METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDONIC

EICOSANOIZII
Grupul eicosanozilor cuprinde prostaglandinele (PG), tromboxanii
(TX) i lecotrienele (LT), compui cu rog n reglarea funciilor
celulare. Sunt substane produse de majoritatea tipurilor de celule i au
aciune n special asupra celulelor aflate n vecintatea celor care le-au
sintetizat.
Eicosanoizii sunt implicai n numeroase procese: inflamaie, reglarea
contraciei musculaturii netede, reglarea presiunii arteriale (cresc
excreia renal de ap i sodiu), bronhoconstricie, bronhodilataie.
Eicosanoizii sunt derivai ai acidului arahidonic (20 atomi de carbon, 4
legturi duble, n poziiile 5, 8, 11, 14) din componena fosfolipidelor
membranare.Acidul arahidonic provine din diet sau prin sintez din
acidul linoleic, nu poate fi sintetizat de novo n organism.
Acidul arahidonic este metabolizat enzimatic pe dou ci principale:
- calea ciclooxigenazei PG i TX
- calea lipoxigenazei LT.
Eliberarea acidului arahidonic din lipidele membranare
Structura prostaglandinelor: conin 20 de atomi de carbon, cu o grupare
carboxil la C1. Atomii de carbon 8-12 formeaz un ciclu de 5, cu substitueni
n poziiile 9 (X) i 11(Y). C15 are ataat o grupare hidroxil, iar C14 i C13
sunt conectai printr-o legtur dubl trans. Pot aprea legturi duble i ntre
C5 i C6, sau C17 i C18.
Nomenclatura prostaglandinelor implic o liter de tipar (denot configuraia
ciclului i a substituenilor) i o cifr arab (desemneaz seria i numrul de
legturi duble din poriunea liniar a structurii). EX: PGE
2


Structura tromboxanilor: asemntoare cu a prostaglandinelor, cu
excepia prezenei unui ciclu de 6 atomi, dintre care unul este oxigenul.
n cazul TXA
2
C9 i C11 sunt unii prntr-un atom de oxigen (figura de
mai sus).
Biosinteza Prostaglandinelor i Tromboxanilor
Ciclooxigenaza este o enzima cu activitate dubla:
-dioxigenazica (ncorporeaza o molecula de O2)
-peroxidazica (descompune peroxidul).
Prin activitatea dioxigenazic i peroxidazic a ciclooxigenazei din acidul
arahidonic se obin endoperoxizii ciclici PGG2 si PGH2 din care rezult ulterior
prostaglandinele clasice, prostaciclina i tromboxanii.
Produsul de reacie depinde de echipamentul enzimatic: n trombocite PGH2 este
convertit la tromboxan TXA2 de ctre TXA sintaza, iar n endoteliul vascular este
convertit la PGI2 (prostaciclin) de ctre PGI sintaza.
Ciclooxigenaza are dou izoforme: COX1 (forma constitutiv, exprimat n
majoritatea esuturilor) i COX2 (forma inductibil, cu expresie tisular sczut n mod
normal, ale crui nivele cresce n inflamaie)
Ciclooxigenaza este inhibat de medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene:
- aspirina acidul acetilsalicilic inhib ireversibil enzima, prin transferul unui grup
acetil;
- paracetamolul acetaminofenul inhibiie reversibil,
- ibuprofenul inhibiie reversibil.

Sinteza leucotrienelor
Sinteza leucotrienelor ncepe cu formarea acidului hidroperoxieicosatetraenoic
(HPETE), care, n leucocite i mastocite, este convertit la leucotriena A4 (LTA4).
Din LTA4 se formeaz for LTB4, fie, cu participarea glutationului, LTC4, LTD4, LTE4.
Leucotrienele determin:
- cresterea permeabilitii vasculare,
- agregare leucocitar,
- bronhoconstricie.

Eicosanoizii mecanism de aciune
- Interacioneaz cu rceptori membranari;
- Acioneaz fie prin sistemul adenilat ciclaz-AMPc-protein kinaza A (PGE, PGD, PGI),
sau determin creterea nivelului calciului citosolic n celulele-int (PGF2, TXA2,
leucotrienele)
Metabolismul colesterolului
Structura colesterolului
Structura sterolilor- nucleul
ciclopentanoperhidrofenantrenic
Colesterolul
Sursele colesterolului
n organism
Dieta:
- absorbie la nivel intestinal din alimentele de origine animal ~ 300mg/zi
- sterolii din plante nu sunt absorbii ci transportai din enterocite napoi n
lumenul intestinal tratament al hipercolesterolemiei prin diet;
Sinteza endogen:
- n ficat i esuturile extrahepatice;
- toate celulele nucleate sunt capabile de a sintetiza colesterol, la nivelul
citosolului i reticului endoplasmic;
- acetil-CoA reprezint sursa tuturor atomilor de carbon din
structura colesterolului.


Excreia colesterolului din organism

1gramzi,
Structura ciclic a colesterolului nu poate fi degradat;
Colesterolul este convertit la acizi i sruri biliare intestin;
Eliminare prin bil;
Intestinbacterii coprostanol, colestanol.

Sinteza colesterolului
5 etape:
-1. sinteza acidului mevalonic din Acetil-CoA
-2. formarea unitilor izoprenoide din acidul mevalonic,
prin pierderea CO
2

-3. condensarea a ase uniti izoprenoide, cu formarea
squalenului
-4. ciclizarea squalenului lanosterol
-5. formarea colesterolului din lanosterol
1. sinteza acidului mevalonic din Acetil-CoA
2. formarea unitilor izoprenoide din acidul mevalonic, prin pierderea CO
2


3. condensarea a ase uniti izoprenoide, cu formarea squalenului
4. ciclizarea squalenului lanosterol
5. formarea colesterolului din lanosterol
Reglarea sintezei colesterolului
Sinteza acidului mevalonic reprezint etapa limitant de vitez.
Activitatea HMG-CoA reductazei este reglat la mai multe niveluri.

A. Controlul prin fosforilaredefosforilare
B.Degradarea prin proteoliz
C. Controlul transcripiei
SREBP sterol regulatory element binding protein
SRE sterol regulatory element
SCAP SREBP cleavage activating protein
S2P site 2 protease

D.Controlul farmacologic - statine
Reglarea sintezei de colesterol
1.Reglarea covalent:
- are loc prin fosforilaredefosforilare, forma activ a enzimei este cea defosforilat;
- Glucagonul i concentraiile intracelulare mari de colesterol stimuleaz fosforilarea
enzime;
- Insulina i hormonii tiroidieni stimuleaz procesul defosforilrii, aciunea lor conducnd
la creterea activitii enzimatice.
- Enzima care fosforileaz HMG CoA reductaza este protein kinaza activat de AMP,
astfel nct sinteza colesterolului este sczut n condiiile unor niveluri sczute de ATP
i crescut cnd nivelurile ATP-ului sunt crescute.
2. Degradarea proteolitic:
Nivelurile crescute ale colesterolului i srurilor biliare conduc la modificarea structurii
domeniului membranar al HMG CoA reductazei, determinnd accentuarea proteolizei
moleculelor de enzim.
3. Reglarea la nivelul transcripiei:
Rata sintezei HMG CoA reductazei e controlat de o familie de factori de transcripie
(SERBP). Acetia se ataeaz n vecintatea genei reductazei, la o poriune numit SRE
(sterol regulatoy element) i determin creterea ratei transcripiei.

Activarea factorilor de transcripie se afl sub controlul a dou proteaze: SCAP i S2P.
Cnd nivelurile citoplasmatice ale colesterolului sunt crescute, acesta se leag de
proteaza SCAP i o inactiveaz, ceea ce conduce la o scdere a transcripiei genei HMG
CoA reductazei, deci la scderea numrului de molecule de enzim sintetizate.

4. Controlul farmacologic
Statinele reprezint o clas de medicamente ce inhib HMG CoA reductaza.
Compui derivai din colesterol
Acizi i sruri bliare;

Vitamina D;

Hormoni steroizi.
Sinteza acizilor biliari
Bila - amestec de compusi anorganici i organici (sruri biliare,
lecitin)
Acizii biliari:
- 24 atomi de cabon, dou sau trei grupri hidroxil, catena lateral se
termin cu o grupare carboxil (pk
a
~ 6 ,,acizi biliari)
- Sintetizai n ficat prin hidroxilare n poziia 7, sub aciunea 7
hidroxilazei, enzim inhibat de srurile biliare;
- n a doua etap, legtura dubl din nucleul B este redus i se produc
hidroxilri suplimentare n poziia 12 (acidul colic).
Reacia 7- hidroxilazei, etapa limitant de vitez n sinteza srurilor
biliare
Sinteza srurilor biliare
n ficat, acizii biliari primari sunt conjugai cu glicina sau taurina
printr-o legtur amidic ntre gruparea carboxil a acidului biliar i
gruparea amino a noului compus.
Se obin acizii glicocolic, glicochenodeoxicolic, taurocolic i
taurochenodeoxicolic, numii i sruri biliare datorit ionizrii
complete la pH fiziologic.
Srurile biliare sunt secretate n intestin, iar bacteriile intestinale pot
ndeprta glicina i taurina, regenernd acizii biliari, sau pot converti
srurile biliare n acizi biliari secundari ndeprtnd cte o grupare
hidroxil (acidul deoxicolic din acidul colic i acidul liticolic din acidul
chenodeoxicolic).
Sinteza acizilor i srurilor biliare
Circuitul enterohepatic al srurilor biliare
Srurile biliare secretate n intestin sunt reabsorbite i reutilizate n
proporie de 95%. Ficatul convertete acizii biliari primari i secundari
n sruri biliare pe care le secret n bil. Acizii i srurile biliare sunt
absorbite activ n ileon, ajung n vena port i se rentorc la ficat
(circuit enterohepatic).
15-30 g sruri biliare sunt secretate n ileon zilnic; se pierd 0,5 g;
Colestiramina- previne reabsorbia srurilor biliare i crete excreia.
(folosit n tratamentul dislipidemiilor cu hipercolesterolemie).
Circuitul enterohepatic al srurilor biliare
Litiaza biliar
Vitamina D
Din cauz c vitamina D este sintetizata la nivelul pielii, iar
aportul din dieta este necesar doar in condiiile lipsei expunerii la
lumina solar, ea se comport n organism ca un hormon. Structura
ei chimica este derivat din cea a colesterolului.

7 Dehidrocolesterolul sufer o reacie neenzimatic prin
expunerea la lumina UV, rezultnd previtamina D. In timp de cteva
ore, din aceasta se formeaz colecalciferolul (vitamina D), care este
absorbit n snge.

n ficat, colecalciferolul este hidroxilat in poziia 25 i eliberat in
circulaie legat de o protein transportoare. n rinichi are loc o
hidroxilare suplimentar, fie in poziia 1, genernd metabolitul activ
calcitriol, fie in poziia 24, genernd un metabolit inactiv (24, 25
dihidroxi vitamina D).
Vitamina D
Metabolismul vitaminei D
Rolul principal al vitaminei D este de a menine concentraia calciului
plasmatic:
- crete absorbtia intestinal de calciu, stimulnd transcrierea genei ce
codific proteina de legare a calciului din intestin;
- reduce excretia (prin stimularea reabsorbtiei la nivelul tubilor distali);
- mobilizeaz calciul din oase.
Alte roluri:
- intervine in sinteza i secretia hormonilor tiroidieni i paratiroidieni;
- inhiba sinteza de imunoglobuline de ctre limfocitele B si sinteza de
interleukine de catre limfocitele T
- moduleaza diferenierea celulara.
Reglarea sintezei: - n etapa catalizat de 1 alfa hidroxilaz;
- PTH stimuleaz activitatea 1 alfa hidroxilazei i
inactiveaz 24 alfa hidroxilaza;
Carena de vitamina D: la copii : rahitism;
la adulti : osteomalacie