce la deces După criteriul predictibilităţii, pot fi:
- reacţii adverse aşteptate
- reacţii adverse neaşteptate
în funcţie de mecanismele de producere, există 3 categorii de reacţii adverse:
- reacţii adverse toxice
- reacţii adverse idiosincrazice
- reacţii adverse alergice
La acestea se adaugă toxicomania şi dependenţa, care reprezintă o formă particulară de reacţii
toxice cronice.
A. Reacţiile adverse toxice
Sunt reacţii adverse dependente de doză, sunt cu atât mai frecvente şi mai grave cu cât dozele
utilizate sunt mai mari. Cea mai gravă reacţie de tip toxic este decesul.
Pot fi depistate înainte de introducerea în terapeutică, în faza de cercetare experimentală pe
animalele de laborator (faza preclinică).
în faza experimentală se stabileşte toxicitatea acută şi cronică a unei substanţe. Toxicitatea acută
reprezintă determinarea DL50 (doza care produce decesul la 50% dintre animalele de experienţă. Cu
cât DL50 este mai mică cu atât medicamentul este mai toxic. în paralel se determină şi DE50, care
reprezintă doza ce determină efect terapeutic la 50% dintre animalele luate în studiu. Pentru a
exclude variabilitatea între specii a DL50 şi DE50, se calculează raportul între cele două doze
menţionate, raport denumit indice terapeutic (IT). Consensurile internaţionale recomandă un IT mai
mare sau egal cu 10 (adică DL50 să fie de 10 ori mai mare decât DE50) pentru ca substanţa respectivă
să poată fi utilizată în siguranţă. Există însă situaţii clinice severe în care se acceptă şi substanţe cu IT
mai mic de 10, dacă nu există alternative terapeutice.
în faza experimentală se stabileşte şi toxicitatea cronică a medicamentului. Pentru aceasta se
utilizează cel puţin două specii de animale de experienţă (pentru a detecta diferenţele de reactivitate
între specii), la care se administrează zilnic substanţa de cercetat. Aceasta trebuie administrată o
perioadă mai lungă de timp faţă de durata presupusă a bolii. Dacă terapia investigată necesită
administrare pe toată durata vieţii, în cercetarea experimentală pentru stabilirea toxicităţii cronice
trebuie administrată cel puţin 2 ani. Periodic sunt evaluate prin teste de laborator funcţionalitatea
sistemelor, iar la final se prelevează organele pentru identificarea modificărilor structurale. însă
efectele decelate în studiile trebuie confirmate şi la om. Nu întotdeauna efectele toxice observate la
animalele de experienţă se regăsesc la om. Există şi situaţii în care unele efecte toxice cronice sunt
observate la om, dar nu au fost detectate în prealabil la animalele de experienţă.
Uneori, reacţiile toxice pot apărea la doze uzuale, cele utilizate în terapie.
Aceste efecte pot să apară prin următoarele mecanisme:
- Exagerarea efectului farmacologic principal - hipotensiunea arterială indusă de beta blocante
- Efecte farmacologice în afara ţesutului ţintă. Distribuţia largă a receptorilor pe care acţionează
medicamentul determină efecte adverse în alte ţesuturi, pe lângă efectul terapeutic în ţesutul
ţintă. De exmplu salbutamolul (beta2 agonist) este utilizat pentru efectul bronhodilatator, însă
 poate determina tremor muscular la doze terapeutice, datorită activării receptorilor beta2 din
muşcii striaţi.
- Afectarea sintezei endogene de hormoni. în cazul administrării exogene de glucocorticoizi, prin
mecanism de feedback negativ este inhibată sinteza endogenă. La întreruperea bruscă a
admnistrării de glucocorticoizi apar semnele clinice ale insuficienţei corticosuprarenale.
- Efecte adverse secundare efectului terapeutic. Tratamentul cu antibiotice cu spectru larg
determină distrugerea agenţilor patogeni responsabili de infecţie, dar şi a florei bacteriene
inetstinale, cu apariţia diareei sau a infecţiei cu CLOSTRIDIUM DIFICILLE.
Acestea sunt influenţate de factorii dependenţi de pacient şi de factorii care care ţin de
substanţa medicamentoasă amintiţi anterior.
Manifestările clinice ale unei reacţii de tip toxic, care apare la doze terapeutice se suprapun peste
cele ale intoxicaţiei propriu-zise cu substanţa respectivă, care apare la doze mari. O reacţie de tip
toxic dispare, în cele mai multe cazuri la simpla oprire a tratamentului. Intoxicaţia propriu-zisă
necesită şi alte măsuri, pe lângă oprirea tratamentului:
- Limitarea absorbţiei - administrare de cărbune, spălături gastrice
- Grăbirea eliminării - forţarea diurezei, dializă extrarenală (medicamentele care se leagă în
proporţie mică de proteinele plasmatice).
- Administrare de antidot - unde este posibil (administrarea de flumazenil în intoxicaţia acută cu
benzodiazepine)
- Susţinerea funcţiilor vitale - respiraţie, circulaţie.
- Tratamentul simptomatic - anticonvulsivante, antitermice, antivomitive, etc.
O categorie aparte de reacţii adverse toxice o reprezintă reacţiile dismorfogene (şi teratogene),
mutagene şi cancerigene. Acestea pot fi evidenţiate în cadrul cercetării experimentale la animalele de
laborator.
Reacţii toxice de tip dismorfogen
Constau în apariţia defectelor morfologice la produsul de concepţie, în cazul administrării unui
anumit medicament la femeia însărcinată. Acţionează toxic asupra embrionului, mai puţin asupra
fătului.
în funcţie de perioada sarcinii, ele pot determina:
- avort spontan dacă adminstrarea se face în primele săptămâni de sarcină (este
recomandată evitarea consumului de medicamente în primele 3 luni de sarcină)
- malformaţii congenitale.
Când defectul este important, anomaliile anatomice sunt importante şi severe. Acest tip de
reacţie se numeşte teratogenă (Gr. TERATON = MONSTRU) (ex. copii cu focomelie după tratarea mamei
cu talidomidă).
Medicamente cu efect teratogen dovedit includ anticoagulantele orale, inhibitorii enzimei de
conversie, talidomida, diureticele tiazidice, acidul valproic, retinoizii.
Reacţii toxice de tip mutagen
Constau în producerea de către medicament a unor mutaţii genetice, cu afectarea fenotipului,
care poate să apară chiar după mai multe generaţii. Sunt foarte greu de apreciat deoarece efectele
pot apărea la a doua sau la a treia generaţie. Ca urmare, în studiile preclinice au fost introduse
testele de mutagenitate. Reglementările actuale nu permit introducerea în terapeutica umană a
medicamentelor cu risc mutagen, cu excepţia celor indispensabile (ex. citostaticele).
Anumiţi factori din mediul extern, pot favoriza apariţia reacţiilor de tip mutagen şi anume:
- factori fizici: radiaţiile.
- factori chimici: substanţe mutagene
Dintre medicamentele incriminate în producerea reacţiilor adverse de tip mutagen, amintim
chimioterapicele anticanceroase, fenotiazinele antiepileptice, pesticidele organofosforice.
Reacţii toxice de tip cancerigen
în mod normal, medicamentele dovedite cancerigene în studiile pe animalele de laborator, nu
sunt permise în terapia umană. Există însă substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea
celulelor canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate fi uneori de 20 - 30 de ani.
 Frecvent, aceste reacţii adverse apar după administrarea unor medicamente cum sunt cele
anticanceroase (se poate vindeca o tumoră primară, dar poate apărea o tumoră secundară) şi
imunosupresive, unele neuroleptice etc.
TOXICOMANIA ŞI DEPENDENŢA
Un caz aparte de toxicitate cronică îl reprezintă toxicomania şi dependenţa. Conform OMS,
toxicomania este o intoxicaţie cronică, apărută ca urmare a administrării conştiente şi voluntare a
unei substanţe, fără a exista indicaţie terapeutică. Se caracterizează modificări fizice şi psihice,
incluzând nevoia de a lua substanţa continuu sau periodic pentru a resimţi efecte psihice deosebite.
Farmacodependenţa apare în cazul abuzului de medicamente (hipnotice barbiturice, morfină etc.)
sau de substanţe ilicite (cocaină, morfină, amfetamine, alcool etc.).
Toxicomania şi dependenţa sunt favorizate de un cumul de factori:
- utilizarea de substanţe care au capacitate de a induce farmacodependenţă (tipul de substanţă,
particularităţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale acesteia).
- particularităţile individuale
- mediul social-cultural
Cele 4 componente care definesc dependenţa sub forma ei completă sunt: dependenţa psihică,
dependenţa fizică, toleranţa şi psihotoxicitatea. Aceste carcateristici pot fi prezente în totalitate
(dependenţă completă) sau doar parţial.
Dependenţa psihică este starea psihică care determină individul să consume în mod repetat un
toxic pentru a obţine un anumit efect considerat benefic (ex. alcoolul diminuă anxietatea,
morfina/heroina conferă o stare de bine - euforie).
Dependenţa fizică se manifestă prin apariţia, la oprirea bruscă a administrării unei substanţe
medicamentoase, a sindromului de abstinenţă care este caracteristic fiecărei grupe de substanţe.
Toxicomanul prezintă simptome ce corespund unor efecte inverse celor produse de medicamentele
sau toxicele respective. Sindromul de abstinenţă este mai grav în cazul substanţelor cu acţiune
intensă şi de durată scurtă.
Toleranţa reprezintă diminuarea progresivă a efectului odată cu repetarea administrării şi
impune necesitatea creşterii dozei pentru a obţine efectul scontat. Toleranţa interesează de obicei
atât efectele psihofarmacologice aşteptate cât şi efectele toxice, motiv pentru care toxicomanii pot
suporta doze mari dintr-o substanţă medicamentoasă, doză fatală pentru o persoană obişnuită.
Experienţele pe animale şi cercetările clinice au arătat că toleranţa şi dependenţa fizică încep să se
dezvolte de la primele doze şi cresc progresiv în decurs de zile, săptămâni sau luni, în funcţie de
cantitatea de medicament şi de frecvenţa administrării. Fenomenul prezintă specificitate de grupă
chimică, dar mai ales farmacodinâmică.
Psihotoxicitatea constă în producerea unor manifestări toxice de ordin psihofarmacologic
(tulburări de comportament, stări euforice, de tip maniacal, halucinaţii etc). Manifestările de
psihotoxicitate determină modificarea ierarhiei valorilor, mergând până la acte antisociale.
Tratamentul dependenţei este dificil şi urmăreşte în paralel atât aspectul medical cât şi cel
psihosocial. Se poate realiza prin MĂSURI PROFILACTICE: acţiuni educative, folosirea judicioasă a
medicamentelor cu risc şi prin TRATAMENT CURATIV care se face în condiţii de spitalizare.
în România, circulaţia stupefiantelor este reglementată de prevederile Legii nr. 339/2005 şi HG
1915/2006, a Legii 143/2000 cu modificări şi completări ulterioare.
B. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă)
Intoleranţa este un tip de reacţie adversă caracterizată printr-un răspuns farmacodinamic
anormal, atât din punct de vedere calitativ cât şi cantitativ. Are la bază un deficit enzimatic, care
poate caracteriza un individ sau chiar colectivităţi.
Reacţiile idiosincrazice sunt independente de doză, pot să apară şi la doze foarte mici.
Apar la administrarea primei doze dintr-un medicament sau la scurt timp de la începutul
tratamentului. Se produc ca urmare a unor particularităţi genetice (ex. deficit enzimatic). Se pot
manifesta ca şi o intoxicaţie acută sau complet diferit faţă de efectul medicamentului.
Se pot manifesta în momentul în care se administrează un medicament care este metabolizat de
către enzima deficitară sau absentă (deficitul genetic de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD)
din hematii, care declanşează hemoliză la administrarea de doze uzuale de chinină, chinidină, unele
sulfamide). Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din populaţia globului. Reacţiile
idiosincrazice pot să apară şi dacă există un deficit enzimatic independent de enzima de
metabolizare a medicamentului.
în ultimii ani a apărut o nouă ramură a Farmacologiei numită FARMACOGENETICA, ştiinţă care
studiază aspectele genetice ce influenţează răspunsul la tratament.
C. Reacţiile adverse alergice
Apar ca urmare a unei hipersensibilităţi, produse de anumite substanţe medicamentoase, şi au
un caracter permanent.
Sunt independente de doză, deoarece pot apărea la doze chiar foarte mici de medicament. Este
necesar ca persoana să fie în prealabil sensibilizată la medicamentul respectiv - adică să fi intrat în
contact cu acesta cu minim 7 zile anterior prezentei expuneri.
Aceste reacţii implică formarea unor complexe antigen-anticorp (Atg-Ac). în cele mai multe
situaţii, medicamentul ca atare sau un metabolit al acestuia, pentru a dobândi potenţial alergizant
devine haptenă, prin fixare de proteinele organismului. Complexul medicament haptenă devine
antigenic, este recunoscut de sistemul imun şi se declanşează sinteza de anticorpi specifici (IgE sau
IgG). Există însă şi situaţii în care medicamentul stimulează direct sinteza de anticorpi specifici.
Această fază reprezintă etapa de sensibilizare, care durează minim 7-14 zile. La o nouă expunere la
medicamentul respectiv, prin interacţiunea antigen- anticorp se declanşează reacţia alergică propriu-
zisă. în concluzie, o reacţie alergică nu apare la primul contact cu medicamentul incriminat, este
necesară perioada de sensibilizare. Reacţia antigen-anticorp de tip IgE se poate demonstra prin teste
cutanate alergologice. Prezenţa anticorpilor în sânge poate fi pusă în evidenţă prin teste serologice.
Există anumiţi factori care favorizează acest tip de reacţii adverse:
- factori dependenţi de medicament - potenţialul alergic al medicamentului (beta- lactamice),
frecvenţa contactului cu organismul
- factori dependenţi de organism:
• reactivitatea individuală - atopia poate fi un factor de risc
• calea de administrare - incidenţă crescută la preparatele aplicate local pe tegumente şi mucoase.
Alergia se menţine pe toată durata de viaţă a individului.
Există patru tipuri de reacţii alergice, care diferă prin mecanismele imunologice de producere şi
prin manifestările lor clinice:
- de tip I sau anafilactic
- de tip II sau citotoxic
- de tip III sau prin complexe imune circulante
- de tip IVsau reacţiile mediate celular
Reacţii de tip I, de anafilaxie sau hipersensibilitate imediată
- fac parte din categoria reacţiilor imediate
- implică cuplarea Atg cu IgE (reagine), cu eliberarea de mediatori umorali: histamină, kinine,
leucotriene, prostaglandine (PG)
- mediatorii vor acţiona pe receptori localizaţi pe mastocite şi bazofile, provocând simptome
caracteristice
Eliberarea histaminei (prin degranularea mastocitelor) declanşează o serie de reacţii: cutanate şi
la nivelul mucoaselor (prurit, urticarie, edem Quinke etc.), respiratorii (bronhospasm) sau sistemice
(şoc anafilactic). Simpotmele pot avea intensitate variabilă. Forma cea mai severă de manifestare a
reacţiilor alergice imediate este şocul anafilactic, acesta putând duce la decesul pacientului.
Printre medicamentele care pot declanşa reacţii alergice de tip I se numără penicilinele,
anestezicele locale (AL) etc.
Tratamentul şocului anafilactic presupune:
- injectare imediată de adrenalină i.v. 0,1 - 0,5 mg, diluată în 10 ml ser fiziologic, foarte lent sau im.
Administrarea iv se face doar de către personal specializat, în condiţii în care există posibilitatea
de monitorizare a funcţiei cardiace.
- se poate asocia hemisuccinat de hidrocortizon 250 - 500 mg i.v. lent sau în pefuzie şi
antihistaminice HI iv
 - în caz de edem glotic se face traheostomie.
Reacţii adverse anafilactoide
Sunt reacţii asemănătoare clinic cu cele anafilactice, dar se deosebesc de acestea prin mecanismul
de producere. Sunt determinate de eliberare directă de histamină, autacoizi, fără implicarea unor
mecanisme imune.
Reacţii de tip II, reacţii citotoxice
în aceste tip de reacţii, anticorpii circulanţi de tipul IgG sau IgM. Medicamentul interacţionează
cu un constituent membranar celular (o proteină). Se formează un complex antigenic care
declanşează secreţia de anticorpi împotriva celulelor respective. Este activat complementul şi se
produce liza celulei. Aceste reacţii explică multe din modificările saguine care apar după
medicamente:
- trombocitopenia după administrarea chinidinei, chininei, sulfamidelor
- neutropenie după administrarea fenilbutazonei, anticonvulsivantelor
- anemie hemolitică după peniciline, cefalosporine, rifampicină, sulfamide etc.
Reacţii de tip III, reacţii prin complexe imune circulante
- se produc prin formarea de complexe Atg şi Ac (de obicei IgG) în circulaţie, complexele imune
solubile, se fixează pe vasele mici şi membranele bazale, activează complementul şi determină
fenomene inflamatorii
- SE POT MANIFESTA CLINIC PRIN: boala serului (febra, adenopatie, artralgii, urticarie), edem
Quincke, urticarie, vascularite, nefrita interstiţială (rar eritem polimorf, sindrom Stevens -
Johnson, sindrom Lyell)
- MEDICAMENTE INCRIMINATE IN ALERGIILE DE TIP III: peniciline, sulfamide, streptomicină,
antitiroidiene, nitrofurantoină.
Rareori se dezvoltă sindroame asemănătoare unor boli de colagen, mai ales sindrom lupoid,
semnalate în timpul tratamentului îndelungat cu doze mari de hidralazină, procainamidă,
izoniazidă.
Reacţii de tip IV, alergia mediată celular
- sunt reacţii întârziate
- sunt mediate de limfocitele T sensibilizate, care generează limfokine, determinând infiltrate
monocelulare perivasculare
- SE POT MANIFESTA CLINIC prin reacţii, de obicei, cutanate: dermatita de contact produsă de unele
antibiotice: neomicină, gentamicină, creme cu antihistaminice,. anestezice locale, antifungice etc.
sau fotosensibilizare cutanată medicamentoasă.
Diagnosticul reacţiei de hipersensibilitate întârziată se face prin 2 tipuri de metode: testele
epicutane şi testele de transformare limfoblastică (TTL).
Diagnosticul pozitiv al reacţiilor alergice la medicamente se stabileşte pe baza:
- datelor obţinute din anamneza alergologică - descrierea reacţiei, timpul între administrarea
medicamentului şi declanşarea simptomelor, evidenţierea contactului sensibilizant.
- examenului clinic - dacă pacientul se prezintă în cursul manifestării alergice
- investigaţiilor paraclinice - teste cutanate pentru reacţiile imediate, teste serologice pentru cele
tardive.
Cele mai alergizante medicamente sunt antibioticele, iar dintre acestea penicilinele şi
sulfamidele. Pentru medicamentele înrudite structural (pe grupe chimice), alergia poate fi
încrucişată: pacienţii alergici la peniciline vor fi alergici la toate p-lactaminele, pacienţii alergici la
sulfamide vor fi alergici şi la sulfamidele antidiabetice orale şi la sulfamidele tiazidice (diuretice).
Tipul de reacţie Medicamente / clase de
alergică medicamente
I. Hipersensibilitae Peniciline, streptomicină,
imediată anestezice locale, blocante
neuromusculare, substanţe de contrast
II. Reacţii citotoxice Chinină, chinidină, rifampicină,
metronidazol
III. Reacţii prin Anticonvulsivante, antibiotice,
complexe imune hidralazine, diuretice
circulante
IV. Reacţii mediate Anestezice locale şi
celular ; antihistaminice administrate topic
Tabel 1. Tipurile de reacţii alegice
în reacţiile alergice medicamentoase se recomandă oprirea de urgenţă a administrării
medicamentului şi tratament cu: antihistaminice Hi (administrate i.m. sau i.v.), adrenalină sau
glucocorticoizi.
Alte reacţii adverse
Tahifilaxia apare la administrări repetate, la intervale scurte de timp, a unei substanţe
medicamentoase cu efect de tip agonist. Se obţine un efect farmacodinamic din ce în ce mai redus,
după fiecare doză, până la dispariţia completă a efectului (nafazolină etc.). Pentru a obţine un efect
de aceeaşi intensitate ca cel iniţial, este necesară întreruperea administrării un timp mai îndelungat.
Toleranţa constă dintr-un răspuns farmacodinamic diminuat, ce necesită creşterea dozei pentru
obţinerea aceloraşi efecte. Poate să apară în urma administrării repetate, la intervale scurte de timp
(TOLERANŢA ACUTĂ). Toleranţa se instalează rapid şi este reversibilă după întreruperea tratamentului.
Se produce prin:
- epuizarea sau saturarea unor receptori
- desensibilizarea receptorilor (down regulation)
TOLERANŢA CRONICĂ apare după administrări repetate. Fenomenul se instalează lent şi este
reversibil, dar numai după un interval de timp mai îndelungat. în acest caz, organismul poate
suporta, la un anumit moment, doze mari chiar toxice. Toleranţa cronică se produce prin
desensibilizarea receptorilor prin down regulation (ex. hipnotice barbiturice etc.).
Efectul „DE REBOUND" este declanşat in urma întreruperii bruşte a unui tratament de lungă
durată cu ANTAGONIŞTI FARMACOLOGICI (propranolol - beta blocant, etc.). Se produce prin
sensibilizarea receptorilor (up regulation) şi constă în revenirea bolii tratate, cu o simptomatologie
exacerbată.
Sindromul “de abstinenţă" (withdrawal syndrome) este declanşat la întreruperea unui
tratament de lungă durată cu AGONIŞTI FARMACOLOGICI (ex. barbiturice şi benzodiazepine - agonişti ai
receptorilor GABA-ergici etc.). Clinic, apar simptome opuse sau complementare acţiunilor
farmacodinamice ale medicamentului a cărui administrare a fost oprită (ex. întreruperea bruscă a
tratamentului de lungă durată cu fenobarbital - anticonvulsivant - poate declanşa o criză de
epilepsie).
La întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat cu hormoni naturali sau de sinteză (ex.
glucocorticosteroizi) se poate declanşa insuficienţa funcţională (ex. insuficienţa
corticosuprarenaliană).
Raportarea reacţiilor adverse
Ramura farmacologiei care se ocupă cu activitatea de depistare, examinare, înregistrare, validare
şi evaluare sistematică a reacţiilor adverse la medicamente se numeşte farmacovigilenţă.
OMS defineşte farmacovigilenţa ca „ştiinţa şi activităţile desfăşurate pentru depistarea,
evaluarea, înţelegerea şi prevenirea apariţiei de efecte adverse său a oricăror altor probleme aflate în
legătură cu medicamentele".
La activitatea de farmacovigilenţă participă medici, farmacişti, asistenţi medicali sau pacienţi.
înfiinţat în 1968, centrul OMS de farmacovigilenţă primeşte de la centrele naţionale informaţii
referitoare la reacţiile adverse ale medicamentelor pe fişe de raportare, prelucrează informaţiile şi
întocmeşte rapoarte care sunt trimise periodic la centrele naţionale.
Alte organisme europene implicate în supravegherea reacţiilor adverse induse de medicamente
există în cadrul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA):
- Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC - Comitet de experţi care analizează
informaţiile referitoare la farmacovigilenţă
- EudraVigilance - Sistem de raportare şi detectare a reacţiilor adverse suspectate
- European database of suspecţed adverse drug reaction reports - bază de date publică care
 include toate reacţiile adverse raportate şi cunoscute.
La nivel naţional, sistemul de farmacovigilenţă este format din:
- Departamentul de Farmacovigilenţă din cadrul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi
Dispozitivelor Medicale, Bucureşti. Raportarea reacţiilor adverse se poate face pe formular
tipărit sau direct on-line pe web site-ului agenţiei
- Centrele de informare asupra medicamentului din cadrul universităţilor
- Nuclee de farmacovigilenţă în clinicile universitare şi spitalele judeţene.
Pacienţii pot raporta reacţiile adverse la un medicament:
- medicului sau farmacistului
- companiei care comercializează medicamentul suspectat
- Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale.
1. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
Asocierile medicamentoase pot determina multiple interacţiuni şi pot avea efecte favorabile
sau nefavorabile, care,uneori pot fi letale. Se poate modifica intensitatea, timpul de latenţă sau
durata de acţiune a medicamentelor.
Interacţiunile pot apărea:
- în momentul administrării (prin reacţii fizico-chimice: precipitare, complexare, hidroliză,
lichefiere, efervescenţă, modificarea culorii-caz în care se numesc INCOMPATIBILITĂŢI)
- după administrare, ca urmare a proceselor farmacocinetice sau farmacodinamice.
I. Incompatibilităţi de administrare
Asocierea medicamentelor poate duce la apariţia interacţiunilor de ordin fizico- chimic, în
momentul combinării lor în soluţie pentru administrare parenterală (interacţiune medicament -
medicament sau medicament - solvent). Astfel:
- Penicilina G potasică este incompatibilă cu acidul ascorbic sau vitamina B
- Vitaminele B şi C sunt incompatibile cu aminofilin şi cu unele antibiotice
■ II. Interacţiuni farmacodinamice
Din punct de vedere farmacodinamic asocierile medicamentoase pot fi:
- sinergice
- antagonice
- indiferente
1. Sinergismul farmacodinamic (medicamentele acţionează în acelaşi sens) poate fi
prin sumare (adiţie) sau prin potenţare.
1.1. Sinergismul prin sumare sau adiţie, se manifestă când cele 2 medicamente asociate
acţionează agonist deplin asupra aceloraşi tipuri de receptori. Efectele se sumează astfel încât,
efectul total este egal cu suma efectelor medicamentelor respective luate izolat (ex. morfina în
asociere cu petidina).
1.2. Sinergismul prin potenţare este rezultatul administrării a două sau mai multe
medicamente care acţionează în acelaşi sens, dar pe receptori diferiţi. Efectul rezultat este mai mare
decât suma algebrică a acţiunilor individuale luate izolat. De exemplu, asocierea de antihistaminice
Hi de generaţia întâi cu efect deprimant SNC cu medicamente cu acţiune similară pe SNC
(benzodiazepine, barbiturice, opioide, anestezice generale) amplifică efectul sedativ.
Dacă este necesară asocierea acestor medicamente, se pot folosi doze mai mici.
La utilizarea unor asocieri astfel de asocieri se pot produce accidente grave, comă şi chiar moarte
(ex. intoxicaţii acute la persoanele ce utilizează tranchilizante, hipnotice etc. şi alcool - este potenţat
efectul inhibitor al alcoolului asupra SNC).
2. Antagonism farmacodinamic
Un antagonist împiedică un agonist să acţioneze asupra receptorilor şi să producă un efect
Antagonismul este rezultatul unor mecanisme diferite şi poate fi:
2.1. Antagonism competitiv
Apare când agonistul şi antagonistul intră în competiţie pentru acelaşi situs de legare de pe
receptorii specifici (ex. antagonizarea efectelor muscarinice ale parasimpaticomimeticelor prin
atropină). în concentraţii mari agonistul poate deplasa antagonistul.
2.2. Antagonism necompetitiv sau de efect
 Antagonistul se fixează de un alt loc de legare de pe suprafaţa receptorului, induce modificări
conformaţionale care nu permit legarea agonistului de situsul activ.în acest caz, antagoniştii non-
competitivi blochează receptorii, astfel încât agoniştii, chiar în concentraţii foarte mari, nu pot
deplasa antagonistul, însă fenomenul este reversibil. De ex., fenoxibenzamina (a adrenolitic cu efecte
vasodilatatoare) antagonizează necompetitiv, reversibil, efectele stimulatoare ale noradrenalinei,
asupra musculaturii netede vasculare.
III. Interacţiuni farmacocinetice
Medicamentele asociate îşi pot influenţa comportamentul farmacocinetic la nivelul proceselor de
absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare. Pot influenţa, eficacitatea terapeutică a
medicamentelor asociate, dar pot favoriza şi apariţia reacţiilor adverse.
a. Interacţiuni în procesul de absorbţie în această etapă se pot produce:
- scăderea biodiponibilităţii, care poate duce la diminuarea sau anularea eficacităţii
terapeutice
- creşterea biodiponibilităţii, care este urmată de mărirea efectului, dar şi de
creşterea riscului de apariţie a reacţiilor toxice
Procesul de absorbţie este influenţat şi de medicamentele administrate pe alte căi decât cea orală.
Astfel, medicamentele cu acţiune vasoconstrictoare scad absorbţia medicamentelor administrate
parenteral s.c. sau i.m. (ex. lidocaina, anestezic local, se asociază cu cantităţi mici de adrenalină
pentru a diminua viteza de absorbţie prin vasoconstricţie şi pentru a creşte durata de acţiune a
anestezicului local).
b. Interacţiuni în faza de transport şi distribuţie
Intervin în procesul de legare de proteinele plasmatice, când apare posibilitatea competiţiei
pentru proteinele transportoare. Competiţia apare când locurile de legare de pe proteinele
plasmatice sunt aproape saturate (> 90 %), concentraţia plasmatică a formei libere (forma activă) a
medicamentului deplasat creşte semnificativ (ex. indometacinul deplasează fenitoina de pe
proteinele plasmatice).
Dacă medicamentul are IT mic, concentraţia plasmatică poate atinge niveluri periculoase, ceea ce
poate duce la apariţia efectelor toxice (ex. warfarina, anticoagulant, care se leagă de proteinele
plasmatice în proporţie de 99 % în asociere cu indometacina, duce la creşterea formei libere a
warfarinei, respectiv la un risc mare de accidente hemoragice).
c. Interacţiuni în procesul metabolizării medicamentelor
Se datoresc în principal inhibiţiei sau inducţiei enzimatice, şi pot apărea în timpul reacţiilor de
fază I sau de fază II.
i. Interacţiuni prin inhibiţie enzimatică Medicamentele pot inhiba enzimele
microzomiale hepatice. Se reduce metabolismul hepatic şi astfel poate creşte concentraţia plasmatică
a medicamentelor care sunt metabolizate sub acţiunea acestor enzime (eritromicina, inhibitor
enzimatic, scade metabolizarea anticoagulantelor orale şi creşte riscul reacţiilor toxice la aceasta;
paroxetina, inhibitor puternic al citoromului P450 CYP2D6 produce inhibarea metabolismului
nortriptilinei).
ii. Interacţiuni prin inducţie enzimatică
Unele medicamente au proprietăţi inductoare enzimatice. Are loc creşterea clearance-ului şi
scăderea concentraţiei plasmatice a medicamentelor care sunt metabolizate prin enzimele
microzomiale. Dacă în urma metabolizării se formează metaboliţi mai activi, efectul poate fi crescut
şi pot apărea reacţii toxice (ex. rifampicina stimulează metabolizarea şi scade eficacitatea
anticoagulantelor orale).
Principalele medicamentele inductoare enzimatice sunt: barbituricele, fenitoina, rifampicina,
griseofulvina.
Asocierile medicamentoase pot interveni şi în alte reacţii de fază I, nu doar în cele de oxidare (ex.
valproatul de sodiu creşte biodisponibilitatea şi toxicitatea carbamazepinei, prin inhibarea enzimei
epoxid hidrolază care este responsabilă de degradarea sa). De asemenea aceste interacţiuni pot
influenţa şi reacţiile de fază II (ex. valproatul de sodiu creşte biodisponibilitatea şi toxicitatea
carbamazepinei prin inhibarea glucuronoconjugării acesteia).
 d. Interacţiuni în procesul eliminării renale
Eliminarea renală are loc numai pentru moleculele de medicament hidrosolubile.
Medicamentele cu acţiune diuretică, prin creşterea fluxului urinar, pot favoriza eliminarea
medicamentelor, prin intervenţia lor în procesul de reabsorbţie tubulară.
Modificarea pH-ului urinar poate influenţa proporţia formei neionizate şi ionizate de
medicament. Astfel, alcalinizarea sau acidifierea urinii poate favoriza eliminarea unor medicamente,
fiind utile în intoxicaţii acute (alcalinizarea urinii creşte eliminarea renală a medicamentelor acide -
fenobarbital iar acidifierea, creşte eliminarea amfetaminei).
Asocieri indiferente.
Medicamentele asociate nu se influenţează.
3. SISTEMUL NERVOS COLINERGIC
T ...................................... Anca Dana Buzoianu, Vlaicu Şandor
3.1. ORGANIZARE MORFOFUNCŢIONALĂ
Sistemul nervos colinergic sau parasimpatic include totalitatea structurilor care folosesc ca
mediator chimic acetilcolina (Ach).
SISTEMUL NERVOS colinergic este format din:
- fibrele preganglionare simpatice şi parasimpatice;
- fibrele postganglionare parasimpatice;
- fibrele care inervează glandele medulosuprarenale;
- fibrele postganglionare simpatice care inervează glandele sudoripare;
- joncţiunea neuro-musculara (JNM) sau placa motorie;
- unii neuroni din SNC (post sinaptici sau presinaptici).
SNP este implicat în menţinerea homeostaziei organismului şi în conservarea principalelor
funcţii vitale, cum sunt digestia şi eliminarea reziduurilor din organism. SNP acţionează în general
în opoziţie cu SNS. Spre deosebire de acesta, în SNP niciodată nu se produc descărcări de impulsuri
generalizate, situaţii care ar putea fi percepute ca reacţii adverse neplăcute, de exemplu urinarea şi
defecarea involuntară. Fibrele parasimpatice inervează specific organe ca intestinul, inima sau
ochiul, acestea fiind activate separat, funcţia parasimpatică afectând organele repective individual.
Ach este esterul acetic al colinei. în molecula de Ach există două grupări funcţionale: o grupare
ester şi o grupare cuaternară de amoniu.
BIOSINTEZA ACETILCOLINEI are loc în terminaţiile presinaptice ale neuronilor colinergici, în două
etape.
în prima etapă, care se desfăşoară ÎN MITOCONDRII, are loc formarea acetatului activat (acetil-coA)
sub acţiunea acetil-kinazei.
Acetat + coA AcetilcoA
A doua etapă se desfăşoară ÎN CITOPLASMĂ, unde se formează acetilcolina din acetatul activat şi
din colină, reacţie catalizată de colin-acetiltransferază, enzimă solubilă prezentă în terminaţiile
colinergice.
Colina + AcetilcoA Ach
Colina pătrunde în interiorul celulei din lichidul extracelular prin transport activ. Există 2
sisteme transportoare:
- unul de joasă afinitate, independent de Na, inhibat de hemicoliniu, ubiquitar;
- unul de afinitate înaltă, dependent de Na+ şi Cl~, localizat preponderent în terminaţiile
colinergice, inhibat de asemenea de hemicoliniu.
Etapa limitantă a sintezei Ach este reprezentată de transportorii care preiau colina din spaţiul
extracelular, activitatea acestora fiind modulată de concentraţia Ach în sinapsă.
DEPOZITAREA acetilcolinei se face în VEZICULELE presinaptice, în formă legată împreună cu ATP-
ul şi cu proteoglican. Transportorul care introduce Ach în vezicule utilizează energia generată de
gradientul electrochimie, fiind cuplat cu efluxul de H+ şi inhibat de vesamicol. într-o veziculă
sinaptică sunt depozitate între 2.000-50.000 de molecule de Ach.
ELIBERAREA ACH. Ach se eliberează sub influenţa influxului nervos prin EXOCITOZA veziculelor
presinâptice printr-un mecanism Ca++ dependent Veziculele fuzionează cu membrana sinaptică,
vărsându-şi conţinutul în fanta sinaptică. La nivelul neuronilor sistemului nervos autonom este
întâlnită frecvent cotransmisia, respectiv eliberarea în urma stimulării nervoase a mediatorului
principal, însoţită de eliberarea altor mediatori care au rolul de a modula efectele mediatorului
principal, crescându-i sau scăzându-i acestuia efectele.
Ataşarea veziculei de membrana plasmatică a terminaţiilor sinaptice se face cu ajutorul unui
complex de proteine „sinaptice" cu rol în semnalizare: sintaxina şi proteina sinaptozomală din
membrana plasmatică, respectiv sinaptobrevina din partea membranei veziculare. împreună,
proteinele menţionate formează complexul reglator SNARE, implicat în eliberarea
neurotransmiţătorilor. Complexul SNARE şi eliberarea Ach sunt blocate de toxina botulinică. în
contrast cu aceasta, veninul păianjenului VĂDUVA NEAGRĂ determină golirea tuturor veziculelor
presinâptice conţinând Ach.
 Eliberarea Ach se face SUB INFLUENŢA INFLUXULUI NERVOS care determină exocitoza , veziculelor
sinaptice eliberând moleculele de Ach.
Ach eliberată difuzează în spaţiul sinaptic şi se fixează pe receptorii colinergici, situaţi pe
membrana postsinaptică. Molecula de Ach se fixează cu capătul cationic pe un sediu anionic al
receptorului şi cu gruparea esterică pe un sediu esterofil al receptorului. De asemenea, Ach
acţionează şi pe receptorii presinaptici localizaţi pe membrana neuronală a neuronilor care
eliberează Ach. Receptorii colinergici postsinaptici sunt de două tipuri: muscarinici şi nicotinici.
Legarea Ach de receptori declanşează un răspuns biologic mediat prin influx ionic sau prin
sistemele mesager secund.
INACTIVAREA ACH. După acţiunea pe receptori, Ach este hidrolizată şi inactivată foarte rapid.
Hidroliza Ach se face de către ACETILCOLINESTERAZĂ (.ACH-E'), enzimă care se găseşte în fanta
sinaptică şi în butonul presinaptic.
Turn-overul hidrolizei Ach este foarte rapid, aproximativ lms, astfel încât aceasta este
permanent hidrolizată şi resintetizată. Ach-E este o proteină alosterică cu GM de 250.000D, formată
din 4 subunităţi polipeptidice identice. Suprafaţa activă a fiecărei subunităţi a enzimei poate
hidroliza 10.000 molecule de Ach într-o secundă.
Butirilcolinesteraza sau pseudocolinesteraza, este un alt tip de colinesterază care se găseşte în
ţesuturi şi în plasmă, având o specificitate mai mică pentru Ach. Este importantă pentru hidroliza
unor medicamente, cum este de exemplu succinilcolina.
După hidroliză, Ach este descompusă în acetat şi colină, colina fiind transportată activ înapoi în
neuron, printr-un transportor cu afinitate înaltă, dependent de Na+.
Modularea presinaptică a sintezei de Ach se face în primul rând de către Ach printr-un
mecanism de feed-back, prin inhibarea transportorului pentru colină, în funcţie de concentraţia de
Ach din sinapsă.
Ach acţionează şi pe receptorii presinaptici şi postsinaptici de tip M2 determinând autoinhibarea
eliberării Ach. Şi alţi mediatori chimici, cum este noradrenalina pot inhiba eliberarea Ach, acţionând
în acest sens pe receptorii presinaptici AZ, PE CARE ÎI stimulează şi determină inhibiţia eliberării
mediatorilor chimici.
Pe de altă parte, la nivelul JNM receptorii presinaptici nicotinici facilitează eliberarea Ach,
fenomen care permite sinapsei să funcţioneze în timpul potenţialelor de înaltă frecvenţă. Receptori
presinaptici nicotinici au fost descrişi şi în creier, fiind implicaţi probabil în acţiunile nervos centrale
ale nicotinei.
3.2. RECEPTORII COLINERGICI
Receptorii colinergici sunt receptori de tip M muscarinici şi de tip N sau nicotinici. Se numesc
aşa pentru că sunt stimulaţi de muscarină, alcaloid din ciuperca AMANITA MUSCARIA, şi de tip N,
fiind stimulaţi de nicotină, alcaloid din NICOTIANA TABACUM. Acetilcolina acţionează ca agonist pe
ambele tipuri de receptori.
Au fost identificaţi 5 subtipuri de receptori M: Mi, Mh, M3, M4 şi Ms, dintre aceştia doar Mi, M2
şi M3 au fost caracterizaţi funcţional.
Receptorii M sunt receptori în serpentină, cuplaţi cu proteinele G. Sunt polipeptide cu GM
80.000 Daltoni. Receptorii Mi, M3 şi Ms au ca mesager secund sistemul fosfolipaza C-inozitol
trifosfat, stimularea lor determinând creşterea Ca++ intracelular. Acesta poate produce stimularea
sau inhibiţia unor enzime, hiperpolarizare membranară, secreţie sau contracţie.
Receptorii M2 si M4 sunt cuplaţi negativ cu adenilat ciclaza prin intermediul proteinei Gi,
inhibând-o şi crescând conductanţa membranară pentru K+.
RECEPTORII MI sunt situaţi în ganglionii vegetativi, fiind implicaţi în modularea transmisiei
colinergice nicotinice la acest nivel, în glanda medulosuprarenală şi la nivelul stomacului, în celulele
parietale gastrice. Acţionarea lor provoacă răspunsuri excitatorii determinate de scăderea
conductanţei pentru potasiu şi depolarizarea membranei sinaptice. Receptorii Mi sunt implicaţi în
creşterea secreţiei gastrice produse prin stimulare vagală. Deficienţa unor efecte de tip Mi mediate
de Ach la nivelul creierului este incriminată în producerea demenţei din boala Alzheimer.
RECEPTORII MZ sunt situaţi la nivelul cordului, în muşchii netezi şi presinaptic pe fibrele
nervoase. Ei exercită efecte inhibitorii, mai ales prin creşterea conductanţei pentru potasiu, inhibiţia
canalelor de calciu şi a adenilat ciclazei.
Activarea receptorilor M2 este responsabilă de inhibiţia vagală a inimii, ca şi de inhibiţia
presinaptică din SNC şi din periferie.
RECEPTORII M3 sunt localizaţi la nivelul glandelor exocrine, al musculaturii netede şi al
endoteliului vascular. Stimularea lor produce de asemenea efecte excitatorii, creşterea secreţiilor
exocrine şi contracţia musculaturii netede viscerale. La nivelul musculaturii netede vasculare produc
vasodilataţie determinând eliberarea de oxid nitric (NO) din celulele endoteliale.
Localizarea exactă a receptorilor M4 şi Ms nu este încă cunoscută.
în SNC se găsesc toate cele 5 subtipuri de receptori colinergici.
Toţi receptorii M sunt blocaţi competitiv de atropină. în prezent se află în studiu agonişti
specifici ai receptorilor Mi, care să fie utilizaţi în tratamentul bolii Alzheimer. Receptorii Mi au ca
antagonist specific Pirenzepina, medicament care a fost utilizat în tratamentul bolii ulceroase.
Receptorii M2 sunt blocaţi specific de galamină. Antagoniştii specifici ai receptorilor M3 sunt studiaţi
pentru tratamentul BPOC. Până acum nu s-au identificat agonişti şi antagonişti specifici ai
receptorilor M4 şi Ms.
Receptorii nicotinici aparţin familiei receptorilor cuplaţi cu canale ionice, fiind stimulaţi de
nicotină în concentraţii mici; la concentraţii mari, aceştia sunt blocaţi de nicotină. Receptorii
nicotinici se găsesc în SNC, MSR ganglionii vegetativi, şi joncţiunea neuro-musculară. Există 2 feluri
de receptori nicotinici: RECEPTORI NN situaţi în ganglionii vegetativi şi NM localizaţi în placa motorie,
la nivelul joncţiunii neuro-musculare.
A fost descrisă structura receptorilor Nm izolaţi din placa motorie: sunt oligomeri cu GM
250.000-270.000 Daltoni, formaţi din 5 subunităţi: 2 subunităţi A şi alte trei respectiv p, 8 şi A. Aceste
subunităţi delimitează central un canal ionic pentru cationi (Na+, K+, Ca++). Receptorii traversează
membrana formând spre exterior o proeminenţă cu
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

aspect de rozetă, pe care sunt situate situsurile de legare a agonistului, la nivelul subunităţii alfa.
Impulsul nervos determină deschiderea canalului ionic, influx masiv de cationi, în special Na + şi K+,
producând depolarizare rapidă şi iniţierea unui potenţial de acţiune la nivelul fibrei musculare.
Răspunsul biologic produs de receptorii N este unul foarte rapid, de ordinul milisecundelor.
Receptorii Nn sunt blocaţi selectiv de mecamilamină, în timp ce receptorii Nm sunt blocaţi
specific de pancuronium.
Există diferiţi compuşi care pot interfera cu biosinteza, stocarea sau eliberarea Ach:
o HEMICOLINIUL împiedică sinteza Ach, prin blocarea transportorului specific care recaptează colina
din spaţiul sinaptic;
• Eliberarea Ach din vezicule este stimulată de COMPUŞII 4-AMINOPIRIDINICI;
• TOXINA BOTULINICĂ blochează specific eliberarea prin exocitoză a mediatorului, având consecinţe
letale. în concentraţii foarte mici, toxina botulinică poate fi utilizată terapeutic, injectată direct
i.m. în boli spastice neuromusculare (torticolis congenital, blefarospasm etc), achalazie sau
pentru diminuarea ridurilor de expresie în dermatocosmetică;
® Veninul păianjenului văduva neagră distruge veziculele de Ach, determinând eliberarea haotică a
acesteia şi moarte prin stop respirator.
Efectele diferitelor medicamente asupra transmisiei colinergice
Substanţe cum sunt muscarina sau nicotină reproduc efectele acetilcolinei şi sunt denumite
COLINOMIMETICE.
Atropină sau tubocurarina blochează receptorii colinergici şi antagonizează efectele Ach fiind
numite COLINOLITICE.
în funcţie de intervenţia la nivelul sinapsei, medicamentele colinergice pot fi împărţite în:
1. M-Colinomimetice
2. M-Colinolitice
3. N-Colinomimetice (medicamente stimulante ale transmisiei ganglionare)
4. N-Colinolitice (medicamente blocante ale transmisiei ganglionare)
5. Curarizante
6. Anticolinesterazice (colinomimetice indirecte)
3.3. COLINOMIMETICE.
3.3.1. Acetilcolina
Efectele administrării acetilcolinei
Efectele administrării i.v. a acetilcolinei sunt similare cu cele apărute după administrarea
muscarinei, fiind astfel denumite efecte muscarinice şi apar în urma stimulării receptorilor M.
Administrarea exogenă a acetilcolinei realizează concentraţii mari, nefiziologice la locul
administrării, în mod obişnuit acetilcolina nefiind prezentă în sânge. Pe de altă parte, fiind rapid
inactivată, după injectarea intravenoasă sau aplicarea locală, acetilcolina nu pătrunde în ţesuturile
mai puţin accesibile. Aceste aspecte impun aprecierea semnificaţiei fiziologice a administrării
exogene a acetilcolinei.
La nivelul OCHIULUI Ach provoacă mioză, spasm de acomodare cu fixarea vederii pentru
aproape şi scăderea presiunii intraoculare prin favorizarea drenării umorii apoase, efecte mediate de
receptorii M3.
Mioza este consecinţa contracţiei musculaturii circulare a irisului. Acomodarea vederii pentru
aproape apare ca urmare a stimulării muşchiului ciliar, cu relaxarea
77
zonulei Zinn şi bombarea cristalinului. Retracţia pintenului scleral prin contracţia muşchiului ciliar
şi tensionarea rădăcinii irisului prin mioză, deschid unghiul irido- cornean şi facilitează drenarea
umorii apoase.
în mod normal, presiunea intraoculară este cu 10-15 mmHg mai mică decât presiunea
atmosferică. Creşterea presiunii intraoculare se întâlneşte în glaucom şi este una din cauzele cele mai
frecvente de orbire. Agoniştii muscarinici scad presiunea intraoculară, mai ales în condiţiile în care
aceasta este crescută, asupra ochiului normal efectul fiind minim.
La nivelul CORDULUI Ach injectată intravenos provoacă următoarele efecte:
- bradicardie;
- hipotensiune bruscă, brutală şi de scurtă durată produsă prin:
o scăderea forţei de contracţie a miocardului (EFECT INOTROP NEGATIV) şi a frecvenţei cardiace (EFECT
CRONOTROP NEGATIV). Aceste efecte sunt mai pronunţate la nivelul atriilor, ventriculii neavând
inervaţie parasimpatică şi apar datorită acţiunii Ach asupra receptorilor M 2. o vasodilataţie
indirectă prin eliberarea factorului relaxant de origine endotelială - oxid nitric (NO), prin stimularea
receptorilor M3 din endoteliul vascular. Pe vasele lipsite de endoteliu, IN VITRO, acetilcolina
determină în mod constant contracţia musculaturii netede. Acelaşi efect constrictor se produce IN
VIVO, pe vasele cu endotelii lezate, mai ales pe coronarele cu plăci ateromatoase. în absenţa
administrării exogene a agoniştilor colinergici, receptorii M3 vasculari nu au o funcţie bine definită,
deoarece Ach nu pătrunde în circulaţia generală în cantităţi semnificative pentru a stimula aceşti
receptori fiind localizată la nivelul sinapselor colinergice, iar vasele au inervaţie preponderent
adrenergică.
- efect BATMOTROP POZITIV: creşte excitabilitatea atriilor
- efect DROMOTROP NEGATIV: încetineşte conducerea atrioventriculară a impulsurilor
Pe lângă efectele descrise mai sus, produse prin stimularea directă a receptorilor, Ach acţionează
la nivelul cordului şi indirect:
- stimulează receptorii presinaptici M2 şi M3 determinând inhibiţia eliberării de catecolamine;
- scade producţia de cAMP şi contrabalansează efectele stimulării receptorilor betai cardiaci, care
cresc cAMP;
La nivelul GLANDELOR EXOCRINE: Ach stimulează secreţiile GLANDELOR EXOCRINE: măreşte secreţia
salivară, gastrică, intestinală, pancreatică, bronşică, lacrimală şi transpiraţia, prin acţionarea
receptorilor M3.
La nivelul MUSCULATURII NETEDE cu excepţia muşchilor netezi vasculari: Ach determină
contracţia musculaturii netede şi relaxarea sfincterelor. Creşte peristaltismul gastrointestinal şi
provoacă bronhoconstricţie. Stimulează detrusorul şi relaxează sfincterul vezicii urinare, favorizând
evacuarea urinii.
EFECTE ENDOCRINE: Ach stimulează eliberarea insulinei şi formarea glicogenului având acţiune
anabolizantă.
SNC: la acest nivel se găsesc toate cele 5 tipuri de receptori muscarinici, studiile experimentale
demonstrând implicarea sistemului nervos colinergic în modularea funcţiilor cognitive, în controlul
motor, reglarea apetitului, nocicepţie etc. Unii agonişti colinergici, cum este donepezilul sunt folosiţi
pentru tratamentul tulburărilor cognitive -din boala Alzheimer.
Efectele nicotinice aleAch.
Un alt tip de efecte ale acetilcolinei sunt asemănătoare cu cele ale dozelor mici de nicotină, dar
blocate la doze mari de nicotină, fiind astfel numite efecte nicotinice. Aceste efecte apar prin
stimularea receptorilor nicotinici din ganglionii vegetativi, medulosuprarenală şi placa motorie. Este
stimulată respiraţia, apar fasciculaţii şi contracţii ale musculaturii striate.
La administrare i.v., efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fi observate la doze mai mari şi după
blocarea efectelor muscarinice cu atropină sau alt M-colinolitic. în acest caz, prin stimularea
ganglionilor vegetativi simpatici şi a medulosuprarenalei, se observă hipertensiune arterială,
tahicardie, inhibiţia tonusului intestinal şi uneori hiperglicemie, toate aceste efecte fiind opuse
activării muscarinice. Efectele nicotinice ale acetilcolinei diminuă treptat prin administrare repetată,
fenomen denumit autoblocaj.
 Acţionarea receptorilor N produce, de asemenea, stimularea centrilor respiratori bulbari şi
hiperpnee. După o fază iniţială de stimulare se produce epuizarea acestor centri cu oboseală
respiratorie şi stop respirator.
Utilizări clinice. Acetilcolina se utilizează local în oftalmologie, ca medicament de elecţie, pentru
producerea miozei în chirurgia polului anterior al ochiului.
3.3.2. COLINOMIMETICE DIRECTE. M-COLINOMIMETICELE
M-colinomimeticele sunt substanţe care produc efecte farmacologice similare Ach, acţionând
direct pe receptorii colinergici muscarinici. Efectele lor pot fi mai intense sau mai reduse comparativ
cu ale Ach, putând să predomine la nivelul unor organe, în funcţie de structura lor chimică.
Acţiunea lor este mai durabilă decât a Ach, deoarece inactivarea lor de Ach-E se produce lent sau
deloc. Pot fi naturale sau de sinteză.
Colinomimetice directe
Sunt reprezentate de esterii colinei, de alcaloizi naturali şi de medicamente de sinteză.
a) Colinomimetice naturale
PILOCARPINA este un alcaloid lichid extras din frunzele unui arbore ce creşte în America de Sud,
PILOCARPUS JABORANDI. Are acţiuni muscarinice de lungă durată: 4-6 ore.
Scade presiunea intraoculară şi creşte intens secreţiile exocrine, transpiraţia, secreţia gastrică şi
salivară. Efectul asupra aparatului cardiovascular şi asupra musculaturii netede este mai redus. La
doze mari, stimulează SNC.
Se foloseşte sub formă de săruri: nitrat sau clorhidrat de pilocarpină, colir.
Trebuie utilizată cu prudenţă fiind o substanţă cu indice terapeutic mic, din clasa venena. Se
poate administra şi oral sau subcutanat.
Pilocarpina este medicamentul etalon în tratamentul glaucomului cu unghi deschis. Se
administrează topic ca soluţii oftalmice de azotat de pilocarpină în concentraţii de 0,5 - 4%, de 3 - 4
ori pe zi. Mioza apare la 10-30 minute şi durează până la 4 ore. Reducerea maximă a presiunii
intraoculare se observă după 75 de minute şi durează 4 -14 ore. Este medicamentul de elecţie pentru
scăderea de urgenţă a presiunii intraoculare, în criza de glaucom acut.
Pilocarpina se administrează topic şi sub formă de geluri şi unguente. Un sistem terpeutic
modern inserat în sacul conjunctival eliberează constant 20-40 pg pilocarpină pe oră timp de 7 zile.
De cele mai multe ori, pilocarpina se asociază cu alte antiglaucomatoase, cum ar fi
simpatomimeticele şi beta-blocantele.
Utilizări terapeutice:
1. glaucom •.....................
2. litiaza glandelor salivare
3. xerostomie post radioterapie
4. Sindrom Sjogren
Pentru tratamentul xerostomiei sau al calculilor salivari, pilocarpina se
administrează pe cale orală.
Reacţii adverse: vedere neclară, cefalee frontală, colici, greţuri, bronhospasm, tremurături,
dispnee.
Toxicitatea acută: Supradozarea pilocarpinei se manifestă cu diaforeză şi hipersalivaţie,
simptomatologia fiind similară celei din intoxicaţia cu ciuperci din genul INOCYBE. Se tratează cu
atropină parenteral.
Contraindicaţii: irite acute, astm bronşic.
Preparate:
PILOCARPINĂ soluţie oftalmică 1% şi 2%
b) Colinomimetice de sinteză. Esterii colinei
Esterii colinei prezintă diferite modificări la gruparea esterică a moleculei de Ach.
BETANECOL
Este un derivat esterificat de acid carbamic, care nu este hidrolizat de Ach-E, fiind inactivat de
alte esteraze. Datorită structurii sale chimice are doar efecte M- colinomimetice, predominante
asupra tubului digestiv şi a aparatului urinar, produse prin stimularea receptorilor Mi. Se utilizează
în atoniile intestinale sau vezicale postoperatorii sau postpartum, şi în xerostomie.
Reacţii adverse: stimulare colinergică cu transpiraţii, hipersalivaţie, hipotensiune, colici, diaree,
bronhospasm.
CARBACOL
Este esterul colinei cu acidul carbamic. Are efecte muscarinice şi nicotinice mai intense şi mai de
durată decât Ach, până la 30 de minute.
Este indicat pentru obţinerea miozei în timpul intervenţiilor chirurgicale oftalmologice sau în
glaucom, la pacienţii care nu mai răspund la pilocarpină.
Reacţii adverse: la administrarea topică, efectele adverse sunt rare pentru că nu se absoarbe,
fiind un derivat de amoniu cuaternar.
Aceclidina
Medicamentul este un derivat de chinuclidină şi are utilizări exclusiv oftalmologice. Se foloseşte
pe cale locală, în sacul conjunctivul, ca soluţie oftalmică în concentraţii 0,5-4%, în tratamentul
glaucomului. Eficacitatea este similară cu a pilocarpinei. Se poate asocia cu pilocarpina sau cu
adrenalina.
Cevimelina
Clorhidratul de cevimelină (Evoxac®) are acţiuni selective de tip Mi. Pe cale orală, în doze de 30
mg de 3 ori pe zi ameliorează xerostomia la pacienţii cu boală Sjogren.
3.3.3. COLINOMIMETICE INDIRECTE. MEDICAMENTE
ANTICOLINESTERAZICE
După acţiunea sa pe receptorii colinergici, Ach este hidrolizată de colinesterază. Există două
tipuri de colinesteraze: acetilcolinesteraza (Ach-E) şi butirilcolinesteraza (Bch-E) cu structură chimică
apropiată, dar cu funcţie, specificitate de substrat şi distribuţie diferite.
Ach-E se găseşte legată de membrana bazală a terminaţiilor postsinaptice colinergice, având
rolul de a hidroliza Ach după terminarea acţiunii acesteia pe receptorii, colinergici.
Există şi o formă liberă, solubilă a Ach-E la nivelul butonului presinaptic, unde se pare că
intervine în reglarea concentraţiei de Ach liberă. Forma legată apare şi pe membrana eritrocitelor
unde are rol necunoscut.
AchE are specificitate pentru Ach şi esterii apropiaţi, cum este metacolina. Unele neuropeptide
[substanţa P) sunt degradate de AchE, fără ca semnificaţia fiziologică a acestui fapt să fie lămurită.
Pseudocolinesteraza, Bch-E este larg răspândită în organism, fiind prezentă în ficat, piele, creier,
tractul gastrointestinal şi sub formă solubilă în plasmă. Are o mai slabă specificitate de substrat
decât AchE. Nu se cunoaşte cu precizie rolul acestei enzime, este implicată în metabolizarea unor
medicamente de tip ester cum sunt procaina sau succinilcolina.
Ambele enzime degradează extrem de rapid Ach prezentă în plasmă, astfel că aceasta, spre
deosebire de noradrenalină, are numai rolul de mediator chimic : (neurotransmiţător) nu şi de
hormon.
MECANISM DE ACŢIUNE: Grupa anticolinesterazicelor cuprinde medicamente,
insecticide şi substanţe toxice, capabile să blocheze colinesterazele, împiedicând astfel hidroliza'Ach.
Inhibiţia enzimei poate fi reversibilă sau ireversibilă. Ambele tipuri de colinesteraze au centrul activ
constituit din 2 arii (centri, subcentri):
- centrul anionic;
- centrul esterazic.
Centrul anionic leagă azotul cuaternar al acetilcolinei, iar centrul esterazic gruparea acetat.
Legarea de centrul anionic este reversibilă. Legarea de centrul esterazic este covalentă şi ireversibilă.
Diverşii inhibitori ai colinesterazelor se leagă de unul sau de ambii centri.
în funcţie de DURATA LOR DE ACŢIUNE anticolinesterazicele se împart în 3 grupe: o cu durată scurtă de
acţiune o cu durată medie
o cu durată lungă de acţiune (anticolinesterazicele ireversibile).
EFECTELE FARMACOLOGICE şi toxice ale anticolinesterazicelor se datorează acumulării de Ach în
spaţiul sinaptic şi exagerării stimulării muscarinice şi nicotinice. Au atât efecte M-colinomimetice,
cât şi N-colinomimetice. Administrate îndelungat determină toleranţă la efectele muscarinice. La
doze mari au efecte paralizante pe sinapsele colinergice.
Manifestarea cea mai gravă a efectelor anticolinesterazicelor apare în criza colinergică din
intoxicaţia cu compuşi organfosforici sau gaze toxice de luptă, care blochează ireversibil enzima.
- La nivelul OCHIULUI, instilate în sacul conjunctival, anticolinesterazicele produc mioză, spasm de
acomodare şi scăderea presiunii intraoculare. Mioza durează de la câteva ore până la câteva zile;
- Cresc MOTILITATEA INTESTINALĂ ŞI A TRACTULUI URINAR. Este stimulată contracţia esofagului
inferior, motilitatea stomacului şi în mod particular este stimulat colonul. Aminele terţiare şi
compuşii cuaternari de amoniu au în plus efecte directe adiţionale asupra motilităţii colonului, la
nivelul unor receptori colici;
- FACILITEAZĂ CONTRACŢIA MUSCULATURII STRIATE ŞI TRANSMITEREA IMPULSULUI NERVOS la nivelul
JNM. Compuşii cuaternari de amoniu au şi o acţiune directă accesorie la nivelul JNM;
- Produc bronhoconstricţie;
- Stimulează secreţiile exocrine;
- Anticolinesterazicele antagonizează blocul neuromuscular produs de curarizantele
antidepolarizante şi nu influenţează sau agravează blocul produs de curarizantele depolarizante.
Indicaţiile generale ale anticolinesterazicelor:
- Pentru stimularea contracţiei musculaturii netede în ATONII INTESTINALE ŞI VEZICALE
postoperatorii şi postpartum, ileus paralitic (Neostigmina s.c. 0,5 mg);
- GLAUCOM (Fizostigmina);
- MIASTENIA GRAVIS. Boală autoimună în care apar autoanticorpi împotriva receptorilor nicotinici
din JNM. Anticolinesteraziecele acţionează prin facilitarea contracţiei musculaturii striate
(Neostigmina, Piridostigmina);
- Pentru DECURARIZARE şi reluarea respiraţiei spontane după intervenţiile chirurgicale în care s-au
folosit curarizante (Neostigmina).
Reacţiile adverse decurg din exagerarea efectelor farmacologice: hipersalivaţie, greaţă, diaree,
colici abdominale, diaree, bradicardie (acţiuni de tip M), tremor, fasciculaţii musculare (efecte N).
Contraindicaţii:
- astm bronşic
- boala Parkinson
- prezenţa unor obstrucţii mecanice intestinale sau urinare
1. Anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune.
EDROFONIUL - este un compus cuaternar de amoniu care se leagă numai de centrul anionic al
enzimei. Complexul format este reversibil, acţiunea medicamentului fiind de durată foarte scurtă,
10-20 de minute. Este folosit mai ales în scop diagnostic în miastenia gravis, când injectarea i.v. de
edrofoniu duce la o creştere rapidă a forţei musculare. Se foloseşte de asemenea pentru diferenţierea
crizei colinergice apărute ca urmare a supradozării anticolinesterazicelor, de agravarea bolii, având
în vedere că manifestările clinice în ambele cazuri sunt similare (slăbiciune musculară accentuată).
Diagnosticul diferenţial în aceste cazuri este esenţial având în vedere că în cazul crizei colinergice se
reduce doza de anticolinesterazice, iar în cazul agravării miasteniei gravis, se creşte doza de
anticolinesterazic. Se mai foloseşte şi pentru decurarizare (după folosirea curarizantelor
antidepolarizante).
Supradozarea edrofoniului poate produce criza colinergică, care se tratează cu atropină.
2. Anticolinesterazicele cu durată medie de acţiune.
FIZOSTIGMINA - Ezerina
A fost primul anticolinesterazic utilizat clinic. Este un alcaloid extras din PHYSOSTIGMA
VENENOSUM, amină terţiară, care acţionează atât asupra receptorilor M, cât şi a celor nicotinici.
Durata sa de acţiune este de 30 minute - 2 ore. Are efecte importante pe ochi şi asupra SNC.
Stimulează motilitatea vezicii urinare şi a colonului, determină bradicardie şi hipotensiune. La doze
mari poate produce convulsii. Se foloseşte în glaucom sub formă de colir uleios 0,2-0,5%. Acţiunea
miotică durează 4-6 ore. Se mai foloseşte în intoxicaţia acută cu M-colinolitice, în administrare i.v
sau i.m., în doză de 2 mg, însă beneficiul este discutabil în aceste cazuri, având în vedere toxicitatea
crescută a fizostigminei.
 NEOSTIGMINA este un compus de sinteză, derivat de carbamat, conţinând un atom de azot
cuaternar. Din acest motiv pătrunde .greu prin membrane, nu pătrunde în SNC şi la nivelul
ochiului. Toxicitatea sa este mai redusă decât a fizostigminei.
Are efecte muscarinice şi nicotinice. Efectele sunt mai exprimate pe placa motorie, pe tractul
digestiv şi aparatul urinar. Efectele nicotinice se traduc prin facilitarea transmiterii neuromusculare
şi stimularea musculaturii striate. în producerea acestor efecte sunt implicate şi acţiuni directe ale
neostigminei la nivelul JNM.
Este indicată în atonii intestinale şi vezicale postoperatorii şi postpartum, în miastenia gravis şi
pentru decurarizare postoperatorie.
Se administrează p.o 15-30 mg de 3 ori pe zi sau parenteral 0,5 mg. s.c. sau i.v.
Contraindicaţii: obstacole mecanice intestinale sau urinare.
Preparate: MIOSTINcompr. 15 mg, f. 1 ml/ 0,5 mg.
Se administrează oral 60-90 mg/zi în miastenia gravis.
I.v. 5-20 mg în miastenia gravis; pentru decurarizare 0,5-2,5 mg s.c. sau i.v.
PIRIDOSTIGMINA (Mestinon)
Este un analog al neostigminei având efecte mai reduse, dar cu durată de acţiune mai lungă; se
indică în miastenia gravis oral.
Anticolinesterazice utilizate în demenţa din boala Alzheimer.
Bolnavii cu demenţă Alzheimer prezintă un deficit al mediaţiei colinergice la nivel . cerebral,
astfel încât medicamentele care cresc transmisia colinergică, aşa cum fac şi anticolinesterazele, au
fost dezvoltate pentru stoparea declinului cognitiv. Chiar dacă aceste medicamente încetinesc
progresia bolii, din păcate niciunul nu o poate opri.
TACRINA a fost primul anticolinesterazic utilizat în boala Alzheimer, însă din cauza toxicităţii
sale hepatice sunt preferate alte medicamente, în unele ţări fiind retrasă de pe piaţă.
DONEPEZILUL (Aricept®) compr. 5 mg şi 10‘mg.
Este un compus mai puţin toxic decât- tacrina. Utilizarea sa în demenţa din boala Alzheimer
îmbunătăţeşte funcţiile cognitive şi ameliorează starea bolnavilor, de asemenea întârzie progresia şi
evoluţia bolii. Se administrează oral 5-10 mg/zi.
Alte anticolinesterazice reversibile utilizate în boala Alzheimer sunt: RIVASTIGMINA (Exelon®) şi
GALANTAMINA (Reminyl®). Niciunul dintre compuşii anticolinesterazici utilizaţi în tratamentul bolii
Alzheimer nu au dovedit că scad costurile sociale ale bolii şi nu întârzie instituţionalizarea pacienţilor.
3. Anticolinesterazice cu durată lungă de acţiune (ireversibile)
Sunt compuşi pentavalenţi ai fosforului care conţin o grupare labilă cu fluor (Diflos) sau o
grupare organică (paration sau ecotiofat).
Compuşii organofosforici (COP) sunt folosiţi ca pesticide sau gaze toxice de luptă, unii având şi
utilizare clinică.
COP interacţionează numai cu centrul esterazic al enzimei, neavând grup cationic. Formează
complexe stabile cu acetilcolinesteraza, producând fosforilarea enzimei şi inactivarea acesteia.
Reluarea activităţii enzimatice depinde de sinteza a noi molecule de enzimă, proces care poate dura
săptămâni. în cazul unor compuşi cum este ecotiofatul, sinteza enzimei se poate face mai rapid, în
câteva zile, acţiunea lui nefiind strict ireversibilă.
COP au o mare liposolubilitate şi pătrund foarte uşor în organism, pe cale digestivă, de pe
tegumente şi mucoase sau prin inhalaţie. Acţiunea lor este foarte rapidă şi determină fenomene
colinergice intense. Intoxicaţia acută este gravă, cel mai frecvent letală. Moartea se produce prin
paralizie respiratorie.
Anticolinesterazicele ireversibile se folosesc cu prudenţă în terapie, în cazurile de glaucom
rezistent la alte medicamente mai puţin toxice.
ECOTIOFATUL sub formă de colir, are acţiune de lungă durată, 1-2 săptămâni. Se
administrează în cazurile de glaucom rezistent la pilocarpină şi la alte antiglaucomatoase.
Folosirea de lungă durată poate provoca cataractă specifică, de asemenea se poate absorbi la
nivelul mucoasei conjunctivale provocând fenomene muscarinice nedorite.
Diizopropilflorofosfatul (Dyflos, Fluostigmin) are durata de acţiune 1 săptămână. COP utilizaţi
ca şi insecticide: parationul (verdele de Paris), metilparationul, malationul, provoacă o intoxicaţie
foarte gravă în cazuri accidentale; la fel, gazele toxice de luptă: sarin, soman, tabun.
INTOXICAŢIA ACUTĂ CU COMPUŞI ORGANOFOSFORICI
Manifestări clinice
1. Sindromul muscarinic:
- mioză
- sialoree
- transpiraţii abundente
- bradicardie
- hipotensiune arterială
- hipersecreţie bronşică
- bronhospasm (dispnee şi cianoză)
- colici abdominale
- vărsături
- diaree
2. Sindromul nicotinic:
- fasciculaţii musculare
- crampe musculare
- paralizia musculaturii striate: incoordonare motorie, tulburări respiratorii
3. Sindromul central nervos:
- agitaţie
- anxietate
- cefalee
- tremor
- stare confuzivă
- ataxie
- comă
- convulsii Diagnostic pozitiv
- anamneză (numai uneori pozitivă)
- examen clinic (bolnav cu semnele de mai sus, cu un miros particular de usturoi)
- scăderea colinesterazei serice
- proba terapeutică (toleranţă crescută şi răspuns terapeutic la atropină) Tratament
I. Primul gest terapeutic este administrarea de Atropină
Curs Farmacologie anul III - Draft 2016 Adm. s.c., i.m. sau i.v.
- doze: 0,02-0,05 mg/kg. Dozele se repetă la 10 minute până la obţinerea unor semne uşoare de
supradozare atropinică (midriază, tahicardie, congestia tegumentelor). în continuare, în funcţie
de simptomatologie se poate administra repetat atropină.
- după aceea Se repetă dozele la 1 VZ - 4 ore.
II. îndepărtarea toxicului de Ia nivelul porţii de intrare:
- spălare abundentă cu apă şi săpun;
- spălături oculare;
- spălătură gastrică: cărbune activat în soluţie bicarbonat 10%.
Sunt contraindicate laptele, uleiul de ricin, substanţele grase.
Spălăturile se vor face imediat după administrarea primei doze de atropină.
III. Reactivatorii de colinesterază
OBIDOXIMA (TOXOGONIN) 4-8 mg/kg/i.v.
PRALIDOXIMA 50 mg/kg i.v. în perfuzie
Reactivatorii de AchE se administrează pentru reluarea activităţii enzimatice, care se produce
dacă sunt administraţi înainte de îmbătrânirea enzimei. Prezenţa unei grupări polare permite
reactivatorilor să se lege de situl anionic al enzimei unde înlocuieşte gruparea fosfat şi regenerează
enzima care îşi reia activitatea. Acţionează antagonizând efectele muscarinice şi nicotinice periferice,
nu acţionează asupra simptomelor nervos centrale pentru că nu penetrează în SNC.
Aportul exogen de colinesterază
- plasmă 10-20 ml/kg/zi
IV. Susţinerea funcţiilor vitale
- dezobstrucţie bronşică
- asigurarea hemodinamicii
- tratamentul convulsiilor
- tratamentul edemului pulmonar acut
- tratamentul tulburărilor de ritm
3.3.4. N-COLINOMIMETICE N-COLINOLITICE.
N-colinomimetice N-colinoliticele acţionează la nivelul receptorilor colinergici nicotinici Nn
din ganglionii vegetativi şi Nm din joncţiunea neuromusculară.
NICOTINĂ este un alcaloid lichid extras din frunzele de tutun NICOTIANA TABACUM.
Se absoarbe rapid prin mucoase, piele şi pe cale inhalatorie prin fumat.
Tutunul a fost adus în Europa în 1506, iar în 1558 Jean Nicot, ambasador al Franţei la Lisabona,
introduce tutunul în Franţa, considerându-1 plantă cu virtuţi medicinale. Principalul alcaloid din
tutun este nicotină, derivat de 3 piril-piridină. Pe lângă nicotină, în tutun se mai găsesc şi alţi
alcaloizi. Pe de altă parte, nicotină a fost identificată în afară de NICOTIANA TABACUM, si în alte specii
de Nicotiana (rustica, glauca etc.), precum şi în alte plante: Datura fastuosa, Atropa belladona,
Asclepias siriaca, Cannabis sativa, Sedum acre etc. N. tabacum conţine 2% nicotină, iar N. rusticum
8%.
Nicotină a fost izolată din frunzele de tutun în 1828 de către Posselt şi Reiman, formula brută a
fost stabilită de Melsens, iar formula structurală de Pinner în 1893. A fost sintetizată pentru prima
oară de A. Pictet în 1904. în tutun, nicotină se găseşte în toate părţile plantei, dar mai ales în frunze,
pe marginea limbului şi mai puţin în partea bazală, unde formează citraţi si malaţi.

6
8
 Consumul de ţigarete şi fumatul sunt în scădere după o creştere masivă în anii '70. La ora actuală,
statisticile arată că mai puţin de 30% din populaţia adultă a globului consumă cronic ţigarete. Trebuie
menţionat că în tutun, pe lângă nicotină există şi alţi compuşi toxici implicaţi în producerea
cancerului bronhopulmonar.
Nicotină este un lichid incolor, de consistenţă uleioasă, miros neplăcut, pătrunzător si un gust
persistent, intens arzător, foarte higroscopic şi volatil. Este solubilă în majoritatea solvenţilor organici,
iar sub 60° C şi peste 120° C este miscibilă cu apa în orice proporţie. Sub influenţa luminii şi a aerului
se colorează în galben, devenind în timp brună.
în tutun se găsesc în jur de 4.000 de componenţi generaţi prin ardere. Compoziţia şi proporţia
diverselor substanţe din fum depinde nu numai de tipul de tutun, ci şi de densitatea împachetării,
lungimea ţigării, calităţile hârtiei şi ale filtrului, temperatura de ardere.
Constituienţii din fum pot fi separaţi în 2 faze: gazoasă şi particulată. în faza gazoasă se găsesc
monoxid de carbon, dioxid de carbon, oxizi de azot, amoniac, nitrozamine volatile, nitrili, compuşi cu
sulf, hidrocarburi, alcooli, aldehide (acetaldehidă, formaldehidă, acroleină şi cetone volatile). Faza
particulată cuprinde nicotină, apă şi gudron. Acesta din urmă este constituit din nitrozamine şi amine
aromatice nevolatile, cu potenţial cancerigen pe vezica urinară şi hidrocarburi policiclice (benzpiren)
deosebit de cancerigene. în gudron se mai găsesc ioni metalici şi chiar compuşi radioactivi (poloniu
210). în tutun, nicotină se găseşte în concentraţii cuprinse între 0,5 şi 5% iar în tutunul comercializat
între 1 şi 2%. Fumată, o ţigaretă generează 0,5-30 mg gudron, cu 0,05-2,0 mg nicotină (în medie 1 mg),
din care 10% este absorbită.
Farmacocinetică
Absorbţia se realizează în principal din plămâni, dar o mică parte se absoarbe din gură şi din
nasofaringe. Efectele nicotinei apar după aproximativ 7 secunde de la inhalarea fumului de ţigară,
ajungând rapid în SNC. La fumătorii de pipă, absorbţia are loc mai mult la nivelul gurii şi a
nasofaringelui decât din plămâni.
Vârful plasmatic obţinut după inhalarea unei ţigări este mai rapid şi mai mare decât după
folosirea pipei sau fumat pasiv.
Nicotină este metabolizată rapid în ficat, metabolitul inactiv, cotinina, fiind lipsit de efecte
cardiovasculare şi subiective. Acesta are T1/2 lung şi poate fi dozat în curele de dezintoxicare. Nicotină
trece prin placentă şi se secretă în laptele matern. Eliminarea se face renal şi depinde de pH-ul urinar.
Efecte farmacologice
Nicotină stimulează iniţial receptorii N, iar la doze mari îi blochează provocând depolarizarea
prelungită şi blocarea receptorilor.
Efecte periferice
în doze mici determină depolarizarea membranei postsinaptice din ganglionii parasimpatici şi
simpatici, producând efecte vegetative. Dozele mici au ca efect eliberarea de catecolamine din
medulosuprarenală şi tahicardie, urmate de creşterea semnificativă a TA. După doze mari se observă
tahicardie şi hipotensiune, până la colaps.
Dozele mari inhibă eliberarea catecolaminelor din medulosuprarenală.
Stimulează chemoreceptorii sinocarotidieni şi centrii respiratori bulbari producând
hiperventilaţie.
EFECTE PE TRACTULGASTRO-INTESTINAL. Determină stimularea peristaltismului intestinal.
La acest nivel, efectele nicotinei se produc prin stimularea ganglionilor parasimpatici şi a terminaţiilor
colinergice. La aceste efecte periferice se dezvoltă toleranţă rapid.
în doze mari stimulează receptorii Nm din JNM producând fasciculaţii şi tremurături musculare.
Dozele obişnuite observate la un fumător obişnuit produc tremor, activarea EEG (voltaj redus,
activitate rapidă), dar scad tonusul musculaturii striate, amplitudinea pe electromiogramă şi deprimă
reflexele tendinoase profunde. Aceste efecte musculare ar fi legate de activarea celulelor Renshaw.
Efecte asupra SNC
Stimularea receptorilor N din SNC poate produce convulsii. Receptorii N din SNC diferă
structural faţă de cei periferici existând subtipuri variate în diferitele regiuni ale creierului. Se pare că
nicotină îşi datorează efectele nervos centrale şi eliberării de opioide endogene şi eliberării de
dopamină la nivelul nucleului accumbens.
La nivel COMPORTAMENTAL, nicotină produce atât efecte excitatorii cât şi inhibitorii. După
admninstrarea nicotinei, pe EEG se constată apariţia unei reacţii de trezire, iar fumătorii descriu
creşterea atenţiei şi diminuarea senzaţiei de tensiune şi anxietate. Nicotină, în majoritatea cazurilor,
facilitează procesele cognitive (memoria) şi reduce agresivitatea. Procesul de învăţare este favorizat
de nicotină, mai ales în condiţii de stress.
Efectele comportamentale ale nicotinei depind de modul de administrare. Dozele mici, după
fumatul lent, într-o ambianţă ce tinde să producă somnolenţă (sfârşitul unei ore de curs), au efect net
stimulator. Dar fumatul pătimaş, cu inspirare profundă şi frecvenţă, produce sedare. Fumatul de
pipă, prin arderea lentă a amestecului de tutun, eliberează doze mai mici şi astfel se explică de ce nu
se face apel la pipă pentru a obţine efect sedativ, această modalitate de fumat fiind atrăgătoare pentru
persoanele placide şi mulţumite de ele însele.
Nicotină scade greutatea corporală; fumătorii au în medie cu 5-6 kg mai puţin decât nefumătorii.
Nicotină pare să suprime apetitul pentru mâncărurile cu gust dulce şi creşte consumul de energie,
atât în repaus, cât şi la efort.
Nicotină stimulează respiraţia, efect realizat atât direct, la nivelul bulbului, cât şi indirect, prin
activarea chemoceptorilor. Deprimarea respiraţiei, observată după doze mari, se produce atât prin
paralizie centrală, cât şi periferic, prin paralizia muşchilor respiratori.
Nicotină produce vomă prin stimularea triggerului vomei din bulb şi prin stimularea aferenţelor
vagale. De asemenea, nicotină scade temperatura corporală.
INTOXICAŢIA ACUTĂ se produce de obicei prin inhalarea unui număr mare de ţigări sau la "prima
ţigară”. De asemenea, poate să apară accidental prin ingestia sau absorbţia cutanată a spray-urilor sau
soluţiior cu insecticide, sau după ingestia tutunului sub diverse forme la copii. Se manifestă prin
greaţă, ameţeli, salivaţie, crampe abdominale, diaree, slăbiciune musculară. în cazurile severe apare
confuzie mentală, stare de prostraţie, tulburări senzoriale (auditive şi vizuale), convulsii,
hipotensiune, puls slab, rapid şi neregulat, dispnee, transpiraţii reci.
Doza letală de nicotină pentru un adult este 40-60 mg (1 picătură nicotină = 50-80 mg nicotină
pură). Moartea poate apărea în câteva minute, prin insuficienţă respiratorie. Tratamentul este cu atât
mai eficace, cu cât este instituit mai rapid, şi constă în:
- îndepărtarea hainelor şi spălarea tegumentelor (după contact extern);
- spălătură gastrică dacă respiraţia nu este deprimată şi nu au apărut convulsiile. Se face cu apă sau
permanganat de potasiu 1:5.000 şi ulterior cu o suspensie de cărbune activat. Se evită soluţiile
alcaline.
- administrarea de barbiturice cu durată scurtă de acţiune sau diazepam, pentru tratamentul
convulsiilor.
INTOXICAŢIA CRONICĂ sau tabagismul. Nicotină produce toleranţă, dependenţă fizică şi psihică, iar
întreruperea administrării produce sindrom de abstinenţă. Sindromul de abstinenţă se manifestă prin
iritabilitate, nerăbdare, ostilitate, anxietate, stări depresive, dificultăţi de concentrare, nelinişte,
creşterea apetitului şi a greutăţii.
Dependenţa produsă de fumat este foarte puternică, tutunul fiind substanţa de abuz care dă cel
mai crescut grad de dependenţă. Deşi peste 80% din fumători îşi doresc să se lase de fumat, numai
35% încearcă anual să renunţe la fumat şi mai puţin de 5% reuşesc.
Terapia de substituţie cu plasturi cu nicotină (Nicotinell TTS®) sau gumă de mestecat
(Nicorette®) are rezultate favorabile numai dacă este însoţită de măsuri de psihoterapie. S-a încercat
cu rezultate favorabile administrarea Bupropionului' (Wellbutrin), un antidepresiv, asociat terapiei de
substituţie cu plasturi cu nicotină.
Pe termen lung, s-a dovedit că tutunul creşte incidenţa bolilor cardio-vasculare, a accidentelor
tromboembolice, precum şi a bronhopneumopatiei obstructive cronice şi a cancerului pulmonar.
Studiile epidemiologiee au arătat că şi incidenţa cancerului de sân este semnificativ mai mare la
femeile care fumează mai mult de 1 pachet de ţigări zilnic. Şi alte tipuri de cancer sunt corelate cu
fumatul: cancer de laringe, cavitate bucală, esofag, pancreas, vezică biliară, vezică urinară.
Există de asemenea o corelaţie pozitivă între gradul de expunere (pachete/an, ţigări/zi) şi riscul
de apariţie al acestor boli. Mortalitatea globală printre fumătorii obişnuiţi este de 1,7 ori mai mare
comparativ cu nefumătorii, iar la cei care fumează două pachete/zi, este de două ori mai mare. Riscul
este mai mare la fumătorii de ţigarete decât la cei de pipă şi, de asemenea, mai mare la cei ce
inhalează. Fumatul reprezintă riscul de deces cel mai uşor de prevenit.
3.4. MEDICAMENTELE M-COLINOLITICE
Conform definiţiei tradiţionale, medicamentele M colinolitice sau parasimpaticolitice au
proprietatea de a bloca receptorii muscarinici de la nivelul organelor efectoare, al ganglionilor
vegetativi sau din sistemul nervos central. Ele împiedică efectele Ach eliberate după stimularea
nervilor parasimpatici, antagonizând competitiv acţiunile muscarinice ale Ach şi ale
colinomimeticelor, prin competiţie pentru legarea pe receptor.
Exista dovezi recente care arată că receptorii muscarinici au activitate constitutiva intrinsecă iar
antagoniştii muscarinici sunt de fapt agonişti inverşi care deplasează echilibrul către starea inactivă a
receptorului. Astfel de agonişti inverşi sunt: atropină, pirenzepina ipratropim, derivaţii metilati ai
scopolaminei.
Extras din: Bertram Katzung. "Basic and Clinical Pharmacology 13 E.” iBooks.
Există o diferenţă în sensibilitatea faţă de antagoniştii muscarinici a diferitelor ţesuturi din
organism: cele mai sensibile ţesuturi faţă de acţiunea atropinei sunt glandele salivare, sudoripare şi
cele bronşice, iar cele mai puţin sensibile sunt glandele secretorii parietale gastrice.
M-colinoliticele sunt molecule bazice, în marea lor majoritate sub formă de esteri, cu similitudini
structurale cu acetilcolina. Se disting 2 grupe mari de M-colinolitice: amine terţiare şi derivaţi de
amoniu cuaternar.
HS C
_ HS C
CHg

Acetilcolina Atropină Ipratropium

Aminele terţiare prezintă o solubilitate suficientă pentru a traversa membranele biologice. Se
absorb bine după administrarea orală şi pătrund în toate ţesuturile, inclusiv înochişiSNC.
Derivaţii de amoniu cuaternar, compuşi polari, au absorbţie digestivă limitată şi nu străbat
bariera hematoencefalică. Au efecte mai puternice pe receptorii muscarinici, comparativ cu aminele
terţiare. De asemenea blochează într-o anumită măsură receptorii nicotinici, cu apariţia efectelor
ganglioplegice şi a unor slabe efecte curarizante. Prin aceasta, apar efecte adverse particulare, cum ar
fi hipotensiunea ortostatică, impotenţa şi uneori la doze mari bloc neuromuscular. Derivaţii de
amoniu cuaternar au o relativă selectivitate pe tractul digestiv şi pe aparatul urinar şi efecte reduse
sau nesemnificative pe ochi şi pe SNC.
Medicamentele M colinolitice se clasifică în:
a) substanţe naturale
b) de sinteză
c) de semisinteză.
3.4.1. M-COLINOLITICE DE ORIGINE NATURALĂ
Sunt alcaloizi conţinuţi în frunzele şi rădăcinile unor plante din genul solanacee: ATROPA
BELLADONA (mătrăguna), HYOSCIAMUS NIGER (măselariţa), DATURA STRAMONIUM. (laur, ciumăfaie).
Atropa belladona conţine în special atropină, în timp ce Datura stramonium şi Hyosciamus niger
conţin mai ales scopolamină.
Atropină şi scopolamina sunt esteri organici formaţi prin combinarea unui acid aromatic, acidul
tropic cu baze organice complexe: tropina în cazul atropinei şi respectiv scopina în cazul
scopolaminei. Scopolamina diferă faţă de atropină prin existenţa unei punţi de oxigen între atomii de
carbon CE şi C7.
 Atropină şi scopolamina blochează neselectiv receptorii muscarinici, are foarte slabă afinitate faţă
de cei nicotinici şi nu acţionează pe alţi receptori din organism.
Farmacocinetică
Atropină şi scopolamina sunt amine terţiare liposolubile care se absorb rapid după administrarea
orală, parenterală sau în sacul conjunctival. Pătrund prin bariera hematoencefalică în SNC. Se
metabolizează parţial prin hidroliză şi se elimină renal, o parte nemodificată, iar restul ca produşi de
hidroliză şi conjugare. T1/2 este de aproximativ 4 h. Trec prin placentă şi se elimină în lapte.
Efectele farmacologice ale atropinei şi ale antagoniştilor muscarinici Principalele efecte
farmacologice ale atropinei sunt:
1. Inhibiţia secreţiilor exocrine
Atropină scade secreţiile exocrine: salivară, lacrimală, sudorală şi bronşică, la doze foarte mici,
producând uscăciunea gurii (xerostomie), disfagie, dificultăţi în vorbire, piele uscată. Secreţia gastrică
este puţin afectată la doze uzuale, se reduce doar la doze mari. Glandele salivare şi cele sudoripare
sunt foarte sensibile la acţiunea atropinei. Inhibiţia transpiraţiei produsă de atropină poate provoca
creşterea temperaturii corporale cu hipertermie, efect la care sunt mai sensibili copiii şi bătrânii.
2. Efectele asupra aparatului cardiovascular.
Atropină modifică frecvenţa cardiacă în funcţie de doza folosită.
în DOZE MEDII, atropină produce tahicardie moderată 80-90 bătăi/minut, datorită blocării
receptorilor M2 de la nivelul nodului sinoatrial. Tahicardia nu este mai exprimată deoarece atropină
nu are efecte pe sistemul nervos simpatic, ea reduce numai tonusul parasimpatic existent. Tahicardia
produsă este mai evidentă la adulţii tineri, care au un tonus vagal crescut şi mai puţin marcată la
bătrâni şi la copii.
Nu este modificat răspunsul cordului la efort.
La DOZE MICI, atropină produce bradicardie paradoxală (scăderea frecvenţei cardiace cu 4-8
bătăi/minut), rezultată printr-o acţiune centrală de creştere a activităţii vagale, precum şi datorită
blocării receptorilor Mi presinaptici (autoreceptori), de la nivelul fibrelor postganglionare
parasimpatice, care în mod normal limitează eliberarea Ach în nodul SA şi în alte ţesuturi.
Dozele terapeutice de atropină pot împiedica reflexele vagale cardioinhibitorii constând în
bradicardie sau asistolie, care pot să apară după inhalarea de vapori iritanţi, stimularea sinusului
carotidian, stimulare peritoneală, cateterism cardiac etc.
Atropină facilitează conducerea atrioventriculară a impulsurilor la nivelul ţesutului
excitoconductor.
Tensiunea arterială nu se modifică după doze terapeutice de atropină, având în vedere că
majoritatea vaselor de rezistenţă nu au inervaţie colinergică. La doze toxice se produce vasodilataţie
cutanată, mai ales în porţiunea superioară a corpului, prin mecanism necunoscut.
3. EFECTELE ASUPRA OCHIULUI: Atropină produce midriază şi paralizia muşchiului ciliar cu
afectarea acomodării vederii (cicloplegie), afectând vederea de aproape. Creşte presiunea intraoculară
mai ales la bolnavii cu glaucom şi mai puţin pe ochiul normal. Aceste efecte au o durată de câteva zile
după aplicarea locală în sacul conjunctival.
în Evul Mediu, midriaza produsă de atropină era considerată atrăgătoare, fiind folosită în scop
cosmetic, de unde vine şi numele de belladona (în italiană - femeie frumoasă).
4. Efecte asupra aparatului respirator
Atropină inhibă secreţiile nazale, faringiene şi traheobronşice, uscând mucoasa aparatului
respirator. Această acţiune este mai evidentă atunci când există hipersecreţie şi stă la baza folosirii
atropinei şi a scopolaminei în preanestezie. Scade clearance-ul mucociliar, secreţiile traheobronşice
reziduale, acumulându-se în plămâni.
Atropină produce bronhodilataţie, datorită blocării receptorilor M3. împiedică bronhospasmul
reflex din timpul anesteziei generale, are efect şi asupra bronhoconstricţiei induse de mediatorii locali
ca histamina (HIS), leucotrienele (de exemplu în criza de astm).
5. Efecte asupra tractuluigastrointestinal
Atropină scade peristaltismul gastrointestinal la doze mai mari decât cele necesare pentru efectele
enumerate anterior, inhibiţia nefiind completă, datorită faptului că la nivelul plexurilor mienterice
sunt implicaţi şi alţi mediatori excitatori. Atropină se poate folosi în situaţiile patologice însoţite de
creşterea motilităţii gastrointestinale, însă datorită efectelor sale secundare, se preferă blocanţi
selectivi ai receptorilor M3.
6. Efectele asupra musculaturii netede
Atropină relaxează musculatura netedă, având efect antispastic consecutiv împiedicării stimulării
produse de nervii parasimpatici. Atropină antagonizează specific acţiunea spasmogenă a Ach. Efectul
se validează la nivelul musculaturii netede gastrointestinale, bronşice şi genitourinare şi se datorează
acţiunii asupra receptorilor M3. Musculatura netedă din tractul biliar şi urinar este mai puţin afectată,
probabil datorită existenţei la acest nivel şi a altor mediatori chimici responsabili de răspunsul
contracţii (5-HT, VIP, DOPA). Cu toate acestea, atropină precipită retenţia de urină la vârstnicii cu
obstacole la eliminarea fluxului urinar, de exemplu adenomul de prostată. Atropină nu acţionează
semnificativ asupra uterului.
7. Efectele asupra SNC
în doze terapeutice, atropină nu are efecte notabile asupra SNC.
Atât scopolamina cât şi atropină reduc mişcările involuntare şi rigiditatea la bolnavii cu boala
Parkinson şi antagonizează tulburările extrapiramidale produse de medicamentele antipsihotice.
Atropină şi scopolamina au fost folosite ca adjuvante ale terapiei cu levodopa în Boala Parkinson sau
în sindroame extrapiramidale. La ora actuală sunt preferaţi în acest scop derivaţi sintetici cu mai
puţine efecte secundare, de exemplu Trihexifenidilul.
Efectele asupra SNC sunt rezultatul blocării receptorilor muscarinici din creier putând fi
antagonizate cu fizostigmină.
La doze mari atropină are efecte excitatorii asupra SNC, provoacă nelinişte, iritabilitate, agitaţie,
confuzie, dezorientare şi delir. La doze excesive, stimularea SNC este urmată de deprimarea acestuia,
colaps circulator, insuficienţă respiratorie, paralizie, comă, moarte.
Intoxicaţia acută cu atropină poate să apară accidental la copiii care consumă fructele de
mătrăgună şi se caracterizează prin agitaţie, hiperreactivitate, hiperpirexie (43°C) din cauza dereglării
mecanismelor de termoreglare, uscăciunea tegumentelor şi a gurii, convulsii. Tratamentul vizează
măsuri de combatere a hipertermiei, împachetări reci, antitermice, anticonvulsivante. Antidotul este
fizostigmină, administrată i.m., însă beneficiul folosirii acesteia este variabil având în vedere că şi
aceasta este toxică.
Atropină este un medicament relativ sigur la adulţi. în schimb copiii manifestă o sensibilitate
aparte faţă de efectele toxice ale acesteia, Deşi au fost raportate cazuri care au supravieţuit la zeci de
mg de atropină, decesul la copiii mici se poate produce şi la 2 mg de atropină, astfel încât este
necesară foarte multă prudenţă la această categorie de vârstă.
Scopolamina (dl-hyosciamina) are în general aceleaşi efecte farmacologice ca şi atropină, de care
se deosebeşte prin câteva particularităţi. Astfel, scopolamina produce bradicardie la doze mici, iar la
doze mai mari se produce o tahicardie de scurtă durată, după care frecvenţa cardiacă revine la
valorile iniţiale sau sub aceste valori.
Spre deosebire de atropină, scopolamina nu produce stimularea SNC, ci deprimare, manifestată
prin sedare accentuată, oboseală, amnezie, somn fără vise şi fără faza REM. De asemenea, poate
produce euforie fiind folosită şi ca substanţă de abuz. Sedarea şi amnezia produse de scopolamină
sunt folosite terapeutic în preanestezie. Scopolamina are şi efect antiemetic fiind utilizată terapeutic în
kinetoze (rău de mişcare), administrată transdermic retroauricular, fiind foarte eficientă în aceste
situaţii.
Indicaţii:
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

1. CARDIOVASCULARE: bradicardie de diferite cauze, infarct miocardic acut cu bradicardie

sinusală sau nodală, bloc atrio-ventricular datorat creşterii tonusului vagal (de exemplu prin
supradozarea digitalicelor).
2. PREANESTEZIE: atropină şi scopolamina se administrează în preanestezie pentru reducerea
secreţiilor la nivelul căilor respiratorii superioare, prevenirea bronhospasmului şi a laringospasmului,
protejarea inimii faţă de reflexele vagale cardioinhibitorii. în plus, scopolamina are efect sedativ şi
amnezic, considerate utile în intervenţiile chirurgicale.
3. ANTISPASTIC. Atropină şi scopolamina sunt cele mai potente şi eficiente antispastice
disponibile, iar faptul că pot fi administrate injectabil este benefic pentru situaţiile de urgenţă. Se
utilizează în tratamentul colicilor biliare sau renale asociată de obicei cu analgezicele opioide. Mai
este folosită în unele stări spastice digestive, precum şi în diareea acută în combinaţie cu un opioid
sintetic (difenoxilatul).
4. OFTALMOLOGIE. Atropină se foloseşte pentru examenul fundului de ochi, pentru
refraetometrie când este necesară cicloplegia totală (de exemplu la copii), în irite şi iridociclite când se
urmăreşte obţinerea unei midriaze de lungă durată, pentru evitarea formării sinchiilor (aderenţelor).
Pentru a reduce riscul supradozării la copii, picăturile ajungând uşor în nazofaringe prin canalul
nazolacrimal, se preferă unguentele.
5. Intoxicaţia acută cu compuşi organofosforici
6. Scopolamina se administrează în kinetoze, oral sau transdermic retroauricular Reacţii adverse
'A uscăciunea gurii, disfagie, dificultăţi în vorbire 'A constipaţie
'A tulburări de vedere cu paralizia vederii pentru aproape 'A agravarea glaucomului sau declanşarea
atacului de glaucom acut 'A micţiuni dificile, retenţie acută de urină mai ales la bolnavii cu obstacole
la eliminarea fluxului urinar.
S tahicardie, aritmii 'A sedare (scopolamina)
Contraindicaţii 'A Glaucom 'A Adenom de prostată S Fibrilaţie atrială S Insuficienţă cardiacă 'A
Constipaţie
'S Boală ulceroasă (întârzie golirea gastrică)
Preparate şi doze
SULFAT DE ATROPINĂ f. 1 ml sol. 1%0 ATROPINĂ OXID (Atropinol®) colir 1%
Atropină se administrează sub formă de săruri: sulfat de atropină.
Sulfatul de atropină se administrează oral sau parenteral i.v. sau s.c.
Doza pe doză este de 0,25-0,5 mg şi 1 mg/zi în administrare orală.
Doza maximă admisă este de 4 mg/zi.
Parenteral se administrează sulfat de atropină soluţie l%o, maxim lmg o dată şi 3 mg/zi. Sub formă
de colir se administrează câte 1 picătură în sacul conjunctival de 1-2 ori/zi în funcţie de indicaţie.
Scopolamina se prezintă sub formă de bromură de scopolamină administrată s.c. sau transdermic
plasturi aplicaţi în regiunea retroauriculară, în kinetoze, (ScopodermTTS®).
Preparate compuse care conţin atropină, scopolamină sau alcaloizi totali din Belladonna
DISTONOCALM+ - drj. atropină 0,2 mg + propranolol 15 mg + ergoton (alcaloizi de ergot) 0,3 mg +
amobarbital 25 mg.
3.4.2. M-COLINOLITICE DE SINTEZĂ
în vederea obţinerii unor substanţe cu acţiune selectivă la nivelul anumitor organe efectoare, s-au
făcut substituiri în molecula atropinei şi scopolaminei, obţinându-se derivaţi de sinteză sau de
semisinteză.
Din punct de vedere al structurii chimice M-colinoliticele de sinteză se împart în:
- amine terţiare: Homatropina, Ciclopentolatul, Tropicamida, Benztropina, Trihexifenidilul,
Flavoxatul, Oxibutinina
- derivaţi cuaternari de amoniu: Bromura de ipratropium, Oxitropium, Tiotropium, Propantelina,
Butilscopolamina
După utilizarea lor clinică M-colinoliticele de sinteză pot fi împărţite în mai multe grupe
terapeutice:
- antispastice -antisecretorii

. 74
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

- midriatice
- antiparkinsoniene
- antiastmatice
a) M-colinoliticele de sinteză antispastice şi antisecretorii sunt:
BROMURA DE BUTILSCOPOLAMINĂ
Este un derivat cuaternar de amoniu cu efecte periferice asemănătoare atropinei şi scopolaminei,
lipsit de efectul sedativ al scopolaminei pentru că nu pătrunde în SNC. Are proprietăţi antispastice şi
antisecretorii la nivelul tubului digestiv şi spasmolitice la nivelul căilor urinare şi al uterului.
Absorbţia şi biodisponibilitatea după administrarea orală sunt reduse, eficacitatea este relativ
scăzută.
Este indicată în stări spastice gastrointestinale, colici, dismenoree spastică.
Reacţii adverse: xerostomie, gust amar.
BROMURA DE BUTILSCOPOLAMINĂ (ScobutiP)
Există forme farmaceutice pentru administrare orală (comprimate), rectală (supozitoare),
respectiv parenterală i.m sau i.v (soluţie). Pe cale orală se administrează 10 mg de 3-4 ori/zi.
Butilscopolamina se asociază cu metamizolul (analgezic) în preparatul SCOBUTIL COMPUS
(butilscopolamină 20 mg + metamizol 2,5 g) administrat i.v. sau intrarectal mai ales în colici.
PROPANTELINĂ şi OXIFENONIU
Se administrează în stări spastice digestive, diaree, sindromul intestinului iritabil.
PIRENZEPINA
Compus care blochează selectiv receptorii Mi, folosit în boala ulceroasă. Eficacitatea în ulcerul
gastric şi duodenal este comparabilă cu a cimetidinei.
b) Midriaticele sunt:
HOMATROPINA
TROPICAMIDA (Mydrum®), MYDRANE (tropicamidă, clorhidrat de fenilefrină şi clorhidrat
de lidocaină)
CICLOPENTOLA TUL (Mydrilate®)
Acestea sunt folosite pentru refractometrie şi examenul fundului de ochi fiind preferate atropinei
datorită duratei de acţiune mai scurte.
Mydrane se utilizează în intervenţia chirurgicală pentru cataractă, pentru obţinerea midriazei şi
pentru anestezia intraoculară în timpul intervenţiei chirurgicale.
c) M-colinoliticele folosite ca antiparkinsoniene:
TRIHEXIFENIDIL UL (Romparkin+) compr. 2 mg.
BIPERIDEN (Akineton®) compr. 2 mg
Anticolinergic central şi periferic, slab antidepresiv.
Acestea vor fi discutate la capitolul Antiparkinsoniene.
d) M-colinoliticele utilizate ca antiastmatice:
BROMURA DEIPRATROPIU (Atrovent®)
Compus cuaternar de amoniu care are efect bronhodilatator fără să scadă clearance- ul mucociliar
ca şi atropină şi scopolamina. Se administrează inhalator, absorbţia în circulaţia generală fiind foarte
redusă pe această cale şi efectele secundare nesemnificative clinic.
BROMURA DE OXITROPIU este similară.
BROMURA DE TIOTROPIU (Spiriva)
BROMURĂDE GLICOPIROMU (Seebri BreezhalerR)
BROMURA DE ACLIDINIU (Bretaris Genuair)
Ultimele două substanţe sunt cu selectivitate crescută pe receptorii M3, cu debut al efectului rapid
şi de durată mai lungă. Ambele se pot utiliza în asociere cu alte bronhodilatatoare.
e) M-colinolitice folosite în urologie
Se folosesc M-colinolitice care acţionează asupra receptorilor M3 de pe uroteliu, de pe nervii aferenţi
precum şi de pe muşchiul detrusor al vezicii urinare.
OXIBUTININA (Driptane®) compr. 5 mg.
Compus selectiv pe receptorii M3, utilizat în tratamentul vezicii hiperactive. Se foloseşte pentru

75
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

combaterea spasmului vezicii urinare postoperator la pacienţii cu prostatectomie, pentru a reduce

pierderile involuntare de urină la pacienţii cu boli neurologice, de exemplu copiii cu
mielomeningocel.
Se poate administra oral sau în instilaţii intravezicale pe cateter, pentru a creşte capacitatea
vazicală, creşterea continenţei, scăderea riscului de infecţie şi a leziunilor renale. Există preparate
transdermice şi preparate retard care permit administrarea unică zilnică.
TROSPIUM (Inkontan®) compr. 15 mg şi 30 mg
Este un antagonist al receptorilor M nespecific, care are eficacitate comparabilă cu oxibutinina şi
se indică în aceleaşi situaţii.
DARIFENACINĂ şi SOLIFENACINĂ
Sunt M-colinolitice cu o selectivitate crescută asupra receptorilor M3, recent introduşi în terapie.
Au avantajul că se administrează o dată pe zi, având T1/2 lung.
Asemănătoare sunt şi TOLTERODINA şi FESOTERODINA, sau PROPIVERINA. Toate au T1/2
lung, administrare unică, însă nu au demonstrat că sunt superioare ca eficacitate oxibutininei, având
şi efectele adverse ale acesteia.

76
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

La pacienţii cu incontinenţă urinară care nu tolerează M-colinoliticele se poate administra toxină

botulinică injectată.inţrayezical, care reduce hiperactivitata vezicală pe o durată de câteva luni.
Indicaţiile M-colinoliticelor
1. Sindrom Parkinson sau antagonizarea reacţiilor adverse ale
neurolepticelor: Trihexifenidil, Biperiden
. 2. Oftalmologie ca midriatice şi cicloplegice: Tropicamida sau Ciclopentolatul
3. Astm bronşic, bronşite cronice: Bromura de Ipratropium pe cale inhalatorie
4. Antispastice: colici biliare şi renale - butilscopolamina
5. Colon iritabil, colici intestinale: Propantelina, Oxifenoniul
6. Premedicaţie înaintea manevrelor diagnostice pe tubul digestiv: butilscopolamina
7. Incontinenţă urinară, enurezis, tulburări de micţiune: oxibutinina
Reacţii adverse ale M-colinoliticelor
- uscăciunea gurii, disfagie
- constipaţie
- micţiuni dificile, retenţie acută de urină mai ales la bolnavii cu obstacole la fluxul urinar (adenom
de prostată)
- tulburări de vedere cu paralizia vederii de aproape
- creşterea presiunii intraoculare
- tahicardie, aritmii
Contraindicaţii
- glaucom
- adenom de prostată
- fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă
- constipaţie, atonii intestinale
3.5. MEDICAMENTE CURARIZANTE
Ach acţionează asupra RN de pe membrana postsinaptică a sinapselor nicotinice (din ganglioni
sau placa motorie) determinând creşterea permeabilităţii pentru cationi (Na +, K+ şi în mai mică
măsură Ca++). Ca urmarea influxului masiv de Na se produce depolarizarea membranei postsinaptice.
Această stimulare produsă de Ach poartă numele de potenţial de placă terminală (PPT) la nivelul
JNM şi respectiv potenţial postsinaptic excitator rapid (PER) la nivelul sinapselor ganglionare. într-o
fibră musculară PPT localizat difuzează în zonele vecine excitabile ale fibrei, iar dacă amplitudinea
PPT atinge valoarea de prag pentru a produce excitaţia, se iniţiază un potenţial de acţiune care se
propagă la restul fibrei şi determină contracţia musculară.
Medicamentele curarizante blochează transmisia neuro-musculară la nivelul plăcii motorii, prin
blocarea receptorilor N din JNM, determinând astfel relaxarea şi paralizia musculaturii striate.
Istoric
Curara este un amestec din mai mulţi alcaloizi naturali existenţi în numeroase plante, cea mai
importantă componentă a ei fiind tubocurarina. Curara a fost folosită de-a lungul secolelor de
băştinaşii din jungla Amazonului pentru vânătoare; aceştia îşi muiau vârfurile săgeţilor în curară,
provocând astfel paralizia şi moartea animalelor sau a duşmanilor. Conchistadorii spanioli au fost cei
care au descris pentru prima oară efectele misterioase ale săgeţilor otrăvite cu curara, ei menţionând
obiceiul băştinaşilor de a vâna cu săgeţi otrăvite şi denumind misterioasa substanţă «o,urări»...
„Aceasta nu a mai fost cercetată până în secolul XVIII, când un medic englez a petrecut câţiva ani în
America de Sud, de unde a adus mai multe mostre de curară crudă. Utilizând aceste mostre, Sir
Benjamin Brodie a demonstrat că animalele de experienţă injectate cu curară pot fi menţinute în viaţă
prin ventilaţie artificială. în 1856, într-un celebru experiment, Claude Bernard a arătat că injectată în
muşchi la broaşte, curara previne contracţia musculară la stimularea nervului, muşchiul continuând
să se contracte la stimularea sa directă. Cu alte cuvinte, a demonstrat că efectul curarei apare blocând
transmiterea neuromusculară şi nu contractilitatea musculară sau conducerea nervoasă. Pornind de la
aceste experimente, a fost demonstrat mecanismul de acţiune al tubocurarinei şi s-au sintetizat alţi
agenţi mai puţin toxici. Introducerea în terapie a curarizantelor a revoluţionat anesteziologia. înainte
de era curarizantelor anestezia era indusă şi menţinută cu anestezice i.v. sau inhalatorii, fără intubaţie

77
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

traheală şi ventilaţie artificială, iar relaxarea musculară necesară era obţinută prin creşterea dozei de
anestezic, cu riscurile deprimării respiratorii şi cardiace consecutive. După introducerea
medicamentelor curarizante s-a schimbat paradigma procedurilor anestezice, care a fost redefinită ca
o triadă: narcoză, analgezie şi relaxare musculară, pentru fiecare dintre aceste utilizându-se agenţi
terapeutici specifici.
Curarizantele se clasifică în:
a) substanţe naturale
b) de sinteză
c) de semisinteză.
Derivaţii obţinuţi prin semisinteză sau sinteză chimică, îşi păstrează, pe lângă producerea
blocului neuromuscular, câteva caracteristici importante:
- sunt baze organice (eliberează histamină);
- prezintă în moleculă, părţi similare cu Ach şi pot acţiona şi pe alţi receptori ai acesteia, nu doar
asupra celor localizaţi pe placa motorie;
- moleculele de curarizante sunt derivate de mono amoniu sau bisamoniu cuaternar sau amine;
- moleculele mari (pahicurare) acţionează ca antidepolarizante;
- moleculele mici (leptocurare) acţionează prin depolarizare prelungită.
în funcţie de mecanismul de acţiune, blocantele neuromusculare se împart în:
1. Depolarizante (depolarizare prelungită a membranei postsinaptice a plăcii motorii - realizează un
bloc depolarizant)
2. Non-depolarizante (blocul antidepojarizant produs de pahicurare, care se comportă ca antagonişti
compleţi, competitivi ai acetilcolinei).
Blocul depolarizant se produce prin legarea unor molecule cu structură similară Ach de
subunitatea a (perechea de subunităţi a). în urma interacţiunii:
- are loc deschiderea canalului pentru Na+ şi o contracţie (aparentă ca fasciculaţie);
- scindarea acestor agonişti prin acetilcolinesterază este lentă; legarea lor pe receptor persistă, ca şi
depolarizarea (efectul depolarizant este potenţat de inhibitorii colinesterazei);
- scade excitabilitatea membranei postsinaptice până când aceasta devine inexcitabilă;
- blocul prin depolarizare prelungită prezintă o mare variabilitate în funcţie de specie, tipul de
muşchi, starea organismului.
- frecvent blocul prin depolarizare prelungită se transformă în bloc antidepolarizant;
- acest fenomen (bloc dual) se caracterizează deci prin două faze: faza I - depolarizare prelungită şi
faza II - bloc antidepolarizant.
Blocul antidepolarizant (non-depolarizant) este produs de molecule mari (pahicurare) ce se
leagă de subunitatea a a receptorilor N de pe placa terminală. Pahicurarele acţionează ca antagonişti
compleţi, competitivi ai acetilcolinei. Prin blocarea acestor receptori se produce stabilizarea
membranei sinaptice, fiind împiedicată depolarizarea ei de către Ach.
Cantitatea de Ach eliberată în urma unui impuls nervos în mod normal este de câteva ori mai
mare decât cea necesară producerii potenţialului de acţiune în fibra musculară, astfel încât pentru
abolirea transmiterii la nivelul JNM este necesară blocarea a 70-80% din receptorii Nm. Blocul
antidepolarizant este antagonizat de anticolinesterazice.
Farmacocinetică
Absorbţie: Compuşii cu structură cuaternară de amoniu aparţinând clasei de blocante
neuromusculare au abosrbţia foarte redusă din tractul digestiv. Din acest motiv se utilizează
administrarea pe cale parenterală i.m sau i.v.
Metabolizare: d tubocurarina, alcuroniul se elimină prin urină, de obicei nemodificate.
Aminosteroizii (pancuronium, vecuronium, rocuronium) se deacetilează Ia metaboliţi parţial activi.
Succinilcolina şi mivacurium sunt scindate de colinesterază, iar atracurium suferă degradare
spontană.
Interacţiuni medicamentoase:
- anticolinesterazice reversibile care acţionează crescând cantitatea de Ach la nivelul JNM
antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante şi potenţează efectului curarizantelor

78
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

depolarizante. Din acest motiv, acestea se pot folosi în supradozarea curarizantelor

antidepolarizante sau pentru decurarizare (scăderea duratei blocului neuromuscular). în aceste
situaţii clinice se administrează concomitent atropină pentru prevenirea bradicardiei produse de
anticolinesterazice.
Alte medicamente care acţionează sinergie cu curarizantele antidepolarizante sunt:
- anestezice generale (aproape toate anestezicele generale reduc necesarul de curarizante
antidepolarizante)
- blocanţii canalelor lente de calciu (potenţează ambele tipuri de curarizante)
- dintre antibiotice, aminoglicozidele, tetraciclinele, polimixinele şi lincosamidele au efecte
curarizante
Blocantele neuromusculare non-depolarizante, în funcţie de durata de acţiune se clasifică astfel:
- cu durată lungă (d-Tubocurarina, Pancuronium, Doxacurium)
- cu durată intermediară (Atracurium, Vecuronium, Rocuronium)
- cu durată scurtă (Mivacurium)
Efectele farmacologice ale blocantelor neuromusculare non-depolarizante
1. Efect relaxant muscular
Curarizantele produc relaxarea şi paralizia descendentă a musculaturii scheletice. Iniţial efectul
relaxant apare la nivelul muşchilor capului şi gâtului, apoi la nivelul membrelor, abdomenului şi în
final este afectată musculatura respiratorie şi diafragmul.
2. Efecte determinate de eliberarea de histamină
Unele curarizante au capacitatea de a favoriza eliberarea de histamină (d- tubocurariria şi
benzochinoline - atracurium, mivacurium) determinând astfel hipotensiune arterială, bronhospasm
3. Efecteganglioplegice şi M-colinoIitice
Curarizantele pot produce în grade diferite şi blocarea receptorilor M, precum şi a receptorilor Nn din
ganglionii vegetativi. Anticolinesterazicele reversibile antagonizează blocarea receptorilor N produsă
de curarizante numai la nivelul receptorilor Nm. Acţiunile de tip ganglioplegic ale curarizantelor se
traduc clinic prin hipotensiune şi tahicardie. De asemenea, efectele de tip M-colinolitic se manifestă
tot prin creşterea frecvenţei cardiace.
Atracurium şi Mivacurium sunt lipsite de acţiuni ganglioplegice şi M-colinolitice.
Indicaţii
1. PENTRU ACŢIUNEA RELAXANTĂ MUSCULARĂ ÎN: intervenţii chirurgicale pe abdomen şi torace,
corectarea luxaţiilor, reducerea fracturilor, adjuvant în electroşoc, tetanos.
2. Pentru asigurarea unei mai bune ventilaţii în respiraţia asistată
Reacţii adverse
Unele apar în cursul administrării, nelegate de efectul propriu-zis al medicamentelor, ci de starea
particulară a bolnavului (intervenţia chirurgicală)
- prelungirea apneei
- hipotensiune arterială
- spasm bronşic
- hipertermie malignă
La dozele care produc relaxare musculară, de obicei nu apar alte efecte adverse.
Preparate
d- TUBOCURARINA - alcaloid natural, este astăzi rar utilizată.
ATRACURIUM este un derivat semisintetic al tubocurarinei cu mai puţine efecte adverse
(TRACRIUM® sol.inj. 10 mg/l«mL, f.2,5 mL; f.5 mL)
MIVACURIUM (MIVACRON® sol. inj. 2 mg/1 mL, f. 5 mL; f.10 mL)
PANCURONIU (PANCURONIUM® sol.inj. 2 mg/1 mL, f.2 mL, PAVULON® sol. inj. 2 mg/1
mL, f. 2 mL)
ROCURONIU (ESMERON® sol. inj.10 mg/mL, f.5 mL, lOmL, 25 mL, ZEMURON®)
Blocantele neuromusculare depolarizante SUXAMETONIU (succinilcolina) are structură
similară acetilcolinei şi efect depolarizant cu stimularea iniţială a musculaturii striate, paralizia fiind
precedată de o fază iniţială de stimulare cu fasciculaţii musculare.

9
1
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

După administrarea i.v. latenţa este scurtă (efect de scurtă durată; 3- 7 - 1 0 minute), prezenţa
coliensterazelor serice atipice prelungind efectul. Pe lângă efectele amintite, curarizantele
depolarizante produc şi eliberarea rapidă a K+ din celulă, ceea ce poate determina apnee tranzitorie
sau chiar stop respirator, mai ales la pacienţii cu dezechilibre hidroelectrolitice. Alterările distribuţiei
K+ induse de succinilcolină pot fi periculoase la pacienţii cu insuficienţă cardiacă aflaţi sub tratament
digitalic sau diuretic, la pacienţii arşi sau la cei cu leziuni medulare sau distrofie musculară.
Indicaţii
- intervenţii de scurtă durată
- corectare luxaţii şi reducere fracturi
- intubaţie traheală
- în intervenţii de lungă durată în perfuzie i.v.

80
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Efecte adverse
- apnee prelungită
- la doze mari bradicardie şi stop cardiac, dar şi hipertensiune arterială şi tahicardiefprin eliberare
catecolamine);
- aritmii cardiace (în anestezia generală cu hidrocarburi halogenate) dureri musculare
postoperatorii
- hiperpotasemie (mai ales la arşi)
- creşterea presiunii intraoculare (efect nicotinic asupra musculaturii extraoculare)
- hipertermie malignă (la pacienţii care au polimorfisme ale genei rianodinei care controlează
eliberează Ca din reticulul sarcoplasmic). Este o situaţie clinică cu mortalitate ridicată, se tratează
cu dantrolen.
Contraindicaţii
- indivizi cu deficit genetic de pseudocolinesterază
- arsuri
- glaucom.
- Insuficienţă cardiac tratată cu digitalice sau diuretice
- leziuni spinale, hemiplegie, tetraplegie
- distrofie musculară
Blocul neuromuscular produs de curarizantele depolarizante este agravat de anticolinesterazice.
Niciodată nu se utilizează neostigmină după administrare de sucinilcolină, deoarece se prelungeşte
paralizia!
Preparate
SUXAMETONIUM (LYSTHENON® sol.inj. 20 mg/1 mL, f.5 mL, flac.inj. 500 mg chlorh. sol. inj. 50
mg/1 mL, f.2mL)
Strategii pentru combaterea reacţiilor adverse produse de medicamentele curarizante:
S Paralizia respiratorie se combate prin injectare i.v. de neostigmină sau edrofoniu (în cazul
curarizantelor antidepolarizante), respiraţie artificialăcupresiunepozitivă.
S Hipotensiunea arterială se combate prin administrarea de simpatomimetice S Bronhospasmul:
simpatomimetice, atropină, antihistaminice HI (preventiv)
3.6. GANGLIOPLEGICE
Transmiterea influxului nervos prin sinapsele ganglionilor vegetativi simpatici şi parasimpatici
este mediată în mod esenţial prin Ach. Ca modulatori participă numeroase molecule endogene:
catecolamine, serotonină, histamină, bradikinină, prostaglandine, substanţa P, enkefaline,
angiotensină.
Fenomenele electrice generate în sinapsele ganglionare sunt deosebit de complexe. Evenimentul
major îl constituie apariţia unui potenţial excitator postsinaptic rapid cu durata de 1 ms, produs
prin activarea receptorilor Nn, cu influxul masiv al Na+ în neuronul postsinaptic. După repolarizare
apare un potenţial inhibitor postsinaptic lent (10-200 ms) determinat de activitarea unor receptori
alfa adrenergici, dopaminergici si M2 colinergici, prin creşterea conductanţei pentru K+. Urmează un
nou potenţial excitator postsinaptic lent (30-60 ms), prin stimularea receptorilor Mi colinergici, cu
scăderea conductanţei K+. în final se observă un potenţial excitator postsinaptic deosebit de lent
(durează mai multe minute), prin activare peptidergică (LH-RH), substanţa P, enkefaline şi scăderea
conductanţei membranare pentru K+.
Răspuns Durata Tip de receptori Mecanis Agonisti Antagonisti
postsinaptic
m
molecula
r

81
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Depolarizare 1 ms NN Intrarea Na+ Ach Ganglioplegi

Nicotină ce
DMPP D-
Tubocurarin
ă
Tetrodotoxi
nă
Repolarizare 3-10 Ieşire K+ Ieşire Ganglioplegi
ms ce
Na+
Hiperpolariz 10-200 Alfa creşterea Dopamina Antagonişti
ms
are - adrenergici conduc- tantei Noradrenali ai
(Potenţial dopaminergici M2 pentru K+ cAMP na mediatorilor
post colinergici (M2 menţionaţi
sinaptic agonisti)
inhibitori
30-60 s Mi Scăderea Agonisti Mi Antagonişti
Depolarizare conduc- tantei Mi
(Potenţial pentru K+ (Pirenzepina
post- (curent M} )
sinapti c
activator lent]
minute Peptidergici Scăderea LH-RH
conductantei Substanţa P
Depolarizare pentru K+ Enkefaline
(Potenţial Angiotensin a
postsinaptic
activator lent
şi tardivi
Ganglioplegicele se mai numesc şi medicamente N-colinolitice. Acţionează prin blocarea
receptorilor Nn din ganglionii vegetativi. Blocarea acestora poate apărea prin câteva mecanisme:
- prin INTERFERENŢĂ CU ELIBERAREA ACH: toxina botulinica, hemicoliniul, ionii de Mg++ acţionează în
acest mod, determinând paralizia musculaturii scheletice şi în acelaşi timp blocaj ganglionar.
- prin DEPOLARIZARE PRELUNGITĂ: nicotină poate bloca receptorii Nn din ganglionii vegetativi după
o stimulare iniţială, aşa cum Ach produce bloc prin depolarizare prelungită dacă acţionează
continuu asupra membranei postsinaptice şi acetilcolinesteraza este inhibată. Acest tip de bloc
prezintă importanţă redusă în sinapsa ganglionară.

82
- prin INTERFERENŢĂ CU ACŢIUNEA POSTSINAPTICĂ A ACH, BLOCÂND RECEPTORII NN sau canalele
ionice asociate. Blocantele ganglionare cu utilizare clinică acţionează prin acest meanism.
Singurul ganglioplegic folosit astăzi este Trimetafanul (Arfonad®).
Efectele farmacologice ale ganglioplegicelor.
Efectul lor pe sinapsele ganglionare este similar denervării. Prin aceasta cresc sensibilitatea
structurilor efectoare periferice la acţiunea agoniştilor fiziologici şi farmacologici. Practic au
importanţă clinică efectele ganglioplegicelor asupra aparatului cardiovascular. Administrarea
trimetafanului i.v. produce o scădere rapidă a TA datorită vasodilataţiei arteriolare produese prin
blocada simpatică. Scăderea tensiunii arteriale este mai marcată la persoanele aşezate sau care stau
în poziţie culcată.
Reflexele cardiovasculare sunt blocate. Scad întoarcerea venoasă şi venoconstricţia, astfel încât
hipotensiunea are caracter ortostatic. Vasodilataţia la nivelul musculaturii scheletice în activitate este
însoţită în mod normal de vasoconstricţie splanhică produsă prin stimulare simpatică. După
ganglioplegice, reflexele sunt abolite şi se produce aşa numita hipotensiune postexerciţiu.
Ganglioplegicele modifică frecvenţa cardiaca în funcţie de tonusul vagal individual, de obicei
acestea produc o tahicardie moderată.
Pe lângă efectele cardiovasculare, administrarea ganglioplegicelor mai produce: atonia tractului
gastrointestinal, constipaţie, atonie vezicală şi retenţie urinară, cicloplegie, xerostomie, reducerea
transpiraţiei.
Indicaţii terapeutice
- Anevrism disecant de aorta
- Hiperreflexie autonomă care apare la pacienţii cu leziuni ale măduvei spinării cervico-toracale.
Efectele adverse aie ganglioplegicelor constituie, de fapt, o exagerare a efectelor farmacologice.
- hipotensiune ortostatică importantă, cu posibile fenomene de ischemie tisulară (cerebrală,
cardiacă).
- constipatie, retenţie de urină, reducerea secreţiilor exocrine, xerostomie, senzaţie de ochi uscat.
Brutalitatea efectelor adverse, precum si apariţia unor medicamente eficiente ce pot înlocui
ganglioplegicele, au restrâns la minimum arealul terapeutic al acestor medicamente.
Efectele blocadei ganglionare sunt complexe şi numeroase, având în vedere că sunt blocate atât
sinapsele simpatice cât şi cele parasimpatice. Un cercetător american a făcut o descriere foarte
plastică a ceea ce a numit"hexametoniu-man
"Acesta este o persoană rozalie, cu excepţia zilelor când trebuie să stea la rând în picioare şi devine
palid şi leşinat. Strângerea lui de mână este caldă şi uscată. Este un tovarăş placid şi relaxat, de
exemplu poate râde dar nu poate să plângă pentru că lacrimile i-au secat. Glumele cele mai
grosolane nu îl pot face să roşească, iar cele mai neplăcute situaţii nu îl pot face să pălească. Şosetele
lui rămân curate şi uscate şi nu îi miros picioarele. Poartă corsete, iar dacă vă întâlniţi cu el la
plimbare vă uimeşte neastâmpărul său (corsetele îi comprimă sângele din viscere iar neastâmpărul
picioarelor îi uşurează întoarcerea venoasă. Nu îi place să vorbească mult fără să bea câte puţină
apă, pentru c gura lui este în permanenţă uscată. Este orbit cu uşurinţă de luminile strălucitoare şi
are
101
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

frecvent senzaşia de "cap gol”. De fapt, se comportă întotdeauna ca un gentleman şi niciodată nu îl

putem acuza de flatulenţă sau eructaţii. Tot timpul îi este frig şi umblă înfofolit peste măsură.
Altfel, are o stare de sănătate bună, nu suferă de bolile civilizaţiei moderne, ulcer gastro-
duodenal sau HTA, care trec pe lângă el fără să îl afecteze. Rămâne slab pentru că nu are poftă de
mâncare, niciodată nu simte senzaţia de foame dureroasă, iar stomacul lui nu scoate zgomote
neplăcute. Este mai degrabă constipat, fiind un mare consumator de laxative. Când va îmbătrâni va
suferi de retenţie urinară ţi impotenţă.
Nu se ştie cum va muri, dar probabil că dacă nu este atent, va mânca din ce în cern ai puţin şi va
deveni din ce în cern ai rece, până ce va cădea într-o comă hipoglicemică lipsită de simptomatologie
şi va muri, aşa cum probabil va păţi şi Universul, datorită entropiei."
4. FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS ADRENERGIC
Anca Dana Buzoianu, Vlaicu Şandor
4. -L-.-ORGANIZARE MORFOFUNCŢIONALĂ
Sistemul nervos adrenergic sau simpatic este format din totalitatea structurilor care folosesc ca
mediator chimic catecolaminele naturale: noradrenalina, adrenalina şi dopamina.
Sistemul nervos adrenergic cuprinde:
fibrele postganglionare simpatice
formaţiunile cromafine: glomusul carotidian şi structurile similare, celulele cromafine constituite în
medulosuprarenală şi paraganglioni sau dispersate (sistem cromafin difuz), neuroni din SNC
Principalul neurotransmiţător al sistemului nervos adrenergic este NORADRENALINA (NA) care
este eliberată la nivelul fibrelor postganglionare simpatice şi al unor neuroni din SNC.
DOPAMINA funcţionează ca mediator chimic la nivelul a patru sisteme dopaminergice unde
dopamina este neurotransmiţătorul principal:
- sistemul nigrostriat extrapiramidal care controlează activitatea motorie
- cortexul mezolimbic şi mezocortical care intervine în reglarea comportamentului afectiv
- zona tuberoinfundibulară care controlează secreţia hipofizară
- trigger-ul vomei din area postrema.
ADRENALINA (ADR) este principalul hormon secretat de glanda medulosuprarenală.
Fibrele postganglionare simpatice sunt formate din neuroni lungi care au pericarionul în
ganglionii vegetativi simpatici. La nivelul axonului terminal prezintă multiple varicozităţi care
conţin numeroase vezicule sinaptice în care are loc procesul de biosinteză a noradrenalinei.
Biosinteza catecolaminelor
Procesul de biosinteză a catecolaminelor porneşte de la L-TIROZINĂ, aminoacid aromatic prezent
în lichidul extracelular, de unde este captat de neuronii adrenergici.
L-tirozina este transformată în dihidroxifenilalanină (DOPA) sub acţiunea TIROZIN- HIDROXILAZEI
(TH), enzimă care se găseşte numai în citoplasmă celulelor care conţin catecolamine. Tirozin-
hidroxilaza este o enzimă cu specificitate ridicată, hidroxilarea tirozinei reprezentând ETAPA
LIMITANTĂ A PROCESULUI DE SINTEZĂ a catecolaminelor. Enzimă este inhibată în situaţiile în care creşte
cantitatea de catecolamine în citoplasmă. în 102
timpului stress-ului creşte sinteza de tirozin-hidroxilază şi implicit producţia de caţecolamine.
DOPA se transformă în DOPAMINĂ sub acţiunea DOPA-DECARBOXILAZEI (DDC). Dopa-
decarboxilaza este o enzimă fără specificitate mare care se găseşte în citosol, unde catalizează
decarboxilarea mai multor aminoacizi aromatici, precursori ai serotoninei. Activitatea acesteia nu
limitează sinteza noradrenalinei. Există unele medicamente care inhibă activitatea dopa-
decarboxilazei fără să afecteze însă sinteza noradrenalinei. în sistemele care folosesc ca mediator
chimic dopamina, biosinteza catecolaminelor se opreşte la acest nivel.
La nivelul fibrelor postganglionare simpatice dopamina este transformată în NORADRENALINĂ
sub acţiunea DOPAMIN-FI-HIDROXILAZEI (DBH). Aceasta este o enzimă relativ nespecifică ce se găseşte
în interiorul vezicululor sinaptice, pe membrana granulelor cromafine în celulele care sintetizează
caţecolamine. Medicamentele care inhibă DBH pot interfera cu biosinteza noradrenalinei, de
exemplu disulfiramul.
Noradrenalina este MEDIATORUL PRINCIPAL AL SISTEMULUI VEGETATIV SIMPATIC. In glandele
medulosuprarenale noradrenalina se transformă în ADRENALINĂ prin metilarea grupării aminice din
catena laterală. Reacţia este mediată de FENILETANOLAMIN-N-METILTRANSFERAZĂ, enzimă inductibilă
prin corticosteroizi. Enzimă se găseşte mai ales în glandele medulosuprarenale unde 80% dintre
celule eliberează adrenalină şi numai 20% eliberează noradreanalină. De asemenea, N-metil
transferaza se mai găseşte şi în unele regiuni din creier unde adrenalina funcţionează ca
neurotransmiţător. Sinteza enzimei este influenţată de hormonii steroizi.
Trei dintre etapele biosintezei catecolaminelor au loc în citoplasmă: hidroxilarea 1- tirozinei,
decarboxilarea dopa şi metilarea noradrenalinei cu transformarea ei în adrenalină. Hidroxilarea
dopaminei are loc în interiorul veziculelor de depozit unde se găseşte DBH.
DEPOZITAREA noradrenalinei se face în VEZICULELE PRESINAPTICE din varicozităţile neuronilor
adrenergici, o mică parte rămânând liberă în citoplasmă. Concentraţia noradrenalinei în vezicule
este foarte mare, fiind menţinută printr-un mecanism de transport activ. Unele medicamente
blochează mecanismul transportor şi determină golirea (depletarea) depozitelor de noradrenalină
din terminaţiile simpatice (de exemplu rezerpina).
Veziculele au caracter granular, pe lângă noradrenalină în granule se găsesc: ATP (noradrenalina
se leagă de ATP în raport 4/1), acid ascorbic, ioni de Ca++, DBH, neuropeptida Y şi o proteină acidă
specifică numită cromogranina A. Legarea noradrenalinei de ATP are rolul de a diminua presiunea
osmotică a veziculelor şi de a scădea tendinţa noradrenalinei de a ieşi din vezicule. De asemenea o
parte din noradrenalină rămâne în axoplasmă constituind depozitul labil, rapid mobilizabil.
Conţinutul în noradrenalină al citoplasmei neuronale este relativ mic datorită degradării acesteia
de către sistemul monoaminoxidazelor (MAO).
ELIBERAREA noradrenalinei din vezicule se face prin EXOCITOZĂ, sub acţiunea impulsului nervos
printr-un mecanism calciu-dependent. Granulele cromafine aderă la membrana presinaptică şi prin
intervenţia unui complex de proteine, implicate în exocitoză, eliberează întreg conţinutul în fanta
sinaptică.
în cazul terminaţiilor adrenergice, impulsul nervos determină exocitoză unui număr relativ mic
de vezicule comparativ cu sinapsa colinergică.
Aminele simpatomimetice indirecte pot elibera, după traversarea membranei sinaptice,
catecolaminele. Acţionează în primul rând asupra depozitului labil, rapid mobilizabil.
Golirea veziculelor eliberează şi ATP în fanta sinaptică. Acesta intervine în faza iniţială a
contracţiei musculaturii netede ca urmare a stimulării simpatice. Co- transmiterea sinaptică apare la
nivelul multor terminaţii adrenergice, ATP-ul şi neuropeptida Y fiind frecvent eliberaţi împreună cu
noradrenalina
Reglarea eliberării de Noradrenalină
Procesul de eliberare este autoreglat printr-un mecanism de feed-back negativ de către
noradrenalină, prin acţionarea unor receptori alfa2 presinaptici a căror stimulare determină
inhibarea eliberării mediatorului prin exocitoză. Controlul de tip feed-back prin autoreceptori este
întâlnit şi în sinapsele colinergice, serotoninergice, histaminergice etc., numeroşi mediatori fiind
capabili să acţioneze pe autoreceptori.
 Modularea presinaptică a eliberării mediatorilor este un mecanism important de control în
sistemul nervos, agoniştii şi antagoniştii receptorilor presinaptici având efecte importante asupra
transmiterii simpatice. Terminaţiile nervoase simpatice au receptori alfa 2 cu rol inhibitor asupra
eliberării mediatorilor, la acest nivel existând de asemenea şi receptori beta presinaptici.
Recaptarea neuronală a noradrenalinei
După eliberarea prin exocitoză în fanta sinaptică, noradrenalina acţionează pe receptorii
adrenergici. Terminarea acţiunii catecolaminelor după stimularea receptorilor adrenergici se poate
face prin trei mecanisme:
1) Recaptare neuronală transportor mediată
2) Difuziune de la nivelul fantei sinaptice şi pătrunderea în circulaţia generală
3) Metabolizare în spaţiul sinaptic prin GOMT
Principala modalitate de terminare a acţiunii noradrenalinei ca mediator chimic constă în
RECAPTAREA EI NEURONALĂ. Au fost identificate două mecanisme distincte de recaptare neuronală a
catecolaminelor: UPTAKE 1 (UI) şi UPTAKE 2 [UZ). Ambele sunt sisteme de transport activ saturabil,
capabile să transporte catecolaminele împotriva unui gradient de concentraţie.
SISTEMUL TRANSPORTOR UI corespunde recaptării neuronale a catecolaminelor, în timp ce
SISTEMUL U2 corespunde recaptării extraneuronale a acestora, fiind situat în membrana celulelor
gliale, endocardice, miocardice şi a altor celule. NA care nu este recaptată intră în circulaţia generală
şi este metabolizată de către COMT. Odată transportată în neuron, NA poate fi introdusă înapoi în
veziculele de depozit prin transportorul pentru amine, poate rămâne liberă în citoplasmă
constituind un depozit labil, sau poate fi metabolizată de către MAO.
Transportorul Ui poate fi blocat selectiv de cocaină şi de ântidepresivele triciclice, cum este
imipramina. Sistemul de transport U2 nu este blocat de aceste substanţe.
Cele două sisteme de transport au proprietăţi cinetice şi specificitate de substrat diferite.
Sistemul transportor Ui este un sistem de recaptare cu afinitate înaltă şi cu o viteză de recaptare
maximă relativ scăzută, în timp ce U2 prezintă afinitate joasă pentru noradrenalină, având însă o
viteză maximă mai mare. Mecanismul Ui este relativ selectiv pentru noradrenalină însă captează şi
dopmina, iar U2 recaptează de asemenea adrenalina şi izoprenalina. Transportorul Ui aparţine unei
familii de proteine transportoare având funcţia de cotransportori pentru Na+, Ch şi noradrenalină,
utilizând gradientul electrochimie al sodiului ca forţă transportoare. Modificări ale acestui gradient
pot altera sau chiar inversa acţiunea Ui, cu efecte importante asupra disponibilului de mediator
eliberat la nivelul receptorilor postsinaptici.
Pe lângă aceste două sisteme de transport au fost identificate şi unele sisteme de transport cu
înaltă specificitate pentru monoaminele cerebrale. Aceste sisteme transportoare cu specificitate
foarte înaltă constituie receptorii pentru linele medicamente cum sunt cocaina (transportorul pentru
dopamină) sau fluoxetina (transportorul pentru serotonină).
Difuzia de la nivelul fantei sinaptice şi recaptarea extraneuronală: captarea extraneuronală,
nespecifică, nesaturabilă este captare de tip 2.
METABOLIZAREA catecolaminelor urmează 2 căi principale:
- dezaminarea oxidativă, catalizată de monoaminoxidază (MAO)
- metilarea, catalizată de catecol-orto-metil-transferază (COMT).
MAO se găseşte în membrana mitocondrială a neuronilor şi a altor celule. MAO transformă
catecolaminele în aldehidele corespunzătoare, care în periferie sunt oxidate formând acizi
carboxilici. Catecolaminele eliberate la nivelul terminaţiilor adrenergice care nu sunt recaptate în
celule sunt degradate de către MAO.
Există 2 tipuri de MAO, A şi B codificate prin două gene localizate pe cromozomul X. MAO A
este prezentă în creier, în neuronii noradrenergici din locus coeruleus şi în ficat. MAO B este
conţinută în nucleii serotoninergici ai rafeului dorsal, în hipotalamusul posterior şi în celulele gliale.
Periferic se găseşte în ficat, osteocite şi vase. Trombocitele conţin exclusiv MAO-B.
MAO-A inactivează preferenţial catecolaminele şi de asemenea, serotonină.
MAO-B are substrate diferite, în primul rând feniletilaminele.
La om, dopamina este inactivată în primul rând prin MAO-B, dar şi prin MAO-A. Tiramina este
substrat atât pentru MAO-A şi pentru MAO-B.
MAO poate fi inhibată de numeroase medicamente folosite în principal pentru efectele lor nervos
centrale, unde atât noradrenalina cât şi dopamina şi serotonină au rol de neurotransmiţători. Există
inhibitori selectivi pentru fiecare din cele două izoenzime.
COMT este o enzimă citoplasmatică cu distribuţie variată, fiind prezentă mai ales în ficat, rinichi
cât şi în alte celule. COMT este responsabilă mai ales de metabolizarea catecolaminelor circulante şi
a celor exogene.
Compusul care rezultă în urma metabolizării catecolaminelor, atât prin MAO cât şi prin COMT,
este acidul vanil-mandelic (VMA). Acesta se formează predominent în periferie şi este eliminat
urinar. Valorile VMA sunt mult crescute în feocromocitom, o tumoră a glandelor
medulosuprarenale secretantă de catecolamine.
în creier se formează mai ales 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilenglicol (MOPEG), care se elimină
urinar sub formă sulfoconjugată. Dozarea metaboliţilor urinari ai catecolaminelor, permite
cuantificarea eliberării de noradrenalină atât periferic cât şi la nivelul SNC.
TIRAMINA este o amină simpatomimetică conţinută în alimente şi băuturi fermentate (bere,
caşcaval, vin roşu etc). Nu se utilizează ca şi medicament. Tiramina are capacitate exprimată de
eliberare a catecolaminelor din terminaţiile simpatice. Tiramina este metabolizată extensiv prin
MAO A, în tractul digestiv şi în alte organe. în acest fel, efectele indirecte prin eliberare de
catecolamine sunt neglijabile. Inhibitorii neselectivi ai MAO blocând inactivarea tiraminei,
facilitează eliberarea masivă a mediatorului chimic, cu creşterea importantă a TA şi uneori chiar
accidente hemoragice cerebrale. Este aşa numita „reacţie la caş", descrisă ca interacţiune între
inhibitorii de MAO neselectivi şi alimentele ce conţin tiramină.
4.2. RECEPTORII ADRENERGICI
Receptorii adrenergici au fost descrişi de Ahlquist în 1948, acesta fiind primul care a postulat
existenţa mai multor tipuri de adrenoreceptori.
Receptorii adrenergici sunt de două tipuri: alfa (a) şi beta ((3).
Studii ulterioare cu agonişti şi antagonişti ai receptorilor adrenergici au permis izolarea
subtipurilor de receptori alfa:
- alfai (aiA, aiB, aic)
- alfa2 (a2A, CX2B, otac) respectiv beta:
- betai
- beta2
- beta3.
Receptorii A au cea mai mare afinitate pentru ADR > NA » Izoprenalina donarea subtipurilor de
receptori adrenergici a arătat că toţi aparţin receptorilor în serpentină care se cuplează cu porţiunea
efectoare prin intermediul proteinelor G. Subtipurile (3i, P2 şi p3 sunt IZORECEPTORI, deosebiţi prin
caracteristicile sediului de legare. Cele 3 subtipuri de receptori ai prezintă structură aproape identică
dar diferită de a subtipului a2.
Receptorii ai prin activarea proteinelor Gq stimulează fosfolipaza C şi în final prin intermediul
IP3 şi DAG cresc concentraţia intracelulară a calciului. La om au fost descrise trei subtipuri de
receptori ai, fiecare codificat de o genă diferită: aiA, aiB şi aiD.
Receptorii ct2 se cuplează cu proteine Gi. Prin inhibiţia adenilatciclazei scad concentraţia
intracelulară a cAMP. Cele trei subtipuri de receptori: AZH, CLZB şi a2c sunt codificate de trei gene
diferite.
Receptorii adrenergici a2 au localizări particulare la nivelul sinapselor adrenergice şi explică în
acest fel unele dintre .complicatele efecte ale adrenomimeticelor a2. Astfel, receptorii alfa2 pot fi
localizaţi postsinaptic şi presinaptic.
Receptorii 0C2 postsinaptici, au de fapt o topografie extrasinaptică, periferică, fiind expuşi
catecolaminelor circulante. Pe vase, stimularea lor determină vasoconstricţie şi hipertensiune.
Efectul vasoconstrictor a2 extrasinaptic de obicei nu are importanţă fiziologică.
Receptorii «2 presinaptici au un rol foarte important în controlul eliberării mediatorilor chimici.
Activaţi, stabilizează membrana presinaptică şi blochează eliberarea neurotransmiţătorilor. Când
inhibă eliberarea propiului mediator se numesc autoreceptori, iar când inhibă eliberarea altor
mediatori poartă numele de heteroreceptori. Ca autoreceptori pe terminaţiile adrenergice, receptorii
adrenergici AZ, reduc cantitatea de noradrenalină din fanta sinaptică. Pe vase au acţiune
vasodilatatoare, antihipertensivă. Stimularea receptorilor a2 presinaptici ca heteroreceptori,
limitează de asemenea eliberarea acetilcolinei, a enkefalinelor şi a altor mediatori chimici.
Activarea a2 adrenergică realizează simpatoliză şi prin efecte centrale. La nivelul ariei rostrale
ventro-laterale din bulb sunt numeroşi neuroni cu receptori adrenergici a2. Prin stimularea acestor
receptori sunt inhibaţi neuronii simpatici din coloana intermedio-laterală a măduvei spinării, pe căi
multisinaptice descendente. în consecinţă, sunt reduse descărcările neuronale pe căile sinaptice spre
periferie şi rezultă bradicardie, vasodilataţie şi hipotensiune.
Sintetizând, activarea adrenergică CC2 are un efect simpatolitic, dominant funcţional, prin efecte
localizate pe membrana presinaptică a terminaţiilor adrenergice şi în aria rostrală ventro-medială
din bulb.
Receptorii beta. Toate cele trei subtipuri de receptori (B sunt cuplaţi pozitiv cu adenilat ciclaza,
stimulând formarea cAMP. Este posibil ca la nivelul inimii să intervină şi activarea canalelor de
calciu voltaj-dependente. Receptorii beta au afinitatea cea mai mare pentru Izoprenalina >
Adrenalina » NA. Receptorii pi au afinitate relativ egală pentru Adr şi NA, în timp ce receptorii (3 2
au afinitate mult mai mare pentru ADR » NA.
Receptorii adrenergici p sunt legaţi funcţional de proteine Gs, cu activarea adenilatciclazei şi
creşterea intracelulară a cAMP. Se disting trei subtipuri de receptori (3: Pi, P2 şi P3.
Receptorii Pi sunt caracteristici cordului. Stimularea lor determină creşterea forţei de contracţie a
miocardului, creşterea frecvenţei cardiace, favorizarea conducerii atrioventriculare (efect inotrop,
cronotrop, dromotrop pozitive). Cresc excitabilitatea ţesutului specific de conducere (efect
batmotrop pozitiv).
La nivelul cordului, domină proporţional faţă de receptorii P2. în insuficienţa cardiacă,
progresiv, raportul Pi/ p2 devine favorabil receptorilor P2.
Receptorii P2 se găsesc pe muşchiul neted bronşic, gastrointestinal, al tractului urinar, pe uter, pe
mastocite şi în cord. Efectele stimulării lor se evidenţiază prin bronhodilataţie, vasodilataţie, acţiune
tocolitică.
Receptorii P3 sunt implicaţi în lipoliză. La nivelul inimii activarea P3 are afecte inotrop negative.
Localizarea receptorilor adrenergici:
Receptorii ai se găsesc în:
- muşchii netezi vasculari-aiB
- muşchii radiari ai irisului
- muşchii netezi din tractul genito-urinar
- sfincterele tubului digestiv şi vezicii urinare
- musculatura netedă intestinală
- organele genitale masculine: receptori aiA
- inimă
- ficat
- pancreas endocrin Receptorii a2 sunt localizaţi:
- presinaptic la nivelul terminaţiilor adrenergice şi colinergice
- postsinaptic pe muşchii netezi vasculari şi celulele p pancreatice
- extrasinaptic:
- trombocite
- adipocite
Receptorii Pi sunt situaţi:
- cord
- jona juxtaglomerulara din rinichi
Localizarea receptorilor P2
- musculatura netedă vasculară (din muşchii striaţi)
 - bronşii
- uter (la gravide)
- pereţii vezicii urinare
- musculatura scheletică
- ficat
Receptorii (33 sunt situaţi
- în ţesutul adipos
- în muşchiul detrusor al vezicii urinare Efectele stimulării receptorilor;
Efecte ai adrenergice:
- vasoconstricţie în teritoriul cutanat, mucos, splanhnic şi renal - efectul cel mai important clinic.
Agoniştii alfa, cum este fenilefrina cresc rezistenţa vasculară periferică (RVP) şi scad capacitanţa
venoasă, cu creşterea TA. Aceasta declanşează reflexele baroreceptoare cu creşterea tonusului
vagal şi bradicardie. Debitul cardiac nu scade, deoarece creşte întoarcerea venoasă şi debitul
bătaie. Dacă funcţia baroreceptoriler este inhibată, de exemplu prin administrarea unui
ganglioplegic, efectul presor al fenilefrinei este crescut de 10 ori.
- contracţia musculaturii tractului genitourinar (baza vezicii urinare, sflncterul uretral şi prostata
conţin receptori alfa AIA), cu favorizarea contenţiei urinare şi a ejaculării
- midriază
- relaxarea musculaturii netede intestinale
- glicogenoliză şi gluconeogeneză Efecte ai adrenergice:
- inhibarea eliberării de noradrenalină prin acţiune presinaptică. Acesta efect inhibitor serveşte ca
mecanism local pentru modularea eliberării de NA când tonusul simpatic este crescut, receptorii
alfa 2 acţionând ca autoreceptori. Receptorii alfa 2 se găsesc şi pe terminaţiile presinaptice
parasimpatice, inhibând şi eliberarea de Ach, în acest caz acţionează ca heteroreceptori.
- relaxarea musculaturii gastrointestinale (efect presinaptic)
- vasoconstricţie (acţiune pe receptorii postsinaptici)
- drenarea umorii apoase cu scăderea presiunii intraoculare
- inhibiţia eliberării de insulină
- favorizarea agregării plachetare Efecte Pi adrenergice:
- stimularea inimii: creşterea forţei şi frecvenţei de contracţie, creşterea vitezei de conducere,
favorizarea automatismului ectopic
- creşterea secreţiei de renină Efecte P2 adrenergice:
- bronhodilataţie
- vasodilataţie (la nivelul muşchilor striaţi, mai puţin în miocard, plămân şi creier), cu scăderea
RVP
- relaxarea musculaturii netede gastrointestinale şi a tractului genitourinar
- efect tocolitic (inhibiţia contracţiilor uterului gravid)
- creşterea glicogenolizei hepatice şi musculare cu favorizarea hiperglicemiei
- tremor muscular Efectele de tip P3 adrenergic:
- lipoliză cu eliberare de acizi graşi din ţesutul adipos
- relaxarea vezicii urinare şi contenţie urinară. Mirabegron este un agonist specific al acestor
receptori, recent introdus în terapie pentru tratamentul vezicii hiperactive.
Efectele stimulării receptorilor dopaminergici Di
- vasodilataţie în teritoriul renal, splanhnic, coronarian şi cerebral
- natriureză
- stimularea receptorilor pi în inimă la doze medii
- stimularea receptorilor alfa la doze mari
Efectele stimulării receptorilor dopaminergici D2
- activarea receptorilor D2 presinaptici, inhibă eiberarea de NA
Efectele simpaticomimeticelor asupra SNC
Aceste efecte sunt diferite, în funcţie de penetrarea simpaticomimeticelor prin BHE. La doze
mari CA produc nelinişte, anxietate, senzaţia de pericol iminent.
Stimularea continuă cu cantităţi crescute de agonişti la nivelul receptorilor adrenergici produce
fenomenul de desensibilizare a receptorilor.
Acest fenomen se datorează intervenţiei a mai multor mecanisme:
- inactivarea moleculelor receptoare prin fosforilare de către protein - kinaze (mecanismul
principal). Receptorii devin substrat pentru aceste kinaze doar în momentul în care se cuplează
cu agonistul; acesta este un exemplu de desensibilizare omologă, deoarece implică doar
receptorii cuplaţi cu agonistul. Prin fosforilarea receptorilor creşte afinitatea lor pentru arestine,
o familie de 4 proteine care prin legarea de receptori alterează capacitatea acestora de a activa
proteinele G. Arestinele interacţionează ulterior cu clatrinele şi produc endocitoza receptorilor.
- internalizarea receptorilor, respectiv sechestrarea receptorilor intracelular, proces reversibil în
timp. _ .
- micşorarea cantităţii de receptor ca urmare a inhibării sintezei proteinelor receptoare sau a
favorizării degradării metabolice a acestora. Acest proces poartă numele de "down regulation"
şi se dezvoltă lent.
Desensibilizarea receptorilor cuplaţi cu proteinele G poate fi de 2 tipuri:
- omologă - se referă la scăderea responsivităţii receptorilor expuşi la cantităţi crescute ŞI repetate
de agonişti
- desensibilizarea heterologă - se referă la procesul prin care desensibilizarea unui receptor prin
acţiunea prelungită a agonistului determină şi desensibilizarea altui receptor, care nu a fost
activat direct de agonistul în cauză.
Deşi au aceeaşi structură moleculară (sunt izoreceptori), efectele stimulării receptorilor pi şi p 2
lor sunt diferite: receptorii pi stimulează cordul, în timp ce receptorii p2 produc relaxarea
musculaturii netede în bronşii, vase şi uterul gravid. Efectele produse de stimularea receptorilor P2
sunt utile terapeutic, în timp ce stimularea cordului apare de cele mai multe ori ca reacţie nedorită.
Din acest motiv s-a încercat sintetizarea unor agonişti P2 selectivi, a căror acţiune să nu influenţeze
inima şi de asemenea găsirea unor antagonişti cât mai selectivi ai receptorilor Pi care să exercite o
acţiune benefică asupra inimii, fără să blocheze şi receptorii P2 bronşici.
Selectivitatea pe care o au P2 agoniştii utilizaţi ca bronhodilatatoare şi a pi adrenoliticelor ESTE
RELATIVĂ, nu există compuşi folosiţi ca pi adrenolitice selective care să nu producă bronhoconstricţie,
mai ales la pacienţii astmatici; de asemenea şi P2 adrenomimeticele selective cresc într-o oarecare
măsură frecvenţa cardiacă, mai ales dacă sunt administrate pe cale sistemică.
Un factor important care influenţează răspunsul diferitelor organe la adrenomimetice este
densitatea şi raportul dintre receptorii a şi /?. De exemplu, vasele sanguine din piele şi ţesutul
celular subcutanat au aproape exclusiv receptori a, în timp ce vasele musculare au atât receptori a
cât şi receptori P2. La acest nivel activarea receptorilor a produce vasoconstricţie în timp ce
stimularea receptorilor P2 produce vasodilataţie. Sensibilitatea receptorilor P2 faţă de adrenalină este
mai mare comparativ cu a receptorilor a, însă după cantităţi mari de adrenalină care stimulează
ambele tipuri de receptori, predomină efectele a şi răspunsul vasoconstrictor.
Polimorfismul receptorilor adrenergici
După ce au fost determinate secvenţele genelor care codifică receptorii adrenergici, s-a observat
că frecvent există polimorfisme ale acestora, care au importanţă terapeutică. Sunt unele combinaţii
specifice ale polimorfismelor, numite haplotipuri, responsabile de susceptibilitatea crescută faţă de
anumite stări patologice, de exemplu insuficienţa cardiacă sau altele care infuenţează răspunsul la
medicaţie sau procesul de desensibilizare al receptorilor. încă nu este elucidată pe deplin importanţa
clinică a acestor polimorfisme, studiile se află în desfăşurare.
Diferitele etape ale sintezei catecolaminelor pot fi INFLUENŢATE prin medicamente sau toxice,
modificând astfel disponibilul de mediator.
Enzimele care intervin în procesul de sinteză pot fi afectate diferenţiat:
- Tirozinhidroxilaza este inhibată de A-METILTIROZINĂ, analog al tirozinei, care împiedică sinteza
catecolaminelor, efect util în feocromocitom.
- METILDOPA, analogul metilat al dopa este preluată de dopa -
decarboxilază formându-se a-metil noradrenalina, un fals
neurotransmiţător,. fiind un medicament utilizat ăn HTA.
- Dopamin-p-hidroxilaza este inhibată de DISULFIRAM şi de chelatorii cuprului, micşorându-se
astfel depozitele de noradrenalină.
- GLUCOCORTICOIZII stimulează N-metil-transferaza favorizând formarea adrenalinei.
- AMFETAMINA ŞI EFEDRINA acţionează pătrunzând în terminaţiile adrenergice folosind
transportorul membranar al catecolaminelor. Ajunse în citoplasmă împiedică prin competiţie
captarea noradrenalinei în veziculele sinaptice şi determină eliberarea mediatorului în fanta
sinaptică cu consecinţe simpatomimetice şi stimulante psihomotorii.
- GUANETIDINA stabilizează membrana presinaptică împiedicând depolarizarea acesteia, având
efect simpaticoplegic.
- REZERPINA blochează transportul activ al noradrenalinei în veziculele de depozit şi produce
depleţia acestora, având de asemenea efect simpaticoplegic.
- COCAINA ŞI IMIPRAMINA blochează transportorul Ui determinând acumularea noradrenalinei la
nivel sinaptic.
- INHIBITORII MAO împiedică degradarea metabolică a catecolaminelor. Efectele simpatomimetice
sunt reduse datorită existenţei procesului de recaptare neuronală.
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

MEDICAMENTE ADRENERGICE
A. Precursori şi analogi ai precursorilor catecolaminelor
B. Inhibitori ai biosintezei catecolaminelor
a. Inhibitori de tirozinhidroxilază
b. Inhibitori de DOPA-decarboxilază
c. Inhibitori de dopaminbetahidroxilază
d. Inhibitori de N-metiltransferază
C. Inhibitori ai transportului sinaptic al catecolaminelor
a. Inhibitori ai recaptării neuronale
1. Inhibitori ai recaptării dopaminei
2. Inhibitori ai recaptării noradrenalinei
D. Simpatoplegice
a. Alcaloizi de Rauwolfia
b. Bretiliu
c. Guanetidina şi derivaţii
E. Inhibitori ai catabolizării catecolaminelor
a. Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)
b. Inhibitori de catecol-O-metiltransferază (I COMT)
F. Amine simpatomimetice şi alţi agonişti adrenergici.
a. Catecolamine
b. Amine simpatomimetice vasoconstrictoare
1. Vasoconstrictoare cu acţiune sistemică
2. Vasoconstrictoare cu acţiune locală
c. Amine simpatomimetice cu acţiune pe sistemul nervos central
d. Amine simpatomimetice cu acţiune selectivă pe receptori adrenergici (3
e. Alfa2 adrenomimetice
G. Adrenoiitice
a. Alfa-adrenolitice
b. Beta-adrenolitice
în funcţie de acţiunea asupra receptorilor adrenergici, medicamentele se clasifică în:
1. Simpatomimeticele (adrenomimetice):
- a şi P adrenomimetice
- a adrenomimetice
- (3 adrenomimetice
2. Adrenoiitice:
- a adrenoiitice:
o selective (ai adrenoiitice) o neselective (ai şi a2 adrenoiitice)
- p adrenoiitice:
o selective (pi adrenoiitice) o neselective (pi şi P2 adrenoiitice)
3. Simpaticoplegice
1. Simpatomimeticele (adrenomimeticele) se clasifică după mai multe criterii:
- după mecanismul de acţiune-.
lll
o directe: acţionează direct asupra receptorilor adrenergici (adrenalina, noradrenalina, isoprenalina)
o indirecte: determină eliberarea de catecolamine (tiramina, amfetamina)
o mixte: efedrina.
- după TIPUL DE EFECTE care predomină:
o a-adrenomimetice, p-adrenomimetice, a şi p adrenomimetice
- după utilizarea clinică:
> Catecolamine naturale
> Adrenomimetice vasoconstrictoare (a-adrenomimetice)
> P adrenomimetice neselective
> P2-adrenomimetice
> Adrenomimetice stimulatoare ale cordului (Pi-adrenomimetice)
> Adrenomimetice stimulente ale SNC
4. 3. MEDICAMENTE ADRENOMIMETICE
4.3.1. CATECOLAMINELE NATURALE. ADRENALINA
Caracteristici ale CA naturale:
S potentă mare S inactivare rapidă ■S nu trec prin BHE
Adrenalina sau epineffina (în literatura anglo-saxonă) este sintetizată în glanda
medulosuprarenală, unde se găseşte în cea mai mare cantitate. Mai este prezentă în paraganglioni şi
în cantităţi mici în SNC. Concentraţia normală a adrenalinei în sânge este mai mică de 0,1 pg/ml.
Adrenalina acţionează asupra receptorilor ai, a,2, pi, p2 şi P3.
Istoric. Efectul presor al extractului de medulosuprarenală a fost demonstrat de Oliver şi
Schâfer în 1896. Principiul activ a fost izolat şi numit adrenalină de către Abel în 1899. Dale a studiat
efectele farmacologice ale aminelor înrudite structural cu adrenalina pe care le-a denumit
simpatomimetice, arătând relaţiile între structura chimică şi activitate. A fost demonstrat faptul că
adrenalina produce două tipuri de efecte: vasoconstricţie în unele teritorii vasculare şi vasodilataţie
în altele. Dale a demonstrat că efectul vasopresor dispare dacă animalele sunt tratate cu derivaţi de
ergot, adrenalina producând o scădere a tensiunii arteriale. Ahlquist în 1948 a demonstrat existenţa a
două clase de receptori adrenergici, ulterior fiind donate toate subtipurile de receptori.
Relaţii structură chimică activitate farmacodinamică
Modificarea moleculei de noradrenalină dă naştere unor compuşi care interacţionează cu
receptorii adrenergici.
- cu cât substituentul alchil de la atomul de azot este mai voluminos, cu atât creşte potenţa ca
agonişti ai receptorilor p, compuşii fiind mai puţin susceptibili faţă de recaptarea neuronală Ui şi
degradarea prin MAO (adrenalina, isoprenalina, salbutamolul).
- cu cât este mai mic substituentul grupului amino, cu atât mai mare este selectivitatea pentru
receptorii a.
- adăugarea unei grupări metil în poziţia a măreşte selectivitatea pentru receptorii a2 şi conferă
rezistenţă la metabolizarea prin MAO; compuşii de acest tip sunt recaptaţi de mecanismul Ui (a-
metil noradrenalina)
- îndepărtarea unei grupări - OH scade afinitatea pentru receptorii a şi (B (dopamina)
- modificări ale grupării catecol - OH conferă rezistenţă faţă de acţiunea COMT şi recaptarea Ui
(salbutamolul)
- îndepărtarea grupărilor OH produce pierderea activităţii simpatomimetice directe, aceşti
compuşi au efecte simpatomimetice indirecte şi sunt recaptaţi prin mecanismul Ui (amfetamina,
efedrina, tiramina)
- modificarea grupării catecol - OH şi substituţia cu o grupare izopropil la atomul de azot
determină blocarea receptorilor p.
Efectele farmacologice ale adrenalinei
1. Efectul asupra TA
Adrenalina este una dintre cele mai puternice substanţe vasoconstrictoare.
Efectele adrenalinei şi ale simpatomimeticelor asupra TA pot fi explicate prin efectul asupra inimii, a
rezistenţei vasculare periferice şi a întoarcerii venoase.
 Administrarea adrenalinei produce răspunsuri diferite în funcţie de doză şi de calea de
administrare.
a) Administrarea I.V. RAPIDĂ A UNEI DOZE MEDII de adrenalină produce o creştere rapidă a
TA, dependentă de doză. Creşterea TA interesează mai mult TA sistolică şi mai puţin pe cea
diastolică.
Mecanismul prin care se produce creşterea TA implică:
- efectul inotrop pozitiv (Pi)
- efect cronotrop pozitiv (Pi)
- vasoconstricţie în majoritatea teritoriilor vasculare mai ales în piele, mucoase şi rinichi.
Vasoconstricţia interesează arteriolele precapilare şi de asemenea venele (efect ai)
Frecvenţa cardiacă iniţial creşte, apoi se produce bradicardie prin reflex vagal compensator.
b) PERFUZIA LENTĂ A ADRENALINEI ÎN DOZĂ DE 10-30 PG/MINUT produce creşterea moderată a
TA, mai ales a TA sistolice, datorită creşterii frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac. Cresc de
asemenea întoarcerea venoasă şi lucrul inimii. TA diastolică şi rezistenţa periferică scad. Se produce
tahicardie.
Pe măsura creşterii dozelor domină vasoconstricţia, creşte rezistenţa periferică şi TA medie, pe
seama creşterii TA sistolice şi diastolice.
Activarea vagală reflexă produce bradicardie.
c) LA DOZE MICI (0,1 gg/kg] se produce o scădere iniţială a TA urmată de o creştere a
acesteia.
Scăderea iniţială se datorează acţiunii adrenalinei asupra receptorilor P 2 din vasele musculare,
aceşti receptori având o sensibilitate mai mare faţă de adrenalină comparativ cu receptorii a.
d) INJECTAREA ADRENALINEI S.C. ÎN DOZA DE 500-1500 gg este echivalentă cu perfuzia i.v. a 10-
30 gg/minut.
2. Efecte vasculare:
Efectele vasculare directe ale ADR depind de variabilitatea distribuţiei receptorilor a şi P şi a
subtipurilor lor; efectele indirecte se produc prin modificări reflexe şi prin activitate metabolică. Prin
aceste acţiuni variate pe diversele paturi vasculare şi prin modificarea regimurilor de presiune are
loc redistribuirea fluxului sanguin în ţesuturi şi organe.
Adrenalina acţionează în principal asupra vaselor de rezistenţă, arteriolele mici şi sfincterele
precapilare. De asemenea, îşi exercită acţiunea şi asupra venelor şi a arterelor mari. Prin urmare, se
produce creşterea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii venoase centrale, ceea ce contribuie la
creşterea TA sistolice şi diastolice.
Efectul adrenalinei este variabil asupra diferitelor paturi vasculare, ceea ce determină
redistribuirea fluxului sanguin. Injectarea adrenalinei scade fluxul sanguin în piele şi mucoase şi
creşte debitul în muşchii scheletici, din cauza stimulării receptorilor P2. Unele teritorii vasculare sunt
mai puţin afectate de vasoconstricţie: creierul, rinichiul şi miocardul. Pe coronare efectul
vasoconstrictor este contrabalansat de coronarodilataţia determinată metabolic prin eliberare de
adenozină.
Dacă se administrează un a-adrenolitic înaintea adrenalinei, se produce inversarea efectului
presor al adrenalinei, cu scăderea TA (adrenaline reversal), Administrarea unui |3-adrenolitic
înlătură efectul depresor al adrenalinei.
De remarcat că aceste efecte diferenţiate la nivel vascular se corelează funcţional în cadrul reacţiilor
de apărare - vezi reacţia fugă sau atac)
3. Efecte cardiace
Adrenalina este un stimulent cardiac foarte puternic, chiar brutal, acţionând pe receptorii (3i
miocardici şi din ţesutul excitoconductor. în acelaşi timp stimulează şi receptorii (32 şi a din
miocard, aceştia fiind însă mai reduşi numeric decât receptorii P2.
Creşte frecvenţa cardiacă (efect cronotrop pozitiv), creşte forţa de contracţie (efect inotrop
pozitiv), creşte debitul cardiac, lucrul inimii şi consumul de oxigen.
De asemenea are efect batmotrop pozitiv, creşte excitabilitatea cordului şi se pot produce aritmii
(extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară), în condiţii normale, doza
de adrenalină care poate produce aritmii grave este mai mare decât cea necesară pentru efectul
cronotrop şi inotrop pozitiv, însă în condiţii patologice, de exemplu în ischemie, este favorizată
apariţia tulburărilor de ritm la administrarea adrenalinei.
Pe ECG, adrenalina scade amplitudinea undei T. Efectele pe ECG sunt dependente de doză şi
similare celor observate în ischemia acută miocardică;
Administrată în doze mari şi repetate la animale, adrenalina produce hipertrofie miocardică şi
leziuni necrotice miocardice şi arteriale.
4. Efectul asupra musculaturii netede
Toate fibrele musculare netede, cu excepţia celor din tractul gastrointestinal sunt contractate sub
acţiunea adrenalinei prin acţiunea asupra receptorilor ai şi a receptorilor a2 postsinaptici de pe
fibrele musculare netede.
Cea mai importantă consecinţă a contracţiei musculaturii netede este VASOCONSTRICŢIA în special
la nivelul paturilor vasculare ale pielii, plexurilor subpapilare, şi în teritoriul splanhnic.
Adrenalina produce şi contracţia muşchilor netezi din capsula splinei şi a duetului deferent.
Stimularea receptorilor p2 de pe fibrele musculare netede produce relaxarea acestora urmată de
VASODILATAŢIE, BRONHODILATAŢIE ŞI EFECT TOCOLITIC (,RELAXAREA UTERULUI GRAVID). Vasodilataţia
interesează în special vasele din musculatura scheletică şi este mediată de eliberarea factorului de
relaxare endotelială.
Bronhodilataţia este rapidă şi puternică, adrenomimeticele fiind utilizate în tratamentul
astmului bronşic. Decongestionează mucoasa respiratorie şi reduce secreţia bronşică.
La nivelul uterului gravid adrenalina are efect tocolitic, beta2 adrenomimeticele fiind folosite în
prevenirea naşterii premature.
Efectul de relaxare a musculaturii netede gastrointestinale este un efect mixt datorat stimulării
receptorilor a şi (3.
Adrenalina favorizează retenţia urinară prin contracţia trigonului şi a sfincterului vezical (efect a) şi
prin relaxarea corpului vezicii urinare (efect P).
5. Efectul asupra nervilor terminali
Adrenalina acţionează asupra receptorilor 0C2 presinaptici având efect inhibitor asupra
eliberării mediatorilor, atât a noradrenalinei cât şi a acetilcolinei.
6. Efecte asupra metabolismului
Adrenalina stimulează glicogenoliza, mobilizarea lipidelor din depozite şi creşterea concentraţiei
acestora în sânge. Efectele se datorează stimulării receptorilor Pi şi p3.
Receptorii AZ inhibă secreţia de insulină, contribuind la efectul hiperglicemiant. Stimulează
eliberarea de glucagon. Hiperglicemia produsă de adrenalină este inhibată de administrarea
concomitentă a a şi p adrenoliticelor, nu şi de administrarea separată a acestora, ceea ce arată că
efectul hiperglicemiant este un efect mixt.
Adrenalina produce lipoliză (Pi şi p3) crescând concentraţia acizilor graşi liberi şi a glicerolului în
sânge. Prin aceasta are efect calorigen.
Prin efecte p2 stimulează, iar prin efecte a.2 inhibă eliberarea de insulină.
Se află în studiu agonişti selectivi ai receptorilor p3 pentru tratamentul obezităţii. Adrenalina
produce o creştere tranzitorie a potasemiei. Efectul caracteristic, de durată, este însă hipopotasemia.
7. Efecte oculare
Stimularea simpatică produce midriază. Aplicată în sacul conjunctival, adrenalina are acţiune
minimă asupra pupilei. Pe ochiul normal şi în glaucomul cu unghi deschis, adrenalina reduce
presiunea intraoculară, în primul rând prin diminuarea secreţiei umorii apoase. *
8. Alte efecte ale adrenalinei şi adrenomimeticelor
La nivelul musculaturii scheletice adrenalina produce tremor prin excitarea receptorilor p 2
musculari. De asemenea, creşte viteza şi forţa de contracţie a musculaturii scheletice, unele substanţe
p2 adrenomimetice fiind folosite de sportivi pentru creşterea performanţelor (dopaj).
Adrenalina stimulează secreţia vâscoasă a glandelor salivare şi determină contracţia muşchilor
piloerectori.
Inhibă eliberarea mediatorilor proinflamatori din mastocite (P2).
 Proprietăţi fizico-chimice
Adrenalina se prezintă sub forma unei pulberi microcristaline, puţin solubile în apă. Formează
săruri cu HC1 clorhidratul de adrenalină sau bitartratul de adrenalină. Adrenalina se păstrează în
fiole de culoare brună fiind foarte sensibilă la lumină. Forma dextrogiră este mai activă decât cea
levogiră. în preparatele comerciale de la noi din ţară se găseşte amestecul racemic al adrenalinei. Se
păstrează la frigider.
Farmacocinetică
Adrenalina se absoarbe foarte puţin la administrarea internă din cauza inactivării hepatice. Se
administrează parenteral: i.v., sau mai rar s.c. sau i.m. Intravenos se poate administra în bolus sau în
perfuzie lentă. La administrarea s.c. absorbţia este mai lentă datorită vasoconstricţiei locale.
Adrenalina se absoarbe rapid dacă se administrează sub forma de aerosoli sau din mucoasa
nazală. De asemenea se. poate administra pe sondă endotraheală în stopul cardiac absorbţia fiind
foarte rapidă.
Fiind o substanţă polară nu traversează bariera hemato-encefalică.
Utilizări clinice
1. ŞOC ANAFILACTIC - adrenalina este prima linie de tratament: se administrează s.c. sau i.v.
Subcutanat se administrează 0,3 ml soluţie injectabilă nediluată (0,3 mg epinefrină). Dacă este
necesar, după 10 - 15 minute se pot administra încă 0,3 ml soluţie injectabilă nediluată (0,3 mg
epinefrină). Intramuscular doza uzuală este de 300 micrograme (Epipen®, Anapen®).
Administrarea i.v. necesită diluare în ser fiziologic şi supraveghere strictă, de preferat monitorizarea
într-o unitate de terapie intensivă. Doza este de 0,1-0,5 mg diluată în 10 ml ser fiziologic.
în tratamentul şocului anafilactic se asociază glucocorticoizi şi antihistaminice Hi.
2. STOP CARDIAC - adrenalină i.v. în bolus doza recomandată este de 1 - 5 ml soluţie injectabilă
nediluată ( 1 - 5 mg epinefrină) până la restabilirea stării hemodinamice. sau pe sonda endotraheală.
Rar, se poate injecta intracardiac.
3. ADJUVANT AL ANESTEZICELOR LOCALE pentru a prelungi efectul acestora datorită efectului
vasoconstrictor.
4. Tratamentul CRIZEI DE ASTM BRONŞIC mai ales la copii şi tineri fără probleme cardiovasculare,
administrată sub formă de aerosoli. în toate situaţiile care evoluează cu bronhospasm, administrarea
s.c. a ADR duce la îmbunătăţirea rapidă a funcţiei respiratorii
5. Decongestionant al mucoaselor în aplicaţii locale.
Reacţii adverse
Apar ca urmare a exagerării efectelor farmacologice.
- agitaţie, anxietate
- palpitaţii, aritmii (extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară).
Apariţia aritmiilor este favorizată de bolile cardiace preexistente, hipertiroidism, tulburări
hidroelectrolitice şi acido-bazice, precum şi de administrarea de digoxin
- paloare, ameţeli, tremor, cefalee
- hipertensiuna arterială severă, accidente vasculare cerebrale hemoragice
- tulburări trofice la administrarea s.c.
Con traindicaţii
o Hipertensiune arterială o Cardiopatie ischemică a Infarct miocardic acut a Hipertiroidism
® Dezechilibre hidroelectrolitice şi acidobazice
a Tratament cu beta adrenolitice neselective (pericol de HTA severă şi hemoragie cerebrală)
Prudenţă
- Reacţiile adverse ale ADR sunt exagerate la pacienţii cu hipertiroidism, aceştia având un număr
mare de receptori adrenergici la nivel vascular, astfel încât la aceşti pacienţi trebuie manifestată
prudenţă la administrarea ADR.
- La diabetici datorită efectului hiperglicemiant al ADR trebuie crescută doza de insulină.
Preparate şi doze:
ADRENALINA sol.l%o, f de 1 ml cu 1 mg adrenalină.
XILINA CU ADRENALINA f. de 2 ml conţin: 40 mg lidocaină clorhidrică şi 0,01 mg adrenalină
Anestezie de infiltraţie, anestezie de conducere în intervenţii de chirurgie generală, buco- maxilo-
dentară; anestezie spinală.
EPIPEN® stilou cu adrenalină 150 micrograme şi 300 micrograme
ANAPEN® stilou cu adrenalină 300 micrograme/0,3 ml, ANAPEN® JUNIOR 150
micrograme/0,3 ml
ARTICAINA CU ADRENALINA Sanofi-Aventis 40 mg/ml + 0,005 mg/ml soluţie injectabilă;
ARTICAINA CU ADRENALINA Sanofi-Aventis 40 mg/ml + 0,010 mg/ml soluţie injectabilă
anestezie locală (anestezie prin infiltraţie sau bloc nervos) în stomatologie.
NORADRENALINA
Noradrenalina este mediatorul principal al sistemului nervos simpatic. Molecula de
noradrenalină diferă de cea de adrenalină prin lipsa substituentului metil la gruparea amino. Spre
deosebire de adrenalină, noradrenalina acţionează numai pe receptorii ai, a ,2 şi (3i fără să acţioneze
pe receptorii (32.
Efecte farmacologice:
Noradrenalina produce vasoconstricţie în toate paturile vasculare scăzând fluxul sanguin în
ţesuturi şi organe, inclusiv fluxul renal. Produce venoconstricţie accentuată. Stimulează cordul fără
să modifice semnificativ debitul cardiac. Determină coronarodilataţie indirectă, datorită eliberării de
adenozină.
Noradrenalina produce creşterea tensiunii arteriale, indiferent de doza folosită. Stimulează reflexele
vagale inhibitorii şi produce bradicardie.
Nu determină bronhodilataţie.
Efectele metabolice sunt similare celor produse de adrenalină dar apar numai după folosirea de
doze mari. Spre deosebire de adrenalină, noradrenalina are numai funcţia de neurotransmiţător şi
nu cea de hormon.
Indicaţii terapeutice:
1. Şoc septic pentru restabilirea tensiunii arteriale. Se administrează în perfuzie lentă 2-5 pg/minut,
ajustând dozele în funcţie de valorile tensiunii arteriale. Noradrenalina se administrează în şoc
numai după umplerea patului vascular. Posibilitatea reducerii fluxului sanguin către rinichi şi
intestin trebuie supravegheată atent în timpul perfuziei.
Are aceleaşi reacţii adverse şi contraindicaţii ca adrenalina.
Dacă soluţia de NA se perfuzează paravenos sau extravazează din vase se produce necroza
ţesuturilor din jur; pentru contracararea acestui efect şi a tulburărilor circulatorii se administrează
fentolamină în infiltraţii locale. Se recomandă să nu se administreze NA în venele periferice.
DOPAMINA
Dopamina este o catecolamină naturală importantă mai ales ca neurotransmiţător la nivelul
SNC.
Acţionează pe nişte receptori specifici numiţi receptorii dopaminergici. Aceştia sunt receptori în
serpentină fiind descrise 5 subtipuri de receptori: Di, D2, D3, D4 şi D5, receptorii Di, D2 şi D3 fiind
bine definiţi.
Există 4 sisteme dopaminergice: mezolimbic - mezocortical, tuberoinfundibular, nigrostriat şi
triggerul vomei.
Din punct de vedere funcţional dopamina are importanţă în controlul tonusului musculaturii
striate, funcţiile psihice superioare, comportament, reglarea secreţiei de prolactină, şi reflexul de
vomă.
Efectele periferice ale dopaminei variază cu doza. Aceasta are efecte adrenergice sau
dopaminergice în funcţie de doza administrată.
Dopamina se administrează i.v. în perfuzie lentă. Nu este eficace în administrare orală.
Dozele mici cuprinse între 1,5-10 pg/kg/minut provoacă vasodilataţie caracteristică în teritoriul
renal, coronarian şi cerebral. Vasodilataţia se produce prin acţiunea dopaminei pe receptorii
dopaminergici Di vasculari, aceştia fiind localizaţi mai ales la nivelul paturilor vasculare renal,
coronarian şi cerebral. Sunt receptori în serpentină având ca mesager secund adenilat ciclaza şi
creşterea cAMP.
 Se produce creşterea filtrării glomerulare, a fluxului plasmatic renal, a clearance- ului osmolar, a
diurezei şi natriurezei. Efectul apare mai ales când funcţia renală este alterată. Dopamina este
capabilă să prevină insuficienţa renală acută prin deficit de perfuzie.
Administrată i.v. în doza de 10 pg/kg/minut stimulează contracţia miocardică, prin efect direct
asupra receptorilor (3i, provoacă tahicardie moderată şi creşte viteza de conducere AV, mărind uşor
TA.
Creşte debitul cardiac, pe seama efectului inotrop pozitiv.
Dozele peste 15pg/kg/minut acţionează pe receptorii ai şi provoacă vasoconstricţie cu creşterea
rezistenţei periferice totale şi a TA.
Deşi există receptori dopaminergici specifici în SNC administrarea dopaminei este lipsită de
efecte nervos centrale pentru că nu pătrunde prin bariera hematoencefalică.
Indicaţii terapeutice
1. Dopamina este medicamentul de elecţie în tratamentul şocului cardiogenic şi al
şocului septic, mai ales la bolnavii oligurici. înaintea administrării dopaminei
trebuie corectată hipovolemia.
2. Edem pulmonar acut
3. Insuficienţă cardiacă congestivă severă mai ales la pacienţi oligurici
Reacţii adverse:
- tahicardie
- aritmii la doze mari
- dureri anginoase
- tremor
- hipertensiune arterială
- necroză ischemică la perfuzarea paravenoasă
Con traindicaţii
- hipertiroidism
- feocromocitom
- tahiaritmii
- tratament cu inhibitori de MAO
Precauţii: se administrează în doze reduse la pacienţiii sub tratament cu antidepresive triciclice.
Preparate şi doze
CLORHIDRATDEDOPAMINĂ f. 10 ml conc. pt. sol. perfuzabilă 200mg/10 ml Doze: 100-1500
pg/minut la adulţi.
Copii: 4-6 gg/kg/minut.
Soluţia se prepară extemporaneu, iar perfuzia nu se întrerupe brusc. în timpul administrării
dopaminei trebuie supravegheată diureza, funcţia miocardică şi perfuzia cerebrală. Reducerea
fuxului urinar, tahicardia şi apariţia aritmiilor impun oprirea perfuziei. Dacă dopamina
extravazează perivascular se poate produce necroza ţesuturilor din jur.
4.3.2. ADRENOMIMETICE VASOCONSTRICTOARE (ALFA
ADRENOMIMETICEJ
Adrenomimeticele vasoconstrictoare se utilizează în tratamentul hipotensiunii ortostatice
esenţiale, în hipotensiunea arterială perioperatorie sau în supradozarea cu antihipertensive. în
situaţiile clinice acute, hipotensiunea arterială nu este neapărat o indicaţie terapeutică, atât timp cât
nu există semne ale perfuziei tisulare inadecvate. Pentru ameliorarea acestei perfuzii se impune, în
primul rând, corectarea hipovolemiei prin adminsitrarea de fluide şi sânge. în hipotensiunea
arterială ce însoţeşte anestezia rahidiană sunt preferabile adrenomimeticele cu efect preponderent pe
vasele de capacitanţă, pe teritoriul venos.
Adrenomimeticele vasoconstrictoare acţionează la nivelul receptorilor A vasculari; Acestea pot
avea acţiune generală sau locală.
a) Vasoconstrictoarele cu acţiune generală produc vasoconstricţie şi se folosesc pentru
restabilirea tensiunii arteriale în stări de hipotensiune de diferite cauze.
Adrenalina, Noradrenalina şi Dopamina au fost tratate la catecolaminele naturale.
 FENÎLEFRÎNA (Fenefrin colir 10%)
Are structură asemănătoare cu adrenalina. Nu este inactivată de COMT, având durată de
acţiune de durată mai lungă decât adrenalina. Acţionează selectiv pe receptorii <xi, fără să aibă
efecte de tip p. Creşte presiunea arterială sistolică şi diastolică. Administrată parenteral produce
bradicardie. Se indică la pacienţii cu hipotensiune post intervenţii chirurgicale, mai ales dacă sunt şi
tahicardiei. în doze mari produce aritmii. Este conţinută în unele preparate orale pentru virozele
sezoniere, unde a înlocuit pseudoefedrina.
Pe lângă efectele favorabile observate în hipotensiunea arterială după anestezie rahidiană, fenilefrina
poate fi administrată topic ca decongestant nazal şi ca mijloc midriatic în oftalmologie.
Reacţii adverse:
- cefalee
- anxietate
- insomnie
- tahicardie, aritmii
- dureri anginoase
Contraindicaţii:
- hipertiroidism
- cardiopatie ischemică
- hipertensiune arterială
ETILEFRINA
Are acţiuni a şi P adrenomimetice, stimulează inima şi creşte debitul cardiac. TA creşte moderat,
dar de durată. Are aceleaşi indicaţii ca Fenilefrina.
MIDODRINA, METARAMINOL, MEFENTERMINA sunt asemănătoare.
EFEDRINA este un alcaloid utilizat din antichitate în medicina tradiţională chineză. Efedrina
este un adrenomimetic mixt, creşte tensiunea arterială, stimulează cordul, relaxează musculatura
bronşică, relaxează detrusorul vezicii urinare şi contractă sfmcterul acesteia. Efedrina are evidente
efecte de stimulare nervoasă. în anii din urmă indicaţiile terpautice ale efedrinei ş-au restrâns
considerabil. în astmul bronşic şi în enuresis nocturn se folosesc medicamente mai eficace şi mai
selective. Efedrina se utilizează actualmente pentru efectele presoare în anestezia rahidiană. De
asemenea, este eficace în sindromul Adams - Stockes şi în narcolepsie. Pe cale orală ca şi în
administrare locală, efedrina se foloseşte ca decongestant nazal.
Pseudoefedrina are proprietăţi farmacologice şi utilizări similare efedrinei. Intră în compoziţia
unor preparate folosite în virozele respiratorii.
b) Amine simpatomimetice vasoconstrictoare cu acţiune locală
Aceste medicamente se indică pentru efectele vasoconstrictoare pe mucoasele nazală şi oculară.
Se aplică local sub formă de picături, iar pe mucoasa nazală şi sub formă de spray. Se păstrează ca
soluţii sterile în recipiente etanşe.
în oftalmologie se folosesc în conjunctivitele acute, mai ales în cele alergice.
Preparatele nazale se indică în rinita alergică, în rinita vasomotorie şi în rinita acută ce însoţeşte
afecţiunile căilor respiratorii superioare. Prin efectul decongestant este ameliorată pătrunderea
aerului pe cale nazală şi totodată simptomatologia neplăcută.
La nivelul mucoasei nazale venele prezintă preponderent receptori de tip ai. Arteriolele
mucoasei au receptori adrenergici postsinaptici AZ, de asemenea cu rol vasoconstrictor. Aplicarea
locală a unor amine simpatomimetice, pe lângă efectul benefic poate produce două tipuri de efecte
adverse.
în primul rând la întreruperea administrării apare fenomenul de „rebound", cu revenirea şi chiar
accentuarea congestiei mucoasei. în al doilea rând, la administrare prelungită, pot apărea fenomene
distrofice ale mucoasei, atribuite stimulării receptorilor ot2. Pentru atenuarea acestor fenomene se
utilizează amine vasoconstrictoare cu acţiune relativ selectivă pe receptorii ai. De menţionat că
administrarea pe cale orală a numeroase amine vasoconstrictoare produce în măsură mai redusă
modificarea distrofică a mucoasei şi fenomenul de „rebound".
în general absorbţia aminelor vasoconstrictoare prin mucoasa nazală este redusă. Cu toate
acestea la copii şi la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare, aceste medicamente pot determina reacţii
hipertensive, aritmii cardiace sau stimularea sistemului nervos central.
Pentru efectul decongestant nazal se utilizează mai ales amine simpatomimetice cu nucleu
imidazolinic.
1. Oximetazolina (sol. nazală 0,01% - 0,025% şi 0,05% şi aerosoli 0,05%)
2. Xilometazolina (sol. nazală 0,05% şi 0,1% şi aerosoli 0,1%)
3. Tetrizolina (sol. nazală 0,05% şi 0,1%, picături oftalmice 0,5mg/ml)
4. Nafazolina (sol. nazală 0,1%, picături oftalmice 0,03%)
Decongestantele nazale pot fi condiţionate ca soluţii nazale în combinaţie cu glucocorticoizi,
antihistaminice, antibiotice, oleuri eterice.
OXIMETAZOLINA şi XILOMETAZOLINA (Olynth ®) sunt vasoconstrictoare locale cu
acţiune prelungită.
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Oximetazolina este un alfa agonist de sinteză, care acţionează pe toate tipurile de receptori alfa.
Produce vasoconstricţie cu decongestionarea mucoaselor. Chiar dacă se administrează local, se
absoarbe în circulaţia generală şi poate determina nelinişte, insomnie, cefalee, aritmii. Se găseşte în
multe preparate OTC, sprayuri decongestionante nazale sau picături oftalmice. Sub fomă de colir se
utlizează ca decongestionant al mucoasei conjunctivale la înotători sau la purtătorii de lentile de
contact. Aplicată intranazal, poate produce strănut şi iritaţie locală.
Atât oximetazolina cât şi xilometazolina se pot utiliza şi la sugari şi copii mici diluate 0,05%.
La adulţi se administrează câte 1 puff în fiecare narină, de 2 ori/zi maxim 5-7 zile.
După utilizarea de durată lungă poate produce congestie de rebound şi dependenţă.
TETR1ZOL1NA (Vişine®) este indicată în conjunctivite sub formă de colir.
4.3.3. ALFAz-ADRENOMIMETICE
CLONIDINA
Clonidina este un derivat imidazolinic folosit iniţial ca decongestionant nazal. Efecte
farmacologice
Principalele efecte farmacologice ale clonidinei vizează modificările tensiunii arteriale şi ale
frecvenţei cardiace.
După administrarea ORALĂ clonidina provoacă scăderea tensiunii arteriale, efect care este maxim
la 4 ore de la administrare şi durează 8 ore la persoanele normotensive şi până la 24 de ore la
hipertensivi.
Clonidina determină bradicardie şi scăderea debitului cardiac. Rezistenţa periferică nu se
modifică semnificativ. Fluxul sanguin renal este menţinut.
Clonidina inhibă secreţia de renină şi natriureza. Eficacitatea maximă ca antihipertensiv apare
după 2-3 săpămâni de la începerea tratamentului.
Administrată I.V. clonidina produce o creştere iniţială tranzitorie a tensiunii arteriale, urmată de
o scădere de durată a acesteia. Creşterea se datorează acţionării receptorilor A.2 vasculari care
determină vasoconstricţie.
Scăderea tensiunii arteriale produsă de clonidină are slab caracter postural.
Stimularea receptorilor a2 din tractul gastrointestinal creşte absorbţia apei şi a sodiului şi inhibă
secreţia de bicarbonat.
Mecanism de acţiune:
Mecanismul de acţiune prin care clonidina produce scăderea tensiunii arteriale nu este complet
elucidat. Acţionează ca agonist al receptorilor ot2 centrali de la nivelul nucleului reticulat lateral
bulbar unde sunt localizaţi centrii vasomotori şi determină scăderea tonusului simpatic periferic,
favorizând reflexele vagale cardioinhibitorii. De asemenea, acţionează şi pe receptorii centrali pentru
imidazoline care sunt implicaţi în scăderea tensiunii arteriale şi în scăderea descărcărilor simpatice
periferice produse de clonidină. Clonidina reduce eliberarea de catecolamine şi prin stimularea
receptorilor ot2 presinaptici.
Reacţii adverse:
- xerostomie produsă prin inhibarea eliberării de acetilcolină datorită acţiunii pe receptorii 0C2
presinaptici (heteroreceptori)
- sedare datorată stimulării receptorilor A.2 din locus ceruleus
- disfuncţii sexuale
- hipertensiunea arterială reactivă la întreruperea bruscă a tratamentului
- depresie

Curs Farmacologie anul III - Draft 2016 Indicaţii terapeutice

1. Hipertensiune arterială formă medie şi severă
2. Bufeuri vasomotorii la menopauză
3. Migrenă (pentru profilaxia crizelor)
4. Glaucom (colir)
5. Tratamentul sindromului de abstinenţă la opioide, alcool, benzodiazepine şi tutun
6. Diareea din neuropatia diabetică Farmacocinetică

101
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Clonidina se absoarbe foarte bine după administrare orală. Concentraţia plasmatică maximă se
realizează după aproximativ 3 ore după administrarea orală. Tl/2 este de aproximativ 12 ore.
Difuzează larg în ţesuturi şi trece prin bariera hematoencefalică. Se matabolizează parţial în ficat şi
se elimină renal şi prin bilă. Clonidina se poate administra şi sub formă de dispozitiv transdermic o
dată pe săptămână.
Contraindicaţii
- depresie în antecedente (poate reactiva boala)
- profesii care necesită atenţie şi la care sedarea este dăunătoare Preparate şi doze
CLONIDINA compr. 0,150 mg
Doza de clonidină este de 0,150-0,300 mg pe zi în două prize.
Pentru profilaxia migrenei se administrează 0,100 mg/zi.
GUANFACINA
Este un derivat asemănător clonidinei care are selectivitate mai mare pentru receptorii CX2.
Asemănător clonidinei, produce scăderea tensiunii arteriale prin diminuarea tonusului simpatic
periferic datorită stimulării receptorilor 0C2 din trunchiul cerebral. Este un agonist specific al
receptorilor 0C2A, care au densitate mare în locus ceruleus şi cortexul frontal. Stimularea receptorilor
din această zonă determină creşterea atenţiei. Are un Tl/2 mai lung şi poate fi administrat în doză
unică zilnică.
Indicaţii
- HTA - 2 mg/zi. Este mai bine suportată decât clonidina. Hipertensiunea de rebound la
întreruperea bruscă a tratamentului este mai puţin severă.
- Tratamentul deficitului de atenţie (ADHD) la copii şi dolescenţi
- Stări de anxietate
- Sindomul Tourette, ticuri
METILDOPA
Este analogul a metilat al dopa, precursor al dopaminei. Se transformă în a-metil- noradrenalină
care stimulează receptorii 0C2 centrali şi produce scăderea tensiunii arteriale printr-un mecanism
asemănător clonidinei. Tensiunea arterială scade moderat, fluxul sanguin renal nu se modifică,
inhibă slab secreţia de renină.
Indicaţii terapeutice:
- Hipertensiunea arterială formă moderată sau severă. Este de ales în HTA cu insuficienţă renală
şi în HTA din sarcină.
- Urgenţe hip ertensive în administrare i.v.
Reacţii adverse:
- sedare

102
- depresie
- uscăciunea gurii
- afectare hepatică (rară)
Preparate şi doze
METILDOPA (Dopegyt®) compr. 250 mg.
Doza: 500 mg-2 gîn 2 prize.
MOXONIDINA
Este un derivat imidazolinic folosit ca antihipertensiv.
Efectul se datorează stimulării receptorilor imidazolinici centrali şi în mai mică măsură acţiunii
asupra receptorilor AI centrali. Se administrează oral în forme uşoare şi moderate de HTA.
Reacfii adverse-, xerostomie, cefalee, sedare.
Preparate şi doze:
MOXONIDINA (Physiotens®) compr. 0,2 mg şi 0,4 mg Se administrează 0,4-0,6 mg/zi.
Alte alfa 2 adrenomimetice centrale
GUANABENZ este asemănător guanfacinei şi are aceleaşi indicaţii.
APRACLONIDINA este un compus cu acţiune selectivă pe receptorii ot2 care se utilizează local
în tratamentul glaucomului.
RILMENIDINA este o oxazolină asemănătoare moxonidinei utilizată în HTA.
4.3.4. ADRENOMIMETICE STIMULATOARE ALE CORDULUI (pi-adrenomimetice)
DOBUTAMINA
Este un derivat de dopamină cu un substituent aromatic voluminos la gruparea amino, care
acţionează ca agonist selective pe receptorii Pi.
în cazul miocardului normal, dobutamina administrată i.v. are efect inotrop pozitiv, determină
tahicardie şi favorizează conducerea atrioventriculară, crescând uşor TA.
La pacienţii cu IC, dobutamina creşte marcat debitul cardiac, scade presarcina şi postsarcina,
reduce presiunea în arterele pulmonare şi produce tahicardie slabă. Scade tonusul simpatic crescut
din IC şi creşte diureza. Avantajul dobutaminei este că nu creşte marcat consumul de oxigen, faţă de
alţi agonişti adrenergici. Perfuzia de lungă durată determină toleranţă la efectul inotrop pozitiv prin
fenomenul de down-regulation. Indicaţii
- IC acută după IMA
- suport inotrop după intervenţiile chirurgicale pe cord
- decompensări ale ICC Reacţii adverse
- tahicardie
- aritmii
- HTA
- dureri anginoase
- dispnee Contraindicaţii
- fibrilaţie atrială
- aritmii ventriculare
Administrarea se face numai i.v. în perfuzie pentru că are Tl/2 foarte scurt, de numai 3
Curs Farmacologie anul III - Draft 2016 minute.
Preparate şi doze
DOBUTAMINA (Dobutrex®) fl. 250 mg. dobutamină Doza este de 5-20 pg/kg/
FENOLDOPAM
Este uri agonist al receptorilor Di periferici şi în mai mică măsură al receptorilor <X 2, fără să
acţioneze la nivelul receptorilor D2, ai şi (3. Produce vasodilataţie în teritoriul coronar, renal şi
mezenteric. Scade presiunea arterială crescută în hipertensiunea severă fiind indicat în caz de
urgenţe hipertensive, pentru obţinerea unei vasodilataţii rapide. Reacţii adverse;
- cefalee
- ameţeli
- greaţa
- vărsături
- tahicardie (secundară vasodilataţiei)
DOPEXAMINA
Este un compus de sinteză analog al dopaminei care acţionează la nivelul receptorilor
dopaminergici şi al receptorilor f>2 pe care îi stimulează. De asemenea inhibă recaptarea neuronală a
catecolaminelor. Se foloseşte în insuficienţa cardiacă congestivă severă, în şoc şi în stări septice.
4.3.5. ADRENOMIMETICE BRONHODILATATOARE. BETA ADRENOMIMETICE.
3 adrenomimeticele sunt medicamente de primă importanţă în tratamentul astmului bronşic şi a
bronhopneumopatiei obstructive cronice.
Bronhodilataţia şi vasodilataţia sunt fenomene mediate prin intermediul receptorilor p2. Istoric
Primul adrenomimetic folosit în astmul bronşic a fost adrenalina, urmată de efedrină, introdusă
în terapie în 1924. în anii 40 a fost sintetizată isoprenalina, primul adrenomimetic selectiv pe
receptorii p. Un progres important a fost reprezentat de introducerea salbutamolului în terapie, fiind
urmat de dezvoltarea adrenomimeticelor P2, medicamente selective cu efecte cardiovasculare
reduse.
Clasificare
în funcţie de acţiunea lor pe receptorii p adrenergici, medicarnentele din această clasă pot fi
adrenomimetice neselective (stimulează receptorii Pi şi P2] şi selective, care acţionează numai asupra
receptorilor p2.
a) Beta adrenomimetice neselective ISOPRENALINA sau ISOPROTERENOL
Este o catecolamină de. sinteză, izopropilnoradrenalina. Stimulează puternic receptorii p
adrenergici, fără să acţioneze şi pe receptorii a.
Efecte farmacologice:
Isoprenalina produce tahicardie şi creşterea forţei de contracţie cardiace, prin efect asupra
receptorilor Pi cardiaci. Creşte debitul cardiac şi consumul de oxigen al cordului.
Produce vasodilataţie în teritoriul muscular, dar şi în cel renal şi mezenteric, astfel că scade
rezistenţa periferică.
Tensiunea arterială medie scade uşor, TA sistolică creşte sau nu se modifică, TA diastolică scade.
Isoprenalina produce bronhodilataţie rapidă şi puternică, previne bronhoconstricţia
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

şi aboleşte spasmul bronşic. Pe lângă efectul bronhodilatator, inhibă şi eliberarea mediatorilor

proinflamatori din mastocite.
Se administrează sublingual sau parenteral, precum şi inhalator. Este metabolizată prin COMT.
Indicaţii
- bradicardie
- bloc atrioventricular
- torsada vârfurilor Reacţii adverse
- tahicardie
- aritmii
- declanşarea crizei de angină pectorală
- nelinişte
- tremor
- cefalee Contraindicaţii
- cardiopatie ischemică
- infarct miocardic acut
- tahicardie
- sportivi (este considertată substanţă dopantă pentru că creşte forţa contracţiei musculare -
vasodilataţie în muşchii scheletici, efect P2)
b) f}2-adrenomimetice selective Efecte farmacologice
Adrenomimeticele p2 selective acţionează asupra receptorilor P2 din bronşii având afinitate mult
mai redusă pentru receptorii (3i cardiaci, astfel că nu prezintă efecte adverse cardiovasculare
marcate, la doze uzuale. Selectivitatea asupra receptorilor p2 se pierde la doze mari (receptorii p
sunt izoreceptori).
Stimularea receptorilor P2 produce bronhodilataţie rapidă, înlătură criza de astm bronşic şi
împiedică producerea crizelor previzibile. Receptorii P2 sunt localizaţi şi pe suprafaţa altor celule
existente în căile aeriene, astfel încât stimularea lor determină şi alte efecte favorabile în astmul
bronşic:
- stimulează clearance-ul mucociliar
- inhibă degranularea mastocitară şi eliberarea mediatorilor proinflamatori:
HIS şi LT
- inhibă funcţia unor celule implicate în inflamaţia cronică: eozinofile, celule dendritice, limfocite
T, celule epiteliale
- scad permeabilitatea vaselor mici şi previn formarea edemului
- inhibă eliberarea acetilcolinei (Ach) din terminaţiile colinergice, reducând astfel reflexul
bronhoconstrictor colinergic
P2 adrenomimeticele au şi efect tocolitic, inhibând contraţiile uterului gravid, unele dintre
acestea fiind folosite în prevenirea naşterii premature.
Produc tremor muscular datorită stimulării receptorilor P2 musculari. Clasificare
După durata de acţiune, P2 adrenomimeticele pot fi:
- cu durată scurtă de acţiune - 3-6 ore
- cu durată lungă de acţiune - 8-12 ore
- cu durată foarte lungă de acţiune - 12-24 de ore.
Indicaţii
- Beta2 adrenomimeticele selective cu durata scurtă de acţiune reprezintă - prima linie de
tratament al crizelor de astm bronşic.
- BPOC - pentru tratamentul exacerbărilor: (B2 adrenomimetice cu durata scurtă de acţiune
- BPOC - în tratamentul de fond: p2 adrenomimetice cu durată lungă de acţiune, în monoterapie
sau în asociere cu anticolinergice sau glucocorticoizi inhalatori
- Beta2 adrenomimeticele cu durată lungă de acţiune se recomandă în tratamentul de fond al
astmului bronşic, în asociere cu glucocorticoizi inhalatori, la adulţi şi copii peste 5 ani. Asigură
un control al astmului mai bun decât utilizarea regulată a compuşilor cu durată scurtă de

105
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

acţiune
- Unele P2 adrenomimetice sunt indicate în prevenirea naşterii premature.
Beta adrenomimeticele se administrează de preferinţă inhalator, prin nebulizări sau
aerosoli presurizaţi dozaţi. Administrarea inhalatorie a P2 adrenomimeticelor limitează reacţiile
adverse cardiovasculare datorită faptului că absorbţia în circulaţia generală a medicamentelor este
redusă, acestea acţionând preponderent local.
Efectul apare foarte rapid. Pentru o mai bună omogenizare a amestecului inspirat se recomandă
folosirea spacerelor. Există şi preparatele inhalatorii fără gaz propulsor (discuri).
în astmul bronşic cu dispnee continuă sau la bolnavii care nu pot fi instruiţi să folosească
aerosolii dozaţi se pot administra oral.
în status astmaticus sau în crizele severe se pot injecta s.c sau i.v.
Efecte adverse
Se produc din cauza stimulării receptorilor p extrapulmonari şi sunt dependente de doză:
- tahicardie, palpitaţii, aritmii - la doze mari, după administrare sistemică
- tremor muscular
- hipopotasemie - rar, mai severă în prezenţa hipoxiei din criza de astm, poate predispune la
aritmii cardiace
- cefalee şi anxietate
- hipoxemie
- toleranţă - în condiţiile unui tratament continuu cu p2 agonişti apare fenomenul de
desensibilizare a receptorilor. Administrarea concomitentă de glucocorticoizi previne
dezvoltarea acestui fenomen, prin refacerea densităţii de receptori P2
- bonhospasm paradoxal - care este însoţit şi de simptome sistemice, apare frecvent la prima
utilizare a unui flacon nou de aerosoli
Reprezentanţi:
1. p2 adrenomimeticele cu durată scurtă de acţiune
SALBUTAMOL (Ventolin® şi generice, aerosoli presurizaţi dozaţi 100 pg/doză, compr.
4 mg, sol. pentru nebulizare 5 mg/ml, sirop 2 mg/5 ml, sol. inj. 0,5 mg/ml).
Este un derivat de rezorcinol, cu două denumiri comune internaţionale (DCI albuterol în SUA).
Prezintă cea mai mare selectivitate pe receptorii P2.
Efectul debutează în 1-5 minute după administrare inhalatorie şi are durată de 4-6 ore. în
administrare orală durata efectului este prelungită. Se poate administra s.c. în crizele severe de astm.
Este cel mai utilizat compus cu durată scurtă de acţiune în tratamentul crizei de astm
bronşic. Nu determină efecte adverse cardiovasculare, la dozele uzuale în administrare inhalatorie.
Acestea sunt mai-frecvent observate în cazul administrării sistemice a salbutamolului sau dacă se
cresc dozele. Se foloseşte oral sau sub formă de supozitoare în iminenţa de naştere prematură.
Se administrează 2 puffuri la nevoie, cu un interval de 3-5 minute între ele. Nu se depăşesc 8 puffuri
în 24 ore. Oral doza este de 4-8 mg de 3-4 ori/zi.
LEVSALBUTAMOL*
Este enantiomerul dextro al salbutamolului, cu acelaşi profil de siguranţă şi eficacitate ca
salbutamolul.
ORCIPRENALINA
Este asemănător isoprenalinei, având o afinitate mai mare pentru receptorii P2. în Statele Unite
se numeşte metaproterenol. Se administrează în astmul bronşic sub formă de aerosoli presurizaţi
dozaţi (spray) 1-2 puff-uri în criză.
TERBUTALINA(Bricanyl®, aerosoli 250 pg/doză, sol. inj. 0,5 mg/ml).
Derivat de resorcinol, folosit în astmul bronşic inhalator, oral sau s.c.
Administrată inhalator are effect rapid care durează 4-6 ore. La administrarea orală debutul
efectului este mai lent (2 ore). Terbutalina se poate administra parenteral în tratamentul crizelor
severe de astm, dar pe această cale se pierde selectivitatea pe receptorii p2, iar efectele
cardiovasculare sunt mai frecvente. Oral se administrează sub formă de comprimate cu eliberare
susţinută 5 mg de 2 ori/zi.

106
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Are efectele adverse commune acestei clase de medicamente.

FENOTEROL (Berotec®, aerosoli 100 şi 200 pg/doză).
Prezintă selectivitate mai redusă pe receptorii P2 decât salbutamolul. în doze mari produce mai
frecvent reacţii adverse cardiovasculare.
Are o durată mai lungă de acţi,de 6-8 ore. Se administrează inhalator 100-400 pg.
Există şi sub formă de preparate combinate, în asociere cu bromura de ipratropiu (Berodual®),
indicat pentru tratamentul BPOC sau al exacerbărilor severe de astm. Fenoterolul poate fi folosit şi
în iminenţa de avort sau de naştere prematură pe cale orală.
PIRBUTEROL (Maxair®, Zeisin)
Este similar salbutamolului, administrat numai pe cale inhalatorie.
2. p2 adrenomimeticele cu durată lungă de acţiune SALMETEROLUL XINAFOAT
(Serevent® şi generice, aerosoli 25 pg/doză).
Salmeterolul este un compus lipofilic, care conţine o grupare laterală de dimensiuni mari. Este un
compus cu durată lungă de acţiune şi debut lent al efectului. Are selectivitate crescută pe receptorii
P2, similară salbutamolului. Datorită lipofiliei şi grupării de dimensiuni mari din structura sa,
salmeterolul acţionează printr-o dublă legare de situsul activ al receptorului P2, dar şi de un alt situs
activ secundar, numit exositus. Această dublă legare conferă o fixare mai bună de receptor şi o
durată mai lungă de acţiune.
Se indică doar în tratamentul de fond al astmului bronşic persistent moderat şi sever şi în BPOC. Nu
se administrează în monoterapie, deoarece nu determină reducerea inflamaţiei bronşice. Se
recomandă doar în combinaţie cu glucocorticoizi inhalatori.
Se administrează 2 puffuri la 12 ore, câte 1 puff la 12 ore la copii.
FORMOTEROL (Oxis Turbuhaler® şi generice, pulbere 6, 9 şi 12 gg/doză).
Este un compus cu selectivitate mare p2, cu debut rapid al efectului (3-10 minute) şi durată lungă de
acţiune (10-12 ore). Are o lipofilie mai redusă decât salmeterolul, ceea ce explică debutul rapid al
efectului. Efectul de lungă durată se datorează acumulării compusului în membrana celulelor
musculare bronşice.
Se recomandă în tratamentul de fond al astmului bronşic şi al BPOC, în asociere cu glucocorticoizi
inhalatori, 1 puff la 12 ore.
3. fa adrenomimeticele cu durată foarte lungă de acţiune (ultra-long)
Aceşti compuşi se apropie de profilul agonistului (B2 ideal, cu unică administrare, eficacitate şi
siguranţă superioare.
INDACATEROL (Onbrez Breezhaler® caps. cu pulbere inhalatorie 150 gg şi 300 gg). Indacaterol
este un compus lipofilie, cu efect bronhodilatator rapid şi de durată lungă (24 de ore). Nu determină
tahifilaxie. Se recomandă sub formă de aerosoli 150-300 gg, în tratamentul de fond al BPOC. Nu este
încă aprobat pentru tratamentul de fond al astmului bronşic.
OLODANTEROL (Striverdi Respimat® aerosoli 2,5 gg/doză).
Este un compus cu durată lungă de acţiune. Se recomandă în tratamentul de fond al BPOC, în
monoterapie sau în combinaţie cu tiotropium (Spiolto®).
V1LANTEROL este un agonist (B2 cu selectivitate şi potenţă mai mari decât ale indacaterolului şi
salbutamolului. Are efect relativ rapid şi de durată lungă (22-24 de ore). Se administrează în
tratamentul de fond al astmului bronşic şi al BPOC în combinaţie cu fluticazonă furoat (Revlar
Ellipta®) 1 puff/zi.
RITODRINA este un p2 adrenomimetic selectiv folosit pentru prevenirea naşterii premature şi a
iminenţei de avort.
4.3.6. AMINE SIMPATOMIMETICE CU ACŢIUNE PREPONDERENT CENTRALĂ
Structural, aminele simpatomimetice cu acţiune preponderent centrală se caracterizează prin
lipsa substituenţilor pe nucleul benzenic. Prezintă liposolubilitate pronunţată. Izomerii dextrogiri pe
carbonul A au efect stimulator mai exprimat. Aceste amine simpatomimetice acţionează
preponderent indirect.
Amfetamina se utilizează ca izomer dextrogir (dexamfetamina). Este prototipul medicamentelor
stimulante centrale. Amfetamina îşi menţine proprietăţile periferice de activare a aparatului
cardiovascular.

107
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Farmacocinetică
Amfetamina se absoarbe bine după administrare orală şi este distribuită larg în cele mai multe
ţesuturi, inclusiv în SNC. Cantităţi apreciabile trec în lapte. Amfetamina este parţial metabolizată în
ficat. Efectele farmacologice de stimulare nervoasă sunt dependente de doză. La doze mici
stimulează ideaţia, creşte performanţele motorii şi intelectuale. Are efect anorexigen. La doze mai
mari apar nelinişte, iritabilitate, insomnie, tremor. Dozele exagerate produc reacţii psihotice întru
totul similare celor observate în schizofrenie. Periferic amfetamina produce tahicardie, aritmii
cardiace, hipertensiune arterială. De fapt, aceastea reprezintă efecte adverse ale medicamentului. De
menţionat că simptomatologia psihică şi somatică este impresionant de bogată. Amfetamina este
considerată substanţă de abuz, fiind prescrisă în regim special. Este de asemenea,
substanţă de dopaj în sport. Utilizarea de lungă durată se caracterizează prin apariţia toleranţei şi a
dependenţei.
Indicaţii terapeutice
La ora actuală sunt extrem de limitate. Amfetamina poate fi utilă în narcolepsie, în sindromul de
deficit de atenţie şi hipermotilitate la copil (ADHD). Deşi este eficace, ca anorexigen, amfetamina nu
se utilizează în obezitate datorită riscului de dependenţă.
Dintre analogii amfetaminei menţionăm metamfetamlna, fentermina, fenmetrazina,
amfepramona şi metilfenidat.
Metilfenidat este la ora actuală medicamentul acceptat în tratamentul sindromului de deficit
motor şi hipermotilitate la copil. în mod paradoxal, medicamentul diminuă motilitatea necontrolată
şi ameliorează funcţiile cognitive.
Un derivat al amfetaminei, 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA, „ecstasy") este folosit ca
substanţă de abuz, având un pronunţat efect euforic. Toxicitatea crescută, comparativ cu
amfetamina explică efectele adverse majore, chiar letale, observate cu această substanţă.
4.4. MEDICAMENTE ADRENOLITICE
4.4.1. ALFA - ADRENOLITICE
Alfa adrenoliticele sunt medicamente care blochează receptorii a adrenergici şi efectele a ale
adrenomimeticelor. Alfa adrenoliticele inversează răspunsul presor al adrenalinei şi abolesc
răspunsul presor al noradrenalinei.
Medicamentele din această clasă au selectivitate redusă pentru receptorii alfa adrenergici,
acţionând pe numeroase alte ţinte farmacologice. Acest fapt explică varietatea şi complexitatea
efectelor lor farmacologice.
Unele alfa adrenolitice au afinitate atât pentru receptorii ai cât şi pentru az, altele sunt selective pe
una din aceste clase de receptori adrenergici.
Pe aparatul cardiovascular, alfa adrenoliticele produc vasodilataţie arterială şi venoasă, scăderea
valorilor tensionale, efect mai pronunţat în ortostatism.
Alfa adrenoliticele neselective şi cele selective pe receptorii a2 facilitează eliberarea
noradrenalinei din terminaţiile simpatice. în consecinţă, efectul hipotensor este limitat, iar la nivelul
inimii, catecolaminele eliberate produc tahicardie şi creşterea consumului de oxigen. Adrenoliticele
ai nu intervin presinaptic, nu eliberează catecolamine şi nu compromit efectul hipotensor consecutiv
vasodilataţiei, fiind utilizate ca antihipertensive.
Numeroase medicamente acţionează secundar ca adrenolitice alfa, cu efecte mai mult sau mai
puţin relevate pe plan clinic. Cele mai multe dintre psihotropele fenotiazinice şi butirofenonele au
evidente proprietăţi a adrenolitice. Dintre p adrenolitice, carvedilol şi labetalol inactivează receptorii
ai. Ketanserina, antiserotoninic 5HT2, se utilizează ca antihipertensiv, pe baza efectelor A
adrenolitice. De asemenea, chinidina are şi efecte blocante pe receptorii a adrenergici.
4.4.1.1. ALFA - ADRENOLITICE NESELECTIVE
FENOXIBENZAMINA
Face parte din clasa haloalchilaminelor, care în mediu neutru sau alcalin formează compuşi
reactivi în două faze: în primă fază interacţioneză competitiv cu receptorii farmacologici, ulterior
formează legături chimice ireversibile. Ca urmare, blochează neselectiv receptori ai şi a 2 adrenergici,
cu predilecţie pentru ai. Blocajul se produce lent, dar este de lungă durată, cu efecte ireversibile,
dificil de controlat în caz de supradozare. în plus, inhibă recaptarea neuronală şi extraneuronală a

108
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

catecolaminelor.
Efecte farmacologice:
Pe aparatul cardiovascular:
- vasodilataţie arteriolară şi venoasă; vasele cerebrale sunt mai puţin afectate, rezistenţa periferică
scade progresiv, lent; hipotensiunea este sistemică şi pulmonară
- efectele pe cord sunt directe şi indirecte: o moderată stimulare reflexă simpatică şi eliberarea
crescută a noradrenalinei (potenţată prin efecte AI blocante presinaptice). La aceasta se adaugă
inhibiţia recaptării catecolaminelor; în acest fel prin persistenţa efectelor (B ale noradrenalinei
eliberate se observă un efect inotrop pozitiv, tahicardie şi creşterea debitului cardiac, efecte
moderate şi de asemenea lent progresive.
- Alte efecte A adenolitice :
- mioză
- relaxează ureterul
- relaxează capsula splenică Efecte adverse:
în esenţă aceste sunt determinate de blocada a adrenergică şi pot fi diminuate folosind iniţial doze
mici:
- hipotensiune arterială,
- tahicardie (reflexă), aritmii cardiace,
- ameţeli,
- lipotimie,
- congestie nazală,
- inhibarea ejaculării,
- accelerare tranzit intestinal.
- Locale: extravazarea produce iritare până la necroză Indicaţii terapeutice:
1. Feocromocitom: preoperator sau în forme inoperabile, metastatice. După realizarea blocadei A
adrenergice complete, se asociază un (3 adrenolitic.
2. Paroxisme hipertensive:
- întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină
- asocieri IMAO(reacţia la caş)
IMIDAZOLINE (FENTOLAMINA ŞI TOLAZOLINA)
Au proprietăţi a adrenolitice competitive, reversibile, de scurtă durată şi incomplete pe
receptorii ai şi AI. Acţionează şi pe alţi receptori farmacologici (HIS, M, 5HT). La dozele terapeutice
produce stimulare cardiacă simpatică indirectă.
Efecte farmacologice: a) Efecte cardiovasculare
- vasodilataţie prin efecte a adrenolitice şi histaminomimetice. TA poate să scadă, dar apar şi
creşteri tensionale (prin creşterea debitului cardiac). TA pulmonară scade, dacă este crescută; din
păcate efectul hipotensor se menţine cu dificultate în tratament cronic.

109
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

- stimulare cardiacă cu tahicardie şi creşterea debitului cardiac prin: stimulare reflexă simpatică,
eliberare noradrenalină (efect ot2 adrenolitic central), efect direct simpatomimetic şi
histaminomimetic
- cu toate că efectul direct este de coronarodilataţie, datorită stimulării simpatice cu creşterea
necesarului de 02, pot apărea tahicardie, aritmii cardiace şi ischemie miocardică, manifestată
prin angor.
b) Alte efecte:
Stimulează secreţiile exocrine (efect histaminomimetic şi colinergic):
- gastrică,pancreatică, salivară, lacrimală, sudorală
- stimulează motilitatea intestinală (efect colinomimetic)
- midriază
- piloerecţie
Utilizări terapeutice:
- tratament şi diagnostic feocromocitom
- pentru revenirea rapidă a sensibilităţii post anestezie locală (contracarează efectul
vasoconstrictorului) - fentolamina
- necroză generată la extravazarea a adrenomimeticelor (noradrenalină)
- paroxisme hipertensive:
o întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină o hipertensiunea arterială din «reacţia la caş»
- disfuncţie erectilă (intracavernos în asociere cu papaverină)
TOLAZOLINA
FENTOLAMINA
Are efecte a adrenolitice mai puternice ca ale tolazolinei, iar efectele colaterale mai puţin evidente;
este utilizată în medicina dentară pentru întreruperea rapidă a anesteziei locale.
ALCALOIZI DE ERGOT CU EFECTE ALFA-ADRENOLITICE
Secara cornută (CLAVICEPS PURPUREEA) este o ciupercă ce contaminează grânele mai ales secara.
Ciuperca sintetizează o serie de amine biogene active cum sunt: HIS, Ach, tiramina precum şi
alcaloizi derivaţi ai acidului lisergic. Conţine 30-40 alcaloizi cu efecte farmacologice complexe, cu
efecte de tip agonist sau antagonist, efecte directe sau mixte pe receptori adrenergici, dopaminergici
şi serotoninergici.
Dintre alcaloizii naturali, relevanţă pentru interacţiunea cu receptorii adrenergici prezintă
ergotoxina şi ergotamina. Ergotoxina este de fapt un complex de patru alcaloizi: ergocornina,
ergocristina, alfa- ergocriptina şi beta-ergocriptina.
Ergotoxina şi ergotamina au efecte de tip agonist parţial pe receptorii alfai vasculari şi efecte
antagoniste alfa pe alte organe. De asemenea, interacţionează şi cu alţi receptori. Administraţi ca
atare, au efecte constrictive pe muşchiul neted vascular şi produc hipertensiune arterială.
Administraţi anterior catecolaminelor (experimental), ca şi alte adrenolitice alfa, blochează efectele
presoare ale noradrenalinei şi inversează hipertensiunea arterială la adrenalină. în practica
terapeutică, ergotamina se utilizează pentru acţiunile de tip agonist parţial, vasoconstrictor în criza
de migrenă.
Derivaţii dihidrogenaţi ai ergotoxinei şi ergotaminei au efecte de tip agonist mai reduse şi
efectele de tip adrenolitic alfa mai pronunţate.
Dihidroergotamina îşi menţine efectele vasoconstrictoare şi este utilizată pentru aceasta în atacurile
de migrenă şi în cefaleea tip cluster.
Dihidroergotoxina are minime efecte de tip agonist pe vase. în teritoriul vaselor cerebrale, complexul
dihidroergotoxinei este vasodilatator şi facilitează extracţia tisulară a oxigenului. Medicamentul se
utiliza ca tratament cronic în insuficienţa circulatorie cerebrală şi în demenţele de origine vasculară,
dar datorită efectelor adverse importante (ergotism), EMA a recomandat retragerea sa de pe piaţă în
2013.
Intoxicaţia acută cu alcaloizi din ergot a fost descrisă din antichitate, fiind cunoscută sub numele
de ergotism şi se produce prin ingestia accidentală a grânelor contaminate cu CLAVICEPS PURPUREEA
(ERGOT). Cea mai severă manifestare a acestei intoxicaţii este demenţa însoţită de halucinaţii,
vasoconstricţie prelungită cu gangrena extremităţilor precum şi contracţii uterine care la gravide
declanşează avortul. Manifestări sporadice de ergotism au putut fi observate şi în epoca
contemporană ceea ce a determinat supravegherea continua a grânelor folosite în alimentaţia omului
şi a animalelor.
4.4.I.2. ALFA 1 - ADRENOLITICE
Sunt medicamente care au afinitate mai mare pentru receptodii alfa 1 decât pentru cei de tip alfa 2.
Aparţin mai multor clase chimice:
I. CHINAZOLINE:
■ PRAZOSINA
■ TRIMAZOSINA
■ DOXAZOSINAI
■ METAZOSINA
“ ALFUZOSINA*
- TERAZOSINA
- TIODAZOSINA
■ CHINAZOSINA
. II. FENILETILAMINE
■ TAMSULOSINA*
■ SILODOSINA*
III. FENOXIETILAMINE
■ MOXISILIT (TIMOXAMINA)
- IPROXAMINA
IV. DERIVAŢI DE PIPERIDILINDENĂ
■ INDORAMINA
V. DERIVAŢI DE METOXIFENILPIPERAZINĂ
■ URAPIDIL*
I. CHINAZOLINE
Sunt antagonişti competitivi şi selectivi pe receptorii ai adrenergici. Prin acest efect selectiv au
efecte adverse tahicardizante mai reduse comparativ cu a adrenoliticele neselective (receptorii
presinaptici 012 rămân neblocaţi şi reduc astfel eliberarea de noradrenalină). Cu toate acestea,
consecutiv vasodilataţiei produse, pot determina activare reflexă simpatică (ca şi alte vasodilatatoare
utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale) şi creşterea reninei plasmatice.
Efecte farmacologice:
- Arteriolo - şi venodilataţie şi hipotensiune arterială
- Efecte mai reduse pe cord (indirecte)

I Alfa 1 adrenolitice disponibile în România (conform Nomeclatorului de medicamente accesat via www.anm.ro
în dec 2016)
132
- Retenţie de sodiu cu diminuarea efectului antihipertensiv după utilizare cronică,.
- Relaxarea musculaturii netede de la nivelul trigonului vezicii urinare şi a prostatei cu scăderea
rezistenţei la fluxul urinar
- Asupra metabolismului lipidic (după utilizare cronică): reducerea trigliceridelor, a colesterolului
total, LDL, creşterea HDL
Indicaţii terapeutice:
® Hipertensiune arterială esenţială (nu sunt medicamente de primă intenţie)
® Hiperplazia benignă de prostată (adenom de prostată)
® Feocromocitom (în asociere cu beta adrenolitice)
« Boli vasculare periferice cu vasospasm (sindrom Raynaud)
Efecte adverse:
- hipotensiune exprimată, ortostatică (efectul "primei doze"; se evită administrând iniţial doze
mici seara la culcare)
- tahicardie
- retenţie de fluide
- creşterea apetitului
- oboseală, tulburări de concentrare
- tulburări de dinamică sexuală la bărbaţi, tulburări de ciclu menstrual
PRAZOSINA
Primul ai selectiv din grupa chinazolinelor. în HTA, se începe cu doze de 0,5 mg de 3 ori pe zi.
Doza iniţială, mică se administrează preferabil seara, la culcare, pentru evitarea efectului hipotensor
exprimat. Apoi dozele se cresc săptămânal cu 1,5 mg/zi. Se poate ajunge la doze de întreţinere de 6 -
15 mg/zi fracţionat.
DOXAZOSINA (Cardura® şi generice, compr.,1 mg; 2 mg; 4 mg)
Acţionează pe toţi receptorii ai. Faţă d.ş. prazosina, are T1/2 mai lung şi o durată de acţiune ce se
extinde la 36 de ore. Se indică similar altor ai adrenolitice ca tratament alternativ în hipertensiunea
arterială şi în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată.
ALFUZOSINA (Alfuran® Xatral® compr. eliberare prelungită, 5,10 mg). Se utilizează pe scară
largă în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sub formă de preparate cu utilizare prelungită,
în doză de 10 mg pe zi.
TERAZOSINA
Analog al prazosinei cu o potenţă mult mai redusă. T1/2 de aproximativ 12 ore şi durata de
acţiune de 18 ore permit administrarea unei singure doze pe zi. I

I FENILETILAMINE
TAMSULOSINA (Omnic® şi generice caps. 0,4 mg, cpr .film cu eliberare prelungită. 0,4 mg). Are
selectivitate pentru receptorii au situaţi la nivelul localizaţi în principal la nivelul prostatei, bazei
vezicii urinare, colului vezicii urinare, capsulei prostatice şi uretrei prostatice. Blocarea acestor
receptori au-adrenergici provoacă relaxarea musculaturii netede de la nivelul acestor ţesuturi, în
acest mod scăzând rezistenţa orificiului vezical de ieşire, fără a afecta contractilitatea muşchiului
neted detrusor. Aceasta provoacă atât ameliorarea simptomelor de acumulare, cât şi a celor de
evacuare (obstructive), asociate cu hiperplazia prostatică benignă. în acest fel efectul asupra tensiunii
arteriale este mai redus. Se administrează în hiperplazia benignă de prostată în doze de 0,4 mg.
Ulterior, doza zilnică eficace este de 0,8 mg. Ca efect advers menţionăm tulburările de ejaculare.
 SILODOSINA (Urorec compr. 4, 8 mg) prezintă selectivitate şi mai crescută pentru receptorii
aiA-adrenergici. -•
DERIVAŢI DE METOXIFENILPIPERAZINĂ URAPIDIL (Tachyben sol. inj. 25mg/5ml, 50
mg/lOml, conc. pt sol perfuz. 100 mg) Acţionează ca antagonist pe receptori ai adrenergici periferici,
dar şi ca agonist pe receptorii 5HTIA. La efectul hipotensor contribuie şi acţiunea centrală a
medicamentului; blocajul simpatic central explică şi efectele cardiace minime în raport cu alte alfa
adrenolitice (frecvenţa cardiacă şi fracţia de ejectie nu sunt modificate).
Indicaţii terapeutice:
- Urgenţehipertensive forme severe şi foarte severe, hipertensiune arterială rezistentă la tratament.
- Scăderea controlată a tensiunii arteriale la pacienţii hipertensivi în cursul şi/sau după intervenţii
chirurgi cale.
Se administrează injectabil (în bolus 10-15 mg) sau în perfuzie (9 mg/h).
4.4.2. BETA ADRENOLITICE (BETA BLOCANTE)
Sunt medicamente care blochează competitiv receptorii (B-adrenergici, împiedicând acţiunile
catecolaminelor pe aceşti receptori.
Istoric
Conceptul receptorilor farmacologici a jucat un rol fundamental în dezvoltarea ştiinţelor biomedicale
şi a inovaţiilor farmaceutice în cea de a doua parte a secolului XX. în 1948 Raymond P. Ahlquist
(1914-1983) a realizat celebra împărţire a receptorilor adrenergici în receptori alfa şi beta, punând
premizele pentru dezvoltarea de noi agenţi terapeutici.
Beta blocantele au fost descoperite în 1958 de către cercetătorul scoţian James Blake (1924-2010), la 10
ani după ce Ahlquist a postulat existenţa receptorilor (3, propranololul fiind primul beta blocant
utilizat clinic pe scară largă. Profesorul Blake a devenit Sir James Blake şi a primit Premiul Nobel
pentru Medicină în anul 1988 (a descoperit de asemenea şi antagoniştii receptorilor H2). Astăzi, beta
blocantele reprezintă o clasă de medicamente de un interes terapeutic major datorită eficacităţii lor
în tratamentul unor boli ca HTA, cardiopatia ischemică, insuficienţa cardiacă şi a unor aritmii.
Mecanism de acţiune
(3-adrenoliticele blochează competitiv şi reversibil receptorii (3 de care se leagă, împiedicând
stimularea lor de către catecolamine şi de către agoniştii ^-adrenergici (în urma efectului P
adrenolitic apare o preponderenţă relativă a tonusului parasimpatic). Unele dintre ele au acţiuni
selective pe subtipurile de receptori p : Pi, P2 şi p3- Prin blocarea receptorilor p presinaptici (P2)
inhibă eliberarea de noradrenalină.
Clasificarea beta blocantelor
Criteriile de clasificare utilizate sunt multiple.
S după AFINITATEA FAŢĂ DE RECEPTORI, beta blocantele pot fi:
- selective: blochează numai receptorii betai
- neselective: blochează atât receptorii betai, cât şi cei beta2.
S după ACŢIUNEA LOR PE RECEPTORI, beta blocantele pot fi:
- ANTAGONIŞTI COMPLEŢI (de exemplu propranololul, atenololul, metoprololul etc.) când
blocarea receptorilor beta de către aceste medicamente nu activează receptorul
134
Curs Farmacologie anul III - Draft 2016 sau
- AGONIŞTI PARŢIALI (agonişti-antagonişti - de ex. pindololul) care au şi activitate simpatică
intrinsecă (ASI) - activează receptorii beta în măsură mai redusă decât agoniştii compleţi
noradrenalina sau izoproterenolul. Agoniştii parţiali inhibă activarea receptorilor în prezenţa
cantităţilor mari de agonist fiziologic, iar în absenţa acestuia activează moderat receptorul
- există dovezi recente potrivit cărora unele beta blocante cum sunt metoprololul şi betaxololul au
şi comportament de agonişti inverşi - medicamente care reduc activitatea constituţională a
receptorilor beta. Nu se cunoaşte încă importanţa clinică a acestei proprietăţi.
S Cea mai utilizată clasificare este cea în 3 generaţii, utilizând drept criterii
selectivitatea
pentru receptorii beta i şi 2 şi activitatea vasodilatatoare (nu sunt criterii temporale!).
- Generaţia I - beta blocante neselective - blochează toate tipurile de receptori
(B.

- Generaţia II - beta blocante selective (ex. metoprolol, atenolol etc.) blochează numai receptorii
(31.
- Generaţia III - beta blocante (selective sau neselective) cu activitate vasodilatatoare.
Efectul vasodilatator nu este efect de clasă, el se obţine prin mecanisme farmacodinamice diferite de
blocarea receptorilor beta: o eliberare de NO - nebivolol, celiprolol o efect alfal blocant - Iabetalol,
carvedilol o efect blocant al canalelor lente de Ca - betaxolol, carvedilol o efect agonist pe receptorii
beta2 adrenergici - celiprolol
Efectele farmacologice ale (3 adrenoliticelor depind de tonusul simpatic individual, fiind cu atât mai
pregnante cu cât acesta este mai crescut.
1) Efecte cardiovasculare: beta blocantele negativează toate proprietăţile miocardului, blocând
stimularea cordului de către catecolamine.
- efect CRONOTROP NEGATIV - scad frecvenţa cardiacă, mai ales tahicardia indusă de efort. Unele
beta adrenolitice, cum ar fi propranololul, au efect cronotrop negativ şi în repaus, altele, cum
este oxprenololul numai la efort. Efectul cronotrop negativ apare ca urmare a aplatizării pantei
depolarizării lente diastolice în nodul SA;
- efect DROMOTROP NEGATIV - se realizează prin încetinirea conducerii stimulului prin atrii şi nodul
AV (blocarea receptorilor (3 la nivelul nodului AV). Scad panta depolarizării lente diastolice.
Cresc perioada refractară funcţională a nodului AV. Pe ECG prelungesc intervalul P - R.
- efect INOTROP NEGATIV - scad forţa de contracţie a miocardului, debitul cardiac, lucrul inimii şi
consumul de oxigen al miocardului. în urma scăderii contracti- lităţii se reduce posibilitatea de
adaptare a inimii la diferite solicitări, effort fizic, emoţii etc., existând riscul decompensării
insuficienţei cardiace la bolnavii cu rezervă contractilă scăzută.
- efect BATMOTROP NEGATIV - scad excitabilitatea miocardului. Beta adrenoliticele au acţiune
antiaritmică prin prevenirea efectelor catecolaminelor. Scad rata depolarizării spontane a
pacemakerilor ectopici. Efectul de stabilizare a

1
1
4
membranei are importanţă relativ redusă în efectul antiaritmic al beta adrenoliticelor.
- beta blocantele (mai ales cele neselective) produc o creştere iniţială a rezistenţei periferice
(VASOCONSTRICŢIE). în administrare acută acest efect nu este deosebit de exprimat, pentru că
fluxul sanguin nu este activat tonic de adrenalina circulantă. în administrare cronică, valorile
rezistenţei periferice tind să revină spre cele iniţiale. în acut şi mai puţin exprimat cronic, reduc
fluxul plasmatic renal şi rata filtrării glomerulare (mai ales cele neselective).
2) Efectele asupra TA. Administrarea beta adrenoliticelor produce efecte complexe.asupra TA.
Astfel, în administrare acută, efectul pe TA depinde de:
- modul de adminsitrare (po sau iv)
- starea subiectului (normotensiv, hipertensiv)
- selectivitatea beta adrenoliticului
în administrare cronică, efectul hipotensor apare de obicei numai la pacienţii hipertensivi. în
tratament cronic, debitul cardiac rămâne scăzut, iar rezistenţa periferică, iniţial crescută tinde să
revină spre valorile iniţiale.
Pi blocantele selective cresc mai puţin rezistenţa periferică, la fel ca şi cele cu activitate intrinsecă.
Rezistenţa periferică după p blocante creşte prin:
- blocarea receptorilor p pe vase
- stimulare reflexă simpatică
- prin persistenţa răspunsului a vasoconstrictor;
MECANISMUL efectului antihipertensiv al P - adrenoliticelor
@ Scăderea debitului cardiac (cel mai important efect)
• Blocarea unor receptori beta adrenergici centrali o Resetarea baroceptorilor
centrali;
• Inhibiţia eliberării presinaptice a noradrenalinei (efect P 2 discutabil); o Depleţia
catecolaminelor din cord;
• Stimularea biosintezei de PGI2;
• Inhibiţia eliberării de renină;
® Inhibiţia resorbţiei Na+ în nefron;
• Reducerea volumului sanguin, cu scăderea reîntoarcerii venoase
3) Efecte asupra aparatului respirator: blocarea receptorilor P2 din bronşii duce la creşterea
rezistenţei la fluxul aerian în căile respiratorii mai ales la pacienţii cu astm bronşic, la care utilizarea
p-adrenoliticelor poate declanşa bronhospasm şi criză de astm bronşic. Ca urmare, beta blocantele
sunt contraindicate în această situaţie clinică. La subiecţii fără afecţiuni bronşice, creşterea rezistenţei
la fluxul aerian este nesemnificativă. Având în vedere că receptorii p sunt izoreceptori, folosirea pi-
adrenoliticelor, cum este metoprololul, nu poate evita şi blocarea receptorilor p2, aceasta nefiind
considerate sigură. Nu există nici un beta blocant capabil să evite complet riscul declanşării crizei de
astm bronşic, astfel încât această clasă de medicamente este strict contraindicate în astmul bronşic.
4) Efecte oculare: unele p-adrenolitice în administrare sistemică sau locală reduc presiunea
intraoculară, mai ales când aceasta este crescută, prin scăderea secreţiei umorii apoase.
5) Efecte metabolice: p-adrenoliticele antagonizează efectele metabolice ale
catecolaminelor, inhibând lipoliza şi în parte glicogenoliza hepatică. La pacienţii diabetici, folosirea
p-adrenoliticelor creşte riscul hipoglicemiei induse de exerciţiu datorită faptului că este inhibată
eliberarea glucozei din ficat, eliberare stimulată de adrenalină, p-adrenoliticele trebuie folosite cu
multă prudenţă la pacienţii cu diabet insulino-dependent, întrucât pot masca simptomele
hipoglicemiei determinate de activarea simpatică (tahicardie, tremurături, transpiraţii), lipsind
bolnavul de un important semn de alarmă.
Utilizarea cronică a p-adrenoliticelor modifică profilul lipidic plasmatic, mărind concentraţia
lipoproteinelor VLDL şi scăzând-o pe cea a HDL, prin aceasta crescând teoretic riscul producerii
âterosclerozei, însă aceste efecte s-au dovedit a fi tranzitorii şi de importanţă clinică redusă.
Modificările profilului lipidic apar atât la p-adrenoliticele selective, cât şi la cele neselective, mai
puţin la p-adrenoliticele cu activitate simpatomimetică intrinsecă.
Beta adrenoliticele pot produce hiperpotasemie.
6) Efectul anxiolitic: p-adrenoliticele mai pregnant pentru cele liposolubile care pătrund bine
în SNC. De asemenea, reduc tremorul provocat de stimularea receptorilor P2 musculari şi
manifestările vegetative ale emoţiilor.
Pe lângă efectul specific P adrenolitic, unele dintre aceste medicamente pot avea şi alte efecte:
- activitate simpatomimetică intrinsecă (efect agonist parţial);
- scăderea excitabilităţii membranelor (efect denumit şi de stabilizare a membranelor sau
quinidine-like, prin blocarea canalelor de sodiu).
La doze mai mari mai pot să apară:
- inhibiţia captării adrenalinei în cord;
- depleţia depozitelor de noradrenalină din cord;
- antagonism necompetitiv faţă de: acetilcolină, histamină, bradikinină;
- efect antagonic faţă de factorul VIII al coagulării.
- efect propriu vasodilatator (vezi mecanismele de mai sus)
- efect inhibitor al deiodării T4 în T3 - propranololul
Indicaţii terapeutice
I. Boli cardiovasculare
- Disritmii cardiace
- Cardiopatia ischemică
- Hipertensiunea arterială esenţială
- Feocromocitom (în asociere cu a-litice)
- Miocardopatia obstructivă hipertrofică
- Cardiopatia dilatativă
- Insuficienţa cardiacă
- Anevrism disecant de aortă (asociate)
- Coarctaţia de aortă (în cursul şi după intervenţia chirurgicală)
- Migrenă (tratament de fond)
- Hipertensiunea portală
Beta blocantele în tratamentul Insuficienţei cardiace
Deşi beta blocantele scad forţa de contracţie a miocardului, s-a observat că tratamentul cu BB
creşte supravieţuirea la pacienâii cu IC. Acestea se vor administra în IC după anumite reguli:
1. Betablocantele vor fi administrate la toţi pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clasele II şi IV, stabili,
aflaţi sub tratament de fond cu IEC şi diuretice.
2. Terapia cu betablocante REDUCE SPITALIZAREA, globală, cardiovasculară şi prin insuficienţă
cardiacă, AMELIOREAZĂ CLASA FUNCŢIONALĂ şi ÎNCETINEŞTE EVOLUŢIA insuficienţei cardiace.
3. Betablocantele în tratament de lungă durată în asociere cu IEC reduc mortalitatea la pacienţii cu
disfuncţie sistolică ventriculară, cu sau fără insuficienţă cardiacă simptomatică, după un infarct
miocardic acut.
4. Există diferenţe ale efectelor clinice între diferitele betablocante utilizate în insuficienţa cardiacă.
Ghidul european de tratament al IC prezent recomandă: bisoprolol, carvedilol, metoprolol
succinat, nebivolol.
II. Boli endocrine
- Hipertiroidism - propranolol
III. Boli ale S.N.C.
a. Psihiatrice
- Schizofrenie (exacerbarea simptomatologiei - adjuvant)
- Sindroame de abstinenţă la medicamente şi toxice
- Stări de anxietate
b. Neurologice
- Tremor
- Akatisie
- Dislalie (bâlbâială)
 IV. Boli digestive
- Colon irjţabil
- Hipertensiunea portală - propranolol
V. Boli oculare
- Glaucom cronic simplu Reacţiile adverse ale (3-adrenoliticelor
- (3-adrenoliticele pot produce decompensarea insuficienţei cardiace la pacienţii cu
rezervă miocardică scăzută (de exemplu, în insuficienţa cardiacă decompensată, cardiomegalie etc).
Se presupune că p-adrenoliticele cu ASI sau cu proprietăţi vasodilatatoare sunt mai sigure în acest
sens.
- bradicardie sau bloc atrioventricular. Pericolul producerii bradiaritmiilor creşte dacă acestea
sunt asociate alte medicamente care încetinesc conducerea atrioventriculară.
- senzaţia de extremităţi reci şi agravarea bolilor vasculospastice, de exemplu sindromul Raynaud.
- bronhospasm declanşarea crizei de astm bronşic la bolnavii astmatici, chiar în doze mici.
- fatigabilitate şi reducerea toleranţei la efort: scad debitul cardiac, reduc fluxul sanguin în
muşchiul striat, reduc disponibilul de acizi graşi liberi în muşchiul striat.
- tulburări de somn (insomnie, coşmaruri),
- depresie, mai ales cele cu liposolubilitate crescută.
- tulburări de dinamică sexuală şi disfuncţii sexuale.
- maschează reacţiile hipoglicemice la diabeticii insulino-dependenţi şi întârzie revenirea din
hipoglicemia insulinică. La pacienţii diabetici se
preferă, din acest motiv, (3-adrenoliticele selective pe receptorii (Bl.
- întreruperea bruscă a tratamentului cu (3-adrenolitice produce fenomene de rebound care pot fi
periculoase (crize de angină pectorală, declanşarea infarctului
miocardic acut, aritmii sau moarte subită), datorită fenomenului de up-regulation al receptorilor (3
(creşterea sensibilităţii receptorilor faţă de catecolamine) care apare în condiţii de blocare cronică a
receptorilor p cu p-adrenolitice. Din acest motiv, întotdeauna întreruperea tratamentului p-blocant
se va face treptat, prin reducerea progresivă a dozelor.
Contraindicaţiile beta adrenoliticelor
- bloc atrioventricular
- bradicardie sub 55 bătăi/minut
- insuficienţă cardiacă decompensată, în prezenţa sindromului congestiv
- astm bronşic
- angină Vasospastică Prinzmetal
- boli vasculospastice
- asocierea cu simpatomimetice directe A şi P (risc de vasoconstricţie şi hipertensiune);
Prudenţă
- pacienţi cu risc de reacţii anafilactice (blochează efectul adrenalinei)
- diabet zaharat inadecvat controlat
- sarcină - există un risc crescut de greutate mică la naştere la copii ale căror mame
au fost tratate cu beta blocante, dar beneficiile depăşesc riscurile atunci când vorbim de tratamentul
HTA de sarcină. Se preferă beta blocantele selective, cu efecte reduse pe musculatura uterină.
- bronhopneumopatie obstructivă cronică - studii clinice au demonstrat chiar o scădere a
exacerbărilor şi a mortalităţii la pacienţii cu BPOC trataţi cu beta blocante (posibil prin efectul
cardioprotector). Beta blocantele selective s-au dovedit mai sigure, cu risc scăzut de
bronhoconstricţie la aceşti pacienţi.
- insuficienţă cardiacă - prudenţă la iniţierea şi creşterea dozelor. Este necesară monitorizarea
atentă a pacientului.
- sunt indicate preoperator, pentru reducerea riscurilor cardiace, dar cu prudenţă, datorită
hipotensiunii şi scăderii forţei de contracţie ce pot să apară intra- şi post-operator.
Interacţiuni medicamentoase ale p - adrenoliticelor
Interacţiunile farmacocinetice sunt mai puţin importante, deoarece există mari variaţii
interindividuale după administrarea per os
- hidroxidul de aluminiu scade absorbţia beta adrenoliticelor (variabil)
- cimetidina şi alţi inhibitori microzomiali cresc biodisponibilitatea (3 adrenoliticelor
- inductori enzimatici (barbiturice, fenitoină) reduc biodisponibilitatea (3 adrenoliticelor
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

Interacţiuni farmacodinamice
- antiinflamatoarele nesteroidice antagonizează efectele antihipertensive ale |3 adrenoliticelor
(probabil prin inhibarea biosintezei prostaglandinelor renale)
- amine simpatomimetice a şi (3 - efect vasoconstrictor potenţat (vezi şi ergotamina)
- antagonizează efectul hipotensor şi inotrop pozitiv al L - DOPA.
- potenţează efectele curarizantelor antidepolarizante
Reprezentanţi
a) Beta blocante neselective (generaţia I)
PROPRANOLOL (compr. 10,40 mg, sol. orală 3,75 mg/ml)
Este prototipul medicamentelor beta blocante. Blochează în măsură egală receptorii pl şi (32
(neselectiv). Este lipsit de activitate simpatică intrinsecă, are acţiune chinidinică slabă.
Farmacocinetică
Propranololul este o substanţă foarte liposolubilă, fiind absorbit aproape complet după
administrarea orală. Biodisponibilitatea sa este însă redusă (25%), datorită metabolizării extensive la
primul pasaj hepatic. Există variaţii interindividuale mari ale metabolizării hepatice, ceea ce
determină o variabilitate mare a concentraţiilor plasmatice realizate şi a eficacităţii medicamentului.
Creşterea dozei de propranolol determină scăderea proporţiei de medicament metabolizată la prima
trecere prin ficat şi creşterea biodisponibilităţii. Aceasta poate fi crescută, de asemenea, prin
administrarea cronică a propranololului. Propranololul se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice, aproximativ 90%. Are un Vd larg, pătrunde bine în SNC. Este metabolizat intensiv în
ficat şi se elimină renal. Clearance-ul propranololului variază cu fluxul sanguin hepatic, fiind mai
redus în caz de existenţă a unor boli hepatice. Deşi are un Tl/2 scurt (4h), efectele sale au o durată
suficient de lungă pentru a permite administrarea propranololului în două doze zilnice. Există şi
preparate retard care permit administrarea propranololului într-o singură doză, însă acestea nu sunt
disponibile la noi în ţară.
Dozele uzuale încep de la 40-80 mg/zi şi pot să atingă maxim 320 mg/zi. Pe cale i.v. (indisponibil în
România), propranololul se injectează 1-3 mg odată, lent (< 1 mg/1 min) cu monitorizarea funcţiilor
cardiovasculare, în aritmii severe şi SCA. La nevoie se poate repeta doza, după câteva minute.
Dintre indicaţiile particulare ale propranololului remarcăm hipertiroidismul (tratament adjuvant),
hemangiomul infantil şi profilaxia secundară a sângerărilor variceale (indicaţii autorizate), precum
şi câteva utilizări off-label în tulburări psihiatrice (atacuri de panică, tulburări agresive, sindrom de
stres post-traumatic).
SOTALOL (compr. 80,160 mg)
Beta adrenolitic neselectiv pur, fără acţiune chinidinică şi ASI. Are şi acţiune de blocant al canalelor
de K (antiaritmic de clasa III). întârzie repolarizarea ventriculară şi se foloseşte
ca antiaritmic în tahiaritmii ventriculare sau supraventriculare simptomatice severe, în prevenirea
fibrilaţiei atriale cronice după cardioversie sau a fibrilaţiei paroxistice atriale.
b) Beta blocante selective (generaţia II)
METOPROLOL (Betaloc. şi generice; comprimate cu eliberare rapidă - tartrat - şi compr. cu eliberare
prelungită - succinat - 25, 50,100 şi 200 mg, sol. inj. i.v. 5 mg/5 ml) 140
Beta blocant selectiv pe receptorii (Bl, lipsit de ASI şi cu efect anestezic local slab (selectivitatea
este dependentă de doză). Se absoarbe aproape complet după administrarea orală, însă are
biodisponibilitate redusă datorită fenomenului primului pasaj hepatic, existând variaţii ale
concentraţiei plasmatice pentru aceeaşi doză între diferiţi indivizi (s-a arătat o creştere a
concentraţiilor plasmatice la metabolizatorii lenţi CYP2D6, cu risc crescut de reacţii adverse şi
scăderea concentraţiilor plasmatice la metabolizatorii ultrarapizi). Tl/2 este de 4 ore (7-8 h la
metabolizatorii lenţi). Se administrează în doze uzuale de 50-200 mg/zi în 1-2 prize (în funcţie de
tipul de eliberare), în cazul IC se începe cu 12,5 mg/zi. BISOPROLOL (Concor. şi generice, compr.
5,10 mg)
Este un beta blocant înalt selectiv lipsit de activitate simpatică intrinsecă şi cu activitate importantă
de stabilizare membranară. Biodisponibilitatea este foarte bună (90%), 50% este transformat la nivel
hepatic în metaboliţi inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală, iar 50% este excretat sub formă
nemodificată pe cale renală. Doza uzuală este de 5-10 mg/zi, în priză unică.
ATENOLOL (compr. 50,100 mg)
Atenololul este un betal adrenolitic "pur", fără ASI şi lipsit de efect anestezic local.
Datorită faptului că este un compus hidrosolubil, pătrunde în proporţie redusă prin bariera hemato-
encefalică având efecte reduse asupra SNC. Se absoarbe incomplet de la nivelul tubului digestiv
(aproximativ 50%, dar nu suferă fenomenul primului pasaj hepatic şi nu prezintă variaţii
interindividuale în concentraţia plasmatică. Se metabolizează în proporţie redusă, fiind eliminat
renal în cea mai mare parte sub formă neschimbată. Tl/2 este de aproximativ 8 ore, având tendinţa
de acumulare în caz de insuficienţă renală. Se administrează în doză de 50-100 mg/zi în doză unică
dimineaţa. BETAXOLOL (Lokren şi generice compr. film. 20 mg)
Betai blocant folosit atât topic în glaucom, cât şi pe cale sistemică în HTA. Are o absorbţie şi
biodisponibilitate foarte bune, un Tl/2 lung ce permite o administrare pe zi, în doză de 5-20 mg.
ESMOLOL (Brevibloc®, sol. 10 mg/1 ml şi sol. 250 mg/1 ml).
Este un beta blocant cu efect rapid şi scurt fiind hidrolizat de esterazele eritrocitare, cu TVZ de
aproximativ 8-9 minute. Debutul blocadei apare rapid, la 5 secunde, cu efect maxim la 1 minut.
Esmolol se administrează i.v. iniţial 500 pg/kg/1 minut şi se continuă în perfuzie i.v. 50 pg/kg/1
minut, cu creşterea dozei la nevoie până la 200 pg/kg/1 minut. Esmolol se indică pentru controlul
reacţiilor simpatice exagerate ce însoţesc pregătirea preoperatorie şi intervenţiile chirurgicale. Au
efecte prompte asupra aritmiilor cardiace şi a creşterilor tensionale.
Dependent de doză, bradicardia şi hipotensiunea arterială pot fi exagerate, dar reducerea dozei sau
întreruperea administrării refac parametrii hemodinamici.
BETA-ADRENOLOTICE DIN GENERAŢIA III (VASODILATATOARE)
CARVEDILOL
Carvedilol este beta blocantul de generaţia IlI-a cu impactul terapeutic cel mai semnificativ în
tratamentul insuficienţei cardiace cronice congestive. Carvedilol blochează neselectiv receptorii pi şi
P2, ca şi receptorii P3 cardiaci. Nu are activitate intrinsecă pe receptorii (B, dar posedă intensa
activitate stabilizatoare pe membrana celulară. Vasodilataţia produsă de carvedilol se datoreşte în
primul rând blocării receptorilor al, chiar dacă legarea lor are loc cu o selectivitate de 3-10 ori mai
mică decât pentru receptorii (3. în tratamentul insuficienţei cardiace influenţa benefică poate fi
produsă şi prin blocarea canalelor membranare de calciu, prin activitatea antioxidantă şi prin
inhibiţia proliferării celulare,
Carvedilol se utilizează sub formă de racemat, Enantiomerul S-(-) este responsabil de blocarea
receptorilor (31 adrenargici, pe receptorii al adrenergici activitatea blocantă este egală pentru cei 2
enantiomeri. Forme R-(+) se leagă mai ferm de proteinele plasmatice şi un clearance mai lent ca şi
forma S-(-).
Carvedilol are liposolubilitate exprimată şi se distribie bine extravascular. Absorbţia gastro-
intestinală este bună şi rapidă, cu un considerabil prim pasaj hepatic. Metabolizarea hepatică are loc
prin CYP2D6 şi CYP2C9, iar eliminarea metaboliţilor este preponderent biliară. De obicei nu este
necesară modificarea posologiei în insuficienţa renală. în hipertensiunea arterială iniţial se
administrează 2 x 6,25 mg/zi. Dozele pot fi crescute progresiv la câteva zile, astfel că după
aproximativ 2 săptămâni se ajunge la 50 mg/zi, în 1 sau 2 prize.
 în insuficienţa cardiacă, carvediol constituie actualmente (în asocierea cu medicaţia clasică)
tratamentul standard în condiţii specifice de administrare.
LABETALOL (Trandate®)
Molecula de labetalol are doi centri optici şi permite formarea a patru diastereoizomeri. Toţi
patru sunt conţinuţi în cantităţi echimolare în preparatul comercial. Compusul racemic are activităţi
blocante neselective pe receptorii adrenergici (3 şi (32, proprietăţi stabilizante pe membrană şi efect
agonist pe (32. Blocarea (3 este de 5 - 10 ori mai intensă decât inhibiţia receptorilor al.
Labetalol nu acţionează pe receptorii adrenergici a2. A fost descris şi un efect de blocare a
recaptării neuronale a catecolaminelor. Labetalol scade valorile tensionale prin reducerea simultană
a debitului cardiac şi a rezistenţei periferice.
Labetalol se absoarbe bine din tractul digestiv. Este metabolizat în cea mai mare parte prin
biotransformarea oxidativă şi glucuronoconjugarea.
Labetalol se administrează pe cale orală în hipertensiunea arterială. în urgenţele hipertensive pe
cale i.v., asigură un control eficient, relativ blând al valorilor tensionale. Labetalol poate produce
hipotensiune ortostatică chiar la administrarea orală. în insuficienţa cardiacă se impune prudenţă,
chiar dacă reduce postsarcina. Au fost observate câteva cazuri cu efecte toxice hepatice.
Dilevalol. Este stereoizomerul RR al labetalolului. Are proprietăţi beta blocante neselective, dar
la om este lipsit de activitate ai adrenolitică. Astăzi nu se mai utilizează.
NEBIVOLOL (Nebilet®, cpr. 5 mg)
Nebivolol are un profil hemodinamic particular. Nebivolol are efecte betablocante
cardioselective. Este lipsit de activitate intrinsecă. Nebivolol relaxează musculatura vaselor, reduce
prin aceasta rezistenţa vasculară sistemică şi scade acut valorile tensiunii arteriale. Nu deprimă
funcţia ventriculară. Vasodilataţia se produce în mod esenţial prin eliberarea oxidului nitric (NO)
din pereţii vaselor. Prin acest efect, nebivolol inhibă agregarea plachetară. Administrat cronic,
nebivolol, spre deosebire de alte beta blocante previne deteriorarea activităţii endoteliului vascular
în hipertensiunea arterială (cronică). De asemenea, nebivolol nu produce perturbarea activităţii
sexuale la bărbaţi şi chiar face posibilă ameliorarea funcţiei sexuale la comutarea tratamentului de pe
alte beta blocante.
Nebivolol se indică în hipertensiunea arterială şi în insuficienţă cardiacă diastolică.
Intoxicaţia acută cu betablocante
Intoxicaţia acută cu betablocante apare prin supradozare şi în cazul dozelor masive, în intenţiile de
suicid. Aspectul clinic depinde de proprietăţile particulare ale medicamentului betablocant.
Solubilitatea în lipide este importantă deoarece explică pătrunderea în ţesuturi şi în particular în
SNC. Intoxicaţia acută cu (3-adrenolitice se manifestă prin bradicardie, bloc atrio-ventricular,
hipotensiune arterială, convulsii. La doze mari selectivitatea pe receptori este pierdută astfel că
efectele adverse cardiovasculare importante, bradicardia şi hipotensiunea sunt similare.
Medicamentele betablocante cu acţiune de stabilizare a membranelor, celulare sunt mai toxice pe
cord, deoarece produc tulburări de conducere de tip „quinidine - like". Bronhospasmul apare chiar
şi la medicamentele cardioselective.
Tratamentul se face cu atropină şi glucagon i.v.
pentru combaterea bradicardiei, uneori fiind necesară stimularea electrică temporară a cordului
(pace-maker), izoprenalină sau a-agonişti pentru creşterea TA, anticonvulsivante.
Tratamentul constă în măsuri generale de susţinere a funcţiei cardiovasculare şi respiratorii.
Decontaminarea se face prin spălătură gastrică, administrarea de cărbune activat sau irigarea
intestinală integrală. Lavajul gastric se efectuează în prima oră după prezentare în serviciul de
urgenţă. Cărbunele activat se administrează în situaţiile cu intoxicaţii moderate sau uşoare sau
prezentate cu întârziere (până la 6 ore). Se recomandă dozarea pe unităţi de greutate pentru a nu
depăşi un volum incompatibil cu cel al stomacului. în general, proporţia de cărbune activat este de
10 : 1 faţă de medicamentul toxic ingerat. Practic Ia adult se administrează 50 - 150 g iar Ia copil 12,5
- 25 g. Irigaţia întregului intestin cu polietilenglicol în soluţie cu conţinut electrolitic echilibrat este
utilă pentru prezentările întârziate sau pentru preparatele cu eliberare prelungită. Soluţia se
administrează pe cale orală sau prin tub nasogastric cu o viteză de 1
- 2 1/oră şi continuă până ce efluentul rectal este clar sau nu se mai recuperează preparatul
medicamentos ingerat.
Pe lângă decontaminare se susţine perfuzia vasculară tisulară, mai ales în cazuri evidente de
supradozare. Se administrează rapid Ia cei cu hipotensiune ca primă intenţie terapeutică fluide i.v.
în volum de 10 - 20 ml/kg.
Bradicardia se tratează cu atropină i.v. 0,5 - 1 mg. Răspunsul nu este întotdeauna cel aşteptat.
Terapia specifică pentru supradozarea cu betablocante la ora actuală include agonişti adrenergici
beta, glucagon şi inhibitori de fosfodiesterază. Dintre aceste clase, glucagonul este recunoscut ca
medicament de primă intenţie. Superioritatea sa este dovedită numai pe studii animale. în mod
evident, dificultatea reîizării unor studii clinice impietează asupra concluziilor legate de eficienţa sa
terapeutică. Cazurile individuale arată efecte favorabile atunci când glucagonul se administrează
împreună cu alte mijloace terapeutice şi rezultatele sunt mai slabe în utilizare singulară. Există şi
observaţii clinice care arată ineficacitatea terapeutică a glucagonului. Variabilitatea răspunsului la
glucagon depinde de tipul betablocantului ingerat, factorii specifici pacientului şi relaţiile temporale
dintre administrarea medicamentului antidot şi ingestia betablocantului. Glucagonul se
administrează iniţial în doze mari în bolus i.v., 50 - 150 pg/kg pe durata a 1
- 2 minute. Doza iniţială are un efect tranzitoriu ce apare în aproximativ 5 minute. Inlfuenţarea
favorabilă a frecvenţei cardiace indică continuarea tratamentului i.v. cu glucagon 2-5 mg/h, diluat în
glucoză 5%. Se administrează maxim 10 mg/h. în cazul dozelor iniţiale ineficiente acestea pot fi
crescute. întreruperea perfuziei cu glucagon se face treptat.
Glucagonul se prezintă ca pulbere liofilizată reconstituită cu apă distilată pentru solubilizare.
Solventul mai poate conţine HC1 pentru ajustarea pH-ului şi glicerină. Se adaugă 1 ml de solvent în
flaconul cu glucagon în aşa fel încât concentraţia finală este de 1 mg glucagon/ 1 ml. De menţionat
că uneori sunt necesare cantităţi mari de glucagon. Unii pacienţi necesită până la 50 mg/24 h. în
mod obişnuit, soluţiile de glucagon se adminsitrează imediat după reconstituire, dar pot fi
menţinute la nevoie la 5°C până la 48 de ore. Având în vedere dozele masive de glucagon necesare
în intoxicaţia cu beta blocante, într-un serviciu de urgenţă se recomandă stocuri de minimum 20 mg,
iar în farmacia de spital 30 mg.
Propranololul ca şi alte betablocante cu proprietăţi similare chinidinei prelungesc intervalul QRS
şi pot produce aritmii ventriculare grave, pe lângă blocurile atrioventriculare. în intoxicaţia cu acest
tip de betablocante se indică soluţii de bicarbonat de sodiu i.v., care acţionează, atât prin
alcalinizarea sângelui cât şi prin sodiu! necesar pentru a depăşi blocarea canalelor de sodiu din
membrana cardiacă.
Uneori se recurge la insulină în doze mari pentru efectul inotrop pozitiv dar şi pentru corectarea
hiperglicemiei, în cazurile în care este prezentă.
4.5. SIMPATOPLEGICE
Simpatoplegicele sunt medicamente care diminuă efectele stimulării simpatice. Acţionează
presinaptic pe membrana presinaptică, pe componentele terminaţiei fibrelor adrenergice sau pe
celulele cromafine împiedicând eliberarea de noradrenalină, deci o denervare simpatică. Pe de altă
parte, determină şi creşterea sensibilităţii receptorilor adrenergici postsinaptici, deci un răspuns
crescut la aminele simpatomimetice directe. Datorită efectelor adverse importante, medicamentele
din această clasă au la ora actuală indicaţii foarte restrânse şi sunt puţin utilizate.
Există 3 clase de simpatoplegice:
1. BRETILIU
2. GUANETIDINA ŞI DERIVAŢII SĂI
3. ALCALOIZII DIN RAUWOLFIA (REZERPINA)
BRETILIU
Bretiliul împiedică eliberarea catecolaminelor din terminaţiile ganglionare sinaptice, prin efect
de stabilizare pe membrana presinaptică.
Este antiaritmic, prelungeşte durata potenţialului de acţiune a fibrelor Purkinje şi o fibrelor
musculare ventriculare. Prelungeşte perioada refractară efectivă a acestora. Acţionează asupra
aritmiilor prin reintrare, prelungind marcat perioada refractară în zona afectată fără să modifice
propagarea impulsului cardiac
Indicaţii terapeutice:
- aritmiile ventriculare grave ce nu răspund adecvat la antiaritmicele de primă alegere (lidocaina
sau procainamida). Bretiliul se utilizează în condiţii de terapie intensivă (5 mg/kg)
- bretiliul poate facilita defibrilarea electrică la pacienţii cu fibrilaţie ventriculară recurentă.
Efecte adverse:
- hipotensiune (ortostatică)
- bradicardie
- aritmii ventriculare
- dureri anginoase
Bretiliul nu se administrează concomitent cu antidepresive triciclice şi chinidină.
GUANETIDINA
Guanetidina şi medicamentele asemănătoare deprimă specific activitatea fibrelor adrenergice
simpatice postganglionare. Guanetidina este transportată activ presinaptic în terminaţia neuronală
prin mecanismul de transport pentru catecolamine, se leagă de veziculele adrenergice şi inhibă
eliberarea de catecolamine. Ca şi alte simpatoplegice poate determina hipersensibilitatea receptorilor
adrenergici postsinaptici.
Efecte farmacologice:
- blocadă simpatică
- hipotensiune arterială (accentuată în ortostatism, efort şi în hipovolemie)
- scade presarcina, scade debitul cardiac (arteriolele nu reacţionează la această scădere de debit
fiind blocate simpatic)
- poate creşte volumul plasmatic la administrare repetată cu diminuarea efectului antihipertensiv
(necesitatea asocierii de diuretice)
Utilizări terapeutice:
- Ca antihipertensiv treapta a IV-a de tratament la bolnavii care nu răspund la alte tratamente, în
asociere cu diuretice şi hidralazină (foarte rar utilizată)
Reacţii adverse:
- Date de hipotensiune, mai ales în ortostatism, favorizate de efort, de schimbarea bruscă a
temperaturii, de consum de alcool: lipotimie, accidente vasculare cerebrale, ischemie la bolnavii
cu ateroscleroză cerebrală avansată, infarct miocardic acut
- Blocada simpatică: inhibarea ejaculării, congestie nazală, depresie, bradicardie
REZERPINA
Reserpina este un alcaloid indolic, extras din planta numită RAUWOLFIA SERPENTINA care creşte în
India. A fost unul din primele medicamente antihipertensive folosite în terapie. S-a utilizat şi ca
tranchilizant major. La noi în ţară nu se mai foloseşte (încă disponibilă în SUA).
Mecanism de acţiune:
Acţionează pe neuronii adrenergici periferici şi centrali şi pe neuronii dopaminergici şi
serotoninergici, se leagă ireversibil de veziculele cu mediatori. Astfel neurotransmiţătorii rămân în
citoplasmă terminaţiei sau în celulele cromafine unde sunt inactivaţi prin MAO. Refacerea funcţiei
simpatice necesită sinteza de noi vezicule de stocare (zile - săptămâni).
Efecte farmacologice:
Provoacă hipotensiune arterială prin scăderea rezistenţei periferice şi scăderea debitului cardiac,
datorită scăderii controlului simpatic vasomotor (scade cantitatea de noradrenalină în hipotalamus).
Efectul este slab, se dezvoltă lent, pe măsura epuizării depozitelor de catecolamine din granulele de
depozit şi este de lungă durată (apare după 2 săptămâni şi se menţine până la 6 săptămâni după
oprirea tratamentului). Reflexele simpatice sunt parţial inhibate.
Determină scăderea secreţiei de renină şi favorizează retenţia hidrosalină.
 Curs Farmacologie anul III — Draft 2016

Reserpina are şi acţiune sedativă şi neuroleptică datorită epuizării depozitelor de catecolamine şi

serotonină în SNC.
Efecte colinomimetice (mioză, bronhospasm, hipersecreţie gastrică, stimularea peristaltismului)
Efecte adverse:
- sedare; lipsă de concentrare
- depresie: apare insidios şi gradat (săptămâni sau luni); poate duce la suicid
- congestia mucoasei nazale
- stimularea tranzitului intestinal (diaree)
- declanşarea, agravarea, complicaţii boală ulceroasă
Utilizări terapeutice: tratamentul hipertensiunii arteriale, deşi la ora actuală există
medicamente mai eficace şi mai bine tolerate, ca alternativă.
Nu se mai utilizează ca neuroleptic.
4.6. INHIBITORII DEGRADĂRII CATECOLAMINELOR
4.6.1. INHIBITORII DE MONOAMINOXIDAZĂ
Monoaminoxidaza (MAO) este o enzimă care are capacitatea de a inactiva aminele (atât pe cele
endogene, cât şi pe cele exogene) prin reacţii de dezaminare oxidativă. Există două izoforme ale
MAO, MAO-A şi MAO-B, fiecare fiind codificată de o anumită genă. Aceste izoenzime sunt situate
în SNC, dar şi în periferie, la nivelul sinapsei, precum şi intracelular (la nivelul membranei
mitocondriale). MAO-A inactivează în principal noradrenalina, adrenalina şi serotonină, în timp ce
MAO-B metabolizează dopamina şi feniletilaminele.
Importanţă terapeutică au inhibitorii acestor enzime. Inhibitorii de MAO s-au utilizat pentru
prima dată în tratamentul depresiei (anii 1950). Descoperirea lor a fost întâmplătoare. S-a observat că
iproniazida, utilizată ca medicament antituberculos, are şi efecte asupra stării psihice a pacienţilor.
Ulterior, s-a arătat că aceasta inhibă şi MAO. Acesta a fost punctul de plecare pentru sinteza unor noi
compuşi cu efect inhibitor asupra MAO.
în funcţie de acţiunea reversibilă sau ireversibilă, aceşti compuşi se clasifică în:
1. IMAO cu acţiune ireversibilă:
o Neselectivi: Iproniazida, Fenelzina, Tranilcipromina o Selectivi MAO-B: Selegilina, Rasagilina
2. IMAO cu acţiune reversibilă, selectivi MAO-A: Moclobemida, Amiflamida Efectele IMAO
sunt consecinţa inhibării activităţii enzimatice a MAO. Turnover-ul enzimei este de 10-40 zile. Astfel,
efectul inhibitorilor de MAO, în special a celor ireversibili este de lungă durată. Din acest motiv se
recomandă perioadă de wash-out de câteva săptămâni în cazul în care se doreşte administrarea unei
alte substanţe cu care IMAO ar putea interacţiona (ISRS).
La ora actuală, IMAO se utilizează în:
- tratamentul depresiei - inhibitori MAO-A
- boala Parkinson - inhibitori MAO-B
- demenţa Alzheimer - datorită efectului neuroprotector.
Nu reprezintă o clasă de medicamente larg utilizată datorită reacţiilor adverse. Se recomandă
doar în cazuri deosebite: depresii atipice, depresii rezistente la alte antidepresive care au un profil de
siguranţă mai bun, în atac de panică, fobii.
146
Reacţiile adverse care pot să apară la administrarea IMAO reprezintă consecinţa interacţiunilor cu
alte medicamente sau cu molecule endogene.
- "REACŢIA LA CAŞ" este reacţia care rezultă în urma interacţiunii cu tiramina sau cu alte
simpatomimetice indirecte. Reacţia a fost identificată pentru prima dată la pacienţii care urmau
tratament cu tranilcipromină şi consumau brânzeturi fermentate, vin sau bere (alimente cu
conţinut bogat în tiramină). La aceşti pacienţi s-a observat creşterea presiunii arteriale, hemoragii
cerebrale şi chiar deces. Aceste reacţii pot fi prevenite prin evitarea consumului de alimente
bogate în tiramină concomitent cu administrarea IMAO. în condiţii normale, tiramina este
metabolizată prin MAO la nivel gastro-intestinal, însă în cazul utilizării IMAO aceasta poate da
efecte vasopresoare.
- SINDROMUL SEROTONINERGIC apare la asocierea IMAO cu antidepresive (triciclice, ISRS), triptani,
etc deci cu medicamente care cresc concentraţia serotoninei în periferie. Manifestările acestui
sintrom sunt: nelinişte, tremor, contracţii musculare, mioclonii, frison, hipertermie, erecţii
necontrolate. Aceste simptome remit la întreruperea terapiei.
4.6.2. INHIBITORII DE CATECOL-O -METIL-TRANSFERAZĂ
COMT este o enzimă prezentă atât în SNC, cât şi în ţesuturile periferice şi intervine în
transformarea:
- L-dopa în 3-O-metil dopa (în periferie)
- dopaminei în acid homovanilic (la nivel central)
Prin inhibarea COMT creşte biodisponibilitatea şi durata de acţiune pentru L-dopa şi dopamină.
Datorită acestor efecte, principala utilizare este în boala Parkinson. Substanţele utilizate în prezent
sunt tolcapona şi entacapona. Tolcapona acţionează atât periferic cât şi central (străbate bariera
hemato-encefalică), în timp ce entacapona acţionază doar periferic. Ambele substanţe, prin inhibarea
COMT, şi administrate concomitent cu levodopa, determină concentraţii mai mari şi mai stabile de
levodopa (prin reducerea metabolizării acesteia).
5. HISTAMINA
Ioana Corina Bocşan, Anca Dana Buzoianu
Histamina este o amină biogenă, cu acţiuni biologice complexe, fiind principalul mediator al
reacţiei alergice. Histamina, serotonina, prostaglandinele şi leucotrienele se mai numesc şi autacoizi
(hormoni locali), denumire care provine din limba greacă şi înseamnă auto-remediu.
Istoric:
Histamina a fost sintetizată pentru prima dată în 1907 de chimistul german Adolf Windaus, însă
rolul său biologic a fost descris 3 ani mai târziu de Henry Dale. Acesta împreună cu colaboratorii săi
a izolat histamina din ergot (CLAVICEPS PURPUREA) şi a descris rolul ei în reacţiile alergice. Numele de
histamină derivă din cuvântul greces HISTOS, care înseamnă ţesut (histamină=amina din ţesuturi).
Numele lui Daniel Bovet este legat de descoperirea primului compus cu efect antihistaminic în 1937,
însă acesta abandonează cercetările deoarece nu a putut dovedi utilitatea clinică a compusului
descoperit. Revine însă asupra cercetărilor şi în 1943 antihistaminicele sunt introduse în practica
clinică pentru prevenirea reacţiilor alergice induse de polen sau de veninul de insecte.
Structură chimică:
Histamina ((B-aminoetilimidazol) este o moleculă cu greutate moleculară mică. Aceasta conţine
un nucleu imidazolic şi o grupare aminică, cele două părţi fiind legate prin două grupări metilen.
Este o moleculă hidrofilică.
Localizare:
Histamina este larg răspândită în regnul vegetal şi animal. Ea poate fi regăsită în diferite plante,
animale, în veninuri de insecte (Hymenoptera) şi la om. în organismul uman se găseşte practic în
toate ţesuturile, în concentraţii diferite care pot varia de la 1 la 100 pg/g de ţesut. Cele mai bogate
ţesuturi în histamină sunt mucoasa intestinală şi bronşică şi pielea, ţesuturi în care există o
concentraţie mare de mastocite, principalul rezervor de histamină. în fluidele biologice histamina se
găseşte în concentraţii mici. Excepţie face lichidul cefalorahidian, unde nivelul de histamină este
însemnat şi reprezintă un indicator al activităţii histaminergice în creier.
în ţesuturi histamina se găseşte în principal în granulele din mastocite şi bazofile. De asemenea
se găseşte stocată şi în afara granulelor, în neuronii din creier, unde are rol de neurotransmiţător,
fiind eliberată prin stimularea fibrelor nervoase. La nivelul creierului este implicată în reglarea
neuroendocrină, în termoreglare, în controlul aparatului cardiovascular, starea de alertă.
Biosinteză şi eliberare:
Aproape fiecare ţesut poate sintetiza histamină. Histamina este sintetizată din aminoacidul
histidină, care provine din alimente, reacţia fiind catalizată de histidindecarboxilază, o enzimă
inductibilă. Histamina rezultată prin sinteză este depozitată, spre deosebire de cea. ingerată prin
alimente, care nu este depozitată, se metabolizează şi se elimină urinar sub formă de metaboliţi,
neavând rol în menţinerea depozitelor tisulare de histamină.
Biosinteză histaminei este crescută în anumite situaţii patologice, caracterizate printr-o
supraexprimare a mastocitelor: mastocitoza sistemică şi urticaria pigmentosa (mastocitoza
localizată), tumori carcinoide gastrice, leucemia mieloidă (cu bazofile).
După sinteză, histamina este stocată în granulele de depozit sau rapid inactivată.
în granulele din mastocite şi bazofile histamina este stocată alături de alţi mediatori (proteaze,
heparină, proteoglicani), care sunt eliberaţi împreună cu aceasta.
Turn-overul histaminei din granule este redus, după eliberarea granulelor din mastocite fiind
necesară o perioadă mai lungă de timp pentru refacerea concentraţiilor normale. în schimb rata de
turn-over a histaminei non-mastocitare este mai mare, în aceste ţesuturi histamina este sintetizată
continuu, nu este depozitată. Sinteza histaminei non-mastocitare contribuie la eliminarea zilnică a
metaboliţilor urinari.
Histamina mastocitară se eliberează printr-un proces de degranulare cu consum de energie.
Acest proces poate fi consecinţa unui mecanism:
o IMUNOLOGIC - reacţii alergice şi anafilactice. în reacţiile alergice eliberarea histaminei este
consecinţa interacţiunii dintre antigen şi IgE specifice fixate pe suprafaţa mastocitului şi
bazofilului, fixare obţinută prin intermediul receptorilor de mare afinitate pentru IgE. La un
prim contact cu antigenul, organismul sensibil sintetizează IgE în exces. La un al doilea contact
cu antigenul respectiv, acesta se cuplează cu anticorpii care aparţin clasei de imunglobuline E
(IgE) şi formează un complex Ag-Ac care se fixează la suprafaţa mastocitelor. în urma
interacţiunii antigen-IgE, prin intermediul unei tirozin-kinaze sunt imediat fosforilate o serie de
proteine intracelulare care activează IP3 şi determină creşterea Caz+ intracelular. Acesta
favorizează exocitoza granulelor. Procesele descrise se desfăşoară în câteva secunde (5-15
secunde). Pe lângă mediatorii existenţi în mastocit, prin activarea receptorilor pentru IgE sunt
activate o serie de mecanisme care determină sinteza altor mediatori: PAF, leucotriene, kinine,
care contribuie de asemenea în generarea simptomelor din reacţia alergică.
• NEIMUNOLOGIC - reacţii anafilactoide declanşate de toxine şi medicamente (veninuri animale,
substanţe de contrast, opioide, unele antibiotice, tubocurarina, succinilcolina). în această situaţie
nu este necesară o sensibilizare prealabilă, substanţele menţionate acţionează direct, mecanic sau
chimic asupra mastocitului şi activează degranularea acestuia. Eliberarea histaminei poate fi
determinată şi de factori fizici (rece, cald, expunere la soare) sau alţi mediatori (acetilcolina în
urticaria colinergică)
Eliberarea histaminei neuronale este rezultatul stimulării fibrelor nervoase. Metabolizare:
Histamina poate fi metabolizată pe 2 căi:
1. Metilarea inelului imidazolic sub acţiunea N-metil-transferazei, enzimă larg distribuită în
organism. Prin această reacţie rezultă N-metil histamină, care este rapid converită sub acţiunea
MAO în acid N-metilimidazolic. Această reacţie poate fi blocată de inhibitori MAO.
2. Dezaminare oxidativă sub acţiunea diaminooxidazei (DAO), enzimă nespecifică, rezultând acid
imidazolacetic, metabolit inactiv ce este eliminat în urină.
Măsurarea N-metilhistaminei în urină reprezintă un indicator al producţiei de histamină în
organism.
Receptori histaminergici:
După eliberare, histamina acţionează asupra unor receptori celulari numiţi receptori
histaminergici. începând din 1966 şi până în prezent au fost identificaţi şi donaţi patru subtipuri de
receptori specifici pentru histamină: HI, H2, H3 şi H4, toţi aparţinând superfamiliei de receptori
cuplaţi cu proteina G. Sunt molecule
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

transmembranare formate din 7 helixuri, care transformă semnalul extracelular utilizând proteinele
G şi sistemele mesager secund intracelulare. Receptorii H3 şi H4 au o structură asemănătoare, fiind
iniţial descrişi ca şi un singur subtip de receptor.
Tip Structu Localizare
receptor ra
Proteina G/ sistem
mesager secund
Receptor 487 Gaq/11, IP3, DAG, Neuroni, musculatura
HI aac, 56 kDa ÎCa++ netedă vasculară, bronşică,
celule endoteliale, epiteliale,
monocit, macrofag, LyT şi B,
celule dendritice, Eo, Neu,
hepatocit, condrocit
Recentor 359 Gas, Stimularea Neuroni, musculatura
H2 aac, 40 kDa
adenilat ciclazei, îcAMP netedă vasculară, bronşică,
celule endoteliale, epiteliale,
monocit, LyT şi B, celule
dendritice, Eo, Neu, hepatocit,
condrocit, cord, stomac - celulă
parietală
Receptor 445 Gai/o, inhibarea SNC (ganglioni bazali,
H3 aac, 70 kDa; adenilat ciclazei, I cAMP, cortex, hipocamp), Eo, celule
î MAP kinaza dendritice, monocit, în nr. redus
în ţesuturi periferice Localizare
presinaptică
Receptor 390 Gai/o, inhibarea Măduvă osoasă, celule
H4 aac,
adenilat ciclazei, T periferice hematopoetice, Eo,
influxul ionilor Ca++, i Neu, celule dendritice, LyT,
cAMP, bazofil, mastocit
Tabel nr. 1 - Structura şi localizarea receptorilor histaminergici
Receptorii histaminergici se pot afla fie în stare activă, fie în cea inactivă, cele 2 stări fiind în
echilibru. Aceşti receptori prezintă activitate constitutivă, ei putând fi activaţi şi în absenţa
histaminei, care este agonistul principal. Subtipul 1 de receptori sunt implicaţi în principal în
producerea reacţiei de hipersensibilitate şi a răspunsului inflamator alergic, în timp ce subtipul 2
este strâns legat de sinteza acidului clorhidric. Toate subtipurile de receptori sunt implicate în
producerea reacţiei inflamatorii.
Stimularea receptorilor H3 presinaptici determină prin mecanism de feedback negativ inhibarea
eliberării histaminei, însă intervin şi în modularea eliberării altor neurotransmiţători (acetilcolină,
peptide, amine).
Efectele histaminei;
1. Efecte vasculare
Histamina dilată vasele de rezistenţă şi scade tensiunea arterială. Acest efect implică receptorii
HI şi H2, însă intensitatea efectului vasodilatator este diferită în cazul stimulării HI faţă de H2.
Activarea receptorilor HI determină creşterea concentraţiei de calciu şi activarea NO sintetazei cu
eliberare de NO din endoteliu, care este astfel responsabil de efectul vasodilatator. Histamina are şi
un efect vasodilatator direct, mediat 150
HI la nivelul arteriolelor şi a sfincterului precapilar. Stimularea receptorilor H2 determină însă un
efect vasodilatator mai lenţ.
Datorită distribuţiei diferite a receptorilor HI în muşchiul neted vascular, în unele teritorii
histamina determina un răspuns vasoconstrictor direct (vene, tegumente, artere coronare mari).
Histamina produce creşterea permeabilităţii capilare având ca rezultat producerea edemului
prin trecerea lichidului limfatic şi a proteinelor plasmatice în interstiţiu. De asemenea determină
creşterea spaţiului dintre celulele endoteliului vascular care duce la transudarea lichidului şi a
proteinelor mici în spaţiul perivascular, favorizând producerea inflamaţiei (efect pro inflamator).
2. Efecte cardiace
Histamina creşte frecvenţa cardiacă şi forţa de contracţie a inimii, scade conducerea atrio-
ventriculară, iar la doze mari poate produce chiar şi aritmii. Aceste efecte sunt mediate de receptorii
H2 localizaţi în cord.
3. Tripla reacţie Lewis.
La injectarea intadermică a histaminei apar 3 elemente distincte, care au fost descrise pentru
prima dată de Lewis:
a) maculă constând în înroşirea locului de injectare. Aceasta apare în câteva secunde
până Ia 1 minut după injectare şi se datorează vasodilataţiei vaselor mici, prin eliberare de NO, efect
mediat HI.
b) papula apare la 1 - 2 minute de la injectare, se formează prin creşterea permeabilităţii
vasculare şi formare de edem.
c) congestia cu contur neregulat la nivelul locului de injectare, se dezvoltă lent. Este
rezultatul vasodilataţiei neurogene cu eliberare secundară de peptide cu efect vasodilatator
(calcitonin-gene-related peptide=CGRP), prin reflex de axon.
4. Efecte asupra musculaturii netede extravasculare
Histamina determină contracţia musculaturii netede bronşice, declanşând bronhospasmul.
Efectul este mediat de stimularea receptorilor HI. Efectul este mai pregnant la bolnavii astmatici sau
cu alte boli obstructive pulmonare, la care doze mici de histamină declanşează o bronhoconstricţie
puternică. Din aceste considerente histamina este utilizată pentru testele de provocare bronşică,
pentru determinarea hiperreactivităţii bronşice la bolnavii cu suspiciune de astm. Aceşti subiecţi
sunt de 100-1000 de ori mai sensibili la histamină decât indivizii normali.
Stimularea receptorilor H2 determină relaxarea musculaturii netede, însă aceştia sunt mai puţin
exprimaţi în musculatura netedă bronşică, astfel încât efectul de relaxare este nesemnificativ. în
generarea bronhospasmului mai intervine şi o componentă reflexă determinată de stimularea vagală
indusă de histamină.
La nivel gastrointestinal histamina produce contracţia musculaturii netede intestinale.
La nivel uterin efectul de contracţie musculară este însă neglijabil. De asemenea în alte teritorii
cu musculatură netedă histamina nu induce un efect constrictor evident.
5. Efecte secretorii
Histamina stimulează puternic secreţia gastrică acidă de HC1, efect mediat H2. De asemenea
stimulează şi secreţia la nivelul intestinului subţire şi în colon, însă acest efect nu este atât de
evident. Efectele histaminei asupra altor glande secretorii sunt mult mai reduse la concentraţiile
uzuale.
6. Terminaţii nervoase periferice
Histamina este un puternic stimulent al terminaţiilor nervoase senzoriale, în special al fibrelor
senzitive care conduc sensibilitatea dureroasă şi pruritul. Aceste efecte sunt determinare de
stimularea receptorilor HI care se găsesc în periferie.
7. Efecte nervos centrale.
Histamina acţionează ca şi neurotransmiţător lâ nivelul creierului. Ea intervine în controlul
funcţiei hipofizare, în menţinerea stării de veghe, în controlul apetitului şi în unele procese
cognitive. Histamina inhibă apetitul şi determină sedare, efecte care sunt mediate HI. De asemenea
intervine şi în integrarea percepţiei dureroase la nivel central, compuşii care cresc nivelul de
histamină în creier având un efect antinociceptiv.
 Modificarea nivelului de histamină în anumite zone ale creierului este corelată cu unele boli
neurologice. Astfel nivele scăzute ale histaminei se corelează cu boala Alzheimer sau cu o incidenţă
mai mare a convulsiilor, în timp ce creşterea transmisiei histaminergice este observată la pacienţii cu
schizofrenie sau boală Parkinson.
8. Efecte asupra sistem ului im un
Histamina influenţează o serie de celule implicate în imunitatea adaptativă sau înnăscută (celule
prezentatoare de antigen, celule NK, celule epiteliale, limfocite T şi B). Aceste celule, pe lângă faptul
că exprimă receptorii histaminergici secretă şi histamină, care influenţează proliferarea şi
funcţionalitatea acestora, generând un răspuns pro sau antiinflamator, în funcţie de ţesutul implicat
şi de tipul de receptor histaminergic exprimat dominant în acel ţesut.
Indicaţii clinice:
Histamina are utilizare clinică limitată. Ea este utilizată doar în scop diagnostic în următoarele
situaţii:
B Testarea hiperreactivităţii bronşice nespecifice la astmatici - în administrare inhalatorie
• Testarea cutanată prick pentru diagnosticul afecţiunilor alergice, ca şi control pozitiv.
5.1. ANTIHISTAMINICE HI
Sunt primele antihistaminice introduse în terapie. Antihistaminicele HI (AH1) sunt
medicamente cu largă utilizare în tratamentul afecţiunilor alergice, până în prezent fiind înregistrate
pe piaţă mai mult de 40 de reprezentanţi. Cercetările privind noi reprezentanţi ai acestei clase
continuă, cele mai recente medicamente înregistrate find rupatadina şi bilastina. Antihistaminicele
de primă generaţie sunt încă larg utilizate în unele ţări, deşi, prin faptul că traversează bariera
hematoencefalică, produc o serie de reacţii adverse nervos centrale, chiar şi la dozele uzuale, cum ar
fi sedarea şi afectarea performanţelor psihomotorii.
Structură chimică:
Majoritatea AH1 au în structură o grupare amino terţiară legată printr-o catenă de 2-3 atomi de 2
inele aromatice. în funcţie de structura catenei de legătură şi a grupărilor laterale se disting mai
multe subgrupe chimice
Clasificare:
Diferitele medicamente antihistaminice HI au eficacitate asemănătoare, răspunsul individual
variabil, prezenţa sau absenţa efectului sedativ, durata efectelor, explicând numărul mare de
compuşi din această grupă terapeutică.
în funcţie de structura chimică a compuşilor, AH1 se clasifică în:
1. dibenzoxepine
2. alchilamine
3. etanolamine
4. etilendiamine
5. piperazine
6. piperidine
7. fenotiazine
în practica clinică se utilizează clasificarea în două generaţii, în funcţie de prezenţa sau absenţa
efectului sedativ.
o AHi de generaţia 1 (sedative) - Difenhidramină, Clorfeniramină, Hidroxizină, Ketotifen
® AHi de generaţia a-2-a (nesedative, AH1 "de zi") - Astemizol, Cetirizină, Levocetirizină, Ebastină,
Loratadină, Desloratadină, Fexofenadină, Mequitazină, Terfenadină, Rupatadină, Bilastină
Mecanism de acţiune:
Antihistaminicele HI se leagă competitiv de receptorii de tip 1 şi stabilizează forma inactivă a
acestora, blocând astfel efectele histaminei. însă AH1 reduc activitatea constitutivă a receptorilor în
absenţa histaminei, motiv pentru care termenul corect propus pentru desemnarea lor ar fi acela de
„agonist invers" în loc de antagonist.
AH1 au acţiune redusă, chiar neglijabilă pe receptori H2-H4. Compuşii din generaţia 1, pe lângă
efectul de agonist invers asupra receptorilor HI prezintă o serie de alte efecte care sunt atribuite unor
mecanisme de acţiune secundare. Datorită similitudinilor structurale cu alţi agenţi terapeutici,
aceştia pot acţiona ca şi antagonişti ai receptorilor muscarinici, alfa adrenergici, serotoninergici sau
ca şi blocante ale canalelor de sodiu membranare, cu efect de tip anestezic local. Efectele astfel
produse pot fi utilizate în scop terapeutic, însă de cele mai multe ori sunt percepute ca şi efecte
adverse.
Efecte farmacologice:
Efectul maxim apare după un interval de timp diferit, în funcţie de compus. Durata efectului
este de asemenea variabilă (4-8 ore- clorfeniramină, 8-24 ore - majoritatea compuşilor, >24 ore -
astemizol).
Efectele farmacologice ale AH1 pot fi atribuite blocării acţiunii histaminei asupra receptorilor
histaminergici, dar şi mecanismelor adiţionale descrise anterior. în condiţii clinice, efectul lor este
evident numai când există o activitate crescută a histaminei.
Efecte datorate acţiunii pe receptorii HI:
a) Muşchii netezi. AH1 inhibă răspunsul musculaturii netede la stimularea produsă de histamină.
Antagonizează efectul vasoconstrictor direct al histaminei prezent în unele teritorii vasculare,
dar mai ales ales efectul vasodilatator imediat indus de eliberarea de NO, care este responsabil
de scăderea TA. Ele nu inhibă componenta tardivă a vasodilataţiei induse de histamină (efect
mediat H2). De asemenea inhibă contracţia musculaturi netede gastrointestinale şi în parte
bronhoconstricţia.
b) Efectele asupra sistemului cardiovascular sunt blocate numai parţial datorită acţiunilor
mediate de receptorii H2.
c) Permeabilitatea capilară. AH1 inhibă puternic efectul histaminei de creştere a permeabilităţii
capilare cu formarea edemului şi a urticariei.
d) Prurit AH1 suprimă efectele histaminei asupra terminaţiilor nervoase periferice implicate în
transmiterea senzaţiei de prurit şi parţial în transmiterea durerii.
e) Reacţiile de hipersensibilitate imediată. Histamina este unul din autacoizii eliberaţi în timpul
reacţiilor de hipersensensibilitate imediată, însă protecţia oferită de antagoniştii HI variază.
Astfel la om unele procese sunt inhibate: formarea edemului şi pruritul, însă bronhoconstricţia
aproape deloc, iar hipotensiunea arterială puţin. în producerea acestor efecte sunt implicaţi şi
ceilalţi receptori histaminergici care nu sunt influenţaţi de AH1, precum şi alţi mediatori
(eicosanoizii, PAF).
f) Efecte antiinflamatorii. Efectele antiinflamatorii se datorează în parte acţiunii pe receptorii HI,
dar şi inhibării eliberării de histamină din mastocite şi bazofile. Acest efect este mai evident în
cazul compuşilor din generaţia a doua. AH1 previn acumularea şi activarea celulelor
inflamatorii din inflamaţia alergică, în special al eozinofilelor, datorită scăderii activităţii
factorului NF-kB. Scade astfel sinteza şi eliberarea unor citokine proinflamatorii şi a moleculelor
de adeziune.
Efecte independente de acţiunea pe receptorii HI:
a) Sedarea
Este un efect obişnuit la AH1 din generaţia I. Acest efect are intensitate variată la diferite grupe
chimice, dar şi intre indivizi. Sedarea este suficient de marcată pentru ca unele AH1 să poată fi
folosite în tratarea insomniei, de exemplu Doxilamina. Sedarea poate fi asociată cu scăderea
performanţelor psihomotorii.
La copii şi bătrâni sedarea poate să fie înlocuită în unele cazuri cu producerea unor reacţii
paradoxale: agitaţie, apatie, confuzie. în doze toxice, antihistaminicele HI produc stimularea SNC,
hiperexcitabilitate, convulsii, comă.
Compuşii din generaţia II nu au efect sedativ, pentru că au efect puternic selectiv pe receptorii
HI şi nu pătrund în SNC.
b) Efect M- colinolitic
Multe antihistaminicele HI din generaţia I au efecte M-colinolitice, în special etanolaminele şi
etilendiaminele. Astfel reduc secreţiile exocrine, efect benefic în rinitele alergice sau non-alergice,
dar pot produce constipaţie şi tulburări de vedere.
Datorită efectului M-colinolitic, AH1 sunt eficiente ca şi antivomitive în kinetoze, mai ales
administrate preventiv (prometazina), dar şi în văsrsăturile din sarcină (doxylamina). Compuşii de
generaţia a doua nu prezintă efecte M-colinolitice.
Prin acest efect M-colinolitic unele AH1 (benztropina), reduc simptomele parkinsoniene asociate
tratamentului cu neuroleptice.
c) Efecte alfa adrenolitice
Sunt AH1 (fenotiazine) care au efecte a-adrenolitice şi pot produce hipotensiune arterială la
persoanele susceptibile.
d) Efect antiserotoninic
Ciproheptadina are pe lângă efectul de blocare a receptorilor HI şi efecte de tip antiserotoninic.
e) Efecte de tip anestezic local
Unele dintre AH1 au efecte de stabilizare membranară de tip anestezic local. Acestea produc
blocarea canalelor de sodiu în ţesuturile excitabile. Difenhidramina şi prometazina au efecte
anestezice locale asemănătoare procainei. Efectul de tip anestezic local necesită însă concentraţii mai
mari de AH1, decât cele necesare blocării receptorilor HI.
Farmacocinetică:
AH1 au absorbţie bună după administrarea orală. La nevoie în urgenţe pot fi injectate im sau iv.
Aplicarea locală pe tegumente are un risc mai mare de fenomene iritative şi de hipersensibilizare.
Concentraţia plasmatică maximă se obţine în 1-3 ore, şi persistă 4-24 de ore. Tl/2 este variabil (4-
12 ore). AH1 se menţin în concentraţie crescută în piele o perioadă mai lungă de timp (36 ore), chiar
dacă nivelul lor plasmatic scade. Acest lucru explică inhibarea răspunsului cutanat câteva zile după
întreruperea tratamentului cu AH1 (3-5 zile).
Se distribuie larg în ţesuturi, cu excepţia celor din generaţia a 2 a care nu pătrund
înSNC.
Se metabolizează hepatic în proporţie variabilă. Unii compuşi se metabolizează în ficat şi rezultă
metaboliţi activi (terfenadina, loratadina, astemizol). AH1 sunt metabolizate în principal de CYP3A4
şi metabolismul lor poate fi redus de alte medicamente (ketoconazol) sau în boli hepatice.
AH1 se elimină renal sub formă de metaboliţi, în majoritatea cazurilor, foarte rar ca atare.
Indicaţii terapeutice:
AH1 sunt medicamente de primă intenţie în tratamentul şi prevenirea reacţiilor alergice.
Eficienţa lor este însă diferită în diversele forme de manifestare ale alergiei. Ele controlează
simptomele de rinită, conjunctivită şi urticarie, însă în astm şi în reacţiile anafilactice ele reprezintă
doar terapie adjuvantă. Tratamentul cu AH1 poate avea uneori durată de zile, uneori luni sau chiar
ani. Pe parcursul tratamentului se poate schimba un AH1 cu altul, din cauza in eficienţei, apariţiei
unor efecte adverse semnificative sau a toleranţei.
1. Reacţiile anafilactice grave (şoc anafilactic). Efectul AH1 este slab, datorită multitudinii de
mediatori ce sunt eliberaţi, medicaţia de primă linie fiind adrenalina. AH1 pot fi, eventual
administrate iv numai după tratamentul cu adrenalină şi glucocorticoizi. Reacţiile anafilactoide
pot fi prevenite prin administrarea anterioară a AH1.
2. Astmul bronşic. AH 1 au o contribuţie terapeutică redusă în astm şi nu se indică în monoterapie.
Pot avea chiar efecte defavorabile prin acţiunea lor M-colinolitică de uscăciune a mucoaselor. Se
indică la pacienţii care prezintă concomitent rinită, conjunctivită sau dermatoze alergice.
3. Conjunctivita alergică. AH1 se pot administra oral sau local sub formă de colir (azelastina şi
levocabastina). AH1 influenţează pruritul şi lăcrimarea.
4. Rinită alergică. AH1 influenţează în special rinoreea, pruritul şi strănutul, mai puţin congestia
nazală. Se indică ca şi primă linie de tratament în toate formele de rinită alergică (intermitentă
sau persistentă, uşoară sau moderat severă). Se pot utiliza singure sau în combinaţie cu
glucocorticoizi intranazali. Se pot administra oral sau intranazal (azelastină).
5. Manifestări cutaneo-mucoase ale alergiei
în urticaria acută AH1 sunt extrem de eficiente, reduc pruritul, mai puţin eritemul şi edemul.
Urticaria cronică este mai puţin controlată prin AH1, dar asocierea cu AH 2 poate creşte
eficacitatea lor. în urticariile cronice, pentru controlul mai bun al simptomelor se recomandă doze
crescute, chiar de 4 ori mai mari faţă de doza standard.
Manifestările de angioedem răspund la tratamentul cu AH1, însă pentru formele severe acute este
necesară administrarea de epinefrină. Pentru tratamentul angioedemului se pot indica AH 1 cu
administrare iv.
Urticaria fizică (urticaria colinergică, urticaria la rece, urticaria la presiune]. Sunt forme de
urticarie cronică în care eliberarea de histamină nu este mediată imunologic. în aceste forme de
urticarie este necesar uneori tratament cu doze mari de AH1.
în dermaţita atopică AH1 se indică ca şi terapie complementară, pentru reducerea pruritului
cutanat. De asemenea se pot recomanda AH1 de primă generaţie pentru efectul sedativ asociat.
6. Tratamentul pruritului cutanat. AH1 se indică în diferite forme de dermatită de contact, după
muşcături de insecte sau în fitofotodermatoze provocate de unele plante (iederă), pentru efectul
antipruriginos.
7. Kinetoze şi tulburări vestibulare.
Sunt folosite în acest scop prometazina, difenhidramina, ciclizina, dimenhidrinatul. Eficacitatea
este mai mare dacă acestea sunt administrate preventiv, cu 1 oră anterior mişcării. Efectul antiemetic
este potenţat de asocierea efedrinei şi a ămfetaminei.
Se pot administra şi în tulburările vestibulare, cum ar fi sindromul Meniere, însă eficacitatea lor
nu a fost stabilită în această situaţie clinică.
8. Alte indicaţii
AH1 de primă generaţie sunt incluse într-o serie de compuşi destinaţi tratamentului “răcelii", în
asociere cu antipiretice, antitusive, etc, însă eficienţa lor este discutabilă. Efectul M-colinolitic de
reducere a secreţiilor nazale poate fi benefic, dar sedarea sau uscăciunea mucoaselor pot afecta
calitatea vieţii pacienţilor.
De asemene AH1 de primă generaţie sunt incluse în diferite preparate OTC destinate
tratamentului insomniei. Doxilamina (Nytol®) este folosită în unele ţări ca şi hipnotic în tratarea
insomniilor.
Hidroxizina prezintă un efect anxiolitic minor, motiv pentru care poate fi recomandată în acest
scop în formele uşoare de anxietate.
Reacţii adverse:
Efecte nervos centrale:
AH1 din generaţia veche produc sedare, somnolenţă, oboseală, ameţeli, tulburări de vedere.
Aceste simptome sunt variabile, în funcţie de reactivitatea individuală. Efectul este amplificat de
consumul simultan de alcool sau de asocierea cu alte deprimante ale SNC. Pot avea repercursiuni
asupra activităţilor fizice şi psihice. Efectele nervos centrale sunt minime sau absente la AH1 din
generaţia nouă.
Uneori pot determina stimulare nervoasă, cu tremor, incoordonare motorie, ataxie, nelinişte,
iritabilitate, insomnie, manifestări psihotice. Ele apar mai ales la copil.
Efecte de tip M-colinolitic: xerostomie, retenţie urinară, disurie, constipaţie sunt descrise la
compuşii de primă generaţie.
Efectele digestive sunt mai puţin frecvente. Pot să apară greţuri, vărsături, reducerea sau
creşterea apetitului, dureri epigastrice, diaree sau constipaţie. Administrarea în timpul mesei poate
reduce incidenţa şi severitatea lor.
Ciproheptadina, prin efectul antiserotoninic, stimulează apetitul şi determină creştere în
greutate.
Reacţii alergice pot să apară după administrarea topică cutanată a AH1, însă sunt extrem de
rare după administrare orală. Au fost descrise dermatite de contact, fotosensibilizare sau febră după
administrare de AH1. Tratamentul cu AH1 alterează testele cutanate alergice, astfel încât se
recomandă întreruperea tratamentului cu 5-7 zile anterior testării.
Efecte cardiace. Aritmii ventriculare grave (torsada vârfurilor) au fost observate după
administrarea de terfenadină şi astemizol (în doze mari sau asociate unor compuşi inhibitori
enzimatici - macrolide, ketoconazol). Din aceste motive cei doi compuşi au fost retraşi de pe piaţă.
Efectul teratogen a fost observat la şobolani după administrarea unor AH1 (azelastină,
hidroxizină, fexofenadină), însă pentru alţi compuşi nu (clorfeniramină, cetirizină, loratadină). Cu
toate acestea se consideră riscantă administrarea lor în primul trimestru de sarcină. Ulterior se pot
administra loratadină sau clorfeniramină, pentru care există date de siguranţă la gravide.
 Intoxicaţia acută cu antihistaminice HI:
AH1 sunt medicamente cu indice terapeutic mare, ceea ce le conferă o siguranţă crescută în
utilizare, intoxicaţiile acute severe fiind relativ rare. Debutul simptomatologiei este evident la 30
minute - 2 ore de la ingestie, iar decesul survine la 2-18 ore sau uneori la câteva zile de la intoxicaţie.
Intoxicaţia cu AH1 se aseamănă cu cea produsă de atropină, iar tratamentul este similar.
In cazul supradozării AH1, tabloul clinic este dominat de fenomenele nervos centrale şi cele M-
colinolitice. La adult apare deprimarea SNC cu somnolenţă, letargie, comă. La copil domină
fenomene de excitaţie nervos centrală, convulsii. Efectele de tip M- colinolitic se traduc prin:
tahicardie, aritmii, uscăciunea gurii, midriază.
Tratamentul intoxicaţiei acute se face prin spălătură gastrică, susţinerea funcţiilor vitale,
anticonvulsivante (diazepam).
Curs Farmacologie anul III - Draft 2016 Contraindicaţii;
- hipersensibilitatea specifică la medicament,
- la pacienţii cu activităţi ce implică atenţie şi coordonare motorie importantă
- anterior efectuării testelor cutanate de hipersensibilitate - 5-7 zile în funcţie de compus
- prudenţă în insuficienţele hepatică şi renală grave, în epilepsie, la copii şi vârstnici, gravide
Reprezentanţi:
AH1 de generaţia 1 ;
Doxepina (Doxepin®), drj. 25 mg. Este de fapt un antidepresiv. Are efect sedativ şi M- colinolitic
marcat, fiind mai bine tolerată de pacienţii depresivi. Este indicată în special în urticariile cronice,
pentru efectul sedativ asociat.
Difenhidramina (Calbamen®), drj. 50 mg este prototipul etanolaminelor. Prezintă pe lângă efectele
antihistaminice, efecte M-colinolitice şi acţiuni sedative de intensitate mare. Este utilizată în
kinetoze, sindroame labirintice, sindrom Meniere, ca sedativ-hipnotic în insomnii.
Dimenhidrinat (Dimenhidrinat®), cpr. sublinguale 50 mg. Este utilizat în kinetoze, sindroame
labirintice, sindrom Meniere.
Clorfeniramina (Clorfeniramin®), cpr. 4 mg. Este o alkilamină cu efect antihistaminic puternic. Efectul
sedativ este mai redus.
Prometazina (Romergan®), drj.25 mg, sirop 5 mg/ml.
Are efect antihistaminic HI pronunţat, de asemenea efecte sedative şi M-colinolitice marcate. Este
recomandată în special pentru efectul său antivomitiv.
Ciproheptadina (Peritol®), cpr 4 mg
Are efecte antihistaminice şi antiserotoninice. Produce efect sedativ intens. Se foloseşte pe lângă
afecţiunile alergice şi în anorexie având acţiuni de inhibiţie a centrului saţietăţii şi a conexiunilor
acestuia cu centrul foamei din hipotalamus.
Meclozina (Emetostop®) cpr.25 mg.
Este o piperazină cu efect antivomitiv marcat, fiind folosită în kinetoze, administrată cu o oră
înaintea călătoriei. Efectele M-colinolitice sunt minime. Nu se administrează la copii sub 12 ani.
Ketotifen (Zaditen®, Ketof®, Ketotifen®), cpr. 1 mg, sirop 1 mg/5 ml, sol. oft 0.25 mg/ml
Este un antihistaminic HI de primă generaţie şi inhibitor al degranulării mastocitare. Se
recomandă în tratamentul astmului bronşic ca şi terapie de fond. Pe termen lung nu afectează
inflamaţia şi hiperreactivitatea bronşică. Efectul maxim se obţine după 2-3 luni de tratament. Se
indică la copii, oral, 2 mg de 2 ori pe zi. Produce sedare, somnolenţă şi creştere în greutate.
AHi de generaţia a 2-a:
Cetirizlna (Zyrtec®, Alerid®, Celerg®, Reactin®) cpr.10 mg, sol. orală 10 mg/ml
AH1 din clasa piperazinelor, cu efect sedativ minim şi lipsit de efecte anticolinergice şi
antiserotoninergice. Se administrează 10 mg/zi, la copii 2.5-5 mg/zi.
Levocetirizina (Xyzal®, Zenaro®, Cetizal®, Cezera®), compr. 5 mg, sol. orală sau sirop 5 mg/ml
Este enantiomerul R activ al cetirizinei, un antihistaminic potent, având o afinitate pentru receptorii
HI de 2 ori mai mare comparativ cu cetirizina, şi similară cu cea a
desloratadinei. Este indicată în toate tipurile de reacţii alergice, 5 mg/zi. în urticarie cronică se poate
administra 20 mg/zi. La copii peste 2 ani se recomandă 2.5-5 mg/zi Loratadina (Claritine®,
Flonidan®, Symphoral®) cpr.10 mg, sirop sau suspensie orală 1 mg/ml
Antihistaminic din clasa piperidinelor cu efect sedativ minim, are durată lungă de acţiune. Este
utilizat în special în tratamentul afecţiunilor alergice respiratorii, este eficient şi în urticarie în doză
mare (40 mg/zi). Se recomandă în doză de 10 mg/zi la adult. Se poate folosi şi la copii, 2.5-5 mg/zi.
Desloratadina (Aerius®, Dasselta®, Dynid®, Lordestin®, Neoclarityn®) cpr. filmate 5 mg, compr.
orodispensabile 2.5 şi 5 mg, sirop sau soluţie orală 0.5 mg/ml..
Desloratadina este metabolitul biologic activ major al loratadinei. Prezintă cea mai mare afinitate
pentru receptorii HI, comparativ cu levocetirizina şi fexofenadina. Se indică 5 mg/zi la adult şi copii
peste 12 ani. La copii între 1 şi 12 ani se recomandă 2.5-5 mg/zi. Există preparate combinate cu

135
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

pseudoefedrină, recomandate în tratamentul rinitelor acute, pentru controlul obstrucţiei nazale

(Aerinaze - 5 mg desloratadină şi 120 mg pseudoefedrină). Datorită riscului de tahifilaxie a
pseudoefedrinei se recomandă a nu se depăşi 5 zile de tratament.
Fexofenadina (Telfast®, Allegra®), cpr. 120 şi 180 mg
Este metabolitul acid carboxilic activ al terfenadinei, un antihistaminic fără proprietăţi sedative,
aparţinând grupului piperidine. Se indică oral 120 mg/zi în rinită şi conjunctivită, respectiv 180-360
mg/zi în urticarie.
Bilastina (Borenar®), cpr. 20 mg
Este un AH1 nesedativ, recomandat pentru tratamentul rinitei, conjunctivitei şi urticariei
alergice, la adult şi copii peste 12 ani. Nu are efecte M-colinolitice. Absorbţia sa este influenţată de
alimente, de aceea se recomandă administrarea cu 1/2 oră anterior meselor sau la 2 ore după masă.
Se administrează oral 10 mg/zi, doza se poate creşte până la 40 mg/zi în urticaria cronică.
Rupatadina (Rupafin®, Tamalis®), cpr. 10 mg, sol. orală 1 mg/ml.
Este un AH1 cu proprietăţi antiinflamatoare marcate. Acţionează atât pe receptorii HI cât şi pe
receptorii pentru PAF. Este indicată în rinită, conjunctivită sau urticarie, 10 mg/zi la adult şi copii
peste 6 ani.
AH1 cu administrare topică:
Azelastina (Allergodil®), spray nazal 0.1%, sol. oftalmică 0.5 mg/ml
Are şi proprietăţi de inhibare a degranulării mastocitare, precum şi de inhibiţie a sintezei
leucotrienelor. Este indicată local sub formă de spray în rinită alergică sau colir în conjunctivita
alergică. Există şi preparate combinate cu glucocorticoizi intranazali (Dymista® - azelastină 137 mcg
şi fluticazonă proprionat 50 mcg).
Olopatadină (Opatanol®), sol. oftalmică 1 mg/ml
Este un compus dibenzoxepinic recomandat pentru tratamentul conjunctivitei alergice. Se
administrează 1 picătură de 2 ori/zi, la adult şi copii peste 3 ani. Poate produce reacţii iritative la
nivelul conjunctivei.
Dimetidena (Fenistil®) gel 0.1%
Este indicată în leziuni cutanate pruriginoase, arsuri solare, înţepături de insecte. Este bine tolerată.
5.2. ANTIHISTAMINICE H2

136
 Au fost introduse în terapie la mijlocul anilor 70, reprezentând un succes major în terapia
antiulceroasă
Mecanism de acţiune:
Antihistaminicele H2 (AH2) blochează competitiv receptorii pentru histamină de tip H2 de la
nivelul celulelor parietale gastrice şi împiedică efectele excitosecretorii gastrice ale histaminei. Au o
selectivitate mare pentru receptorii H2, nu acţionează pe celelalte tipuri.
Efecte farmacologice:
Inhibă secreţia gastrică stimulată de histamină şi gastrină. Scad secreţia acidă stimulată de Ach şi
secreţia de pepsină. Inhibă secreţia acidă bazală, inclusiv secreţia acidă nocturnă, ceea ce favorizează
vindecarea ulcerului în aproximativ 4 săptămâni cel duodenal şi în 4-6 săptămâni ulcerul gastric.
Inhibă şi secreţia acidă stimulată de alimente. Eficienţa lor în inhibarea secreţiei acide este mai
redusă comparativ cu cea a inhibitorilor pompei de protoni.
Ranitidina şi nizatidina stimulează motilitateagastro-intestinală.
Farmacocinetică:
AH 2 se administrează preferenţială oral, au absorbţie bună, însă biodisponibilitatea este redusă
datorită inactivării la prima trecere prin ficat. Excepţie face nizatidina. care are o biodisponibilitate
de aproape 100%. Concentraţia serică maximă se realizează la 1-3 ore după administrarea orală şi se
leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
Sunt metabolizate extensiv la nivel hepatic cu excepţia nizatidinei. Cimetidina inhibă sistemul
enzimatic al citocromului P450, scăzând metabolizarea altor medicamente care se metabolizează
prin intermediul acestui sistem şi crescându-le astfel toxicitatea. Celelalte AH2 au efecte reduse
asupra acestui sistem. Nu este necesară reducerea dozelor în cazul afectării hepatice.
Traversează placenta şi se elimină în lapte.
Se elimină mai ales renal prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară, fiind necesară ajustarea
dozelor în caz de insuficienţă renală.
Indicaţii:
- ulcer gastric,
- ulcer duodenal,
- Sindrom Zollinger-Ellison,
- esofagită de reflux
- prevenirea ulcerelor de stress
- urticaria cronică, mastocitoză, sindromul carcinoid gastric - cresc eficacitatea AH1.
Recidivele după oprirea tratamentului pot să apară similar cu cele din evoluţia spontană a bolii
(aproximativ 75%). Tratamentul cu o doză de întreţinere de AH2, scade frecvenţa recidivelor la
aproximativ 15 %.
Reacţii adverse:
Sunt medicamente relativ bine suportate, efectele adverse apar în 1-3% din cazuri, fiind reacţii
uşoare. Cele mai frecvent întâlnite sunt diareea sau constipaţia, durerile musculare, ameţeli, cefalee.
Mai rar întâlnite sunt REACŢIILE NERVOS CENTRALE. Acestea apar mai ales după utilizarea
cimetidinei, la vârstnici sau la pacienţi cu insuficienţă renală şi includ confuzie, halucinaţii, agitaţie.
EFECTELE ANTIANDROGENICE se datorează blocării receptorilor pentru androgeni. Sunt rare (0,2 %
din cazuri). Ele sunt specifice cimetidinei şi nu apar după alte AH2. Pot şă apară ginecomastie,
galactoree, oligospermie şi impotenţă.
Traversează placenta dar nu produc efecte teratogene.
EFECTE CARDIACE apar doar la injectarea rapidă iv a AH2. Datorită blocării receptorilor H2
cardiace pot să determine bradicardie şi hipotensiune.
REACŢIILE ALERGICE sunt rare, însă au un spectru destul de larg. Pot să producă reacţii
anafilactice, cutanate, hematologice, foarte rar hepatice şi renale.
Determină HIPERGASTRINEMIE ŞI HIPERSECREŢIE ACIDĂ DE REBOUND, motiv pentru care se
recomandă reducerea treptată a dozelor în cazul tratamentului cronic cu AH2 şi nu întreruperea
bruscă a acestuia. Datorită hipergastrinemiei apare TOLERANŢA şi reducerea efectului de inhibare a
secreţiei acide. Toleranţa începe să se dezvolte la câteva zile după iniţierea terapiei cu AH2.
 Interacţiuni medicamentoase:
Cimetidina inhibă citocromul P450 şi întârzie metabolizarea unor medicamente, potenţând
acţiunea acestora şi crescând riscul accidentelor toxice. Administrarea concomitentă a cimetidinei cu
anticoagulantele orale, carbamazepina, nifedipina, teofilina, antidepresivele triciclice necesită
ajustarea dozelor acestora. Pentru ceilalţi compuşi nu s-au descris interacţiuni medicamentoase
relevante clinic, ranitidina având un efect inhibitor mult redus comparativ cu cimetidina (10% din
efectul cimetidinei), iar nizatidina şi roxatidina nu influenţează citocromul P450.
Administrare:
Există mai multe modalităţi de administrare a AH2 în ulcer, o singură doză, seara la culcare sau
2 doze pe zi, 4 - 8 săptămâni. Recurenţa în primul an după întreruperea tratamentului este mare
60%-80%., de aceea se recomandă administrarea unică seara de AH2 în doze reduse la jumătate,
pentru prevenirea recidivelor.
Administrarea iv se recomandă în urgenţe sau pentru prevenirea ulcerelor de stress. Se
administrează în perfuzie cu durată de 30 de minute, pentru a evita efectele adverse cardiovasculare.
Reprezentanţi:
Cimetidina (Cimetidină®) cps. 200 mg. Este primul blocant al receptorilor H2 introdus în terapie,
compus de sinteză cu nucleu imidazolinic.
Are indicaţiile enunţate anterior. Se administrează oral, 800 mg/zi, fiind necesare doze mai mari în
sindromul Zollinger Ellison (1.2-2.4 g/zi). Uitlizarea sa a scăzut considerabil în ultimii ani, datorită
efectelor adverse menţionate şi a potenţialului crescut de interacţiuni medicamentoase.
Ranitidina (Arnetic®, Zantac®) cpr. 75 mg, 150 mg f. 50 mg/2 ml.
Are proprietăţi asemănătoare cimetidinei şi potenţă mai mare. Eficacitatea terapeutică este similară
cimetidinei, fiind însă mai bine suportată decât acesta. Se administrează oral 300 mg/zi în scop
terapeutic şi 150 mg pentru prevenirea recidivelor. Se poate administra şi iv.
Famotidina (Famotidină®, Famodin®, Quamatel®) cpr. 20,40 mg, pulb liof. 20 mg.
Are potenţă superioară. Eficacitatea este similară, se administrează în doză unică 40 mg. în UGD
activ şi 20 mg. preventiv. Este bine suportată, frecvenţa reacţiilor adverse fiind sub 1%.
Nizatidina (Nizatidin®) cps. 150 mg. Este asemănătoare famotidinei. Se administrează 300 mg/zi.
5.3. ANTIHISTAMINICELE H3 ŞI H4
Antihistaminicele H3 şi H4 nu au fost încă aprobate pentru utilizare clinică. Antihistaminicele
H3 se găsesc în diferite faze ale cercetării clinice pentru tratamentul epilepsiei, narcolepsiei, a
tulburărilor de somn, ADHD, schizofrenie, boala Alzheimer.
Compuşii cu selectivitate pe receptorii H4 nu au fost încă investigaţi în trialuri clinice, deşi
studiile in vitro au arătat un puternic efect antiinflamator al acestora.
6.SEROTONINA

Ioana Corina Bocşan, Andreea Boca, Anca Dana Buzoianu Structură şi localizare:
Serotonina sau 5-hidroxitriptamina (5-HT), este o amină biogenă derivat de indol. Este un
compus larg răspândit, atât în regnul vegetal cât şi în cel animal. Se regăseşte în cantităţi
semnificative în fructe [banane, ananas, nuci etc.), moluşte, artropode şi celenterate, precum şi în
veninuri [viespe, scorpion, etc).
în organismul uman serotonina se regăseşte într-o varietate de structuri, atât periferice cât şi
centrale.
1. CELULELE ENTEROCROMAFINE. 90% din cantitatea de serotonină existentă în organismul uman se
găseşte în celulele enterocromafine intestinale, unde este sintetizată şi stocată, însă rolul ei la
acest nivel nu este complet stabilit.
2. TROMBOCITE. în periferie serotonina se mai regăseşte în trombocite, aici nu este sintetizată ci este
captată din circulaţia generală şi stocată în vezicule.
3. STRUCTURI NERVOASE: SNC, ganglionii vegetativi [incluzînd ganglionii intramurali), ganglionul
nodos al vagului şi în ganglionii senzitivi de pe rădăcina posterioară a nervilor spinali.
La nivelul creierului serotonina este cel mai răspândit neurotransmiţător, chiar dacă la acest
nivel se găseşte sub 5% din întreaga cantitate de serotonină din organism.
în creier, serotonina este implicată în modularea unor funcţii esenţiale, procese senzitive,
cognitive, ale dispoziţiei afective, în controlul sistemului autonom şi al funcţiei motorii. De
asemenea serotonina este implicată într-o serie de afecţiuni neuro- psihiatrice: depresie, tulburări
obsesiv compulsive, schizofrenie, anxietate, migrenă, abuzul de substanţe.
Biosinteza şi eliberare:
Biosinteza serotoninei are loc în 2 etape, pornind de la aminoacidul L-triptofan, atât în periferie
în celulele enterocromafine, cât şi în creier în neuronii serotoninergici.
Triptofanul provine din alimentaţie. El pătrunde în celulele enterocromafine şi în creier prin
mecanism activ, cu ajutorul unui transportor pentru aminoacizii aromaţi. Nivelul de triptofan din
creier depinde atât de nivelul său, cât şi de cel al celorlaţi aminoacizi aromatici din circulaţie, care
pot competiţiona cu acesta pentru transportorul comun.
într-o primă etapă limitantă, are loc conversia triptofanului în 5-hidroxitriptofan, sub acţiunea
triptofan hidroxilazei. S-a evidenţiat o isoformă a triptofan hidroxilazei în creier (TPH2), care este
responsabilă de sinteza completă a serotoninei la nivel central. Acţiunea acestei enzime nu este
modulată de concentraţia de serotonină din creier şi nu este o enzimă saturabilă, astfel încât
concentraţia de triptofan din creier influenţează rata de sinteză a serotoninei.
în cea de a doua reacţie, 5-hidroxitriptofanul este decarboxilat sub acţiunea unei enzime
nespecifice cu largă distribuţie în. organism, L-amino acid decarboxilaza (ACDD), rezultând 5-
hidroxitriptamina (serotonina). Această reacţie are ca şi coenzimă piridoxalfosfatul (vitamina B6).
în epifiză serotonina este precursorul melatoninei. Doar la acest nivel serotonina, printr-un
intermediar 5-metoxitriptamină se transformă în melatonină, hormon implicat în reglarea ciclului
somn-veghe.
în celule serotonina se găseşte stocată în vezicule citoplasmatice sau există sub formă liberă în
citoplasmă, unde este rapid inactivată. Acumularea în granule se realizează cu ajutorul unui
transportor pentru monoamine (VMAT2}. în granule este stocată împreună cu alte peptide (peptidul
vasoactiv intestinal, substanţa P şi somatostatina). Ea este eliberată din celule prin exocitoză, prin
stimulare nervoasă, sub acţiunea unor mediatori sau modulatori ai eliberării. Eliberarea de
serotonină poate fi determinată şi de unele medicamente (rezerpina) sau toxine.
Metabolizare şi eliminare:
După eliberare din veziculele citoplasmatice, acţiunea serotoninei este finalizată prin
metabolizarea sau recaptarea acesteia.
La nivel neuronal serotonina este recaptată cu ajutorul unui transportor specific pentru
serotonină (SERT), care se găseşte exprimat în membrana axonului presinaptic. Acelaşi transportor
este responsabil de captarea serotoninei din circulaţie şi stocarea acesteia în granulele trombocitare.
SERT reprezintă ţinta unor medicamente (inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei - ISRS), cu
largă utilizare în depresie şi anxietate.
Metabolizarea serotoninei se realizează în principal sub acţiunea monoaminooxidazei (MAO),
rezultând ca şi produs final de metabolism acidul 5-hidroxi- indolacetic (5-HIAA). La nivelul
creierului metabolizarea serotoninei se realizează sub acţiunea MAO-A, în timp ce în trombocite ea
are loc sub acţiunea MAO-B. 5-HIAA poate fi determinat în urină (în condiţii normale se elimină 2-
10 mg/zi în urină) şi reprezintă un indicator al producţiei de serotonină din organism. Este utilizat
ca şi test diagnostic pentru tumorile carcinoide secretante de serotonină.
în condiţiile în care serotonina este în exces ea poate fi metabolizată şi pe o cale secundară, sub
acţiunea unei aldehid reductaze, cu formarea de 5-hidroxi-triptofol, care se poate elimina liber sau
conjugat.
Mecanism de acţiune:
Serotonina acţionează la nivelul unor receptori specifici. Până în prezent au fost identificate şi
donate 7 tipuri de receptori numerotaţi de la 5-HT1 la 5-HT7. Dintre aceştia receptori 5-HT1 şi 5-HT2
au mai multe subtipuri.
Receptorii pentru serotonină sunt receptori cuplaţi cu proteine G, cu excepţia tipului 5-HT3,
acesta fiind un tip de receptor cuplat cu canale ionice pentru Na+ şi K+. Majoritatea tipurilor de
receptori sunt localizaţi postsinaptic, fiind implicaţi în generarea efectelor specifice serotoninei.
5HT1 sunt localizaţi şi presinaptic având rol în reglarea prin feedback negativ a eliberării de
serotonină, subtipul 5HT1A având doar această localizare.
Tabel nr. 1 Receptorii serotoninergici şi localizarea acestora
Receptor Proteina G, sistem Localizare
mesager secund
5-HT1A Gi, I AC şi I cAMP SNC - nudei rafeului, cortex, hipocamp
5-HT1B Gi, 4 AC şi 4 cAMP SNC - nudei bazali, substanţa neagră, globus pallidus,
vase sanguine cerebrale
5-HT1D Gi, 4 AC şi 4- cAMP SNC - substanţa neagră, globus pallidus, vase
sanguine cerebrale
5-HT1E Gi, 4 AC şi 4- cAMP SNC - cortex, corp striat
5-HT1F Gi, 4 AC şi 4 cAMP SNC - cortex, hipocamp Periferie

5-HT2A/D Gq, t PLA2 şi PLC

SNC - cortex, trombocite, Muşchi netezi
5-HT2 B Gq, t PLC Stomac - regiunea fundică
5-HT2C Gq, t PLA2 şi PLC SNC - plex coroid, substanţa neagră, hipocamp,
hipotalamus
5-HT3
SNC - nucleu tract solitar, aria postrema Terminaţii
nervoase periferice senzitive şi nervi enterici
5-HT4 Gs, t AC şi tcAMP SNC - hipocamp,
Tract gastro-intestinal (neuroni mienterici, celule
secretorii şi muşchi neted), vezică urinară, miocard

5-HT5A şi B Gi, 4 AC şi 4 cAMP SNC - hipocamp

5-HT6 Gs, t AC şi tcAMP SNC - hipocamp, corpi striaţi şi nucleu accumbens
5-HT7 Gs, t AC şi tcAMP
SNC - hipotalamus, hipocamp
Tract gastro-intestinal, muşchi neted vascular
Efecte farmacologice:
5-HT acţionează ca şi autacoid în periferie, intervenind în unele procese fiziologice şi patologice.
La nivel central serotonina acţionează ca şi neurotransmiţător, fiind de asemenea implicată în
procese fiziologice şi patologice.
Tract gastro-intestinal
Serotonina are în principal un efect stimulator asupra motilităţii gastro-intestinale, creşte tonusul
muscular şi peristaltismul. Acest efect se datorează stimulării directe a receptorilor 5-HT2 şi 5-HT4
din musculatura netedă gastro-intestinală. De asemenea acţionează asupra receptorilor 5-HT3 din
ganglionii mienterici. Stimularea receptorilor 5- HT4 presinaptici determină eliberare de acetilcolină,
cu augmentarea efectului prokinetic. Serotonina, prin receptorii 5HT3 existenţi la nivelul aferenţelor
vagale, intervine şi în reglarea procesului de emeză.
Serotonina are un efect minim inhibitor asupra celulelor secretorii. în sindroamele carcinoide,
datorită sintezei crescute de serotonină, apare diaree severă.
Sistem cardiovascular
Serotonina produce în principal vasoconstricţie, mai ales în teritoriul splanhnic, renal, pulmonar
şi cerebral, efect care este mediat de receptorii 5-HT2. La producerea efectului vasoconstrictor
contribuie şi efectul indirect, prin creşterea eliberării de NA, histamină sau angiotensină II. însă în
muşchii scheletici şi în cord produce vasodilataţie. Efectul vasodilatator se datorează stimulării
eliberării de NO din endoteliu şi interesează vasele mici.
La nivelul cordului serotonina are efect inotrop şi cronotrop pozitiv, însă acestea sunt minime şi
sunt contrabalansate de activarea receptorilor 5-HT3 de la nivelul baro- şi chemoreceptorilor. Astfel,
activarea receptorilor 5-HT3 de la nivelul terminaţiilor vagale determină aşa-numitul reflex Bezold-
Jarisch, caracterizat prin bradicardie şi hipotensiune.
 Trombocite
în trombocite serotonina nu poate fi sintetizată, ci este captată din circulaţie şi stocată în granule.
în prezenţa unei leziuni endoteliale, serotonina eliberată stimulează agregarea trombocitară, efect
mediat prin receptorii 5-HT2. Efectul proagregant este mai intens în prezenţa fibrelor de colagen.
Sistem respirator
Serotonina are un minim efect stimulant asupra musculaturii netede din căile aeriene. Acesta se
datorează mai probabil facilitării eliberării de aceticolină, cu efect bronhoconstrictor. însă, la
pacienţii cu sindrom carcinoid apar episoade bronho- obstructive ca răspuns la sinteza şi eliberarea
crescută de serotonină.
 Sistem nervos central
în SNC 5--HT.are.rol de neurotransmiţător intervenind în unele procese cum sunt: somnul,
apetitul, procese mintale şi afective, funcţiile motorie şi senzitivo-senzorială, termoreglare,
comportamentul sexual, reglarea tensiunii arteriale, producerea vomei. De asemenea se găseşte în
concentraţii crescute în glanda pineală intervenind în secreţia melatoninei. Intervine şi în reglarea
secreţiei hipofizare de hormoni, scăzând eliberarea de FSH şi TSH. Implicarea vastă a serotoninei în
procesele cognitiv-comportamentale se datorează exprimării largi a tuturor tipurilor de receptori
specifici la nivel cerebral. Efectele variate se datorează şi faptului că această exprimare este uneori
intricată.
La nivelul terminaţiilor nervoase 5-HT stimulează fibrele nervoase senzoriale periferice
intervenind în nocicepţie, în producerea durerii şi a pruritului.
Serotonina nu are aplicaţii clinice ca şi medicament.
Unii agonişti şi antagonişti selectivi ai receptorilor sero.toninergici au utilizare clinică în diferite
boli.
Receptor Acţiune Exemple Patologie
5-HT1A Agonist parţial buspirona, tandospirona Anxietate, depresie
5-HT1D Agonist sumatriptan, zolmitriptan, Migrenă
rizatriptan, naratriptan,
frovatriptan, almotriptan,
eletriptan
5-HT2A/2C Antagonist metisergida, risperidona, Migrenă, depresie,
ketanserina schizofrenie
5-HT3 Antagonist ondansetron, granisetron, Greţuri, vărsături
palonosetron
5-HT4 Agonist cisaprid, Motilitate GI
mosaprid,
renzaprid,
Transportor 5-HT Inhibitor fluoxetina, Depresie, atac de
sertralina
panică, stres
posttraumatic
Tabel nr. 2 Agonişti şi antagonişti serotoninergici
6.1. Agoniştii 5HT1. Triptanii
Migrena este o cefalee vasculară, uneori cu caracter de hemicranie, însoţită de tulburări
vegetative, care afectează 10-20% din populaţie. în funcţie de numărul de zile în care migrena este
prezentă, aceasta poate fi acută (mai puţin de 14 zile pe lună) sau cronică (peste 14 zile/lună).
Migrena poate fi cu sau fără aură. Aura poate apărea cu 24 de ore înaintea debutului durerii şi se
manifestă prin fotofobie, hiperacuzie, poliurie, diaree, alterări ale dispoziţiei şi apetitului.
Există mai multe clase de medicamente care au fost încercate în tratamentul crizelor migrenoase.
La ora actuală, triptanii reprezintă cea mai eficace medicaţie disponibilă pentru tratamentul
migrenei.
Prototipul acestei clase este sumatriptanul, însă au fost sintetizaţi şi alţi compuşi cu proprietăţi
farmacocinetice superioare (vezi tabelul nr. 2).
Mecanism de acţiune şi efecte farmacologice:
Triptanii sunt derivaţi de indol, cu selectivitate pe receptorii 5-HT1B şi D. Ei determină
vasoconstricţia vaselor intracerebrale şi blochează eliberarea neuropeptidelor pro-inflamatoare din
terminaţiile nervoase perivasculare.
Farmacocinetică:
Administrarea se poate face s.c., intranazal sau oral. în funcţie de calea de administrare, debutul
efectului este variabil, rapid după administrare sc (aproximativ 12 minute) şi intranazal (15 minute)
sau mai lent după administrare orală (1-2 ore). Biodisponibilitatea orală este variabilă, în funcţie de
compus.
Metabolizarea triptanilor are loc sub acţiunea MAO-A sau a citocromului P450, în unele cazuri
rezultând metaboliţi activi (zolmitriptan), cu afinitate mai mare pentru receptorii 5-HT1. Tl/2 este
variabil, între 1-3 ore (majoritatea compuşilor), mai lung pentru naratriptan (6 ore). Frovatriptanul
are cel mai lung Tl/2 (25 ore).
Indicaţii:
Triptanii se indică în tratamentul acut al migrenelor cu sau fără aură. Nu sunt eficace în
profilaxia migrenei. Se recomandă administrarea lor cât mai precoce după debutul atacului de
migrenă.
Se administrează per os, sub formă de spray nazal sau subcutan (dacă se asociază greţurile şi
vărsăturile). în majoritatea cazurilor doza se poate repeta după un interval de 2-4 ore, fără a se
depăşi 2 administrări pe 24 ore şi 4 administrări pe lună.
Un dezavantaj al triptanilor este durata scurtă de acţiune, ceea ce face necesară administrarea
mai multor doze pentru tratamentul unui atac prelungit de migrenă.
Reacţii adverse:
Efectele adverse cardiace sunt rare, însă severe şi includ spasm coronarian, ischemie tranzitorie,
uneori IMA, aritmii supraventriculare şi ventriculare. Pot cauza parestezii, astenie, ameţeli, greţuri,
transpiraţii, dureri retrosternale şi flushing.
Administraţi injectabil, pot cauza iritaţie la locul injectării. în cazul administrării intranazale pot
apărea modificări de gust.
Contraindicaţii:
Triptanii sunt contraindicaţi în cazul pacienţilor cu istoric de ischemie: IMA, angină, AVC, boală
vasculară periferică, ischemie mezenterică, precum şi în HTA necontrolată. Se contraindică asocierea
cu IMAO şi administrarea concomitentă cu derivaţi de ergot. Se indică prudenţă în insuficienţa
hepatică şi insuficienţa respiratorie.
Reprezentanţi
1. Sumatriptan (Imigran®, Sumacra®, Xibimer®), compr orodisp. 50 mg, compr. filmate 50 şi
100 mg
Sumatriptan se administrează 25-100 mg, se poate repeta la 2 ore, maxim 200 mg/24 de ore. Nu
se recomandă mai mult de 3-4 administrări pe lună. Este condiţionat şi sub.formă de combinaţie în
doză fixă cu naproxenul, însă acest compus nu este înregistrat în România.
2. Rizatriptan (Maxalt®) compr orodisp 5 şi 10 mg, compr film 5 şi 10 mg
3. Naratriptan (Nacralid®), compr film 2.5 mg
4. Eletriptan (Relpax®), compr film 20 şi 40 mg
5. Zolmitriptan (Zolmitriptan®), compr orodispensabile şi compr film 2.5 şi 5 mg.
6.2. Alcaloizii din ergot (Claviceps purpureea)
Secara cornută (CLAVICEPS PURPUREEA) este o ciupercă ce contaminează grânele mai ales secara.
Ciuperca sintetizează o serie de amine biogene active cum sunt: histamina, acetilcolina, tiramina,
precum şi alcaloizi derivaţi ai acidului lisergic.
Cei mai studiaţi derivaţi de ergot sunt ergotamina şi ergonovina, izolaţi în 1920 şi respectiv 1932.
Intoxicaţia acută cu alcaloizi din ergot a fost descrisă din antichitate, fiind cunoscută sub
numele de ergotism şi se produce prin ingestia accidentală a grânelor contaminate cu Claviceps
purpureea. Cea mai severă manifestare a acestei intoxicaţii este demenţa, însoţită de halucinaţii,
vasoconstricţie prelungită cu gangrena extremităţilor, precum şi contracţii uterine care, la gravide
declanşează avortul. Manifestări epidemice sporadice de ergotism au putut fi observate şi în epoca
contemporană, ceea ce a determinat supravegherea continuă a grânelor folosite în alimentaţia
omului şi animalelor.
Mecanism de acţiune:
Alcaloizii din secară cornută acţionează asupra receptorilor A adrenergici, serotononergici şi
dopaminergici, posibil şi asupra altor tipuri de receptori.
Alcaloizii din ergot acţionează ca şi agonişti, agonişti parţiali sau antagonişti asupra receptorilor
a şi a receptorilor pentru serotonină, iar asupra receptorilor dopaminergici din sistemul nervos
central acţionează ca şi agonişti.
Alcaloizii din ergot
în ergot au fost identificaţi două tipuri de alcaloizi: aminoalcoolici şi polipeptidici.
Alcaloizi aminoalcoolici Alcaloizi polipeptidici
6-Metilergolina Ergotamina
Acidul lisergic Ergotoxina
Dietilamida acidului lisergic (LSD) Bromocriptina
Ergometrina (ergonovina)
Metisergidul '
6.2.1. Ergotamina
Ergotamina blochează receptorii a şi se comportă ca un agonist al receptorilor pentru serotonină.
Are efecte variabile în funcţie de dozele administrate. în doze mici are efect de contracţie a
musculaturii netede, producând vasoconstricţie şi bronhoconstricţie, cu acţiune ocitocică intensă. La
administrarea de doze mari are efect a-adrenolitic.
Este indicată în tratamentul atacului acut de migrenă. La fel ca şi în cazul triptanilor se
recomandă administrarea sa cât mai precoce, la debutul atacului de migrenă. Se poate administra
sub formă de comprimate sublinguale, oral, sub formă de spray nazal sau injectabil im, iv sau sc
(sub formă de dihidroergotamină). Există şi preparate combinate cu cofeina, care sunt mai eficiente
în perioada prodromală sau la debutul crizei migrenoase.
Ca şi reacţii adverse, ergotamina poate cauza HTA, tahicardie, vasoconstricţie cu tulburări
ischemice periferice, crize de angină pectorală, colici, diaree, avort şi rupturi uterine.
Administrarea ergotaminei se contraindică în sarcină, cardiopatie ischemică, HTA, sindrom
Raynaud şi la copii sub 10 ani.
6.2.2. Dihidroergotamină
Dihidroergotamina este un derivat semisintetic, cu proprietăţi similare ergotaminei, cu efecte
miotonice mai reduse. în migrene se administrează oral sau parenteral s.c. sau i.v. în cazurile
refractare la tratament.
6.2.3. Ergometrina (Ergometrină maleat®), sol. inj. 0.2 mg/ml
Toţi derivaţii de ergot au acţiune miotonică, producând contracţia uterului şi a vaselor sanguine.
Acest efect depinde însă de starea contractilă a uterului. Pe uterul contractat efectul egometrinei este
minim, însă dacă acesta este relaxat efectul contracţii este mult mai accentuat. Acest efect se
datorează acţiunii pe receptorii alfa, similar cu al celorlalţi derivaţi de ergot, şi parţial acţiunii pe
receptorii serotoninergici.
Ergometrina şi metilergometrina sunt folosite în obstetrică pentru prevenirea hemoragiilor
uterine postpartum. Au un efect rapid care durează maxim 6 ore. Ergometrina se poate administra
oral sau injectabil im sau iv, sub formă de metilergometrină.
Ca şi reacţii adverse poate determina vărsături, prin acţiune asupra receptorilor dopaminergici
centrali. Datorită efectului vasoconstrictor poate determina creşterea TA, cu cefalee şi tulburări de
vedere şi crize de angină pectorală.
6.2.4. Metisergidul
Nu este un antagonist selectiv, poate acţiona în unele cazuri ca şi agonist serotoninic. Efectul
terapeutic se datorează blocării receptorilor 5-HT2.
Are efecte vasoconstrictoare şi ocitocice reduse, fiind indicat în profilaxia migrenei, nu în
tratamentul acut al acesteia.
Reacţiile adverse sunt severe, incluzând tulburări digestive, ischemie periferică şi miocardică,
insomnie. în tratamentul cronic determină fibroză retroperitoneală, pulmonară sau cardiacă,
manifestări care regresează la întreruperea terapiei. Pentru prevenirea acestora se recomandă o
pauză de 3 săptămâni la fiecare 6 luni de tratament cu metisergid.
6.2.5. LSD-ul (dietiîamida acidului lisergic)
Este o substanţă cu proprietăţi halucinogene. A fost sintetizată în 1943 de către Albert Hoffman.
în 1947 a fost introdusă în terapia schizofreniei, dar datorită potenţialului de abuz şi dependenţă în
prezent are doar importanţă toxicologică, fiind folosită ca substanţă de abuz.
Este agonist parţial neselectiv al receptorilor serotoninergici. Efectul halucinogen al LSD-ului se
datorează activării receptorilor 5-HT2. Este un halucinogen foarte potent, cu efect psihedelic
semnificativ la doza totală de 20-50 pg.
 Există diverse forme de administrare ale LSD-ului, cele mai utilizate în prezent fiind "timbrele"
impregnate care conţin între 50 şi 300 gg substanţă activă. Intoxicaţia acută se manifestă
predominant prin efecte vizuale, cum ar fi alterarea percepţiei culorilor, a umbrelor, focalizarea
atenţiei asupra unor detalii neobişnuite, sinestezia, perturbarea percepţiei timpului. Apar însă şi
semne clinice: midriază, HTA, tahicardie, flushing, hipersalivaţie, lăcrimare, hiperreflexie. în forma
sa severă, denumită comun "bad trip", apar tulburări vizuale, anxietate marcată şi depresie, uneori
chiar tentative de suicid. Rarele tentative de suicid survin la scurt timp după intoxicaţie. Reacţiile
psihotice se desfăşoară pe o perioadă prelungită de timp, depăşind uneori 48 de ore. La pacienţii
susceptibili, compusul poate precipita manifestarea clinică a schizofrenie. Utilizarea cronică a fost
asociată cu apariţia psihozelor. Din aceste considerente, în prezent este sistată folosirea substanţei în
scop terapeutic.
6.3. Buspirona (Spitomin®), compr 5 şi 10 mg
Buspirona este un agonist parţial al receptorilor 5-HT1A, acţionând şi asupra receptorilor
dopaminergici. Are proprietăţi anxiolitice şi efect sedativ slab. Debutul efectului anxiolitic este lent
(1-2 săptămâni). Este folosită în tratamentul tulburărilor anxioase însoţite sau nu de depresie.
Produce dependenţă şi poate cauza cefalee sau ameţeli.
Gepirona şi ipsapirona sunt compuşi cu selectivitate crescută pe receptorii 5-HT1A, având efect
anxiolitic similar buspironei.
Toate aceste medicamente vor fi studiate mai pe larg în capitolul Medicaţia anxiolitică.
6.4. Ketanserina
.... , Este un antagonist potent al receptorilor 5-HT2A, cu afinitate mai mică pentru receptorii 5-
HT2C, şi fără acţiune pe alţi receptori serotoninergici. De asemenea este un antagonist al receptorilor
al vasculari. Acţionează şi asupra receptorilor HI.
Produce vasodilataţie şi scăderea tensiunii arteriale la pacienţii hipertensivi, având eficacitate
asemănătoare beta-adrenoliticelor SAU diureticelor (probabil datorită efectului a-adrenolitic). Inhibă
agregarea plachetară indusă de 5-HT.
Se administrează oral, are o biodisponibilitate medie de 50%. Tl/2 este de 12-24 de ore, fiind
inactivată la nivel hepatic.
Este indicată în tratamentul hipertensiunii arteriale şi în boli vasculospastice.
Poate produce aritmii cardiace (torsada vârfurilor).
RITANSERINA este un compus similar ketanserinei, cu selectivitate mai mare pe receptorii 5-
HT2A, fără efect alfa adrenergic. Are aceleaşi indicaţii ca şi ketanserina.
6.5. Neuroleptlce atipice
Neurolepticele atipice sunt reprezentate de clozapină, olanzapină, quetiapină şi risperidonă.
Sunt medicamente antipsihotice recomandate în tratamentul schizofreniei. Efectul antipsihotic se
datorează blocării receptorilor serotoninergici 5-HT-2A şi -2C, respectiv dopaminergici D2.
Quetiapina şi olanzapina au mecanism de acţiune mai complex. Neurolepticele atipice diferă de cele
clasice printr-o incidenţă mai mică a efectelor adverse extrapiramidale şi eficienţă mai mare asupra
simptomatologiei negative din schizofrenie.
Acestea vor fi tratate mai pe larg în capitolul Neuroleptice.
6.6. Ciproheptadina
Ciproheptadina are structură similară fenotiazinelor. Este un antagonist serotoninergic 5-HT2,
dar are şi efecte antihistaminice HI, efect anticolinergic slab şi efect deprimant slab al SNC. Inhibă
centrul hipotalamic al saţietăţii şi conexiunile acestuia cu centrul foamei. Se indică în boli alergice
pentru efectul antihistaminic. Pentru efectul antiserotoninic se recomandă în anorexie, sindrom
carcinoid şi sindrom dumping post- gastrectomie, precum şi în profilaxia migrenei. în situaţiile
menţionate ciproheptadina nu reprezintă medicaţia de primă intenţie, acestea fiind de fapt indicaţii
"off labei”.
6.7. Antagoniştii 5HT3. Setronii
Se mai numesc şi setroni. Sunt antagonişti selectivi ai receptorilor 5-HT3 centrali şi periferici. Au
efect antivomitiv marcat, efect anxiolitic slab. Actualmente sunt cele mai eficace antivomitive
disponibile, fiind utilizate în special pentru tratamentul şi prevenirea vărsăturilor post radio- şi
chimioterapie în oncologie. Se pot administra oral sau injectabil în perfuzie endovenoasă. Prototipul
acestui grup este ondansetronul (Zofran®), dar mai există şi alţi compuşi granisetron (Kytril®),
tropisetron (Novoban®), palonosetron (Aloxi®) sau dolasetron (Anzemet®).
Acestea vor fi tratate mai pe larg în capitolul Antivomitive.
6.8. Inhibitori ai recaptării neuronale a serotoninei
INHIBITORII SELECTIVI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS) sunt reprezentaţi de sertralină (Zoloft®),
fluoxetină (Prozac®), paroxetină (Seroxat®), fluvoxamină (Fevarin®), citalopram şi escitalopram
(Cipralex®). Ele acţionează asupra transportorului specific implicat în recaptarea neuronală a
serotoninei (SERT), blocându-1. Potenţează şi
prelungesc efectul serotoninei în fanta sinaptică. Sunt cele mai folosite antidepresive, fiind
recomandate în toate formele de depresie. Sunt de asemenea indicate în tulburări anxioase, atacuri
de panică şi tulburări obsesiv-compulsive. Se administrează în doză unică zilnică şi nu prezintă
efectele adverse M-colinolitice şi cardiovasculare ale antidepresivelor triciclice. Sunt relativ bine
tolerate.
6.9. Inhibitori ai recaptării serotoniei şi norepinefrinei (IRSN)
Sunt medicamente care acţionează dual, blocând transportorii implicaţi în recaptarea
presinaptică a aminelor menţionate. în această clasă sunt incluse venlafaxina (Efectin®),
desvenlafaxina şi duloxetina (Cymbalta®). Acestea sunt indicate în tratamentul depresiilor, efectul
antidepresiv instalându-se mai repede decât în cazul compuşilor triciclici. Duloxetina este indicată şi
în tratamentul durerii neuropate.
6.10. Mirtazapina (Remeron®) şi Trazodona (Trittico®)
Sunt două antidepresive atipice. Ele acţionează dual. La nivel presinaptic inhibă recaptarea
serotoninei şi noradrenalinei, iar postsinaptic acţionează ca şi antagonişti ai receptorilor 5-HT2 şi 5-
HT3. Au efect antidepresiv, anxiolitic, iar la doză mică au efect hipnotic.
Toate aceste medicamente vor fi studiate mai pe larg în capitolul Medicaţia antidepresivă.
7. SISTEMUL NERVOS PURINERGIC (Adenozina şi ATP)
Maria Neag, Anca Dana Buzoianu
Termenul de”sistem purinergic” face referire la un sistem complex alcătuit din:
- baze purinice: adenina (ADA), guanina (GUA),
- nucleotide: adenozin 5'-trifosfat (ATP), guanozin 5'-trifosfat (GTP), adenozin 5'-difosfat (ADP),
guanozin 5'-difosfat (GDP), adenozin 5'-monofosfat (AMP), guanozin 5'- monofosfat (GMP)
- nucleozide: adenozina (ADO), inozina (INO), gianozina (GUO).
La acestea se adaugă xantinele, hipoxantinele, acidul uric, receptorii, transportorii şi enzimele
implicate în transmisia purinergică. Sub denumirea de sistem purinergic este cunoscut sistemul care
utilizează ca molecule de semnalizare, atât purinele (adenozină, ATP), cât şi pirimidinele.
Sinteza şi metabolizarea adenozinei:
Adenozina poate fi sintetizată din S adenozilhomocisteină (SAH) sub acţiunea SAH hidrolazei.
Intracelular, adenozina este metabolizată la inozină sub acţiunea adenozindeaminazei sau la AMP
sub acţiunea adenozinkinazei. Inozina formată există la nivel celular ca atare sau sub formă
degradată (hipoxantină, xantină sau acid uric). Cantităţi reduse de adenozină pot fi eliberate în
spaţiul extracelular prin intermediul unor transportori nucleozidici. Această eliberare în spaţiul
extracelular creşte în condiţiile în care există o cantitate crescută de adenozină, adică în anumite
condiţii patologice (ischemie, hipoxie, convulsii). Datorită metabolizării rapide, adenozina
acţionează în special la nivel local, nu sistemic. La nivel celular, adenozina este un intermediar
pentru sinteza acizilor nucleici şi a ATP-ului. ATP-ul sub acţiunea 5-nucleotidazei se transformă în
AMP iar acesta, la rândul său, sub acţiunea adenozinkinazei, reface ATP-ul.
Receptorii purinergici:
încă din 1978 s-au diferenţiat cele două familii de receptori purinergici: receptorii pentru
adenozină, notaţi cu Pi şi receptorii pentru ATP şi ADP, notaţi cu P2. După 1990, au. fost
caracterizate cele patru subtipuri de receptori Pi: AIA, A2A, A2B, A3, iar receptorii P2 au fost
subîmpărţiţi în P2X (cu 7 subtipuri) şi P2Y (14 subtipuri). Receptorii pentru adenozină sunt receptori
cuplaţi cu proteinele G, Al şi A3 sunt cuplaţi cu Gi/o, iar A2A, A2B sunt receptori cuplaţi cu
proteinele Gs. Receptorii P2X sunt receptori de tip canale ionice, iar receptorii P2Y sunt receptori
metabotropici, cuplaţi cu proteinele G.
Tabel 1. Distribuţia receptorilor PI şi P2
Tip receptor Localizare
AI SNC (neocortex, cerebel, hipocamp), ochi, atrii
AIK trombocite, splină, timus
A2B colon, vezică urinară
A3 cerebel, hipocamp
P2X1 musculatura netedă, trombocite, SNC
P2X2 musculatura netedă, SNC, retină
P2X3 nucleul tractului solitar, sistem nervos vegetativ simpatic
P2X4 SNC, testicule, colon
P2X5 intestin, vezică urinară, timus, măduva spinării
P2X6 SNC, neuronii motori ai măduvei spinării
P2X7 celulele sistemului imun, pancreas, piele
P2Y1
celule epiteliale şi endoteliale, trombocite, sistem imun, osteoclaste
P2Y2
sistem imun, celule epiteliale şi endoteliale, rinichi, osteoblaste
P2Y4 celule endoteliale, placentă, timus, splină
P2Y6 căi respiratorii, placentă
P2Y12 trombocite, celule gliale
P2Y13 splină, SNC
P2Y14 placentă, ţesut adipos, intestin, celule mastocitare
Mult timp s-a considerat că celulele sistemului imun nu sunt influenţate de sistemul nervos. în
prezent, neuroimunologia este un domeniu în dezvoltare. Spre exemplu, CD34 favorizează
degradarea ATP în ADP şi a ADP în AMP, iar CD73/5- nucleotidaza favorizează transformarea
AMP în adenozină.
Efectele adenozinei:
Efectele adenozinei la nivelul SNC depind de concentraţia de adenozină existentă la acest nivel
precum şi de densitatea şi tipul de receptori. Receptorii Ai au o densitate crescută în cortexul
cerebral, hipocamp, cerebel, măduva spinării. La nivelul SNC adenozina este eliberată atât la nivel
neuronal, cât şi la nivelul celulelor gliale. Prin funcţiile pe care le are, intervine în anumite procese
fiziologice cum ar fi: somul, excitabilitatea, memoria, învăţarea, reglarea fluxului sanguin cerebral,
dar şi în procese patologice (ex epilepsia). Toate acestea sunt consecinţa efectelor adenozinei:
modularea excitabilităţii neuronale, vasodilataţia, eliberarea de neurotransmiţători etc.Error!
Reference source not found.
Pentru majoritatea VASELOR SANGUINE controlul tonusului vascular se realizeză prin intermediul
ATP eliberat ca şi cotransmiţător cu noradrenalina. Aceşti mediatori
determină vasoconstricţie. ATP-ul eliberat de la nivelul celulelor endoteliale datorită stresului
vascular (produs prin modificarea fluxului sanguin) şi hipoxiei, acţionează asupra celulelor
endoteliale şi determină eliberarea factorului endotelial de relaxare. La nivel vascular, purinele
intervin în migrarea celulelor endoteliale, proliferarea celulelor musculare netede şi endoteliale în
angiogeneză.
La nivelul celulelor endoteliale există receptori adenozinici A2A şi A2B şi receptori nucleotidici
P2Y1, P2Y2, P2Y4. Activarea celulelor endoteliale prin intermediul purinelor determină eliberarea de
NO, PGh, factor endotelial, ceea ce determină relaxare vasculară şi inhibarea agregării plachetare.
La nivel trombocitar sunt exprimaţi atât receptorii P2Y1 cât şi receptorii P2Y12. Legarea ADP-
ului de aceşti receptori determină creşterea calciului citoplasmatic, modificarea conformaţională a
trombocitelor şi apariţia agregării plachetare.
Medicamente cu acţiune în sistemul purinergic
S-a demonstrat că inhibitorii receptorilor P2Y12 (clopidogrel, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor)
scad semnificativ riscul evenimentelor trombotice vasculare.
Metilxantinele (cafeina, teofilina) sunt cele mai cunoscute substanţe cu efect inhibitor la nivelul
receptorilor pentru adenozină (în special Al şi A2). Efectele acestei clase farmacologice sunt
determinate în special de antagonizarea receptorilor pentru adenozină şi nu de inhibarea
fosfodiesterazei.
Regadenosonul este un agonist al receptorilor A2A, cu efect vasodilatator la nivel coronarian,
aprobat atât de FDA, cât şi de EMEA pentru vizualizarea perfuziei miocardice.
La ora actuală există numeroase studii clinice (fază II-III) în care este evaluată acţiunea unor
substanţe farmacologice cu potenţial terapeutic în diverse boli (neurologice, renale, cardiace), care au
ca şi ţintă terapeutică receptorii sistemului purinergic.
8. EICOSANOIZI (PROSTAGLANDINE, PROSTACICLINE, TROMBOXANI,
LEUCOTRIENE), FACTORUL DE ACTIVARE PLACHETAR
Maria Neag, Anca Dana Buzoianu
Termenul de eicosanolzi provine de la cuvântul "eicosa”, din limba greacă, care înseamnă
douăzeci. Acesta a fost utilizat pentru prima dată în 1979 pentru compuşii derivaţi din acizi graşi
(AG) nesaturaţi, cu 20 de atomi de carbon. Prin urmare, eicosanoizii reprezintă un grup de substanţe
de natură fosfolipidică, derivaţi din acizi graşi polinesaturaţi esenţiali, cu 20 de atomi în moleculă.
Principalul precursor al eicosanoizilor este acidul arahidonic (AA), şi el un AG polinesaturat, cu 20
atomi de carbon, derivat din fosfolipidele membranelor celulare. AA este eliberat din fosfolipidele
membranare sub acţiunea fosfolipazelor, în special a fosfolipazei A2.
Metabolizarea AA se face pe trei căi:
- SUB ACŢIUNEA PROSTAGLANDIN ENDOPEROXID HSINTETAZEI (PGHS), cunoscută sub numele de
ciclooxigenază (COX). Pe această cale se formează prostaglandina (PG) G2, instabilă, care se
transformă în PGH2, precursor al prostanoizilor (prostaglandine, prostaciclina (PGI2) şi
tromboxanul (Tx)).
- SUB ACŢIUNEA LIPO-OXIGENAZEI (LOX). Această enzimă catalizează transformarea AA în
metaboliţi intermediari care, apoi, sunt transformaţi în leucotriene (LT), acizii
hidroxieicosatetraenoici (HETE) şi lipoxine.
- SUB ACŢIUNEA ENZIMELOR CITOCROMULUI P450 (CYP450). Enzimele acestei familii catalizează
reacţii de oxidare, hidroxilare, respectiv epoxidare a AA, cu formarea şi a acizilor
epoxieicotrienoici.
Ciclooxigenaza are două izoforme: COX-1, constitutivă şi COX-2 atât constitutivă dar, în special
inductibilă. Exprimarea ei poate fi indusă de acţiunea unor citokine proinflamatorii, factori de
creştere, în condiţii de ischemie, stres, etc. COX-1 este prezentă la nivelul trombocitelor, mucoasei
tractului digestiv, rinichilor. Prostanoizii rezultaţi sub acţiunea COX-1 sunt importanţi, mai ales, în
menţinerea homeostaziei la nivel gastric şi renal.
Sub acţiunea lipooxigenazelor 5, 12 şi 15 se formează acizii HETE. Dintre lipooxigenaze cea mai
importantă este considerată a fi 5-LOX, sub acţiunea căreia, la nivelul leucocitelor (neutrofile,
bazofile, eozinofile, monocite-macrofage), dar şi a altor celule, se formează leucotrienele (LTA 4,
LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). LTA4 stă la baza formării LTB4 şi respectiv LTC4. Lipooxigenazele sunt
răspunzătoare şi de formarea lipoxinelor. Există două căi de formare a acestor compuşi. La nivel
plachetar, din LTA4 sub acţiunea 12-LOX se formeaxă lipoxinele (LX) A4 şi B4. O altă cale pentru
obţinerea lipoxinelor este la nivelul neutrofilelor sub acţiunea 5-LOX, respectiv la nivel eritrocitar şi
reticulocitar sub influenţa 12-LOX.
Mecanism de acţiune:
Eicosanoizii au un timp de înjumătăţire scurt, motiv pentru care acţionează aproape de locul
unde se formează şi nu la distanţă de acesta. Receptorii pe care acţionează eicosanoizii sunt receptori
cuplaţi cu proteinele G, situaţi la suprafaţa membranelor celulare. Aceşti receptori prezintă afinitate,
proprietăţi biochimice şi localizare tisulară diferite. Iniţial, s-au descris 9 tipuri de receptori pentru
prostanoizi:
- receptori care leagă PGD2 (DPi şi DP2)
- receptori pentru PGE2 (EP1.4)
- receptori pentru PGF2a (FP)
- receptori pentru PGI2 (IP)
- receptori pentru TXA2 (TP).
Ulterior, au fost caracterizaţi şi receptorii CRTH2 (chemokine receptor homologous molecule
expressed on T helper type 2 cell), receptori exprimaţi la nivelul limfocitelor Th2. în timp, s-a
demonstrat că aceşti receptori aparţin familiei receptorilor pentru PGD2 (receptori DP), însă
afinitatea lor este mai mare.
Receptorii DP, EP2, EP4, IP şi izoforme ale EP3 se cuplează cu proteinele Gs rezultând creşterea
AMPc. Această creştere, la nivel celular, este asociată cu efectul inhibitor asupra funcţiilor celulare.
Receptorii EPi, FP, IP, TP şi izoforme ale EP3 se cuplează cu proteinele Gq. Astfel, are loc activarea
receptorilor, cu creşterea calciului intracelular şi activarea celulară. Receptorii TP, CRTH 2 şi
izoforme ale EP3 se pot cupla cu proteinele Gu în urma interacţiunii dintre receptori şi proteina G,
scade nivelul de AMPc şi se mobilizează calciul de la nivel celular.
8.1. Rolul prostaglandinelor şi tromboxanilor
Prostaglandinele şi tromboxanii îşi exercită efectul, în principal, la nivelul:
- musculaturii netede (vasculare, a căilor respiratorii, a tractului gastro-intestinal, a aparatului
reproducător)
- trombocitelor
- rinichilor
- sistemului nervos central
- glandelor endocrine
- ochiului. ; .... ,
Efectul asupra musculaturii netede vasculare
PGh are efect vasodilatator. Ea este eliberată la nivelul endoteliului vascular şi a celulelor
musculare netede de la acest nivel. Acest prostanoid se formează din PGH 2 sub acţiunea
prostaglandin sintetazei.
PGEi este un vasodilatator puternic, creşte fluxul sanguin periferic, precum şi funcţia
endoteliului vascular. De asemenea, creşte fluxul sanguin la nivelul pielii şi a musculaturii, dar
favorizează şi apariţia de noi capilare în zona musculaturii scheletice afectate de ischemie. Pe lângă
efectul vasodilatator, această PG are şi efect antiagregant plachetar. Datorită acestor efecte, la ora
actuală, PGEi se utilizează în tratamentul bolilor arteriale cronice ocluzive.
PGD2 a fost considerată mult timp o PG nesemnificativă, fără activitate biologică. Ulterior, s-a
descoperit că acest prostanoid se găseşte în cantitate crescută la nivelul SNC, ceea ce a sugerat că ar
putea avea rol important la acest nivel. Pe lângă rolul la nivel central, PGD2 are efect antiagregant
plachetar şi vasodilatator.
Izomerizarea PGH2 la PGE2 poate să apară spontan sau poate fi catalizată de PGE sintetaza.
Activitatea acestei enzime este dependentă de glutation şi poate fi influenţată de IL-ip, PGE2 produce
vasodilataţie prin acţiune asupra receptorilor EP2/4, creşte fluxul sanguin local şi permeabilitatea
vasculară. Acţiunea asupra receptorilor EP3 are ca rezultat intensificarea funcţiei de barieră de la
nivel endotelial şi scăderea permeabilităţii vasculare.
TXA2 acţionează asupra receptorilor TP de la nivelul celulelor musculare netede vasculare,
producând vasoconstricţie. în condiţii patologice (inflamaţie, ateroscleroză) scade producerea de
PGI2 şi creşte eliberarea de substanţe cu efect vasoconstrictor, inclusiv TXA2. Pe lângă efectul
vasoconstrictor, TXA2 are şi efect proagregant plachetar şi de stimulare a proliferării şi hipertrofiei
celulelor musculare netede vasculare. S-a demonstrat că antagonizarea receptorilor pentru
tromboxan (TP) creşte exprimarea iNOS (nitric-oxid-sintetaza inductibilă) şi producerea de NO pe
culturi de celule musculare netede vasculare stimulate de IL-ip. Acest lucru demonstrează efectul
nefavorabil al TXA2 asupra sistemului iNOS-NO de la nivel vascular.
Efectele asupra musculaturii bronşice
PGE2 se produce şi la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii. La pacienţii cu astm
bronşic s-a înregistrat o creştere a PGE2 atât în secreţiile bronşice, cât şi în plasmă. Aceste
prostaglandine au efect benefic în bolile obstructive bronşice întrucât, prin acţiune asupra
receptorilor EP4, realizează un efect bronhodilatator. Unele efecte nedorite (ex tuşea) care pot să
apară după administrarea PGE2 par a fi consecinţa activării receptorilor EP3. Până în prezent, nu se
cunoaşte exact care sunt receptorii răspunzători de efectul antiinflamator al PGE2. Deşi efectele
benefice al acestei PG la nivel pulmonar sunt recunoscute de mult timp, totuşi, datorită proprietăţilor
farmacocinetice necorespunzătoare, terapia cu PGE2 este greu de mânuit astfel încât nu se utilizează
în practica curentă.
Efectele PGD2 la nivel bronşic depind de activarea şi localizarea celor 3 tipuri de receptori pe
care acţionează: receptorii pentru tromboxan (TP), receptorii pentru PGD2 (DPi) şi receptorii
CRTH2/DP2. La nivel bronşic PGD2 are efect bronhoconstrictor. Acest efect este de aproximativ 10
ori mai puternic decât al histaminei şi de 3-4 ori mai mare decât al PGF2a-
La nivel pulmonar TXA2 se sintetizează la nivelul celulelor epiteliale, a celulelor musculare
netede şi a macrofagelor. Datorită T1/2 scurt, TXA2 îşi exercită acţiunea doar în apropierea locului
unde se produce. Nivelul de tromboxan este crescut la nivelul căilor respiratorii în astmul bronşic şi
bronhopneumopatia cronică obstructivă. TXA2 acţionează asupra receptorilor specifici, cuplaţi cu
proteinele G (TP), de la nivelul celulelor musculare ale arborelui respirator. Din activarea acestor
receptori rezultă creşterea calciului însă, această creştere este insuficientă pentru a determina
contracţia musculaturii netede. Astfel, studii ulterioare au arătat că legarea TXA2 de receptorii TP
potenţează activitatea receptorilor muscarinici M3, probabil prin creşterea sensibilităţii acestora la
acţiunea acetilcolinei. Scăderea tonusului vagal determină scăderea eliberării de acetilcolină şi
capacitatea celulelor musculare netede de a răspunde la activarea receptorilor TP.
Efectele asupra tractului gastro-intestinal
PGE2 este sintetizată şi la nivelul a numeroase celule de la nivelul mucoasei gastro- intestinale.
Totuşi, efectele acesteia asupra funcţiilor tractului gastro-intestinal sunt determinate de prezenţa şi
distribuţia tipurilor de receptori pentru PGE2 (EP). Acest prostanoid joacă un rol important în
motilitatea gastro-intestinală. Contracţia musculaturii netede longitudinale de la acest nivel este
consecinţa activării receptorilor EP3 şi EPi, în timp ce stimularea receptorilor EP4 determină relaxarea.
Alături de PGE2, PGI2 contribuie Ia creşterea secreţiei de mucus, scăderea secreţiei acide şi de pepsină.
Acestea sunt, probabil, consecinţele efectului vasodilatator şi a acţiunilor directe asupra celulelor
secretorii.
Efectele asupra funcţiei plachetare
TXA2 şi PGI2 sunt principalii prostanoizi produşi sub acţiunea ciclooxigenazei, atât la nivel
plachetar, cât şi la nivelul endoteliului vascular. PGh inhibă agregarea plachetară, în timp ce TXA 2
favorizează acest proces. Prin urmare, un dezechilibru între PGh şi TXA2 în favoarea TXA2 va
determina modificări specifice şi, în final, apariţia trombilor. TXA2 se formează, în special sub
acţiunea COXi, constitutivă, larg distribuită, iar PGI2 se sintetizează mai ales sub acţiunea COX2,
inductibilă. Din acest motiv, inhibitorii COX2 prin reducerea sintezei de prostaciclină, au efect
proagregant plachetar şi cresc riscul de tromboză. TXA2 îşi exercită funcţia proagregantă plachetară
prin acţiune asupra receptorilor specifici pentru tromboxan (TP), de pe suprafaţa trombocitelor.
Aceşti receptori sunt activaţi şi de alţi prostanoizi (PGD2, PGE2, PGF2a)-
PGE2 prin acţiunea asupra receporilor EP3 de pe suprafaţa trombocitelor, receptori cuplaţi cu
proteinele Gi, scade cAMP-ul şi stimulează funcţia plachetară, iar prin interacţiunea cu receptorii
EP4, receptori cuplaţi cu proteinele Gs, creşte cAMP-ul şi inhibă funcţia acestor celule. Prin urmare,
efectul PGE2 asupra funcţiei trombocitelor depinde de balanţa dintre distribuţia şi densitatea celor
două tipuri de receptori.
Efectele la nivel renal
Efectul prostaglandinelor la nivel renal este bine cunoscut. S-a demonstrat că acestea au roluri
importante în menţinerea hemodinamicii renale, a homeostaziei apei şi a sării, dar şi în secreţia de
renină. Cei mai importanţi prostanoizi cu efect la nivel renal sunt PGE2, PGh şi, în măsură mai mică,
TXA2.
Ciclooxigenaza, atât COXi cât şi COX2, sunt constitutive la nivel renal. COXi este constitutivă Ia
nivelul glomerulului, duetului colector, dar şi la nivelul celulelor medularei renale, iar COX 2 este
constitutivă la nivelul glomerulului, maculei densa, ramurii ascendente a ansei Henle şi la nivel
medular. Principala PG care se formează la nivel renal este PGE2. Sinteza acesteia se poate realiza la
nivelul tuturor celulelor renale, în prezenţa
PGE2 sintetazei. La nivel renal s-au descris trei PGE2 sintetaze, 2 la nivel microzomal şi una în citosol
(mPGES-1, mPGES-2 şi cPGES). Dintre cele trei forme, predomină mPGES-1 inductibilă, celelalte
două forme fiind constitutive. Efectele PGE2 sunt consecinţa activării receptorilor EP de la acest
nivel. Stimularea receptorilor EPi este răspunzătoare de efectele natriuretic şi diuretic ale PGE 2,
precum şi de reglarea presiunii arteriale. Prin activarea receptorilor EP 2,3,4 creşte reabsorbţia apei.
PGI2 activează receptorii specifici IP, receptori cuplaţi cu proteinele Gs, se activează
adenilatciclaza şi creşte concentraţia intracelulară de cAMP. De asemenea, PGI 2 acţionează şi asupra
receptorilor EP1-4. Stimularea receptorilor EPi activează hidroliza fosfatidilinozitolului şi creşterea
consecutivă a calciului intracelular. Activarea EP2,4 determină creşterea cAMP ca urmare a
interacţiunii cu proteina Gs, iar activarea EP3, prin interacţiunea cu proteina Gi inhibă
adenilatciclaza. TXA2 activează receptorii pentru tromboxan (TP) şi hidroliza fosfatidilinozitolului.
Atât PGE2 cât şi PGI2 produc vasodilataţie şi scăderea rezistenţei vasculare atât pre cât şi
postglomerular. Receptorii EP4 se găsesc la nivelul vaselor preglomerulare dar şi la nivelul
glomerulilor. Receptorii IP s-au evidenţiat la nivelul vaselor preglomerulare şi în vasa recta. PGE2 şi
PGI2 exercită un dublu efect asupra arterelor renale: în concentraţii nanomolare produc relaxare
vasculară, prin intermediul EP4 şi IP, în timp ce în concentraţii mai mari (micromolare) a fost
observată o creştere a presiunii arteriale datorită activării receptorilor pentru tromboxan.
Efectele asupra sistemului nervos Febra
PGE2 este considerată cea mai importantă legătură dintre sistemul imun periferic şi sistemul
nervos central. Aceasta este capabilă să traverseze bariera hemato-encefalică şi, la nivel central, să
acţioneze asupra receptorilor EP (EP3 în principal, dar şi EPi) neuronali, declanşând febra. Dintre
receptorii EP densitatea cea mai mare la nivelul centrului termoreglării o au receptorii EP3. Studii
experimentale au arătat că pe lângă receptorii EP3 şi EPi, în termoreglare sunt implicaţi şi receptorii
EP4 însă, administrarea de agonişti EP4 produce hipotermie.Error! Reference source not found.
Somnul
La nivelul creierului, cea mai exprimată prostaglandină pare să fie PGD 2. Ea se formează din
PGH2, pe calea ciclooxigenazei, sub acţiunea a două prostaglandin sintetaze (lipocalin prostaglandin
sintetaza şi una dependentă de glutation). PGD2 intervine în inducerea somnului NREM şi
influenţează şi nocicepţia. Aceste efecte sunt rezultatul acţiunii asupra receptorilor DP, inclusiv a
receptorilor CRTH2. Activarea celor două tipuri de receptori DP (DPi şi DP2) are efecte opuse asupra
producerii de cAMP, întrucât sunt cuplate cu proteine G diferite, Gs şi respectiv GLError! Reference
source not found.
Studii pe animale au arătat ca nivelurile de PGE2 la nivel hipotalamic, sunt semnificativ mai mari
în timpul stării de veghe, comparativ cu cele din timpul somnului. Acest lucru sugerează că PGE2
este implicată în reglarea fiziologică somn-veghe. Mai mult, administrarea de agonişti ai receptorilor
EP1-4 la nivelul hipotalamusului posterior a dus la creşterea semnificativă a sintezei şi eliberării de
histamină doar pentru agoniştii EP4, în timp ce pentru agoniştii EP1-3 eliberarea de histamină a fost
nesemnificativă. Prin urmare, efectul PGE2 în menţinerea stării de veghe pare să fie consecinţa
activării sistemului histaminergic prin intermediul receptorilor EP4.
Rolul în inflamaţie şi imunitate
Deşi COX2 reprezintă calea principală de sinteză a PG implicate în inflamaţie, totuşi ambele
izoforme ale ciclooxigenazei pot fi implicate în producerea inflamaţiei acute.
Dintre PG cel mai important rol în inflamaţie îl au PGE2 şi PGh. Ele se produc rapid în celulele
ţesutului inflamat, precum şi la nivelul celulelor vasculare de la acest nivel. Datorită creşterii
fluxului sanguin în zona afectată şi datorită creşterii permeabilităţii vasculare, PGE 2 şi PGh
favorizează migrarea neutrofilelor, macrofagelor şi monocitelor, favorizând apariţia edemului şi
tumefierea la locul leziunii.
Pe lângă cele două PG amintite mai sus, în inflamaţie mai intervine şi PGD2, produsă în
principal la nivelul celulelor mastocitare. Aceasta îşi exercită efectul mai ales în inflamaţia alergică,
inclusiv în astmul bronşic. Creşterea sintezei de PGD2 favorizează migrarea eozinofilelor, bazofilelor
şi a celulelor Th2. De asemenea, PGD2 poate acţiona ca trigger independent pentru producerea de
citokine (IL-4, IL-5, IL-13), citokine care, la rândul lor, joacă rol proinflamator în bolile alergice.Error!
Reference source not found.
Rolul în cancer
PGE2 este considerată principalul prostanoid pro-oncogen, fiind întâlnită în diferite tipuri de
tumori: colon, plămân, sân, etc. Această prostaglandină inhibă activitatea macrofagelor, a celulelor T
şi NK, exercitând astfel efect imunosupresor şi protumoral.
Relaţia prostaglandine - sistem renină-angiotensină
în condiţii patologice, receptorii ATi favorizează producerea de PGE 2 şi, invers, PGE2 stimulează
eliberarea de renină şi formarea angiotensinei II. Această dublă interacţiune se află sub controlul
unei enzime, care favorizează transformarea PGE2 în PGF2cu aceasta din urmă având efect inhibitor
asupra sistemului renină-angiotensină.
Rolul asupra sistemului reproducător
în condiţii normale, asupra uterului non-gravid, PGF2a şi TXA2 au efect de stimulare a
contractilităţii musculaturii uterine, în timp ce PGE2 şi PGh favorizează relaxarea.
Prostaglandinele sintetizate intrauterin, pe durata sarcinii au roluri importante în toate procesele
fiziologice ale naşterii, cea mai studiată fiind contractilitatea miometrului. Creşterea producerii de
PG sau creşterea sensibilităţii miometrului la PG determină contracţia uterină şi declanşarea naşterii.
PGE2 şi oxitocina sunt esenţiale pentru declanşarea acestui proces.
 Rolul asupra duetului arterial la făt/nou-născut
Duetul arterial prezent intrauterin la făt are un rol esenţial în menţinerea circulaţiei fetale. Acest
duet se menţine deschis prin intermediul PGE2, PG cu efect vasodilatator. Postpartum sinteza acestei
PG scade şi duetul arterial se închide. Din acest motiv, femeile însărcinate (mai ales în ultimul
trimestru) nu trebuie să utilizeze AINS. Aceste medicamente ar putea determina închiderea
prematură a duetului arterial. Pe de altă parte, dacă imediat după naştere duetul nu se închide, se
pot administra nou- născutului AINS, în special indometacin.
Rolul în scăderea presiunii intra-oculare
La nivelul ochiului, dintre prostaglandine, acţiunea cea mai importantă este atribuită PGF 2a-
Aceasta determină contracţia musculaturii irisului şi scade presiunea intraoculară, prin favorizarea
drenării umorii apoase.
8.2. Rolul metaboliţilor rezultaţi pe calea LOX şi a CYP
20 HETE, este principalul metabolit rezultat din acidul arahidonic pe calea CYP la nivelul
musculaturii netede vasculare şi a rinichilor. Sinteza 20-HETE se realizează sub acţiunea familiei
CYP4A, CYP4B, CYP4F. în 1994 s-a identificat producerea 20 HETE şi la nivelul sistemului vascular
cerebral. 20 HETE este un puternic vasoconstrictor,
depolarizează celulele musculare netede vasculare prin inhibarea canalelor de K+ şi este „important
în reglarea funcţiei şi a hemodinamicii renale.
AA, tot sub acţiunea CYP, poate suferi reacţii de epoxidare, rezultând 4 acizi epoxieicosatrienoici
(EET). Aceştia sunt metabolizaţi mai departe la acizi dihidroxieicosatrienoici (DHET). Producerea
EET a fost atribuită familiilor de enzime CYP2C şi 2J. Din punct de vedere al activităţii biologice,
EET sunt mai activi comparativ cu DHET. Spre exemplu, 11,12-DHET nu prezintă efect
vasodilatator, în timp ce 11,12-EET produce vasodilataţie la nivelul microcirculaţiei renale. La nivel
cerebral, producerea EET are loc la nivelul neuronilor, astrocitelor, vaselor sanguine cerebrale. EET
produs la nivelul astrocitelor acţionează asupra canalelor de calciu dependente de K+ (Kca),
determină creşterea potasiului, hiperpolarizare şi vasodilataţia arteriolelor cerebrale.
La nivel renal, sunt bine exprimate familiile de enzime CYP4A11 şi CYP4F2, enzime situate
preponderant la nivelul tubilor proximali, a arteriolelor preglomerulare şi a ansei ascendente Henle,
sub acţiunea cărora AA se metabolizează la 20-HETE. Acesta este un puternic vasoconstrictor şi al
arterelor renale şi intervine în reglarea absorbţiei sodiului la nivel tubular. Alterarea sintezei 20-
HETE este întâlnită în numeroase boli: HTA, bolile cerebrovasculare, bolile coronariene, renale etc.
Din AA, sub acţiunea LOX, se formează LT. LTB4 sunt considerate importanţi factori care
favorizează chemotaxia leucocitelor (neutrofile, macrofage, monocite, eozinofile, celule dendritice}.
Ele au importante roluri atât în procesul inflamator cât şi în modularea răspunsului imun, prin
favorizarea fagocitozei, diferenţierea celulelor T şi a celulelor dendritice. Efectul biologic al LTEU se
exercită prin acţiunea asupra unor receptori cuplaţi cu proteinele G, situaţi la suprafaţa celulelor,
BLTi şi respectiv BLT2. Aceşti receptori au afinitate diferită pentru LTB4, BLTi are afinitate crescută în
timp ce afinitatea BLT2 este redusă.
LT C4, D4 şi E4, sunt cunoscute sub numele de cistein-leucotriene (CysLT) sau "slow-reacting
substance of anaphylaxis”. Acestea sunt principalii mediatori inflamatori întâlniţi în numeroase
situaţii clinice, inclusiv în astmul bronşic. CysLT sunt sintetizate în principal la nivelul eozinofilelor,
celulelor mastocitare şi macrofagelor, ca răspuns la diverşi stimuli. Efectul lor biologic apare în urma
activării unor receptori cuplaţi cu proteinele G însă, aceştia sunt diferiţi de cei pe care acţionează
LTB4. Receptorii pentru CysLT sunt împărţiţi în CysLTi şi CysLT2. CysLTi sunt sensibili la
antagoniştii clasici (montelukast), în timp ce CysLT2 mediază numeroase efecte care nu sunt inhibate
de aceştia.
Rolul esenţial al CysLT este dovedit în astmul bronşic, întrucât ele au cel mai puternic efect
bronhoconstrictor, de mii de ori mai puternic decât al histaminei. CysLT au fost identificate în
probele de sânge, lichid de lavaj bronho-alveolar şi urină, probe recoltate de la pacienţi după un
episod de bronhospasm. Pe lângă bronhoconstricţie, CysLT intervin şi în: remodelarea la nivelul
căilor respiratorii prin favorizarea proliferării celulelor de la nivelul musculaturii netede a căilor
respiratorii superioare, a celulelor epiteliale, în favorizarea depunerii de colagen (trăsătură
importantă în astmul bronşic), în producerea de mucus, creşterea permeabilităţii vasculare, scăderea
clearance-ului mucociliar etc.
8.3. Medicamente cu efect în sistemul eicosanoiziior Inhibitorii biosintezei
eicosanoiziior
GLUCOCORTICOIZII (antiinflamatoarele steroidiene) pe de o parte, acţionează asupra PLA 2,
indirect, prin intermediul unei proteine numită lipocortină, proteină care modulează activitatea
fosfolipazei, iar pe de altă parte, intervine în fenomenul de down- regulation al COX2 dar nu şi al
COXi.
ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS) inhibă COX, fără acţiune asupra LOX. Aspirina
(acidul acetil salicilic) este considerată prototipul după care au fost măsurate efectele
antiinflamatoarelor sintetizate ulterior. Aceasta inhibă ireversibil COX plachetară, în timp ce restul
AINS o inhibă reversibil.
INHIBITORII SINTEZEI DE LEUCOTRIENE (Zileuton) inhibă 5-lipooxigenaza, enzima responsabilă de
formarea LT, inclusiv a LTB4.
Utilizări terapeutice ale eicosanoizilor
Misoprostolul (analog de prostaglandină El) este utilizat în tratamentul unor afecţiuni digestive
(gastrită, ulcer), în special a celor produse ca urmare a utilizării de AINS.
Alprostadilul (PGE1) în România este aprobat sub formă de soluţie perfuzabilă recomandată
pentru prevenirea închiderii duetului arterial imediat după naştere, la nou- născuţii cu boli
congenitale cardiace cianogene. în alte ţări, această substanţă se găseste sub formă de supozitoare
uretrale utilizate pentru tratamentul disfuncţiei erectile.
Iloprostul, analog de PGI2, se utilizează la ora actuală pentru tratamentul hipertensiunii
pulmonare, a trombangeitei obliterante avansate, a afecţiunilor arteriale periferice ocluzive severe,
respectiv tratamentul pacienţilor cu sindrom Raynaud care nu răspund la alte tratamente. Există
condiţionat sub formă de concentrat pentru soluţie perfuzabilă sau sub formă de soluţie de inhalat
prin nebulizare.
Epoprostenolul, în perfuzie i.v se administrază pacienţilor cu hipertensiune arterială
pulmonară. Are efect vasodilatator şi este cel mai puternic inhibitor al agregării plachetare.
Dinoprostul (PGF2a) se utilizează pentru inducerea şi menţinerea travaliului în condiţii de
inerţie uterină sau pentru provocarea avortului terapeutic.
Travoprostul, latanoprostul, bimatoprostul (analogi de PGF2a), sub formă de picături oftalmice,
sunt recomandate pacienţilor cu presiune intraoculară crescută.
Zafirlukastul, montelukastul şi pranlukastul, antagonişti ai receptorilor pentru Cys-LT, se
utilizează în tratamentul astmului bronşic.
8.4. Factorul activator plachetar (PAF)
PAF, prin structura chimică, aparţine familiei mari a fosfolipidelor. Este considerat un autacoid
(hormon local cu efect paracrin) proinflamator. în ciuda denumirii de "plachetar" nu are acţiune
limitată la nivelul trombocitelor, s-a demonstrat că intervine în patogeneza a numeroase boli. PAF se
sintetizează la nivelul trombocitelor, neutrofilelor, monocitelor, celulelor mastocitare, eozinofilelor,
celulelor mezenchimale renale, celulelor medularei renale, precum şi la nivelul celulelor endoteliale
vasculare. PAF este bine exprimat la nivelul plămânilor, ileonului, jejunului, cordului, ficatului, iar
exprimarea sa poate fi modulată prin intermediul unor stimuli inflamatori.
PAF acţionează asupra unor receptori membranari specifici, determină fosforilarea acestora,
precum şi a unor proteine specifice. Rezultatul acestor fosforilări este activarea PLA 2, PLC, creşterea
IP3 şi creşterea calciului citosolic. Consecutiv acestor acţiuni, creşte sinteza de prostanoizi
(prostaglandine şi tromboxan) şi apar unele efecte: vasoconstricţie, bronhoconstricţie, creşterea
permeabilităţii.
La nivel cardiac, PAF are efect inotrop pozitiv, poate induce aritmii şi este implicat în numeroase
procese inflamatorii, inclusiv în ateroscleroză.
în astmul bronşic, PAF poate fi responsabil de hiperreactivitatea bronşică, bronhoconstricţie,
edemul mucoasei, modificările inflamatorii. PAF favorizează eliberarea de histamină de la nivel
celular şi activarea celulelor mastocitare. Este un important factor chemotactic pentru eozinofile,
celule cu important rol în inflamaţie. De asemenea, creşte producerea de IL-6 la nivelul macrofagelor
alveolare, ceea ce sugerează că acest factor poate interveni în modularea răspunsului inflamator şi
imun. Aceste efecte ale PAF în astmul bronşic au dus la cercetarea şi dezvoltarea de noi agenţi
farmacologici, antagonişti ai PAF.
9. AMINOACIZI CA NEUROTRANSMIŢĂTORI
Octavia Sabin
în acest capitol se detaliază principalii mediatori chimici aminoacizi care reprezintă totodată
neurotransmitătorii majori, cu distribuţie ubicuitară la nivelul sistemului nervos central (SNC)
(Tabel 1). Glutamatul, forma ionizată a acidului glutamic este principalul neuromediator excitator al
SNC, iar GABA, acidul gama-aminobutiric, este principalul neurotransmitător inhibitor. Echilibrul
între cele 2 tipuri de transmisie este esenţial pentru funcţionarea normală a SNC.
Aminoacizi
Monocarboxilici (inhibitori): GABA, glicină, beta-alanină, taurină
Dicarboxilici (excitatori): glutamat, aspartat, homocisteat
Tabel 1 Aminoacizi cu rol în semnalizare
9.1. GLUTAMAT
Glutamatul, fiind un aminoacid, intră în componenţa proteinelor, dar are şi rol metabolic
important la nivel celular, putând înlocui teoretic glucoza ca sursă de energie. Este precursorul
GABA. Dar acest capitol tratează un alt rol esenţial, acela de neurotransmiţător excitator în SNC şi
mijloacele de intervenţie farmacologică pe transmisia glutaminergică.
9.1.1.Sinapsa glutaminergică:
LOCALIZARE: Neuronii care utilizeară glutamatul au o distribuţie largă în SNC, iar la nivelul
măduvei spinării, glutamatul este şi mediatorul de la nivelul fibrelor senzitive A şi

^Transamlriase )
Fig. 5.1. Căile de sinteză ale glutamatului şi sistemele enzimatice care intervin
BIOSINTEZĂ ŞI METABOLIZARE: Glutamatul în SNC provine din glucoză, via ciclul Krebs sau din
glutamina sintetizată de celulele gliale şi captată de către neuroni. Sinteza aminoacizilor inhibitori,
GABA şi glicina, este legată de procesele de sinteză ale glutamatului, de aici dificultatea manipulării
selective a sintezei unuia dintre aminoacizi la nivelul SNC (Fig 1).
NEURON
Gln<-
ASTROCYTE
' .Glutaminase,
Glu<-
VGIuT*
Glu
\_G|ni _ _GlrT _
O i!
.. EAAT;
Gin
Glutamine ; synthase//
Sinteza şi metabolizarea glutamatului au o cale particulară, în care sunt implicate şi celulele
gliale, uneori denumită ca ciclul glutamină-glutamat (fig 2). După sinteză la nivelul celulei gliale,
glutamina este transferată, cu ajutorul unor transportori în neuron, transformată enzimatic în
glutamat şi stocată în vezicule. Aceste sunt eliberate sinaptic în urma unui potenţial e acţiune
membranar care determină intrarea Ca2+ în celulă. Inactivarea se produce prin recaptare, fie
neuronală, fie glială cu ajutorul unui transportor specific EAAT1 şi 2.
/ Glu 'A
/ ..
Glu
EAAT©'
____________________________________
Rang « al: Rang & Dalers Phaimacology, 7e
Copyright 20 Jl by Churchlll Uvfngstone, en Imprtnt of ElaMerlid. AII rfghts rcswvwl. m S7.2Tr«m»pcrt olptuumata (G!u}sr>0 e'“himmc (Gin) by nourons amUatracytei. Rcteaietf obturate b captarea partY hy neuroni en3 partty by eitrocytes, vihth cenvtrtmcilotUo sbtamne. EAAT. otâatsry amno odd turucorttr; GkiŢ, pblenite
troniportcn VDbT. vtitular obturate trerapcrlcr.

Fig. 5.2. Sinteza, metabolizarea şi eliberarea glutamatului

9.1.2. Receptori:
Glutamatul se leagă de receptori specifici postsinaptici sau presinaptici. Receptorii pentru
glutamat sunt de 2 tipuri:
B
Ionotropici (3 subtipuri) -iGlu: NMDA, AMPA şi kainat sunt receptori tip canale ionice ligand-
dependente
D
Metabotropici (8 subtipuri) - mGlui-s sunt receptori cuplaţi cu proteine G
Receptorii ionotropici sunt tetramerici, permeabili pentru Na+, Ca2+, K+, cu selectivitate
variabilă pentru fiecare ion în funcţie de subtipuri, cu o variabilitate remarcabilă a subunităţilor
componente.
Receptorii AMPA şi kainat sunt esenţiali în transmiterea sinaptică rapidă la nivelul SNC.
Blocarea completă a receptorilor AMPA duce la lipsa orcărei transmisii nervoase în SNC. Receptorii
kainat sunt în general postsinaptici, pe sinapsa glutaminergică sau GABAergică.
Receptorii NMDA mediază transmisia mai lentă, joacă un rol important în controlul plasticităţii
sinaptice (LONG TERM POTENTIALISATION LTP). Canalale ionice controlate sunt înalt permeabile pentru
Ca2+ (creşte intrarea Ca2+ în celulă) şi blocate de Mg2+' Aceşti receptori sunt situaţi postsinaptic,
coexistând cu receptorii AMPA. Pentru activarea receptorului NMDA este necesară legarea
glutamatului, dar şi a glicinei (legarea se face de siteuri diferite, allosterică). Faptul că un aminoacid
inhibitor joacă un rol esenţial în transmiterea excitatorie este o dovadă în plus a complexităţii
transmiterii sinaptice la nivelui SNC. Alţi modulatori la nivelul receptorilor sunt Zn 2+, neurosteroizi
sau poliamine (spermina}.

Fig. 5.3. Receptorul NMDA pentru glutamat şi ţintele terapeutice unde se poate acţiona.
CaZ

Kainat şi NMDA se găsesc şi presinaptic cu rol în modularea eliberării mediatorului.

Receptorii metabotropici (mGlu 1-8) aparţin familiei receptorilor cuplaţi cu proteine G. Ei au o
distribuţie largă în SNC, la nivelul neuronilor (pre şi postsinaptic) şi în celulele gliale, dar se regăsesc
şi în periferie, în osteoblaste, hepatocite, pancreas şi celule imune. Rolul lor este predominant
modulator dar şi în creşterea şi diferenţierea celulară.
9.1.3. Glutamat - plasticitatea sinaptică şi excitotoxicitatea Plasticitatea sinaptică este un
termen utilizat pentru descrierea modificărilor apărute la nivelul sinapsei în privinţa modului în
care se face conexiunea neuronală şi eficacitatea conexiunii, fie ca urmare a unor procese fiziologice
de învăţare sau memorare, fie ca rezultat al unor procese patologice (epilepsie, addicţie, durere
cronică etc). Unul din mecanismele responsabile de funcţionarea cerebrală fiziologică este
POTENŢIALIZAREA PE TERMEN LUNG (long-term potentialization - LTP), în care receptorii ionotropici ai
glutamatului joacă un rol esenţial. LTP este o augmentare prelungită a transmisiei sinaptice ca
urmare a stimulării presinaptice pe perioadă scurtă, dar cu frecvenţă crescută. Aceste fenomene au
fost studiate mai ales la nivelul hipocampului, pentru rolul în învăţare şi memorie. LTP implică mai
mult decât activarea postsinaptică prin receptori ionotropi, ci şi stimularea receptorilor
metabotropici, cuplaţi cu proteina Gq. Aceştia activează, prin intermediul unor protein-kinaze,
factori de transcripţie care activează gene care codifică o serie de proteine: receptori pentru
neuromediatori (astfel creşte sensibilitatea neuronală), factori de creştere (de exemplu BDNF, BRAIN
DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR, care favorizează creşterea dendritică, permiţând formarea unor
sinapse noi)
Concentraţii crescute de glutamat pot duce la neurotoxicitate şi moarte celulară, declanşată prin
activare excesivă a receptorilor NMDA şi AMPA, care permit pătrunderea masivă a Ca2+
intracelular. Această excitotoxicitate poate explica leziunile cerebrale observate postischemic sau ca
urmare a hipoglicemiei, datorită eliberării masive de glutamat şi a blocării recaptării gliale.. Aceasta
a condus spre utilizarea transmisiei glutaminergice ca ţintă în încercarea de a găsi tratamente
eficiente în boli neuro- degenerative.
9.1.4. Ţinte terapeutice - medicamente care acţionează pe sinapsa glutaminergică Agonişti şi
co-agonişti ai receptorilor ionotropici.
Denumirea receptorilor ionotropici a venit de la agoniştii specifici sintetizaţi, NMDA, AMPA şi
respectiv kainat, interesul lor este unul strict de cercetare. Din punct de vedere teoretic, este posibilă
o îmbunătăţire a memoriei şi a capacităţilor cognitive acţionând la nivelul receptorilor AMPA sau
asupra modulatorilor allosterici ai receptorilor. Exemple de medicamente care prezintă astfel de
efecte şi sunt utilizate în acest scop sunt piracetamul, ciclotiazida.
Agoniştii tip mGlu 2 şi 3
Pentru că receptorii metabotropici tip 2 şi 3 sunt situaţi presinaptic, cu rol în modularea eliberării
mediatorului, agoniştii lor pot reduce secreţia de glutamat şi sunt studiaţi pentru potenţialul lor
anxiolitic, în reducerea leziunilor neuronale după AVC sau în schizofrenie. Datorită rolului lor
important în proliferarea celulară, liganzii receptorilor mGlu 3 sunt studiaţi ca posibil anticanceroşi
în anumite forme de glioame.
Antagonişti receptori ionotropici
Antagonişti specifici ai receptorilor NMDA sunt ketamina (un anestezic general - vezi cap.
Anestezice generale) şi fenciclidina (un halucinogen, utilizat ca substanţă de abuz). Descoperirea
efectului antidepresiv rapid al ketaminei, pe depresia majoră (spre deosebire de antidepresivele
"clasice” care necesită cel puţin 2 săptămâni pentru validarea efectului), a deschis calea căutării unor
antagonişti mai selectivi pentru NMDA, cu efecte adverse mai reduse decât ale ketaminei, care să
poată fi utilizaţi în aceste situaţii.
Memantina (Ebixa® şi generice, compr, sol. orală 10, 20 mg) este un antagonist NMDA indicat în
tratamentul bolii Alzheimer, efectul este posibil blocării efectului apoptotic prin excesul de glutamat.
Oricum beneficiile sunt destul de reduse, dar este un medicament care este foarte bine tolerat. Nu s-
au observat beneficii în demenţa vasculară.
Perampanel este un antagonist selectiv non-competitiv pentru receptorii AMPA folosit ca
antiepileptic, primul antiepileptic din această clasă, autorizat de EMA din 2012.
9.2. GABA
GABA este principalul neurotransmiţător inhibitor la nivelul SNC.
9.2.1. Sinapsa GABAergică
LOCALIZARE: Transmisia GABAergică este implicată în ntre 20 şi 30 % din sinapsele cerebrale.
Majoritatea neuronilor GABAergici sunt scurţi, cu rol esenţial în modularea transmisiei altor
neuroni.
BIOSINTEZĂ ŞI METABOLIZARE: GABA se obţine din glutamat cu ajutorul decarboxilazei acidului
glutamic, o enzimă care se regăseşte numai în neuronii GABAergici şi a unui cofa ctor important,
vitamina B6. După eliberare în fanta sinaptică, recaptarea se face cu ajutorul unor transportori
specifici (GAT 1-4) spre neuroni sau spre celule gliale. După recaptare GABA este inactivată în
mitocondrii de către GABA transaminaza (GABA-T).
Curs Farmacologie anul III - Draft 2016
9.2.2. Receptorii GABA:
Sunt de 2 tipuri: GABA-A, receptori-canal ionic şi GABA-B, receptori cuplaţi cu proteine G.
FIGURE14-5
Phsmacolosicblntimg sties on răe mcsptor. (Reproauced v.-ith permisslon from N&stlerEJ, Hyman SE. Maleoka RC. eos. Molecular NBumpbatmacology. New York: MeGraw- v HUI, 2QD9, p t35-ă)200D by The McGraw-Hlll Comoanles, Inc.)
GABA site

Source: Rsnda Hllal-Dandan, Laurence L Bruntan: Goodman and Gllman's Manual of Pharmacology and Therapeutfcs,
2nd Edition, www.accEsspharmacy.CQm
Copyright « McGraw-HIII Educatlon. AII dghtr. reserved.

GABA-A sunt receptori pentamerici cu o varietate importantă de subunităţi (19 - al-6,pi-4, yl-3,
6, s, ir, pl-3, 0) Deşi combinaţiile teoretice sunt imense, numai 11 variante native au fost puse în
evidenţă şi au fost grupate în diferite categorii, în funcţie de structura subunităţilor şi de efectul unor
agonişti alosterici pe receptori. Canalul este selectiv pentru CI-, deschiderea canalului permite
intrarea CI- şi hiperpolarizarea membranei, deci reducerea excitabilităţii membranare. Receptorii
GABA-A sunt situaţi postsinaptic şi mediază inhibiţia rapidă postsinaptică. Aceştia sunt o ţintă
importantă pentru medicamente care acţionează pe SNC care acţionează ca modulatori alosterici,
printre care benzodiazepine, barbiturice, neurosteroizi, precum şi unele din anestezicele generale,
(figura 4). Rolurile specifice ale diferitelor subtipuri de receptori GABA-A sunt în continuare
studiate. De exemplu, receptorii care prezintă subunitatea a5, prezenţi mai ales la nivelul
hipocampului, sunt responsabili de efectul amnezic al benzodiazepinelor. Subtipurile Al-6,
constituite din subunităţi cc, (3 şi y sunt sensibil la benzodiazepine, dar subtipurile care
încorporează subunităţi de tip a4 şi a6, nu. 0 variantă care conţine subunitatea 0, care este insensibilă
la bicuculina, benzodiazepine şi barbiturice, a fost redenumită ca şi receptor GABA-C.
GABA
antagoniste
RECEPTOR
SITE
............
\
\

Ml
GABAr-i
MODULATORY
SITE
Benzodiazepine agonists
;
Antagonists ]
Benzodiazepine inverse agonists
ViewFullSize i Favorite Flgure | Download Slide ( ppî)
'Channel
modulators’
Channel-blocking
drugs \J^ ..
GABAA receptor

GABA-B sunt receptori cuplaţi cu proteine G (în principal cuplaţi cu proteine trimerice Gi/Go] ceea
duce la inhibiţia adenilat ciclazei. Iniţial au fost puşi în evidenţă la
nivel presinaptic, cu rol în modularea eliberării mediatorului, ulterior s-au decoperit şi receptori
GABA-B somato-dendritici. Stimularea acestora determină creşterea conductanţei pentru K+,
hiperpolarizare, deci diminuarea activităţii neuronale.
9.2.3. Rolul fiziologic al GABA
Aminoacizii inhibitorii sunt implicaţi esenţial în funcţionarea normală a SNC, prin efecte lor care
contrabalansează efectele excitatorii ale glutamatului. Dezechilibrul poate apărea în anumite tipuri
de epilepsie. în cazul unei ischemii cerebrale, tendinţa este de activare a activităţii glutaminergice şi
de diminuarea a activităţii GABAergice, ceea ce poate duce la leziuni neurologice. Stimularea
GABAergică poate oferi efect neuroprotector în această situaţie. GABA intervine în dezvoltarea
cerebrală, de aceea consumul de substanţe care produc o activare excesivă a GABA-A în cursul
sarcinii (alcool, barbiturice, benzodiazepine, valproat), pot duce la apariţia unor malformaţii
cerebrale şi a unor perturbări neuro-comportamentale ireversibile. în perioada de dezvoltare fetală,
GABA şi glicina depolarizează membranele neuronale datorită concentraţiei relativ crescute de CI-

159
 Curs Farmacologie anul III - Draft 2016

intracelular, deci acţionează ca mediatori excitatori. Aceşti mediatori sunt implicaţi în activitatea
neuronală imatură din hipocampusul nou- născuţilor, aşa numitele potenţiale depolarizante gigante.
Trecerea de la neurotransmisie excitatorie la inhibiţie nu se face dintr-o dată, la naştere, ci treptat, de
aici rezultă posibile defecte de maturare care pot duce la apariţia unor tulburări neurologice (unele
din spectrul autismului).
Stimularea GABA-ergică modulează funcţii esenţiale cerebrale cum ar fi starea de veghe şi
somnul, memoria, intervin în anxietate. Mutaţii ale receptorilor GABA-A ca cea din sindromul
Angelman (apare deleţia subunităţilor (33) duce la apariţia unor tuburări grave de dezvoltare
neurologică, caracterizată prin retard mental sever, epilepsie şi retard motor.
9.2.4. Ţinte terapeutice - medicamente care acţionează pe transmisia
GABAergică
9.2.4.1. Medicamente care acţionează la nivelul sintezei şi
metabolizării GABA
Tiagabina este un inhibitor de transportor specific, GAT, care creşte nivelul de GABA în sinapse, este
utilizat ca antiepileptic.
Inhibitori de GABA-T, vigabatrina şi valproat, sunt utilizate asemenea ca antiepilepti.ee (Vezi
capitolul Antiepileptice).
9.2.4.2. GABA-A
• Agonişti (legare ortosterică):
o Muscimolul este un analog de GABA, extras din Amanita muscaria şi alte ciuperci
halucinogene cu efecte psihoactive (hipnotic-sedativ şi discociativ). B ANTAGONIŞTI SELECTIVI:
o Bicuculina este un antagonist competitiv (legare ortosterică), un alcaloid utilizat experimental,
pentru inducerea crizelor epileptice, pe modele animale de studiu. Sensibilitatea la bicuculină
este un criteriu major de definire a receptorilor GABA-A (potrivit IUPHAR). Nu are utilizare
terapeutică.
■ Modulatori alosterici:
Există mai multe locuri de legare alosterică la nivelul receptorilor GABA-A, cele mai importante
sunt cele de legare pentru benzodiazepine, barbiturice, alcool

160
şi neurosteroizi, (vezi figura). La acest nivel, legarea agoniştilor produce modificări conformaţionale
care favorizează menţinerea deschisă a ionoforului pentru clor, se produce influx masiv de ioni de
clor în interiorul celulei cu hiperpolarizarea membrane. Creşterea răspunsului GABAergic prin
creşterea conductanţei pentru CI- conferă acestor substanţe proprietăţi sedative, anxiolitice,
anticonvulsivante, miorelaxante şi amnezice. Aceste efecte sunt mai mult sau mai puţin importante
în funcţie de locul alosteric în cauză, tipul de receptori GABA-A sau de ligand. Aceste molecule pot
fi considerate co-agonişti non-obligatorii ai GABA-A (prin comparaţie cu receptorul NMDA la care
prezenţa co-agonistului glicină este obligatorie). De asemenea, pe aceste locuri de legare pot
interveni antagonişti care pot reduce efectul agoniştilor (ex flumazenil pe locul de legare a
benzodiazepinelor) sau agonişti inverşi (ex. agoniştii parţiali inverşi selectivi pentru subunitatea a5
s-au dovedit în studii pe animale că pot creşte capacitatea cognitivă; cunoscânduse rolul important
al hipocampului în memorie şi prezenţa subunităţii aS la acest nivel). (Vezi tabelul 5) Selectivitatea
unor modulalori alosterici pe subunitatea ai este folosită pentru tratarea insomniei (zolpidem).
Toate aceste clase de medicamente sunt detaliate în capitolele Hipnotice- sedative,
Antiepileptice, Miorelaxante, Anxiolitice ■ Blocanţi ai canalului: picrotoxîna
10. Modulatori alosterici GABA-A
Modulatori alosterici GABA-A Exemple Efect
+ potenţializare
-Inhibiţie
Modulator i Neurosteroizi tetrahidrocorticosteron
+
endogeni a
+
5a-pregnan-3a-ol-20-
ona
Zn+ -

Modulator i Locul (site-ul) Modulato r Benzodiazepinele: +

alosterici legare pozitiv Diazepam, alprazolam,
benzodiazepin (agonist) clonazepam, bromazepam,
e - subunităţile a clobazam flunitrazepam
etc
antagonis Flumazenil Blochează efectul
t benzodiazepinelor ,
fără efect inhibitor
propriu
DMCM, Rol5-4513 -
Agonist
invers
zolpidem +
Modulato r
pozitiv
selectiv al
Loc legare Modulato r Barbiturice: +
pozitiv fenobarbital
barbiturice
(localizare
imprecisă, posibil
Y) ....................
Modulato r Meprobamat +
Alte locuri de pozitiv Alcoolul
legare alosterice Anestezice generale .
imprecis definite
GABA-B
Baclofenul este un analog de sinteză al GABA, agonist GABA-B, utilizat ca miorelaxant în
contracturi spastice de diferite etiologii (vezi Capitolul Miorelaxante)
GHB (acidul gamma hidroxibutiric) este un neurotransmiţător care acţionează pe receptorii săi
proprii (cuplaţi cu proteina G; cu rol fiziologic necunoscut), dar şi agonist GABA-B. Are efecte
psihoactive, la doze mici induce o stare de dezinhibiţie şi de euforie, asemănătoare unei beţii, iar la
doze mai mari, produce hipnoză şi amnezie. Este folosit cu scop recreaţional, ca drog, pentru că i se
atribuie proprietăţi afrodiziace, euforizante şi de creştere a sociabilităţii. Este cunoscut ca şi "drogul
violului”.
9.3. GLICINA
Glicina este prezentă în cantitate crescută la nivelul măduvei spinării cu rol inhibitor, acţionând
pe receptori specifici ionotropici, asemănători receptorilor GABA-A. Mutaţii la nivelul acestori
receptori duc la apariţia unei boli neurologice caracterizată prin hiperexcitabilitate reflexă şi spasme
musculare. Aceleaşi manifestări clinice sunt observate la toxina tetanică, care acţionează selectiv
inhibând eliberarea glicinei la nivelul interneuronilor inhibitori ai măduvei spinării. Nu sunt
tratamente actuale care să se adreseze transmisiei glicinice.
Rolul de modulator co-transmiţător pe sinapsa glutaminergică a fost discutat mai sus.
10. PEPTIDE ŞI PROTEINE CA MEDIATORI
Octavia Sabin
10.1 Sisteme de semnalizare peptidice
în acest capitol se discută o nouă categorie de mediatori chimici, peptidele şi proteinele, care
prezintă câteva caracteristici faţă de moleculele non-peptidice mediatoare prezentate în capitolele
anterioare. Nu este o expunere pe larg a acestor mediatori şi a medicamentelor care acţionează pe
aceste sisteme de semnalizare, ci o sinteză a caracteristicilor comune. Acolo unde acestea prezintă
interes pentru farmacologie, dincolo de interesul lor fiziologic, vor fi studiate în alte capitole.
Primul mediator peptidic descoperit a fost substanţa P, în anii '30, dar structura completă a fost
elucidată de abia în anii '70. în anii '50, du Vigneaud a determinat structura oxitocinei, proprietăţile,
rolul în semnalizare şi a sintetizat-o pentru prima oară, iar aceasta i-a adus premiul Nobel în 1955.
Oxitocina a fost prima polipeptidă utilizată terapeutic. Sistemele de semnalizare peptidice au început
să fie descoperite ulterior neurotransmiţătorilor "convenţionali", începând cu anii '70, odată cu
dezvoltarea unor tehnici avansate de biologie moleculară care au putut pune în evidenţă liganzii
peptidici şi proteici, precum şi receptorii lor. La ora actuală numărul mediatorilor de acest tip
depăşeşte cu mult numărul mediatorilor non-peptidici (numai neuropeptide sunt identificate peste
100).
Biologia moleculară joacă un rol esenţial în descoperirile actuale din domeniul sistemelor de
semnalizare peptidice. De exemplu, căutarea unui neuropeptid ca posibil ligand pentru un receptor
opioid orfan (ORL1, ulterior redenumit NOP) a dus la descoperirea nociceptinei.(vezi capitolul
opioide). Actualmente descoperirile de noi mediatori se fac aproape exclusiv din categoria
polipeptide, practic liganzii endogeni de tip molecule mici, non-peptidice au fost de multă vreme
descoperiţi, clasificaţi şi intens studiaţi.
Molecule non-peptidice (14):
o Acetilcolina - primul mediator descoperit :
o Amine biogene: catecolaminele (Adr, Nadr, Dopamină), j
serotonină, histamină
o Aminoacizi: glutamat, GABA, glicina, aspartat o Neuromediatori purinergici: adenozina, AMP, ADP, ATP Peptide
(>100)

Principalii neuromediatori periferici şi centrali

10.1.1. Structura peptidelor

Mediatorii peptidici au o structură formată din reziduuri de aminoacizi. Mărimea lor variază
foarte mult, între 3 şi aproximativ 200 de aminoacizi (Exemplu: TRH 3 aa, enkefalinele 5 aa, CCK 8 aa,
neuropeptida Y 36 aa etc).
Tipuri de mediatori peptidici:
■ Neurotransmiţători şi mediatori neuroendocrini
H
Hormoni de origine non-neuronală: ex. angiotensina, bradikinina, endotelina, insulina, leptina
H
Factori de creştere - controlul creşterii şi diferenţierii celulare
D
Mediatorii sistemului imunitar (citokine, chemokine)
10.1.2. Sinteza şi metabolizare
Structura peptidelor este codificată în genom astfel încât sinteza acestora este mai simplă,
necesitând enzime proteolitice nespecifice care clivează precursorii proteici (prepropeptidă -»
prepeptidă-> peptidă). Aceasta este o deosebire importantă faţă de mediatorii non-peptidici care au
căi de biosinteză şi de recaptare specifice, care pot fi modulate medicamentos, [vezi capitolele
anterioare). Unii sunt supuşi unor modificări posttranslaţionale [la capul C-terminal, glicozilare,
acetilare, carboxilare, fosforilare), pot avea legături bisulfidice intramoleculare sau intermoleculare
(formate din două sau mai multe lanţuri de aminoacizi). O singură genă precursoare poate să ducă la
sinteza mai multor peptide prin splicing alternativ, prin clivaj selectiv şi prin modificări
posttranslaţionale. Aceasta este o sursă importantă de diversitate.
Residue number
26 0 50 100 150 200
 1 I I
1 1 1 Prepro-

opiomelanocortin
| y-MSH J ACTH | [S-LIPOTROPIN
irtţSHl IP-MSHI
M|
Preproenkephalin
PEPTID
i] E F S PEPE
IM i1
tx-NEO
5VN1[L1
iT
Preprodynorphin
1-NEO
ir
Rang ei. al: Rang & Dale's Pharmacology, 7e Copyright © 2011 by Chmrhllt Mvingstonc, an fmprint of EIscvier Ltd. AII rlghts rescrved. ure 19.* Oplold precursori. Structures of (Jib three optaid precursorpretskns. showlngthB locotisn a( opiold and ottierpeplides v/Shin
IheaeQuencB.Thase embsdded peplttes ora boundad by peErn st basic amha aeids. whlch farm poinis ol otlacfc for enzymatic cleavage. The signal paptide SEquenca b ahown h gresn. P-EIID. P-andorphin; ACTH. adranocodicolrophic tiormona; DY1I. dynorphln: L, Isudne
enlephnfn: U. metnlonine cnksphafa; I.1SH. melsnocyle-stlfiulaSing boroisna; MED, nBoendorphh.

Mecanismele de stocare şi eliberare din vezicule, mecanismele de legare de receptor sunt foarte
asemănătoare cu neurotransmiţătorii "convenţionali” (amine biogene, aminoacizi), iar diferenţele cele
mai importante sunt în privinţa turn-overului transmiţătorilor care este mai puţin rapid şi prin faptul
că nu există mecanisme de recaptare, ci numai de degradare enzimatică.
10.1.3. Receptorii
Peptidele sunt produse de diferite celule şi acţionează pe receptori specifici de pe aceeaşi celule
(autacoid) sau pe alte celule, la distanţă, ca mediatori. Majoritatea provin din sistemul nervos central
şi organe endocrine, dar se găsesc şi la nivel plasmatic şi ţesuturi precum cordul, endoteliul vascular,
celule imune (tabelul x ). Cei mai mulţi receptori sunt receptori cuplaţi cu proteina G sau receptori
catalitici tip tirozin-kinază (aceştia leagă exclusiv peptide); foarte puţine peptide se leagă de receptori
canale ionice.
11. Tabel Exemple de liganzi peptide cu receptorii corespunzători şi genele care codifică peptidele ACTH,
adrenocorticotrophin hormone; BNP, brain natriuretic peptide; GLP-1, glucagon-like peptide-1; RCPG, receptor
cuplat cu proteina G

Cadiovascular ATI-2 (RCPG) AGT

Angiotensina
II
BNP NPR-A (receptor catalitic tip NPPB (natriuretic
guanilat-ciclaza) peptide B)
Endotelina fRCPG)
ETa-b EDN-1
Gastrointestinal gastrina CCKZ (RCPG) GAST
GLP-1 familia receptorilor pentru GCG
glucagon - receptori pt GHRH,
GIP, GLP-1, GLP-2, secretina,
glucagon (RCPG)
insulina familia receptorilor pentru INS
insulină - InsR, IGF1R, IRR
(receptor catalitic tip tirozin-
kinază)
glucagon familia receptorilor pentru GCG
glucagon -receptori pt GHRH,
GIP, GLP-1, GLP-2, secretina,
glucagon (RCPG)
SNC receptori opioizi (5, p, NOP)
opioide k,
POMC
endogene (RCPG) proopiomelanocortin
substanţa P NK1-3 (RCPG) TACI
Endocrin ACTH MCi-s (RCPG)
POMC
proopiomelanocortin
SST1-5 (RCPG) SST
somatostatina
SRIF-28
Imun interferon (3 receptori pentru interferon a, IFNB1
p, y (receptori catalitici pentru
citokine)
Diferenţierea dintre neuropeptide şi hormoni cu acţiune periferică poate fi utilă pentru înţelegerea
mecanismelor fiziologice multiple, dar nu trebuie să fie atât de strictă. Bineînţeles că insulina,
angiotensina, peptidul natriuretic atrial, endotelina, oxitocina, vasopresina sunt mai bine cunoscute şi
studiate ca hormoni, care sunt formaţi, eliberaţi şi acţionează periferic, însă se întâlnesc şi în SNC, iar
rolul lor la acest nivel nu este încă pe deplin definit. (De exemplu, se studiază rolul vasopresinei şi
oxitotocinei în comportamentul social, în luarea deciziilor, în comportamentul matern şi chiar în
preferinţa pentru monogamie). Un exemplu clasic de efecte multiple, periferice şi centrale este cel al
angiotensinei. Aceasta acţionează în hipotalamus determinând eliberarea de vasopresină, ceea ce duce
la retenţie de apă în periferie. Angiotensina acţionează şi la un alt nivel al SNC stimulând setea şi
apetitul pentru sare. De asemenea activează sistemul simpatic, determinând creşterea tensiunii
arteriale. Pe de altă parte determină eliberarea de aldosteron, un factor în plus care determină retenţia
de apă şi sare, şi care acţionează
direct pe vase, determinând vasoconstricţie. Toate aceste efecte coordonate sunt răspunsul
organismului la deprivarea de apă şi la scăderea.tensiunii arteriale.
PARASIMPATIC SIMPATIC

Fig. 5. Principalii co-transmiţători la nivel postganglionar simpatic şi parasimpatic. Ach, acetilcolina; ATP,
adenozintrifosfat; NA, noradrenalina; NO, oxidul nitric; NPY, neuropeptida Y; VIP, peptida intestinală vaso-
activă (Adaptat după Rang &Dale)
Răspunsul tisular
Peptidele au şi rol de co-transmiţător pentru neurotransmiţătorii "convenţionali" non-peptidici, de
exemplu: VIP (peptida intestinală vasoactivă) are rol în secreţia salivară alături de acetilcolină sau
neuropeptida Y cu efect vasocontrictor alături de noradrenalina .(Figura 5)

Fig. 5.4. Figura: Structura chimică a angiotensinei II, o peptidă (secvenţa

aminoacizilor:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) vs. structura chimică a losartanului, ambele molecule sunt
liganzi ai receptorului pentru angiotensina II. (www.guidetopharmacology.org)
Moleculele mari, cu mulţi aminoacizi, interacţionează, de obicei, cu locuri multiple de pe
receptorii proprii, de aceea este foarte dificilă obţinerea unui agonist non-peptidic, cu efect mimetic
complet (o excepţie notabilă sunt agoniştii opioizi cu structuri non- peptidice). în schimb metodele de
screening în dezvoltarea medicamentelor au permis descoperirea unor antagonişti non-peptidici care
pot bloca receptorii peptidici. (Figura 5.1). Ca şi ceilalţi mediatori, efectele celulare ale peptidelor pot fi
excitatorii sau inhibitorii, pre sau post-sinaptice.
10.1.4. Medicamente şi sistemele de semnalizare peptidice
Actualmente manipularea farmacologică a sistemelor de semnalizare peptidice este mult mai
redusă comparativ cu mediatorii non-peptidici (de exemplu, pe sistemul colinergic, adrenergic sau
serotoninergic).
Medicamente care mimează efectele liganzilor endogeni peptide pe receptorii lor se numesc
PEPTIDOMIMETICE SAU ANALOGI. Peptidele cu un număr redus de amino.acizi.pot fi obţinute prin
sinteză, dar pentru cele cu structură mai complexă este esenţială tehnica de recombinare genetică
pentru a putea fi produse (fac parte dintr-o categorie mai largă de medicamente obţinute prin alte
mijoace faţă de sinteza chimică, aşa numitele terapii biologice).
Deşi un număr semnificativ de mediatori peptidici au fost descoperiţi, numai un număr redus de
ANALOGI sunt utilizaţi ca medicamente în principal din cauza unor inconveniente:
■ Absorbţie orală deficitară
0
Degradare rapidă in vivo, deci durată de acţiune scurtă
0
Nu trec bariera hemato-encefalică
0
Sunt scumpe şi dificil de obţinut la scară industrială.
0
Pot fi imunogenice
Câteva exemple de analogi peptidici utilizaţi în terapeutică:
- Insulina umană şi analoga de msulină
- Calcitonina
- Somatropina - analog al hormonului de creştere
- Interferonii
- Anticorpii monoclonali
Liganzii care blochează receptorii pentru peptide pot fi teoretic peptide sau molecule non-
peptidice, însă toţi ANTAGONIŞTII receptorilor peptidici utilizaţi la ora actuală sunt non-peptidici.
Câteva exemple de medicamente de importanţă fundamentală:
- Sartanii, antagonişti ai receptorului ATI pentru angiotensină, utilizaţi ca
tratament în HTA şi IC (Vezi cap..........................)
- Naloxona, antagonist ai receptorilor miu opioizi, esenţială pentru tratamentul
supradozei de opioide (vezi cap............................)
- Bosentan, antagonist al receptorilor ETi/ET2 pentr endotelină, utilizat în tratamentul
hipertensiunii pulmonare (vezi cap ...
- Aprepitant, antagonist al receptorilor NK1 pentru substanţa P, utilizat ca antivomitiv în
chimioterapie (vezi cap)
Potenţialul de dezvoltare a farmacologiei în direcţia obţinerii unor medicamente care să acţioneze
pe sistemele de semnalizare peptidice este unul foarte mare, însă la început de drum tocmai datorită
dificultăţilor menţionate mai sus.