Sunteți pe pagina 1din 6

Rolul ficatului n biochimia lipidelor

Este nendoielnic faptul c ficatul joac un rol esenial n biochimia lipidelor; astfel, referatul de fa ncearc, n prima parte, s explice n ce msur influeneaz ficatul metabolismul lipidic (la individul sntos), pentru ca, n partea a doua, s sublinieze rolul ficatului n tulburri ale metabolismului lipidic.

Cteva cuvinte despre ficat: de ce este att de important pentru lipide? Ficatul este un organ foarte activ metabolic i aerob. Primete 28% din sngele circulant i , din tot oxigenul utilizat de corp, folosete aproximativ o cincime. Ficatul este esenial pentru cile metabolice ale proteinelor, glucidelor i lipidelor, ntruct el sorteaz principiile nutritive proaspt sosite de la tubul digestiv i decide ce se ntmpl cu ele: le depoziteaz sub alte forme, le degradeaz, le distribuie altor esuturi (n scop energetic sau de depozitare). De la acest algoritm nu se abat nici lipidele, cu toat diversitatea lor. Aa cum vom vedea mai departe, exista anumite ci metabolice pentru lipide care pot fi iniiate/completate doar n ficat, datorit bagajului enzimatic unic cu care sunt nzestrate hepatocitele. Cum ajung lipidele (i care dintre ele) la ficat? La fel ca celelalte principii alimentare, i lipidele i ncep drumul spre esuturi odat cu procesul de absorbie de la nivelul mucoasei tubului intestinal. Enterocitele din intestinul subire preiau acizii grai (introdui n tractul digestiv sub form de trigliceride, scoi din trigliceride sub aciunea lipazelor pentru a favoriza absorbia lor i apoi reintegrai n trigliceride la nivelul reticulului endoplasmatic neted al enterocitului), colesterolul, monogliceridele, lecitina pe care le secret mai departe n limf, sub form de agregate mari de proteolipide numite chilomicroni. Chilomicronii sunt alctuii din trigliceride (80%-90%), fosfolipide, colesterol i cteva apoproteine, care vor ajunge n cele din urm n snge, din limf, prin canalul toracic. Lipoproteinlipaza din pereii capilarelor din esutul adipos i din muchi va digera parial trigliceridele din chilomicroni. Vor rezulta glicerol, acizi grai liberi i chilomicroni mici, reziduali, srcii de trigliceride, dar bogai n colesterol. Pe de-o parte, glicerolul i acizii grai vor intra n muchi i n esutul adipos; pe de alt parte, chilomicronii rmai n snge sunt transportai la ficat, unde sunt captai de hepatocite. Aceste celulele prezint la polul bazo -lateral nite receptori pentru LDL care se cupleaz i cu chilomicroni, iar chilomicronul va fi endocitat, apoi degradat de lizozomi. Colesterolul i trigliceridele nu sunt singurele lipide care intr n hepatocit: acizii grai liberi n exces, rezultai n urma aciunii lipoproteinlipazei sunt captai de hepatocit prin 2 modaliti diferite: difuzie facilitat i o micare de flip-flop de-a lungul membranei.

Ce se ntmpl cu lipidele n ficat? Acizii grai: Pentru a folosi energia stocat n acizii grai, acetia sunt eliberai din trigliceride i, mpreun cu cei liberi intrai n celula hepatic, vor fi degradai pn la acetil CoA, care, la rndul ei, va intra n ciclul Krebs. O alt soart pentru acizii grai nefolosii de hepatocit este de a fi reconvertii la trigliceride (lipogenez) ce vor fi eliberate napoi n snge. Calea metabolic a acizilor grai specific ns numai ficatului este biosinteza corpilor cetonici. Corpii cetonici se sintetizeaz n mitocondriile hepatocitelor cnd concentraia acizilor grai n snge este mare (foame, inaniie, diet bogat n grsimi, diabet insulino-dependent). Acizii grai sunt surs de acetil-CoA (rezultat n urma -oxidrii), care se poate transforma n acetoacetat sau D- -hidroxibutarat, compui ce mpreun cu acetona reprezint principalii corpi cetonici ai organismului. Practic, ei reprezint echivalentul hidrosolubil al acizilor grai i devin principala surs de energie n inaniie pentru inim, muchi scheletici, rinichi. Acetoacetatul nu poate fi prelucrat mai departe de ficat n scopul obinerii de energie pentru alte esuturi, fiind cedat n snge i preluat de esuturile extrahepatice. n hepatocite, mai poate avea loc i biosinteza acizilor grai din glucoz. Colesterolul se gsete n bil (pur sau n derivai), n membrane (n mod egal distribuii), n esuturi, n snge (VLDL, LDL). Indiferent de originea colesterolului, punctul principal de control al metabolismului su este ficatul. Astfel, aa cum am pun ctat anterior, colesterolul ajunge n ficat din chilomicronii transportai prin limf, apoi prin snge , sau din HDL, dar poate fi i sintetizat de novo. Aproape toate esuturile pot sintetiza colesterol, dar cea mai mare cantitate este produs n ficat. Eliminarea colesterolului din ficat se face prin secreia sa n bil (simplu, esterificat sau dup ce a fost transformat n acid biliar) i prin exportul acestuia n snge, sub form de VLDL. Sinteza colesterolului se desfoar n mai multe etape i are loc exclusiv n citosol i n reticulul endoplasmatic neted: 1. Formarea de -hidroxil--metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) din Acetil-CoA, urmat de transformarea n mevalonat (etapa limitant de vitez) 2. Transformarea mevalonatului n izopren biologic activ 3. Condensarea a 6 uniti izoprenice cu formarea unei hidrocarburi cu 30 de atomi de carbon, numit scualen 4. Formarea primului compus steroidic prin ciclizarea scualenului, Lanosterolul 5. Transformarea lanosterolului n colesterol (necesit oxigen) Sinteza hepatic de colesterol este inhibat de prezena colesterolului n diet i de post, fiind stimulat de obstrucia canalelor biliare. Principala cale de catabolizare hepatic a colesterolului este transformarea acestuia n acizi biliari. Bagajul enzimatic corespunztor reaciilor de transformare n acizi biliari se gsete numai n hepatocite, la nivelul reticulului endoplasmatic i necesit intervenia citocromului P450, a NADPH, a unei citocrom P450 reductaze, a unuor compui tiolici i a oxigenului molecular. Astfel, printr-o succesiune de reacii, se vor forma acizii colic i

chenodezoxicolic, care se pot condensa cu glicin sau cu taurin. Acetia reprezint acizii biliari/srurile biliare (n funcie de pH) i ajung n canaliculele biliare, n vezica biliar i apoi n intestin. Majoritatea acizilor reajung n ficat (circuitul enterohepatic), o mic parte este modificat de flora intestinal la acizi bliari secundari, iar o alt parte este eliminat prin materiile fecale. Tot n hepatocite poate avea loc esterificarea colesterolului de ctre acil-CoA colesterol acil transferaz (ACAT). Astfel, colesterolul hidrofob intr n alctuirea VLDL i ajunge n snge, unde se transform pe rnd n IDL i LDL; colesterolul din LDL este captat de esuturi nonhepatice pentru integrarea sa n membranele celulare sau pentru depozitarea n vezicule. Pe scurt, ficatul controleaz metabolismul colesterolului prin: HMG-CoA (de reglarea activitii ei depinde transformarea colesterolului n acizi biliari), esterificarea de ctre ACAT (de viteza esterificrii depinde ct colesterol este eliminat sub form de VLDL) i receptorii LDL (de reglarea activitii lor depinde ct colesterol este captat de hepatocit). Trigliceridele: Biosinteza trigliceridelor are loc ntr-o mare msur i la nivel hepatic. Pentru a sintetiza trigliceridele, hepatocitul are nevoie de glicerol (pe care l ia din chilomicroni) i de acizi grai (despre care am vorbit anterior). Spre deosebire ns de alte esuturi, ficatul nu depoziteaz n mod normal trigliceridele, ci le elimin n snge sub form de VLDL pentru a fi folosite de esutul adipos sau de muchi. Glicerofosfatidele intr n alctuirea tuturor membranelor celulare, deci sinteza i degradarea lor are loc, n mod evident, i n ficat.

Care sunt principalele implicaii clinice relevante pentru rolul ficatului n metabolismul lipidic? Avnd n vedere cele discutate mai sus, devine evident faptul c orice afeciune a ficatului se va rsfrnge mai mult sau mai puin i n metabolismul lipidic. De aceea, analiza biochimic a sngelui, n particular a componentelor lipidice, poate oferi informaii importante, chiar decisive pentru diagnosticarea i tratamentul unei afeciuni hepatice. Ca punct de plecare, trebuie menionate valorile normale ale fraciunilor lipidice n ser: Lipide totale Trigliceride Colesterol total Colesterol liber Fosfolipide totale Acizi grai liberi 600-700 mg/dl 50-150 mg/dl 150-220 mg/dl 40-50 mg/dl 160-260 mg/dl 5-25 mg/dl

Testele clinice prin care se obin valorile fraciunilor lipidice sunt: 1). Dozarea lipidelor totale n ser prin metoda colorimetric a lui Zolliner test de triere pentru a depista dislipidemiile Serul este nclzit n prezen de acid sulfuric concentrat, dup care se adaug vanilin i acid fosforic. Astfel, lipidele sunt oxidate la cetone, care reacioneaz cu vanilina, dnd natere la compui colorai n violet. Dac valorile obinute sunt mai mici de 600 mg/dl, atunci poate fi vorba despre o necroz hepatic.

2). Dozarea fosfolipidelor serice Metoda se bazeaz pe mineralizarea prin fierbere cu acid percloric i acid azotic a lipidelor, urmat de tratarea ionilor fosforici cu molibdat de amoniu i cu reactiv Fiske-Subbarow. Concentraia fosfolipidelor este crescut substanial n obstrucia biliar intrahepatic sau extrahepatic.

3). Dozarea trigliceridelor Triglideridemia se poate obine fie printr-o metod enzimatic (presupune 4 reacii succesive, n urma crora se va obine un compus colorimetrabil de culoare roie), fie prin diverse tipuri de cromatografie.

4). Dozarea enzimatic a colesterolului Hipocolesterolemia poate fi asociat cu necroza hepatic, n timp ce hipercolesterolemia poate fi cauzat de obstrucii biliare, afeciuni hepatice. Relevant pentru tema referatului este i faptul c o metod de reducere a sintezei de colesterol este tratarea cu inhibitori de HMG-CoA reductaz (enzima-cheie n biosinteza colesterolului din citosolul hepatocitelor).

Cele prezentate mai sus vorbesc despre cum influeneaz un ficat bolnav metabolismul lipidic, implicit valorile lipidelor n snge. ns se poate pune i invers problema: Pot oare lipidele s fie cele care, printr-o absorbie nepotrivit sau printr-un aport excesiv, s aib un efect negativ asupra ficatului? Rspunsul este categoric da, cea mai evident oglindire a acestui mecanism fiind steatoza hepatic.

Steatoza hepatic (ficatul gras) este o afeciune reversibil a ficatului, care const n acumularea de trigliceride n celulele hepatice. Cel mai adesea este asociat cu obezitatea, cu consumul de alcool sau cu diabetul i poate duce n timp la apariia steatohepatitei, iar ntr-un ultim stadiu, la ciroz. Clasic, se vorbete despre steatoz alcoolic i non-alcoolic, ns ncadrarea nu este tocmai una riguroas, mai corect vorbindu-se despre steatoz ca avnd un mecanism de apariie multifactorial. Henry Vlzke [5] identifica n patogeneza steatozei hepatice: Componente specifice steatozei hepatice alcoolice: Aici el include efectele toxice ale acetaldehidei (metabolit al etanolului), creterea NADH care determin, printre altele, lipogeneza crescut i un transport redus al triglicerid elor din ficat. Componente specifice steatozei hepatice nonalcoolice: n general, cantitatea crescut de insulin determin sinteza trigliceridelor i mpiedic transportil lor sub form de VLDL. Componente comune: n articolul su, Henry Vlzke delimiteaz 5 cauze distincte: 1. 2. 3. 4. 5. Aport energetic nepotrivit Lipogenez exagerat Stresul oxidativ: trecerea de la steatoz la steatohepatit Endotoxina (toxin din peretele unei bacterii): crete procesele inflamatorii Bacteriile intestinale: aduc o component alcoolic n steatoza nonalcoolic

n toate cazurile ns, o secinue printr-un ficat gras ar arta la microscopul optic astfel:

Macrovezicule coninnd trigliceride n steatoza nonalcoolic

Bibliografie: 1. Boron W.F. & Boulpaep E.L.: Medical Physiology Ed. Saunders, Philadelphia, 2006 2. Bdru I.A. Fiziologie: Sistemul digestiv, Sistemul endocrin, Metabolismul energetic, Termoreglarea Ed. Universitar Carol Davila, Bucureti, 2009 3. Maria Mohora: Biochimie Medical, Editura Medical, 2011 4. Valeriu Atanasiu, Maria Mohora: Biochimie medical. Ghid pentru lucrri practice, Editura Niculescu 5. Multicausality in fatty liver disease: Is there a rationale to distinguish between alcoholic and non-alcoholic origin? -Henry Vlzke: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3400850/ 6. http://en.wikipedia.org/wiki/Steatosis