Sunteți pe pagina 1din 110

METABOLISM

LIPIDIC
Digestia si absorbtia lipidelor
 Principalele lipide din
dietă sunt reprezentate
de triacilgliceroli,
colesterol şi
fosfolipide.
Digestia lipidelor
-1. sarurile biliare – efect
de emulsifiere
-2. Lipaza pancreatica ce
indeparteaza 2 resturi
acil din trigliceride
Digestia si absorbtia lipidelor
 Lipidele din dieta ajung la
nivelul duodenului unde
sunt emulsifiate cu ajutorul
sarurilor biliare
 Sarurile biliare sunt
sintetizate in ficat si
eliminate prin contractia
veziculei biliare in intestin
 Actioneaza ca detergenti
legand particulele de
grasime
 Grasimile emulsifiate sunt
hidrolizate de lipazele
pancreatice
Digestia si absorbtia lipidelor

 Lipaza pancreatică este


secretată împreună cu o
proteină (colipază) şi
bicarbonat, care neutralizează
acidul clorhidric conţinut de
sucul gastric,
 hidrolizează acizii graşi din
poziţiile 1 şi 3 din structura
triacilglicerolilor, produşii de
digestie fiind acizii graşi liberi
şi 2-monoacilglicerol.
 Colipaza leagă atât lipidele din
dietă cât şi lipaza, favorizând
astfel acţiunea acesteia.
Digestia si absorbtia lipidelor

Pancreasul secretă alături de


lipaze şi alte hidrolaze specifice:
 esteraze ce îndepărtează acizii
graşi din structura unor compuşi
precum esteri ai colesterolului;
 fosfolipaze ce hidrolizează
fosfolipidele în părţile lor
componente.
Digestia si absorbtia lipidelor
 Absorbţia acizilor graşi , a
monoacilglicerolilor şi a altor
lipide din dietă (colesterol,
vitamine liposolubile) are loc
după formarea prealabilă de
micelii simple sau mixte cu
ajutorul sărurilor biliare.
 Miceliile sunt absorbite la
nivelul mucoasei intestinale
(spaţiile intervilozitare ale
jejunului proximal).
 La nivelul peretelui intestinal

are loc şi refacerea TG


Digestia si absorbtia lipidelor
 sărurile biliare rămân în lumenul
intestinal pentru a emulsiona noi
molecule de lipide.
 Ele sunt reabsorbite la nivelul
porţiunii distale a ileonului prin
mecanism activ.
 De aici ajung prin circulaţia
portă la ficat unde suferă
procese de remaniere,
 pentru ca apoi sa fie eliberate din
nou în intestin, realizând astfel
un circuit (circuit entero-
hepatic).
Digestia si absorbtia lipidelor
Digestia si absorbtia lipidelor exogene
chilomicronii
 Triacilglicerolii sunt transportaţi
sub formă de lipoproteine
 Celulele intestinale împachetează
triacilglicerolii împreună cu
proteine, fosfolipide, colesterol şi
vitamine liposolubile,în
chilomicroni.
 Proteinele care intra în
compoziţia lipoproteinelor sunt
cunoscute sub denumirea de
apoproteine.
 Chilomicronii nascanzi prezinta
apoB48
Digestia si absorbtia lipidelor
 Chilomicronii sunt eliberaţi în
circulaţia limfatică prin exocitoză şi de
ApoCII

aici ajung în circulaţia sanguină prin


ApoE

intermediul ductului toracic, conferind


plasmei aspect lactescent .
 Chilomicronii apar în circulaţie la 1-2 ApoCII

ore după o masă bogată în lipide şi ApoE

continuă să intra în sânge câteva ore


după masă.
După 6-7 ore de la
 aceştia dobândesc în plasmă ingestia de grăsimi
complementul de apolipoproteine C chilomicronii dispar din
(apoCII) şi E (apoE) prin transferul sânge iar plasma se
acestor proteine de la HDL, formând clarifică
chilomicroni “maturi”.
Digestia si absorbtia lipidelor
Catabolismul chilomicronilor are
loc în două etape
 În peretele capilar, lipoprotein
lipaza (LPL) activată de către
apoCII, digeră triacilglicerolii
din chilomicroni la acizi graşi şi
glicerol.
 Secreţia şi sinteza
 Tesutul adipos stocheaza AG
lipoproteinlipazelor din ţesutul
sub forma de TG
adipos este realizată de către
 Muschiul utilizeaza AG in
insulină.
vederea obtinerii energiei
 Acizii graşi eliberaţi, sunt Glicerolul este preluat de ficat
transportaţi prin sânge sub pentru a fi reutilizat
forma complexelor cu albumina
şi apoi sunt captaţi de ţesuturi
de unde sunt utilizaţi.
Digestia si absorbtia lipidelor
Resturile chilomicronice ce
rămân în sânge după acţiunea
lipoproteinlipazelor, sunt captate
de ficat prin ataşarea de
receptorii specifici pentru
apoB48 prezenţi în membrana
hepatocitului şi pătrund la
nivelul acestora prin endocitoză.

La nivelul hepatocitului are loc


fuzionarea veziculelor endocitate
cu lizozomii şi digestia resturilor
chilomicronice de către enzimele
lizozomale. Produşii lizozomali
de digestie (acizi graşi,
aminoacizi, glicerol, colesterol,
fosfat) pot fi reutilizaţi de către
celule.
Metabolismul lipidelor endogene
(sintetizate de catre ficat) VLDL

TG si
colesterolul sunt
sintetizate in
ficat sub forma
VLDL ce contin
apoB-100
Metabolismul VLDL

Apo C si apoE precum


si colesterol esterii sunt
achizitionati de la HDL
in circulatie

Apolipoproteinele sunt
transferate inapoi pe
HDL

Produsul final este VLDL


remanent (IDL)
Transportul acizilor grasi

 Apo-CII
activeaz
a LPL
ce
catalizea
za
hidroliza
TG
Captarea VLDL remanent

Particulele remanente
(IDL), daca prezinta apoE,
pot fi captate de catre
receptorii apoE/remanenti
de la nivelul ficatului
Conversia VLDL la LDL

Sub actiunea lipazei


hepatice IDL pierde
apolipoproteinele aditionale
(apoE) si este convertit la
LDL
Metabolismul LDL
LDL este indepartat
cu ajutorul
receptorilor
apoB100 ce sunt
exprimati
predominant in ficat
Captarea LDL de catre tesuturi

X X
Defect al receptorului LDL conduce la hipercolesterolemie
familiala
Arcus corneal (arcus senilis)
 Infiltratia cu
lipide a
stromei
corneene
Xantoame la nivelul tendoanelor
Xantoame eruptive

Celule
„spumoase“ –
macrofage ce
au inglobat
vacuole lipidice
Receptorul LDL
 Este localizat in membrana
celulara, leaga LDL si il introduce
in celula, este sintetizat in RE si
aparatul golgi
 Celulele contin mii de receptori,
acesta este o glicoproteina
organizata in cinci domenii: trei
extracelulare, unul membranar si
unul citoplasmatic
 Preluarea si digestia la nivelul
celulelor a LDL conduce la
eliberarea colesterolului in celule
favorizand aparitia procesului de
ateroscleroza
Metabolismul celular al LDL
LDL sunt captate de catre receptorul LDL in vezicule de clatrina
Metabolismul celular al LDL.
Clatrina

 Este o proteina
de transport
capabila sa
formeze prin
asociere
vezicule.
Metabolismul celular al LDL
LDL se desprinde de receptor, acesta reantorcandu-se pe membrana celulara
Metabolismul celular al LDL
In lizozom, lipidele sunt dezeterificate; proteinele sunt hidrolizate
Metabolismul celular al LDL
Cresterea colesterolului liber scade captarea si sinteza de colesterol;
creste esterificarea colesterolului
Metabolismul HDL

 HDL este secretat in


forma discoidala de
catre ficat si intestin
 El colecteaza
colesterol de la
tesuturi si se
matureaza in forma
sferica sub actiunea
LCAT (lecitin
colesterol acil
transferaza)
Metabolismul HDL
De ce acizii grasi sunt utilizati ca
sursa de energie?
Exista 2 motive:
1. Atomii de carbon se gasesc in stare redusa (CH2) deci
energia care se obtine prin oxidarea lor este maxima
2. Acizii grasi nu sunt hidratati de aceea se pot impacheta
mult mai strans in depozite comparativ cu zaharurile
Rezultat: o cantitate de energie de 6 ori mai mare
comparativ cu cea obtinuta din proteine sau glicogen
Semnalul hormonal elibereaza
acizii grasi
Adrenalina Insulina

+
ATP cAMP AMP

Inactive PK Active PK

Inactive HSL Active HSL

TG FFA + glycerol

HSL = hormone sensitive lipase PK = protein kinase


Soarta glicerolului
Glicerolul este convertit la dihidroxiaceton fosfat, prin
reactiile catalizate de:
1 Glycerol Kinase
2 Glycerol Phosphate Dehydrogenase.
Si intra in gluconeogeneza

+
CH2 OH CH2 OH
H + CH OH
+
ATP ADP NAD NADH 2

HO CH HO CH C O
1 2
CH2 OH CH2 O PO3 
CH2 O PO3

glycerol glycerol-3-P dihydroxyacetone-P


Catabolismul acizilor grasi.
β - oxidarea
 Este un proces prin care se indeparteaza 2 atomi de C, in
acelasi timp cu oxidarea atomului de carbon β.

   
CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 COOH
β - oxidarea
 Toate celulele cu exceptia eritrocitului pot utiliza
acizii grasi ca sursa de energie
 Β-oxidarea este un proces MItocondrial
 Prezinta 3 etape:
- a. Activare
- B. Transport in mitocondrie
- C oxidare
Activarea acizilor grasi
Activarea acizilor grasi este un proces
complex dar el regleaza sinteza si
degradarea acestora
Oxidarea acizilor grasi
 Etapa initiala: este o etapa consumatoare de
energie si se sintetizeaza acil CoA (etapa de
activare )
Succesiune de 4 reactii ce se repeta ciclic forman
o spirala descrisa de Linen
Se formeaza C/2 moli de acetil CoA
Bilantul beta oxidarii acidului palmitic
 Accidul palmitic este C-16
 Etapa de initiere - 1 ATP
 Step 1 - FAD in e.t.c. = 2 ATP
 Step 3 - NAD+ in e.t.c. = 3 ATP
 Total ATP per turn = 5 ATP
 Exemplu: Acid palmitic = 16 carbon = 8 acetil
group
 Numarul de turns al spiralei = 8-1 = 7 turns
 ATP = 7 turns * 5 per turn = 35 ATP.
 NET ATP = 35 - 1 = 34 ATP
Bilantul beta oxidarii
 NET 12 ATP per turn C.A.C.
 8 Acetyl CoA = 8 turns C.A.C.
 8 turns x 12 ATP/C.A.C. = 96 ATP
 ATP TOTAL 130 ATP

Reprezinta sursa de energie pentru celula si


generaza o mare cantitate de apa (130/
palmitoilCoA) – „camila in desert“
Soarta acetil CoA
Glucose-6-phosphatase
glucose-6-P glucose
Gluconeogenesis Glycolysis
 In infometare oxaloacetatul
pyruvate
fatty acids
intra in gluconeogeneza
acetyl CoA ketone bodies  acetilCoA formeaza corpi
cholesterol cetonici
oxaloacetate citrate

Krebs Cycle
Metabolismul corpilor cetonici
(cetogeneza)

 Acetona se elimina prin


plaman
 Acetoacetatul si
hidroxibutiratul sunt utilizati
in scop energetic
cetogeneza
CoASH O O
O O
CoA
CoA + CoA H3C C S
H3C S H3C S Thiolase H2
acetoacetyl CoA

CoA
H3C S

CoASH

OH O

OOC CoA
cholesterol S
C C
H2 CH 3 H2

O
hydroxy-methyl-glutaryl CoA
CoA (HMG CoA)
H3C S

O O NADH NAD+ OH
CO2
OOC C OOC CH
C
C CH 3 C CH 3
H3C CH 3 H2
H2
acetone acetoacetate -hydroxybutyrate

KETONE BODIES
Corpii cetonici sunt oxidati in
mitocondriile tesuturilor
extrahepatice
COOH
CH2
CH2
C O CH3
SCoA C O
succinyl CoA S CoA
CH3 NADH CH3 acetyl CoA
acetoacetate CH3 CoASH
NAD+
HC OH C O succinyl CoA C O
transferase
CH2 CH2 CH2
C O -hydroxybutyrate C O C O
-ketothiolase
OH dehydrogenase OH S CoA
-hydroxybutyrate acetoacetate acetoacetyl CoA
COOH CH3
CH2 C O
CH2 S CoA
COOH acetyl CoA
succinate
Cetoza apare in
diabet, infometare,
dieta bogata in lipide
Corpii cetonici se
acumuleaza in
organism
Acidoza apare cand
pH-ul scade sub 7,4
Ketone Bodies
Biosinteza acizilor grasi
 Sursa majora de atomi de carbon este
glucoza
 Excesul proteic din dieta poate fi
convertit la acizi grasi prin
intermediul acetilCoA sau a
intermediarilor ciclului Krebs
 Sinteza acizilor grasi are loc in ficat,
dar se poate realiza si in tesutul
adipos
 Glucoza este transformata in
acetilCoA prin intermediul citratului
(intermediar al ciclului krebs)
 acetilCoA se condenseaza printr-o
serie de reactii catalizate de
complexul acid gras sintaza,
formand acid palmitic
 Acidul palmitic este apoi convertit la
alti acizi grasi
Biosinteza acizilor grasi
A. Conversia glucozei la acetilCoA
 In citosol: glucoza via glicoliza este
transformata in piruvat
 In mitocondrie: piruvatul este
transformat la acetilCoA sub actiunea
piruvatdehidrogenazei si la oxaloacetat
sub actiunea piruvatcarboxilazei
 acetilCoA si oxaloacetatul condenseaza
pentru a forma citrat ce este transportat
din mitocondrie in citosol
 In citosol: citratul este scindat de catre
citratliaza cu formarea AcetilCoA si Malatul este transformat la
oxaloacetatului piruvat sub actiunea enzimei
 Oxaloacetatul este convertit la malat sub malice NADP+ dependente
actiunea malatdehidrogenazei (fiind o sursa de NADPH,
alaturi de calea
pentozofosfatilor)
Biosinteza acizilor grasi
B. Conversia acetilCoA la malonilCoA
 acetiCoA este carboxilata la
malonilCoA sub actiunea acetilCoA
carboxilazei enzima
biotindependenta.
 malonilCoA serveste ca donor de
atomi de carbon (2 atomi) in
elongarea lantului acizilor grasi sub
actiunea complexului acidgras sintaza
 acetilCoA carboxilaza (enzima
limitanta de viteza) este activata de
insulina si inhibata de glucagon
,citratul este inhibitor
 Un rap insulina/glucagon crescut
activeaza acetilCoA carboxilaza si
acid gras sintaza (urmatoarea enzima
din sinteza acizilor grasi)
Biosinteza acizilor grasi

C. Complexul acid gras sintaza (sinteza


acidului palmitic)
 Complexul acid gras sintetaza o enzimă
multifuncţională alcătuită din doi dimeri
identici, fiecare având şapte funcţii catalitice
specifice
 un segment transportor de grupări acil (ACP-
acyl carrier protein) - conţine un rest de
fosfopanteteină ce provine de la acidul
pantotenic (vitamina B5) sau prin scindarea
coenzimei A.
Biosinteza acizilor grasi
 Un rest acetil din acetilCoA este
transferat pe grupul Pan-SH al
ACP de pe o unitate şi apoi pe
gruparea Cys-SH de pe cealaltă
unitate.
 Restul malonil din malonilCoA
se ataşează restului Pan-SH al
primei unitaţi, rămas acum liber
şi
 are loc o reacţie de condensare
cu restul acetil de pe gruparea
Cys-SH în urma căreia se
formează CO2 şi un derivat β-
cetoacil cu 4 atomi de carbon,
ce este acum ataşat de gruparea
Pan-SH a ACP.
Biosinteza acizilor grasi
Urmează o serie de trei reacţii
 reducerea derivatului β-cetoacil
la un alcool (β hidroxiacil),
 deshidratarea alcoolului cu
formarea unei duble legături
(derivat enoil-)
 reducerea dublei legături în
prezenţa NADPH ca echivalent
reducător şi formarea unui acid
gras saturat cu 4 atomi de
carbon (acid butiric).
Biosinteza acizilor grasi
 Acidul gras cu patru atomi de
carbon este transferat pe gruparea
Cys-SH
 are loc condensarea în continuare
cu un alt grup malonil. Această
secvenţă de reacţii se continuă
până când se formează un lanţ cu
16 atomi de carbon.
 Reacţia care încheie procesul este
eliberarea acidului palmitic printr-
o reacţie de hidroliză.
 Acidul palmitic este mai departe
elongat sau desaturat în vederea
sintezei altor acizi graşi.
Biosinteza acizilor grasi

D. Elongarea acizilor graşi


 necesită activarea acidului palmitic la
palmitoilCoA
 pot fi elongaţi cu câte doi atomi de
carbon printr-o succesiune de reacţii ce
au loc în reticulul endoplasmic.
 MalonilCoA serveşte drept donor al
celor 2 unităţi de atomi de carbon iar
NADPH-ul furnizează echivalenţi
reducători
 sintezei stearilCoA din palitoilCoA
(creier)
Biosinteza acizilor grasi nesaturati

 Biosinteza acizilor graşi


nesaturaţi este un proces care
necesită oxigen molecular,
NADH şi citocrom b5.
 Reacţia are loc în reticulul
endoplasmic şi constă în
oxidarea celor doi acizi graşi şi
a NADH.
 Acizi graşi monosaturaţi acidul
palmitoleic şi oleic sunt obţinuţi
din acizii graşi corespunzători
(palmitic şi stearic).
Biosinteza acizilor grasi nesaturati
 Enzimele de desaturare ce se găsesc în
organismul uman pot plasa dublele
legături doar între atomul de carbon 10
şi gruparea carboxil.
 Acizi graşi monosaturaţi acidul
palmitoleic şi oleic sunt obţinuţi din
acizii graşi corespunzători (palmitic şi
stearic).
 Acest sistem de desaturare mai poate
introduce o a doua dublă legătură între
gruparea carboxil şi precedenta.
 Prin combinarea reacţiilor de elongare
acidul linoleic poate fi transformat în
acid arahidonic (20:4,∆5,8,11,14).
Biosinteza triacilglicerolilor
 are loc în ficat şi ţesutul adipos
folosind ca intermediar acidul
fosfatidic.
 Sursele de glicerol-3-fosfat, ce oferă
restul glicerol din structura
triacilglicerolilor, sunt diferite în ficat
şi ţesutul adipos:
 glicerol-3-fosfatul este produs prin
fosforilarea glicerolului sub acţiunea
glicerolkinazei sau prin reducerea
dihidroxiacetonfosfatului provenit din
glicoliză.
 Ţesutul adipos nu posedă
glicerokinază şi poate produce
glicerol -3-fosfatul doar din glucoză
pe calea dihidroxiacetonfosfatului
 ţesutul adipos poate stoca acizii graşi
doar atunci când glicoliza este
activată, imediat postprandial.
Biosinteza triacilglicerolilor
 Sinteza triacilglicerolilor în ficat
şi ţesutul adipos urmează
aceeaşi cale.
 Glicerol-3-fosfatul reacţionează
cu acetilCoA formând acidul
fosfatidic.
 Acesta este defosforilat cu
formarea diacilglicerolului.
 O altă moleculă de acid gras
reactionează cu diacilglicerolul
rezultând triacilglicerol.
Biosinteza triacilglicerolilor
 Triacilglicerolul produs în
reticulul endoplasmic neted din
ficat este împachetat împreună cu
colesterol, fosfolipide şi proteine,
pentru a forma VLDL,
 Sunt prelucrate la nivelul
complexului Golgi şi apoi
secretate în circulaţia sanguină.
 Chilomicronii si VLDL sunt
captati de muschi unde sunt
scindati la acizi grasi si glicerol
 In tesutul adipos acizii grasi sunt
folositi pentru stocare sub forma
de triacilgliceroli imediat
postprandial
Stocarea TAG in tesutul adipos
 Adipocitul secretă lipoproteinlipaza
pe care o eliberează la nivelul
capilarelor ţesutului adipos atunci
când raportul insulină/glucagon este
mare.
 Lipoprotein lipaza (LPL) scindează
triacilglicerolii din VLDL şi
chilomicroni în acizi graşi şi glicerol.
 Acizii graşi intră în adipocit şi sunt
activaţi la acilCoA, care reactionează
cu glicerol-3-fosfatul formând
triacilglicerol.
 Izoenzima din ţesutul adipos având
Km mare este activă imediat
postprandial, atunci când nivelul
chilomicronilor şi VLDL este mare.
Scindarea TAG interprandial

 In perioadele interprandiale
rap glucagon/insulina creste
determinand cresterea
cAMP;
 Proteinkinaza A este
activata si fosforileaza HSL
(lipaza hormonsensibila)
activand-o;
 HSL-P scindeaza acizii grasi
din structura TAG
 Insulina stimuleaza
fosfataza inhiband astfel
HSL
Reglarea lipogenezei si lipolizei
 Deoarece ţesutul adipos nu posedă
glicerokinază glicerolul rezultat este
captat de ficat şi fosforilat la
glicerol-3-fosfat care este apoi
utilizat în vederea unei noi sinteze
de triacilgliceroli.
 insulina, prin intermediul factorului
de transcripţie SREBP-1c,
stimulează procesul de glicoliză si
lipogeneza prin activarea unor
enzime cheie precum
fosfofructokinaza-1, GPAT SREBP-1c –
 activează defosforilarea sterol regulatory binding
piruvatdehidrogenazei, astfel protein 1c
piruvatul produs în glicoliză poate fi GPAT – glicerol fosfat acil
oxidat în ciclul Krebs, transferaza
 stimulează conversia glucozei la HSL – lipaza hormon-
acizi graşi în ţesutul adipos. sensibila
Metabolismul colesterolului
 Colesterolul este deosebit de bine
studiat datorita implicatiei lui in
patofiziologia peretelui vascular
(ateroscleroza).
 insolubilitatea colesterolului face
necesar transportul sub forma
complexata de lipoproteine:
chilomicroni (intestin) si very-low-
density lipoprotein (VLDL) (ficat)
 Rol fiziologic: stabilizarea
membranelor celulare, precursor in
sinteza bilei, precursor in sinteza
hormonilor steroidici
 Colesterolul poate fi sintetizat in
organism (endogen) din acetilCoA,
dar poate fi introdus în organism şi
prin alimente (exogen). Sursele
alimentare majore fiind reprezentate
de ouă şi carne (carnea roşie, ficat şi
creier).
Surse de colesterol
Biosinteza colesterolului
 Precursorul colesterolului
endogen (sintetizat in
organism) este acetilCoA
(glucoza, acizi grasi,
aminoacizi);
 Sinteza colesterolului are
loc in trei etape:
1. Condensarea a 3 molecule
de acetilCoA cu formarea
mevalonatului. Etapa
cheie in reglarea sintezei
colesterolului. Enzima
cheie fiind HMG-CoA
reductaza citosolica, ce
este si tinta terapeutica.
Biosinteza colesterolului
Reglarea sintezei colesterolului
 Reglarea sintezei colesterolului are
loc la trei niveluri:
 A. La nivel transcripţional - HMG-
CoA reductaza localizată în
membrana reticulului endoplasmic
este controlată de SREBP (Sterol
Regulatory Element Binding
Protein). Acesta activează sinteza a
peste 30 de gene implicate în sinteza
colesterolului prin legare la SRE
(Sterol regulatory Element).
 SREBP este localizat în membrana
reticulului endoplasmic şi este
eliberat prin acţiunea a două
proteaze: SCAP (SREBP Cleavage-
Activating Protein) şi S2p (Site 2
protease) in functie de nivelul
Reglarea sintezei colesterolului
 B. Sinteza colesterolului este
controlată în majoritatea
ţesuturilor printr-un mecanism
de feedback, în care produsul
final al sintezei, colesterolul
este inhibitor al sintezei HMG-
CoA reductazei.
 Sărurile biliare inhibă şi ele
HMG-CoA reductazei alături de
colesterol prin proteoliza şi
degradarea enzimei, proces
intensificat de steroli .
Reglarea sintezei colesterolului
 C. Stimularea sau inhibarea
enzimei este realizată prin
modificări covalente,
fosforilare şi defosforilare,
forma defosfo reprezentând
forma activă a enzimei.
 AMPc, glucagonul, steroizii
la niveluri crescute
fosforilează enzima
inactivând-o, insulina,
hormonii tiroidieni
promovează forma defosfo
(activă) a enzimei.
Esterificarea colesterolului
 Esterificarea colesterolului cu
acizii graşi poate fi realizată la
nivelul grupării hidroxil
realizând esteri ai colesterolului
usor de incorporat in structura
lipoproteinelor.
 Enzimele ce realizează
esterificarea colesterolului sunt:
- lecitin:colesterol acil transferaza
(LCAT)- enzimă localizată în şi
esterifică colesterolul asociat
particulelor de HDL;
- acil:colesterol aciltransferaza
(ACAT) – localizată în celule,
aceasta stochează colesterolul în
vederea sintezei hormonilor
steroizi.
Catabolismul colesterolului. Sinteza acizilor
biliari
 calea majora de catabolizare
fiind reprezentata de
transformarea lui in acizi biliari.
 Sinteza are loc la nivelul
hepatocitului, de aici sunt
secretati in canaliculele biliare si
dupa tranzitul prin vezicula
biliara ajung in duoden
 1. Colesterolul suferă procese de
hidroxilare şi degradare
oxidativă a catenei laterale în
urma cărora se formează acizii
biliari primari: acidul colic si
chenodezoxixolic
Catabolismul colesterolului. Sinteza acizilor
biliari
 La nivelul ficatului acizii biliari
primari sunt conjugaţi cu
glicocol sau cu taurina
rezultând acizii glicocolic,
taurocolic,
glicochenodezoxicolic şi
taurochenodezoxicolic
 În compoziţia bilei aceştia se
găsesc sub forma sărurilor de
sodiu şi respectiv potasiu
(săruri biliare).
Catabolismul colesterolului. Sinteza acizilor
biliari
 La nivelul intestinului după
solubilizarea lipidelor alimentare şi
absorbţia acestora, acizii biliari sunt
supuşi unor transformări catalizate de
enzime ale florei bacteriene:
hidroxilarea nucleului sterolic în
poziţia 7 şi hidroliza legăturii
amidice.
 În urma acestor transformări se
formează acizii biliari secundari:
acidul dezoxicolic şi respectiv acidul
chenodezoxicolic (litocolic).
 Acizii biliari secundari sunt absorbiţi
în porţiunea distală a ileonului şi prin
sistemul port ajung la ficat, unde sunt
conjugaţi şi eliminaţi din nou în
intestin împreună cu alţi acizi biliari
primari, realizându-se astfel circuitul
enterohepatic.
Catabolismul colesterolului. Sinteza acizilor biliari
 5% din acizii biliari nu sunt reabsorbiţi şi se elimină prin
fecale (sub formă de coprostanol şi coprostanonă), constituind
o cale de eliminare a colesterolului.

 Ştiind că fondul de acizi biliari ai organismului este de 2-4g, şi


aceştia sunt recirculaţi de 6-8 ori/zi, rezultă ca 12-32g parcurg
zilnic circuitul enterohepatic. Pierderile intestinale de acizi
biliari fiind de aproximativ 0,2-0,6g/zi.
Metabolismul glicerofosfolipidelor
 Acizii grasi din dieta sau cei sintetizati in organism din glucoza
sunt precursorii glicerofosfolipidelor si sfingolipidelor
 Sinteza glicerofosfolipidelor are ca precursor glicerol-3-
fosfatul ce reacţionează cu acilCoA pentru a forma acidul
fosfatidic.
 O particularitate a biosintezei fosfatidelor este participarea
unor precursori în forme active de derivaţi ai citidin
difosfatului (CDP) precum: CDP-colină, CDP-etanolamină,
CDP-diglicerid.
 Acidul fosfatidic este clivat la DAG (diacilglicerol)
 In sinteza fosfatidilcolinelor DAG reactioneza cu CDP-colina
 Fosfatidiletanolamina este formata prin reactie similara in locul
CDP colinei fiind CDP etanolamina ce poate fi convertita la
fosfatidilserina. Acestea sunt componente importante ale
membranelor celulare.
Metabolismul glicerofosfolipidelor
Metabolismul glicerofosfolipidelor
 In a 2a cale de sinteza CDP-
diacilglicerolul reactioneaza cu
fosfatidilglicerolul si formeaza
cardiolipine. Componente
importante ale membranelor
celulare.

 Sau cu inozitolul formand


fosfatidilinozitol 4,5 bifosfat
(PIP2), component al
membranelor celulare care in
urma unui stimul (legarea
hormonului de receptorul
membranar) este clivat in
mesageri secunzi (DAG, IP3).
Metabolismul glicerofosfolipidelor
 Degradarea
glicerofosfolipidelor este
realizată de fosfolipaze
localizate în membrana celulară
sau în lizozomi.
 Asupra glicerofosfolipidelor
acţionează diverse fosfolipaze.
 Prin acţiunea secvenţială a
acestor enzime fosfatidele sunt
hidrolizate la acizi graşi,
glicerol şi fosforilcolină.
 Fosfolipaza C este activata
hormonal, scindeaza PIP2 cu
formarea DAG si IP3 –
mesageri secunzi
Metabolismul sfingolipidelor
 Sinteza sfingolipidelor incepe cu formarea ceramidei:
- Precursorul este sfingozina ce este sintetizata din serina si acid
palmitic
- Formarea unei legaturi intre acidul gras si sfingozina conduce
la formarea ceramidei
 Ceramida reactioneaza cu fosfatidilcolina si formeaza
sfingomielina – componenta a tecilor de mielina;
 Reactioneza cu UDP – galactoza si formeaza
galactocerebrozide. Acestea pot forma sulfatide (majoritare in
creier) si globozide
 Reactioneaza cu UDP-glucoza si formeaza gangliozide
Metabolismul sfingolipidelor
Metabolismul sfingolipidelor

 Constituenţii majori ai surfactantului


pulmonar fiind:
dipalmitoilfosfatidilcolina,
fosfatidilglicerol, apoproteine şi
colesterol
 contribuie în mod normal la
reducerea tensiunii superficiale la
nivelul alveolelor pulmonare,
prevenind colabarea acestora.
 Copii născuţi prematur nu
sintetizează după naştere o cantitate
suficientă de surfactant ceea ce
determină apariţia sindromului de
detresă respiratorie.
Metabolismul sfingolipidelor

 Nivelul lecitinei şi
sfingomielinei în lichidul
amniotic ajută la identificarea
nou-născuţilor prematuri ce
sunt predispuşi la sindromul de
detresă respiratorie.
 Administrarea unei doze de
surfactant pulmonar
intratraheal la nou-nascuţii
prematuri imediat după naştere
poate îmbunătaţii funcţia
respiratorie fara să crească însă
rata de supravieţuire.
 Degradarea sfingolipidelor este
realizata de enzime lizozomale.
Deficienta acestora conduce la
sfingolipidoze
Patobiochimie. Rolul colesterolului in
ateroscleroza
 Ateroscleroza este o boală în care
plăcile formate la nivelul pereţilor
majorităţii arterelor, îngustează
lumenul vascular şi scad elasticitatea
vasculară.
 Placa este alcătuită din celule
musculare netede, lipide şi detritusuri
celulare ce se acumulează la nivelul
intimei peretelui arterial.
 Colesterolul face parte din constituţia
plăcii ateromatoase.
Patobiochimie. Rolul colesterolului
in ateroscleroza

O c c lu s
iv e
T h ro mb u s

I tima lIn ju ry
n L ip id -R ic h P la q u e F ib ro mu s
c u la r
F a tyS tre a k P la q u e D is
ru p io
t n T h ro mb u s Ly
i
s Re s
pons
e O c c lu s
io n

Ath e ro g e n ic Ris
k Fa c to rs Th ro m
b o g e n ic Ris
k Fa c to rs

20 40 50 60
0
Ag e (y
e a rs
)
Disfunctii endoteliale
 Cresterea permeabilitatii la
lipoproteine si constiuenti
plasmatici mediata de NO,
PDGF, AG-II, endothelin.
 Supraexprimarea moleculelor
de adeziune leucocitara (L-
selectin, integrins, etc).
 Supraexprimarea moleculelor
de adeziune endoteliala E-
selectin, P-selectin, ICAM-1,
VCAM-1).
 Migrarea leucocitelor in
peretele arterial
Formarea depozitelor de lipide
Formarea unei leziuni avansate
complicate
Formarea unei placi instabile
Ruptura placii si formarea de
trombusi
Thrombus Fibrous cap

1 mm
Lipid core
Illustration courtesy of Frederick J. Schoen, M.D., Ph.D.
Mortalitatea prin boli cardiovasculare este
corelata cu nivelul colesterolului
CHD Death Rate/1000

18 Six Year CHD Mortality from


16 MRFIT
14
12
10
8
6
4 Borderline
2 Desirable High HIGH
0
140 160 180 200 220 240 260 280 300
Plasma Cholesterol (mg/dl)
LaRosa et al, 1990
Rolul LDL in Ateroscleroza
LDL intra in peretele arterial unde pot fi modificate

Lumen vascular
LDL

Endothelium
Oxidarea lipidelor LDL Hidroliza Fosfatidilcolinei
si ApoB la lizofosfatidilcolina
Agregare Alte modificari chimice

LDL modificat
Modificarea LDL este proinflamatorie Intima

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.


Lipids Online
Rolul LDL in ateroscleroza
Vessel Lumen
Monocyte

LDL

Endothelium
MCP-1 LDL

Modified LDL

Intima

Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:2039-2046.


Role of LDL in Atherosclerosis

Monocyte
Vessel Lumen

LDL

Endothelium
MCP-1
LDL
Intima
Modified LDL

Modified LDL Promote


Differentiation of
Monocytes into
Macrophage Macrophages

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.

Lipids Online
Role of LDL in Atherosclerosis

Monocyte Vessel Lumen


Adhesion LDL
Molecules

Endothelium
MCP-1
LDL

Cytokines
Modified LDL

Macrophage
Intima

Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:319-326.

Lipids Online
Role of LDL in Atherosclerosis

Monocyte Vessel Lumen

Adhesion LDL
Molecules

Endothelium
MCP-1
LDL

Modified LDL
Taken up by
Macrophage

Intima
Foam Cell Macrophage

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.

Lipids Online
Role of LDL in Atherosclerosis

Monocyte Vessel Lumen

Remnant Lipoproteins

Adhesion Endothelium
MCP-1
Molecules
Remnants

Modified Intima
Cytokines Remnants
Growth Factors
Metalloproteinases

Macrophage
Cell Proliferation
Foam Cell Matrix Degradation

Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676.

Lipids Online
HDL este protector
120 110
186 events in 4,407
per 1,000 (in 6 years)

100 men (aged 40–65 y)

80
Incidence

60

40 30
21
20

0
< 35 35–55 > 55
HDL-C (mg/dL)

Assmann G, ed. Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart


Disease. Munich: MMV Medizin Verlag, 1993
Lipids Online
HDL previne formarea celulelor
spumoase
Monocyte Vessel Lumen

LDL

Adhesion Endothelium
Molecules
MCP-1
LDL

Cytokines Modified LDL

Foam
Cell
Macrophage

HDL promoveaza efluxul de colesterol


Intima

Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.


Lipids Online
HDL inhiba oxidarea LDL

Monocyte
Vessel Lumen

LDL

Adhesion Endothelium
Molecules
MCP-1
LDL
HDL Inhiba
Oxidarea
Cytokines Modified LDL LDL

Foam
Cell
Macrophage

Intima
HDL promoveaza efluxul de Colesterol

Mackness MI et al. Biochem J 1993;294:829-834.


Lipids Online
HDL Inhibits Expression of
Adhesion Molecules
Monocyte HDL Inhiba exprimarea moleculelor de adeziune

LDL Vessel Lumen

Adhesion Endothelium
Molecules
MCP-1
LDL

HDL inhiba
Cytokines Modified LDL oxidarea LDL

Foam
Cell
Macrophage
HDL promoveaza efluxul de Intima
colesterol

Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.


Lipids Online
Patobiochimie. Rolul colesterolului in
ateroscleroza
Factorii de risc aterosclerotic sunt reprezentaţi de:
 vârsta– bărbaţi peste 45 de ani; femei peste 55 de ani;

 istoria genetică a individului;

 fumatul;

 hipertensiunea arterială (TA peste 140/90 mm Hg);

 HDL colesterol scăzut; LDL-colesterol crescut

 obezitate(mai mult de 30% peste greutatea normală);

 diabet zaharat;

 sedentarism;
Mediatorii chimici ai inflamatiei
 A nu se confunda inflamatia cu infectia!
 Producţia de prostaglandine, leukotriene şi
izoprostani face parte din răspunsul inflamator

Figura 1. Mediatori rapizi ai inflamatiei, prostaglandine (PG),


 Acidul arahidonic împreuna cu acizii linoleic,
linolenic, di-homolinolenic face parte din
categoria acizilor graşi nesaturaţi implicaţi în faza
rapidă, mediată chimic a inflamaţiei
CO2 H
Linoleic Acid or 18:29,12 or 18:2 -6

CO2 H

-Linolenic Acid or 18:36,9,12 or -3

CO2H PG1
Series
Dihomo -Linolenic Acid or 20:38,11,14

CO2 H PG2
Series
Arachidonic Acid or 20:45,8,11,14

CO2H PG3
Series
Eicosapentaenoic Acid or 20:55,8,11,14,17
Sinteza prostaglandinelor din
acidul arahidonic
CO2H

Cyclooxygenase

O CO2 H
O
OOH
PGG2
Peroxidase

O CO2 H
O
OH
PGH2

Figura 4. Sinteza Prostaglandinelor (PGG2 si PGH2) din


acidul arahidonic.
Ciclooxigenaze
 Prima ciclooxigenază descrisă a fost ciclooxigenaza-1 exprimată constitutiv
(în mod fiziologic) în plachetele sanguine şi stomac
 A doua enzima, ciclooxigenaza-2 a fost descoperită în 1990s şi este fiind
indusă de către citokine ca răspuns la inflamaţie, leziuni, atacuri epileptice.
Totuşi în creier, COX-2 este exprimata constitutiv (în mod fiziologic) în
timpul activităţii sinaptice, subliniind specificitatea de organ a acestei enzime.
 COX-3 a fost descoperită recent, în 2002, şi este extrem de abundentă în
inimă şi cortexul cerebral, fiind implicată în mediatizarea durerii.
ciclooxigenaze