El emente de farmacol ogi e general El emente de farmacol ogi e general

1-2
I. Definiii
Farmacologia general: tiina care studiaz interaciunea dintre
medicamente i organismul uman precum i substanele medicamentoase uti-
lizate pentru prevenia i tratamentul bolilor.
Toxicologia: ramur a farmacologiei care se ocup de efectele nedorite
ale substanelor medicamentoase asupra organismului.
Medi camentul este o molecul de mici dimensiuni introdus n
organism pentru a modifica funciile acestuia.
II.Medicament si efect farmacologic:
Efectul farmacologic reprezinta totalitatea modificarilor produse de farma-
con in starea morfofunctionala a organismului; se mai numeste si raspuns.
Pentru a produce un efect medicamentul trebuie sa indeplineasca doua
conditii fundamentale:
1. substanta activa sa aiba proprietati fizico-chimice adecvate pentru a
interactiona cu structurile receptive din sistemele biologice;
2. substanta activa sa ajunga in concentratie adecvata la structurile recep-
tive (locul actiunii).
Etapele parcurse de medicament n organism
Dup ce a fost introdus n organism medicamentul parcurge urmtoarele
etape:
- farmaceutic - medicamentul este cedat, n forma farmaceutic de
administrare la locul de absorbie;
- farmacocineti c - medicamentul parcurge etapele de absorbie, dis-
tribuie, biotransformare i eliminare;
1
- farmacodinamic - n care medicamentul ajunge la locul n care i des-
foar aciunea
Factorii ce influenteaza efectul unui medicament:
- doza administrata;
- posibilitatea de patrundere la locul actiunii;
- viteza de eliminare.
Figura 1. Etapele farmacocinetice ale medicamentelor
III.Elemente de farmacocinetica
A. Cile de administrare i absorbia medicamentului
Cile de administrare ale medicamentelor
intern (oral);
parenteral (subcutanat, intramuscular i intravenos);
extern (prin tegumente i mucoase).
Administrarea oral
este ieftin, cea mai folosit, cea mai sigur pentru marea majoritate a
Farmacologie - note de curs
2
me di camentelor;
n tractul gastrointestinal exist o mare suprafa de absorbie, exist
zone cu pH diferit, se produce un amestec permanent DAR exist enzime ce pot
inactiva medicamentele, exist acizi care pot anihila efectul medicamentelor;
la nivelul stomacului se absorb medicamentele liposolubile i acizii
slabi dar nu i bazele slabe;
la nivelul intestinului se pot absorbi att bazele ct i acizii slabi.
Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor administrate pe cale
oral:
pH-ul i enzimele ce inactiveaz medicamentele;
metabolizarea la primul pasaj hepatic;
biodisponibilitatea;
factori diveri precum: coninutul gastric ce poate accelera tranzitul
intestinal, interac iuni ale medicamentelor cu alimentaia, modificarea motilitii
intestinale.
Administrarea parenteral
administrarea intravenoas: absorbia este influenat de mai puini fac-
tori dect n administrarea oral. Medicamentele administrate intravenos ajung
direct n fluxul sanguin;
administrarea intramuscular: soluiile apoase se absorb mai rapid de
ct cele uleioase. Exist preparate depozit care se administreaz intramuscular.
prin administrare subcutanat medicamentele se absorb mai lent. Nu se
administreaz cantiti mari, iritante, de medicamente.
Alte ci de administrare
Administrarea inhalatorie este recomandat pentru ageni farmaco-
logici ce se vaporizeaz rapid sau care se disperseaz uor. Reprezint o cale
de administrare pentru medi ca mentele ce acioneaz asupra cilor respiratorii.
Administrarea local (topic) este utilizat pentru a micora efectele
siste mice (nu n toate cazurile!). Zonele n care se recomand administrarea
local sunt: ochi, tegumente, nas, faringe, intravaginal, intrarectal.
Administrarea transdermic (aplicarea medicamentelor pe piele
viznd efec te sistemice). Absorbia este lent, cu un efect ndelungat. Pielea
reprezint o barier lipidic.
Administrarea sublingual: evit primul pasaj hepatic, absorbie bun,
ra pid. Medicamentele sunt mult mai eficace cnd se administreaz sublingual
dect atunci cnd se administreaz oral.
Administrarea intrarectal: evit n bun msur primul pasaj hepatic,
este util pentru medicamentele care produc grea atunci cnd sunt adminis-
trate pe cale oral; nu sunt acceptate ntotdeauna de pacient.
Administrarea intraarterial sau intratecal (cateter): este o adminis-
3
Farmacologie general
Farmacologie - note de curs
4
trare controlat direct spre organul int vizat.
Absorbia medicamentelor
Absorbia medicamentului reprezint trecerea unui medicament de la locul
de absorbie n circuitul sanguin. Pe parcursul acestui proces medicamentele tre-
buie s treac prin una sau mai multe bariere biologice.
Pentru medicamentele administrate oral, subcutanat, transdermic,
intranazal, rectal, sublingual are loc procesul de absorbie pentru a ajunge n cir-
culaia siste mic. Medicamentele administrate intravenos, intraarterial sau
intravascular trec direct n snge i nu necesit absorbie.
Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice se
reali zeaz prin:
difuziune pasiv:
transport activ;
filtrare sau penetrare prin pori sau discontinuiti ale membranei celu-
lare (transport mediat, nu necesit consum energetic);
difuzie facilitat (transport mediat nu necesit consum energetic);
pinocitoz (nglobarea de ctre celule a substanelor medicamentoase).
Difuziune pasiv
difuzie apoas (medicamentele trec prin canale apoase);
difuzie lipidic (medicamentele liposolubile trec prin membrane);
Prin difuzie pasiv se realizeaz transportul transmembranar n mem-
branele lipofile pe baza diferenei de concentraie dintre cele dou pri mem-
branare (de la concentraie mare la concentraie mic).
Absorbia medicamentelor poate fi influenat de factori diveri precum:
sc de rea aciditii secreiei gastrice;
scderea motilitii gastrointestinale;
scderea fluxului sanguin i splanhnic;
scderea capacitii de absorbie a enterocitelor.
B. Distribuia medicamentelor
Distribuia este procesul prin care medicamentele trec de la nivelul flux-
ului sanguin la nivelul esutului int i/sau a lichidului extracelular.
Distribuia reprezint un transfer reversibil dintr-un compartiment n altul
al organismului.
Farmacologie general
5
Distribuia medicamentelor este influenat de:
legarea de proteinele plasmatice i cele tisulare;
debitul sanguin din diferite esuturi;
permeabilitatea membranar;
masa tisular i volumul compartimentelor tisulare.
1. Legarea de proteinele plasmatice
este influenat de nivelul proteinelor serice i de constanta de afinitate.
Me dicamentele acide se leag n snge de albumina seric, iar medicamentele
bazi ce se leag de lipoproteine serice i de alfa 2 globulin.
poate scdea distribuia medicamentelor din plasm ctre esuturile
int;
poate scdea metabolismul ca urmare a diminurii cantitii de medica-
ment ce ajunge la nivel hepatic sau n alte locuri unde se metabolizeaz;
poate scdea excreia renal datorit scderii filtrrii glomerulare;
legarea medicamentului de proteinele plasmatice se realizeaz prin
legturi fizice necovalente (legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi hidro-
fobe, fore van der Walls);
unele proteine plas mati ce leag numai unele medicamente, alte proteine
plasmatice (albumina) pot lega mai multe tipuri de medicamente. Medicamentele
care se leag de aceleai proteine se afl n competiie. Un medicament poate
disloca un altul determinnd o disponibilitate crescut a acestuia din urm (chiar
toxic) reali zndu-se astfel o interaciune medicamentoas.
legarea covalent dintre medicament i proteinele plasmatice se ntl-
nete n situaii excepionale, de ex. la penicilin.
2. Fluxul sanguin
influeneaz viteza cu care medicamentul ajunge la esutul int;
Farmacologie - note de curs
6
asigur meninerea gradientului de concentraie dintre snge i esut.
3. Permeabilitatea membranelor
4. Solubilitatea esuturilor
membrana celular este strbtut rapid de medicamente liposolubile i
lent de ctre medicamentele polare;
redistribuirea medicamentelor: unele medicamente se acumuleaz la
locul de aciune, i exercit aciunea i se redistribuie n alte regiuni;
unele medicamente traverseaz placenta.
C. Epurarea medicamentelor
Epurarea medicamentelor se realizeaz prin biotransformare i excreie.
C1. Metabolizarea medicamentelor (biotransformare)
n majoritatea cazurilor reprezint modalitatea prin care se finalizeaz
aciunea farmacologic a medicamentelor. Metabolizarea are loc: predominant n
ficat, n reticu lul endoplasmatic neted al hepatocitului dar i n alte organe care
conin enzime microzomiale (rinichi, glandele suprarenale).
Biotransformarea este influenat de
administrarea anterioar a medicamentului respectiv;
starea fiziologic a organismului (de ex.sarcina);
factori genetici;
funcionalitatea ficatului i a altor organe care asigur metabolizarea
medicamentelor.
Produii de metabolizare sunt:
metabolii inactivi;
metabolii cu aciune redus;
metabolii cu alte aciuni dect cea iniial;
metabolii toxici;
metabolii activi rezultai din promedicamente (inactive ca atare).
Reacii de biotransformare:
Reacii de faza I (nonsinteza)
n faza I reacia principal este de hidroxilare catalizat de enzime din
clasa monooxigenazelor.
Alte reacii chimice sunt: de oxidare, reducere, dezaminare, dehalogenare.
Particip enzime hidrolitice (de ex. esteraze).
Reacii de faza a II-a (sinteza)
n faza a doua compuii hidroxilai sau rezultai din faza I sunt transformai
sub aciunea unor enzime prin reacii de conjugare cu acidul sulfuric sau gluta-
tion. Pot avea loc i reacii de metilare.
Enzimele microzomiale se gsesc n citocromul P450. Citocromul P450
este o heteroprotein (format dintr-o parte proteic cu 104 aminoacizi i o parte
Farmacologie general
7
neproteic numit hem). Citocrom P450 indic subfamilia care este prezent n
ficat, n reticulul endoplasmatic neted al hepatocitului, conine enzime din clasa
monooxidazelor res po n sabile de metabolizarea medicamentului.
C2. Eliminarea medicamentelor
Se realizeaz prin:
excreie n urin;
bil;
salivar;
pulmonar;
laptele matern;
piele, etc.
D. Parametri farmacocinetici
1. Concentraia plasmatic
2. Biodisponibilitatea
3. Volumul aparent de distribuie
4. Clearance-ul medicamentelor
5. Timpul de njumtire
Concentraia plasmatic
Concentraia plasmatic este influenat de:
doza de medicament administrat;
disponibilitatea medicamentului.
Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea reprezint procentul din medicament care ajunge n
snge sub form nemodificat (poate fi influenat i de excipieni).
Bioechivalen: cnd dou medicamente au biodisponibiliti similare
i necesit acelai timp pentru atingerea concentraia maxim.
Echivalen terapeutic: cnd dou medicamente similare au eficaci-
tate i siguran similar.
Biodisponibilitatea variaz n funcie de:
forma farmaceutic;
structura chimic a substanei active;
mrimea moleculelor;
raportul liposolubilitate/hidrosolubilitate;
doza administrat;
starea organismului (factori fiziologici: greutatea corporal i vrsta
pacientului, sarcin, perioada ciclului menstrual; stri patologice) i calea de
administrare;
efectul altor substane ingerate/administrate concomitent, respectiv
Farmacologie - note de curs
8
medicamente sau alimente.
Ali factori care intervin n biodisponibilitate sunt:
viteza i cantitatea de substan activ din medicament;
efectul primului pasaj hepatic;
farmacocinetica substanei medicamentoase.
Volumul aparent de distribuie
Distribuia medicamentelor se apreciaz prin volumul aparent de dis-
tribuie Vd care este volumul total de lichide ale organismului n care s-a dizolvat
medicamentul. Vd se msoar n litri.
unde: D=doza de medicament administrat (msurat n mg);
C
0
=concentraia plasmatic iniial (msurat n mg/l).
Volumul de distribuie este o mrime ipotetic reprezentnd volumul n
care o substan introdus n organism s-a rspndit. Deoarece doza total de
medicament se raporteaz la concentraia plasmatic, reiese c cu ct concen-
traia plasmatic este mai mic, cu att volumul aparent de distribuie este mai
mare.
n cazul ipotetic n care medicamentul este administrat intravenos i
rmne n ntregime la acest nivel, volumul aparent de distribuie va fi egal cu
volumul plasmatic, aproximativ 4 litri.
n cazul extrem n care medicamentul administrat oral realizeaz concen-
traii plasmatice infime, volumul aparent de distribuie poate lua valori care s
depeasc chiar volumul total al organsmului.
La persoanele vrstnice volumul de distribuie al medicamentului scade
prin reducerea masei musculare, creterea masei de esut adipos, micorarea
concentraiei albuminei plasmatice, micorarea apei totale din organism.
Clearance-ul medicamentelor
Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm
epurat de medicament n unitatea de timp. Cl unui medicament reprezint ritmul
eliminrii pe calea de eliminare n corelaie cu concentraia medicamentului n
lichidele biologice.
unde: V =viteza de epurare;
C =concentraia medicamentului.
Clearance-ul renal este un parametru care caracterizeaz elimi narea uri-
nar a medicamentului.
Cl
renal
=Cl
p
x F
ex
unde: Cl
p
=clearance-ul plasmatic;
F
ex
fracia de medicament excretat urinar nemodificat.
Timpul de njumtire
Nu este un parametru farmacocinetic primar deoarece depinde de volu-
mul de distribuie i de cel de epurare; este timpul necesar scderii la jumtate
a concentraiei de medicament n snge.
E. Cinetica medicamentelor n organism
Reprezint evoluia concentraiei medicamentului n plasm i n alte
lichide biologice n funcie de timp.
Medicamentele pot avea:
o cinetic de ordinul I (ritm dependent de cantitatea de medicament,
liniar);
o cinetic de ordinul zero (ritm independent de cantitatea de medica-
ment, neliniar);
exist i o cinetic combinat tip ecuaia Michaelis-Menten.
Un medicament introdus n organism va fi eliminat dup o cinetic de
ordi nul I, viteza de eliminare fiind influenat de cantitatea de medicament.
Viteza de elimi nare reprezint fracia de substan medicamentoas elimi
nat pe unitatea de timp.
Dac concentraia medicamentului este mare, viteza de eliminare este
mare i pe msur ce scade concentraia medicamentului scade. Viteza de eli
minare repre zint fracia de substan medicamentoas eliminat pe unitatea de
timp.
Figura 2. Evoluia n timp a concentraiei medicamentului n cinetica de ordinul 1
n cazul unor medicamente n care sunt necesare doze mari pentru a
obine rspunsul terapeutic dorit, metabolizarea are loc dup o cinetic de ordin
9
Farmacologie general
0, adic, viteza de eliminare nu depinde de concentraia medicamentului.
Figura 3. Evoluia n timp a concentraiei medicamentului n cinetica de ordinul 0
Medicamentul se elimin constant n unitatea de timp, dar nu n proporie
constan t.
cinetic combinat tip ecuaia Michaelis-Menten
V =rata de metabolizare a medicamentului
S =concentraia medicamentului
K
M
=constanta Michaelis
Dac concentraia medicamentului este mult mai mic dect K
M
rezult c
rata de metabolizare a medicamentului este direct proporional cu concentraia
medicamentului rezultnd o fraciune constant din medicament care este
metabolizat pe unitatea de timp.
n cazul administrrii repetate a medicamentului, acesta se acumuleaz
dac administrarea noii doze se face nainte de epurare. Dup o perioad de
patru ori mai mare dect timpul de njumtire se atinge platoul. Cantitatea de
medicament epurat este egal cu doza pentru o dat. Atunci cnd se dorete
obinerea rapid a concentraiei eficace se administreaz doze de atac (ncr-
care).
IV. Elemente de Farmacodinamie
Aciunea medicamentelor la nivel molecular i celular
Farmacoreceptorii i sistemele mesageriale secunde
10
Farmacologie - note de curs
Farmacoreceptorii sunt macromolecule proteice capabile s lege specific
substane active determinnd anumite efecte biologice
Receptorii sunt de dou tipuri:
membranari;
intracelulari:
- n citoplasm;
- n nucleu.
Structura receptorilor este de natur proteic.
Tipuri de receptori membranari:
1. receptor - canal ionic;
2. receptor - enzime;
3. receptor - cu proteina G sau receptori n serpentine;
4. receptor intracelular.
1. Receptor - canal ionic
este un receptor membranar ce nglobeaz un canal ionic. Este format
dintr-o protein care conine un canal ionic membranar (ex. receptori nicotinici,
canalele de clor pentru receptorii GABAa).
Un exemplu de astfel de receptor este receptorul nicotinic. Acesta este un
oligomer cu cinci subuniti, 2 notate cu alfa i trei notate beta, gama, delta.La
subunitatea alfa se leag acetilcolin. Subunitile nconjoar un canal ionic
pentru sodiu i potasiu. Legarea a dou molecule de acetilcolina determin
deschiderea canalului de sodiu. Influxul de sodiu determin depolarizarea mem-
branar i drept urmare produce efecte excitatorii.
2. Receptor - enzime
sunt proteine membranare care posed dou pri: cea extracelular
care pre zint locul de legare, iar cea intracelular posed activitatea enzimatic;
se mai numesc receptori membranari cu funcie enzimatic (ex.recep-
tori cu funcie protein-kinazic).
3. Receptor - cuplai cu proteina G
Receptorii au dou pri: una care se leag de primul mesager (de ex.un
hormon) i cealalt parte fiind repre zentat de proteina G. Proteina G este
cuplat pozitiv sau negativ cu o enzim membranar (de ex. adenilatciclaza sau
fosfolipaza C) care activeaz mesageri secunzi.
Cei mai cunoscui mesageri de ordinul II sunt:
- AMPc (mediat de adenilat ciclaz),
- GMPc (mediat de guanilat ciclaz)
- inizitol trifosfatul/DAG (mediat de fosfolipaza C)
Aceti receptori secunzi sunt activai:
11
Farmacologie general
de noradrenalin pentru producerea efectelor de tip adrenergic;
de acetilcolin pentru producerea efectelor muscarinice;
de ali neurotransmitori precum: serotonina, histamina, opioidele i de
hormoni peptidici.
Receptorii M1/M3, alfa 1 acioneaz prin intermediul fosfolipazei C i acti -
veaz ca mesageri secunzi ITP (inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol).
Receptorii alfa 2 adrenergici inhib adenilatciclaza prin intermediul AMPc.
Receptorii beta 1 adrenergici stimuleaz adenilatciclaza prin intermediul
AMPc.
4. Receptor intracelular
receptorul intracelular se leag de ADN; are loc sinteza de proteine i se
obine rspunsul celular. Un exemplu este reprezentat de hormonii tiroidieni care
se leag de receptori nucleari (intracelulari) care interacioneaz cu ADN
provocnd modificri ale expresiei genelor i ca urmare genernd un rspuns
celular.
V. Reaciile adverse
n majoritatea situaiilor clinice administrarea unui medicament determin
pe lng efectul dorit i o serie de reacii nedorite, care pot fi clasificate didactic
din punct de vedere al relaie cu doza administrat, cu frecvena apariiei, cu pre-
dictibilitatea lor, cu organul influenat, etc. Toate reaciile adverse trebuie inter-
pretate prin prisma indicaiei terapeutice pentru care sunt folosite. Astfel, un
derivat al atropinei poate fi folosit pentru n scopul tratrii unui ulcer-gastroduo-
denal avnd drept reacie advers uscciunea gurii. Din potriv, medicul dentist
poate folosi acelai derivat de atropin pentru a avea un confort sporit n cursul
unei intervenii dentare, scderea secreiei salivere ne mai fiind considerat a fi o
reacie advers.
Cunoaterea, recunoaterea i cercetarea reaciilor adverse ale medica-
mentelor are importan pentru medicul clinician datorit frecvenei lor i a
consecinelor asupra pacientului. Astfel, studii de farmacoepidemiologie au sur-
prins o incident de 1,83% din internrile n anul 2001 n Olanda au avut ca
principal cauz reacia advers la un medicament. 6% dintrea aceti pacieni
au murit! [1] n SUAnumrul internrilor pentru reacii adverse la medicamente
este raportat a fi de 6,7%, iar in Canada de 5,5%! [2,3]
Alte date statistice estimeaz frecvena reaciilor adverse la 20% din cazuri,
iar probabilitatea apariiei unei reacii adverse crete pn la 40% la pacienii care
sunt nevoii s primeasc mai mult de 15 medicamente pe perioada unei internri!
[4].
Cercetarea reaciilor adverse se face n faza de testare a medicamentelor ns
nu pot fi depistare dect acelea care au o frecven mai mare dect 1/50.000
12
Farmacologie - note de curs
(10.000 reprezint numrul subiecilor cuprini ntr-un trialde mari dimensiuni + din
care jumtate sunt sub tratament cu placebo) Restul reaciilor adverse - cele rare -
se cuantific n urma raportarilor de farmacovigilen, ulterioare punerii pe pia a
medicamentului respectiv.
Dup mecanismul de producere, reaciile adverse se pot clasifica n:
a. de tip reacie secundar
b. de tip toxic;
c. de tip idiosincrazic;
d. de tip alergic
e. interferena cu mecanisme naturale de aprare ale organismului.
Reac iile secundare sunt survin la nivelul altor organe dect cele int.
Unele reacii secundare reprezint punctul de plecare pentru dezvoltarea de noi
indicaii terapeutice. Astfel, sildenafil-ul a fost introdus iniial pe piat ca medica-
ment destinat tratrii anginei pectorale pentru ca ulterior s fie larg utilizat n
tratamentul tulburrilor de dinamic sexual. Alte exemple de reacii adverse
secundare sunt: afectarea gastrointestinal produs de unele antiinflamatoare
nesteroidiene sau sedarea produs de unele medicamente antihistaminice.
Reaciile adverse de tip toxic sunt acele reaii dependente de doz. Sunt, de
regul previzibile, se manifest asupra unor organe int specifice. Acestea pot fi:
reacii adverse dismorfogene sau teratogene; (produc malformaii ale
ftului); exemple de medicamente utilizate n medicina dentar, caresunt con-
traindicate n timpul sarcinii sunt tetraciclina, benzodiazepinele, metronidazolul,
etc.
reacii adverse mutagene;- apariia de mutatii genetice in celulele ger-
minative (ovule, spermatozoizi) si transmiterea lor la descendenti. Substante ce
determina efecte mutagene: citostaticele, fenotiazinele, metronidazolul, pesti-
cidele organofosforice.
reacii adverse cancerigene: apar in urma mutatiilor produse la nivelul
celulelor somatice cu producerea de cancere. Substante incriminate: citostaticele,
nitrozamine.
Medicamentele pot determina reacii adverse de tip toxic datorit unei
biodisponibiliti mari, unei toxiciti intrinseci la limita efectului terapeutic,
interacionrii cu alte medicamente administrate concomitent sau datorit uti-
lizrii unor scheme terapeutice inadecvate.
Reaciile adverse de tip idiosincrazic
sunt independente de doz, se manifest, de regul, ca urmare a unor
particulariti genetice;
13
Farmacologie general
constau n:
rspunsuri disproporionat de mari la doze mici sau disproporionat
de mici la doze mari (reacie neadecvat din punct de vedere cantitativ);
reacii anormale raportate la efectul farmacodinamic comun (reacie
nea decvat din punct de vedere calitativ).
Reaciile adverse de tip alergic
Reaciile de tip alergic sunt responsabile de producerea a 0,5 - 1% din
totalul reaciilor adverse. Nu pot fi prevzute i nu au legtur cu doza de medica-
ment administrat.
La o prim administrare medicamentul genereaz un metabolit activ numit
hapten. Haptena se leag de o protein endogen i este recunoscut de organ-
ism drept antigen, producnd anticorpi specifici mpotriva acestuia.
n funcie de mecanismul de producere i manifestrile clinice caracteris-
tice, reaciile alergice sunt de patru tipuri:
- reacie alergic de tip I - imediat sau anafilactic, este mediata de IgE;
- reacie alergic de tip II - citotoxic sau citolitic;
- reacie alergic de tip III - sau prin complexe imunosolubile;
- de tip IV sau reacii alergice ntrziate sau mediate celular.
Reacia alergic de tip I poate avea un caracter generalizat de tipul ocu-
lui anafilactic sau localizat (rinit, conjunctivit, urticarie, astm bronic alergic).
Se produce imediat dup administrare, prin degranulare mastocitara cu
eliberare de mediatori ai inflamatiei si alergiei: histamina, leucotriene,
prostaglandine, bradikinina;
Clinic apar: edeme, vasodilatatie, scaderea TA, roseata tegumentelor, pru-
rit, eruptii urticariforme, bronhospasmaritmiilor cardiace; Medicamente cu poten-
tial anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele locale (ex.xilina).
Tratamentul de urgenta al socului anafilactic:
- oprirea administrarii medicamentului incriminat; adrenalina 0.5 mg s.c.;
hidrocortizon hemisuccinat 150-200 mg i.v.; calciu gluconic i.v.; antihistaminic
H1 blocant; traheostomia.
Reactia de tip anafilactoid se aseamana cu cele anafilactice; mecanismul
de producere este diferit, medicamentul determinand direct eliberarea de medi-
atori ai inflamatiei din mastocite, fara implicarea unei reactii de tip antigen-anti-
corp.
Medicamente cu potential anafilactoid sunt: antiinflamatoarele nesteroidi-
ene, dextranii. etc.
Reactiile alergice de tip II sau citotoxic:
- se datoreaza formarii de anticorpi de tip Ig G si Ig M directionati impotri-
va unor constituenti tisulari;
- apare astfel liza sau distrugerea tesutului respectiv;
14
Farmacologie - note de curs
- aceste reactii au consecinte in special asupra celularitatii sanguine
ducand la anemii hemolitice, leucopenie, trombocitopenie;
- ex. anemia si trombocitopenia aparute dupa antimalarice, sulfamide sau
granulocitopenia determinata de antitiroidiene.
Reactiile alergice de tip III sau mediate prin complexe imune apar in
urma formarii unor combinatii complexe intre antigen si anticorp, care se fixeaza
de membranele bazale si vase mici producand: eruptii cutanate, febra, tumefieri
articulare, artralgii, nefrita.
Reactiile de tip IV sau mediate celular (de tip intarziat) se produc printr-
o interventie a limfocitelor sensibilizate, cu producerea unor fenomene inflama-
torii in jurul vaselor, in special cutanate: dermatita de contact dupa neomicina,
reactia de fotosensibilizare produsa de tetraciclina.
Interferen a cu mecanisme naturale de ap rare ale organismului.
Administrarea ndelungat a unor medicamente poate distruge capacitatea
natural de protecie mpotriva infeciilor, de exemplu. Medicamentele imuno-
supresoare pot determina agravarea strii de sntate dentar ca urmare a
scderii capacitii de rspuns imun i favorizarea infeciilor.
Toleranta, tahifilaxia si rezistenta - toate au ca element comun diminuarea
eficacitatii medicamentului.
Toleranta scaderea eficacitatii medicamentului in urma administrarii
repetate.
Din punct de vedere a mecanismului producerii putem intalni frecvent un
mecanism farmacocinetic (ex. scaderea eficacitatii apare consecutiv unei induc-
tii enzimatice) sau farmacodinamic (scaderea sensibilitatii tesuturilor, modifi-
carea numarului de receptori) sau fiziologic (aparitia unor mecanisme compen-
satoare de contrareglare).
Tahifilaxia- scaderea eficacitatii in urma administrarii de medicamente
in doze mari si la intervale scurte de timp.
Rezistenta - scaderea sensibilitatii microorganismelor la antibiotice si
chimioterapice, medicamentul ne mai avand efect antiinfectios.
Dependenta apare in urma consumului excesiv de medicament fara jus-
tificare terapeutica;
- este o stare de intoxicatie cronica a organismului.
Caracteristici:
- dependenta psihica dorinta invincibila de ordin psihologic de a admin-
istra medicamentul, datorita euforiei pe care acesta o produce;
15
Farmacologie general
- dependenta fizica necesitatea de a continua folosirea medicamentului
pentru a evita tulburarile grave ce apar la intreruperea administrarii lui ( pentru
a evita sindromul de abstinenta); sindromul de abstinenta poate sa apara la cat-
eva ore dupa intreruperea administrarii medicamentului caracterizat prin
fenomene clinice de tip zgomotos: anxietate, cascat, insomnie, dureri musculare,
polipnee, tahicardie, hipersecretie la nivelul glandelor salivare, lacrimale, sudo-
rale, voma, crampe abdominale, frisoane.
- toleranta - se manifesta prin reducerea treptata a efectlui la administrari
repetate, determinand cresterea consecutiva a dozei pentru obtinerea efectlui
scontat.
- intoxicatia cronica - se caracterizeaza prin degradarea fizica, psihica,
scaderea imunitatii, producere de infectii cu virus hepatitic B/Csau HIV;
- pericolul social - apare cand persoana este daunatoare societatii, putand
recurge la acte antisociale (talharii, furt, crima) pentru procurarea medicamentu-
lui.
Forme de dependenta:
- majora (narcomanie, eufomanie, addictie, toxicomanie) - produsa de sub-
stantele denumite stupefiante si anume: opioidele (morfina, petidina, fentanyl,
heroina); cocaina; amfetaminele; halucinogenele (marijuana, hasis); barbi-
turice+alcool; benzodiazepine+alcool; solventii organici (aurolac); nicotina.
- minora (habituatie, obisnuinta, acutumanta) - apare atunci cand exista
obiceiul folosirii nejustificate a unor cantitati mari de medicamente (ex. con-
sumul de purgative, consumul excesiv de somnifere).
Consumul de alcool apare la limita dintre dependenta majora si cea mino-
ra.
Terapia dependentei majore include doua directii: masuri profilactice si
curative.
Cele cu caracter profilactic se refera la: educatie, indicarea adecvata a
medicamentelor cu potential de dependenta, reglementari legislative.
Terapia curativa se realizeaza in clinici specializate folosind medicatie
adecvata (anxiolitice, sedative), substituenti mai putin toxici, medicatie ce fac
neplacuta folosirea toxicelor (medicatie de aversiune); se asociaza si psihoter-
apii specifice.
De studierea efectelor negative ale administrrii unor doze care exced
dozele terapeutice se ocup toxicologia.
16
Farmacologie - note de curs
Evaluarea toxicologica a medicamentelor
doza letala medie - DL50 = cantidatea de medicament care omoara 50% din
animalele de experienta;
doza letala medie - DL50 = cantidatea de medicament care omoara 50% din
animalele de experienta;
doza letala absoluta - DL100 = cantitatea de medicamentcare omoara toate
animalele de experienta.
indice terapeutic= Raportul DL50 / DE50, valoarea indicelui sau terapeutic
trebuie sa fie peste 10.
Daca TI este mic (ingust) este foarte probabil toxic Un indice terapeutic mai
mare de 10 este necesar pentru un medicament care poate fi folosit in practica.
17
Farmacologie general