Metabolismul colesterolului

Structura colesterolului

Structura sterolilor- nucleul

Colesterolul
ciclopentanoperhidrofenantrenic
 Sursele colesterolului
în organism

• Dieta:
- absorbţie la nivel intestinal din alimentele de origine animală ~ 300mg/zi
- sterolii din plante nu sunt absorbiţi ci transportaţi din enterocite înapoi în
lumenul intestinal → tratament al hipercolesterolemiei prin dietă;
• Sinteza endogenă:
- în ficat şi ţesuturile extrahepatice;
- toate celulele nucleate sunt capabile de a sintetiza colesterol, la nivelul
citosolului şi reticului endoplasmic;
- acetil-CoA reprezintă sursa tuturor atomilor de carbon din
structura colesterolului.
 Sinteza colesterolului

5 etape:
-1. sinteza acidului mevalonic din Acetil-CoA
-2. formarea unităţilor izoprenoide din acidul mevalonic,
prin pierderea CO2
-3. condensarea a şase unităţi izoprenoide, cu formarea
squalenului
-4. ciclizarea squalenului →lanosterol
-5. formarea colesterolului din lanosterol
1. sinteza acidului mevalonic din Acetil-CoA
2. formarea unităţilor izoprenoide din acidul mevalonic, cu utilizarea de ATP și prin
pierderea CO2
3. condensarea a şase unităţi izoprenoide, cu formarea squalenului
4. ciclizarea squalenului →lanosterol
 Reglarea sintezei colesterolului

• Sinteza acidului mevalonic reprezintă etapa limitantă de viteză.

Activitatea HMG-CoA reductazei este reglată la mai multe niveluri.

A. Controlul prin fosforilare∕defosforilare

B.Degradarea prin proteoliză
 C. Controlul transcripţiei

SREBP – sterol regulatory element binding protein

SRE – sterol regulatory element
SCAP – SREBP cleavage activating protein
S2P – site 2 protease
D.Controlul farmacologic - statine
 Reglarea sintezei de colesterol – la nivelul enzimei HMG-CoA reductaza
1.Reglarea covalentă:
- are loc prin fosforilare∕defosforilare, forma activă a enzimei este cea defosforilată;
- Enzima care fosforilează HMG CoA reductaza este protein kinaza activată de AMP,
astfel încât sinteza colesterolului este scăzută în condiţiile unor niveluri scăzute de ATP
şi crescută când nivelurile ATP-ului sunt crescute.
2. Reglarea hormonală
- Glucagonul şi concentraţiile intracelulare mari de colesterol stimulează fosforilarea
enzime;
- Insulina şi hormonii tiroidieni stimulează procesul defosforilării, acţiunea lor conducând
la creşterea activităţii enzimatice.

3 . Degradarea proteolitică:
Nivelurile crescute ale colesterolului şi sărurilor biliare conduc la modificarea structurii
domeniului membranar al HMG CoA reductazei, determinând accentuarea proteolizei
moleculelor de enzimă.
4. Reglarea la nivelul transcripţiei:
Rata sintezei HMG CoA reductazei e controlată de o familie de factori de transcripţie
(SERBP). Aceştia se ataşează în vecinătatea genei reductazei, la o porţiune numită SRE
(sterol regulatoy element) şi determină creşterea ratei transcripţiei.
 Activarea factorilor de transcripţie se află sub controlul a două proteaze: SCAP şi S2P.
Când nivelurile citoplasmatice ale colesterolului sunt crescute, acesta se leagă de
proteaza SCAP şi o inactivează, ceea ce conduce la o scădere a transcripţiei genei HMG
CoA reductazei, deci la scăderea numărului de molecule de enzimă sintetizate.
Cand nivelurile sterolilor în celulă sunt scăzute complexul SERBP –SCAP ajunge în
ap.Golgi funcționand ca un factor de transcripție, determinand activarea HMG-CoA
reductaza

5 . Controlul farmacologic
Statinele reprezintă o clasă de medicamente ce inhibă HMG CoA reductaza – fiind
structuri chimice analoage.
 Excreţia colesterolului din organism

• 1gram∕zi,
• Structura ciclică a colesterolului nu poate fi degradată;
• Colesterolul este convertit la acizi şi săruri biliare →intestin;
• Eliminare prin bilă;
• Intestin→bacterii→ coprostanol, colestanol
 DEGRADAREA COLESTEROLULUI
Reacţia 7α- hidroxilazei, etapa limitantă de viteză în degradarea
colesterolului
Sinteza acizilor şi sărurilor biliare
Circuitul enterohepatic al sărurilor biliare
Litiaza biliară
 Vitamina D

Din cauză că vitamina D este sintetizata la nivelul pielii, iar aportul

din dieta este necesar doar in condiţiile lipsei expunerii la lumina solară, ea
se comportă în organism ca un hormon. Structura ei chimica este derivată
din cea a colesterolului.
7 Dehidrocolesterolul suferă o reacţie neenzimatică prin
expunerea la lumina UV, rezultând previtamina D. In timp
de câteva ore, din aceasta se formează colecalciferolul
(vitamina D), care este absorbit în sânge.

În ficat, colecalciferolul este hidroxilat in poziţia 25 şi

eliberat in circulaţie legat de o proteină transportoare.
În rinichi /piele are loc o hidroxilare suplimentară, fie in
poziţia 1, generând metabolitul activ calcitriol, fie in
poziţia 24, generând un metabolit inactiv (24, 25 dihidroxi
vitamina D).
• Rolul principal al vitaminei D este de a menţine concentraţia calciului
plasmatic:
- creşte absorbtia intestinală de calciu, stimulând transcrierea genei ce
codifică proteina de legare a calciului din intestin;
- reduce excretia (prin stimularea reabsorbtiei la nivelul tubilor distali);
- mobilizează calciul din oase.
• Alte roluri:
- intervine in sinteza şi secretia hormonilor tiroidieni şi paratiroidieni;
- inhiba sinteza de imunoglobuline de către limfocitele B si sinteza de
interleukine de catre limfocitele T
- moduleaza diferenţierea celulara.
• Reglarea sintezei: - în etapa catalizată de 1 alfa hidroxilază;
- PTH stimulează activitatea 1 alfa hidroxilazei şi
inactivează 24 alfa hidroxilaza;
• Carenţa de vitamina D: la copii : rahitism;
la adulti : osteomalacie