METABOLISMUL LIPIDELOR

Rolul funcional al lipidelor

Triacilglicerolii - sunt forme majore de stocare a energiei metabolice la animale Colesterolul - este componentul de baz al membranelor celulare i precursorul hormonilor steroizi i al acizilor biliari Acidul arahidonic - este precursorul leucotrienelor, prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor Complexele glicolipidice i fosfolipidice - sunt componente majore ale membranelor biologice, cu rol n procesele de comunicare i recunoatere Vitaminele liposolubile Unii hormoni

Dup natura chimic lipidele se mpart n: - saponificabile (esteri i amide): gliceride; fosfogliceride; sfingolipide; ceruri. - nesaponificabile: aldehide superioare; alcooli superiori; acizii grai; terpene; carotenoizi; steroizii.

Lipidele
form de nmagazinare a energiei n volume mici, prin ardere degaj cantiti mari de energie. Lipidele de rezerv (triacilglicerolii) sunt de provenien exogen sau endogen, n care majoritatea atomilor de carbon sunt n stare de oxidare mai mic dect n glucoz (glicogen). Astfel, n metabolismul oxidativ al acestora se elibereaz de dou ori mai mult energie dect n metabolismul carbohidrailor sau al proteinelor. Datorit caracterului nepolar al lipidelor sunt stocate n stare anhidr, comparativ cu glicogenul, care este polar i are posibilitatea de a forma legturi de hidrogen cu apa, stocndu-se sub form hidratat, n care apa este de dou-trei ori mai grea dect greutatea proprie zaharidului. Astfel o cantitate de grsime nmagazineaz de aproximativ ase ori mai mult energie dect aceeai cantitate de glicogen hidratat.

Sub form de lipoproteine, lipidele contribuie la vehicularea unor substane biologic active (hormoni, vitamine liposolubile). Substanele de rezerv au rol de susinere, Lipidele subcutanate sunt folosite n izolarea termic i electric.

Digestia lipidelor
presupune interacia acestora cu enzimele solubile n ap, de aceea n prealabil necesit o emulsionare. Digestia ncepe n stomac, n prezena lipazelor, dar aceasta avanseaz foarte puin deoarece enzimele sunt dezactivate parial de valorile sczute ale pH-ului, iar lipidele nu sunt emulsionate.
La acest nivel sunt digerate doar grsimile ingerate sub form emulsionat (grsimile din lapte), Lipazele gastrice au un rol deosebit de important n alimentaia sugarilor.

Digestia lipidelor
Sediul central al digestiei lipidelor = intestinul subire n prezena sucului intestinal, sucului pancreatic i bilei. Sucul intestinal este bogat n esteraze, care au capacitatea de a degrada lipidele esterice n componenii de baz. Sucul pancreatic, prin lipaza pe care o conine, are rol determinant n digestia lipidelor, n intestinul subire, valorile mari ale pH-ului determinnd neutralizarea chimului alimentar. Bila, prin valorile mari ale pH-ului, determin neutralizarea aciditii chimului alimentar i emulsionarea lipidelor n vederea digestiei.

Digestia lipidelor
Acizii biliari din bil prezint rol emulsionant fa de lipide, fiind ageni de suprafa puternici, n acelai timp acetia avnd i un rol activator fa de lipaze. Micelele formate cu ajutorul acizilor biliari faciliteaz degradarea lipidelor nepolare i transportul prin mucoasa intestinal. O mare parte a acizilor grai pui n libertate prin hidroliz se gsesc sub form de sruri, datorit reaciei dintre acetia i bicarbonaii alcalini din sucul pancreatic. La rndul lor srurile alcaline ale acizilor grai faciliteaz procesul de emulsionare al gliceridelor nc nedigerate, alturi de acizii biliari.

Absorbie lipide / digestie; - Digestie:interacia cu enzimele hidrosolubile; - Emulsionare; - Digestia: stomac lipaze (pH): - grsimi ingerate emulsionate; IS: - suc intestinal (esteraze); - suc pancreatic (lipaza); - bil (bicarbonai, acizi i sruri biliare activatori lipaze, emulsionani).

Digestia lipidelor
Acizii biliari din bil prezint rol emulsionant fa de lipide, fiind ageni de suprafa puternici, n acelai timp acetia avnd i un rol activator fa de lipaze. Micelele formate cu ajutorul acizilor biliari faciliteaz degradarea lipidelor nepolare i transportul prin mucoasa intestinal. O mare parte a acizilor grai pui n libertate prin hidroliz se gsesc sub form de sruri, datorit reaciei dintre acetia i bicarbonaii alcalini din sucul pancreatic. srurile alcaline ale acizilor grai faciliteaz procesul de emulsionare al gliceridelor nc nedigerate, alturi de acizii biliari.

Digestia lipidelor
Doar 40% din triacilgliceroli - sunt total hidrolizai, 60% din triacilgliceroli - se regsesc sub form de monoacilgliceroli sau diacilgliceroli, care au capacitatea de a traversa bariera intestinal ca i acizii grai rezultai. La trecerea prin peretele intestinal se poate realiza o resintez a gliceridelor din glicerin i acizii grai. Absorbia acizilor grai este facilitat de prezena colesterolului, care se esterific n prezena acestora. Dup strbaterea peretelui intestinal, esterii colesterolului sunt hidrolizai cu punerea n libertate a componenilor. Spre deosebire de acizii grai superiori, cei inferiori traverseaz bariera intestinal i sunt absorbii ca atare.

Digestia lipidelor
Transportul acizilor grai n fluxul sanguin se realizeaz dup legarea acestora de albumine. La nivelul mucoasei intestinale, n enterocite, n prezena unor proteine, se formeaz agregate lipoproteice (chilomicroni) care trecui n circulaia sanguin se separ n componentele de baz. Triacilglicerolii rezultai sunt imediat hidrolizai de lipaza seric, acizii grai rezultai se leag de albumina seric i astfel sunt transportai la ficat i esuturile adipoase Similare chilomicronilor sunt particulele lipoproteice VLDL, n care triacilglicerolii sunt de natur endogen (sintetizate n ficat) i eliberate direct n snge.

Hidroliza TG: total ~ 40% - AG, Glicerin; monoacilgliceroli, diacilgliceroli; Traversarea barierei intestinal; Resintez a gliceridelor din glicerin i acizii grai; Absorbia acizilor grai facilitat: colesterol esterificare hidroliz; AG inferiori traverseaz ca atare; AG superiori. Transport AG: legarea acestora de albumine; agregate lipoproteice (chilomicroni).

TG stocai n esutul adipos sunt mobilizai: - hidroliz: glicerin i AG - AG albumine: transport; - Activare lipaz: catecolamine, glucagon, ACTH (adenilatciclaza, cAMP). - Glicerina: glicoliz; gluconeogenez.
CH2 OCOR1 CH CH2 OCOR2 + 3 H2O lipaz OCOR3 CH2 OH CH OH CH2 R1COOH + R2COOH R3COOH OH

Triacilglicerol din diet Lipaza pancreatic Monoacilglicerol + Acizi grai

Celule enterale din peretele intestinal Acizi grai Acil CoA Monoacilglicerol Triacilglicerol Proteine Chilomicroni Chilomicroni CoA

LUMEN INTESTINAL

LIMF

Triacilglicerolii stocai n esutul adipos sunt mobilizai prin hidroliz la glicerin i acizi grai, care se leag de albumine n vederea transportrii lor n snge. Catecolaminele, glucagonul i ACTH au activiti stimulatoare asupra lipazei din adipocite.
Aceti hormoni stimuleaz adenilatciclaza din membrana celulelor adipoase pentru creterea concentraiei cAMP, care stimuleaz proteinkinaza n vederea fosforilrii lipazei i activrii acesteia.
CH2 CH CH2 OCOR1 OCOR2 + OCOR3 3 H2O CH2 CH CH2 OH OH OH R1COOH R2COOH R3COOH

lipaz

Glicerina rezultat prin lipoliz este fosforilat i oxidat pn la dihidroxiaceton- fosfat, care se poate izomeriza pn la gliceraldehid-3-fosfat. Gliceraldehid-3-fosfatul = intermediar al cii glicolitice i al gluconeogenezei i astfel glicerina poate fi convertit n ficat fie n piruvat fie n glucoz. La nivelul plasmei sanguine, lipoproteinlipaza este enzima care catalizeaz hidroliza triacilglicerolilor din chiomicroni i VLDL n vederea punerii n circulaie a acizilor grai, dup legarea acestora de albumine. n absena sau deficitul genetic al lipoproteinlipazei este indus boala numit hiperlipemie esenial, care se manifest prin creterea concentraiei sanguine a lipidelor (360mg / 100ml - valoarea normal).

Cea mai mare parte a grsimilor de depozitare se gsete sub form de triacilgliceroli, restul l constituie diacilglicerolii, monoacilglicerolii i colesterolul. Intr-un regim bogat n glucide i lipide este astfel favorizat formarea lipidelor (lipogeneza) i diminuat hidroliza acestora (lipoliza). Acizii grai liberi din snge reprezint aproximativ 5% din totalul lipidelor serice, conversia i mobilitatea lor fiind foarte puternice fie prin oxidare, fie n biosinteze.

CATABOLISMUL LIPIDELOR
Catabolizare oxidativ Lipide alimentare Glucide Protide Acizi grasi din ficat Acizi grasi din lipide de rezerv

n metabolismul lipidelor - ficatul joac un rol esenial catabolizarea i anabolizarea acestora. Ficatul conine lipide i are capacitatea de a seleciona preferenial lipide cu coninut mare de acizi grai nesaturai, de a transforma acizii grai saturai n acizi grai nesaturai (cu o dubl legtur), de a satura acizii grai monoenici. Componentele comune ale lipidelor sunt acizii grai, care formeaz legturi esterice. Metabolismul lipidelor, din aceste motive, presupune n primul rnd metabolismul acizilor grai.

Catabolismul acizilor grai

Catabolizarea acizilor grai are loc n mitocondrii i decurge pe calea -oxidrii. Alturi de acest proces se cunosc i ci secundare de oxidare ale acizilor grai denumite -oxidare i oxidare. Produii intermediari ai acestor oxidri sunt , sau hidroxiacizi, dependent de poziia ocupat de atomul de carbon din molecula acidului gras la care s-a produs oxidarea.

Catabolismul acizilor grai

n -oxidare, catena se scurteaz cu un atom de carbon, eliminat sub form de dioxid de carbon, dintr-un acid gras cu numr par de atomi de carbon rezultnd acidul imediat inferior cu numr impar de atomi de carbon. n oxidare, scurtarea catenei se face prin eliminarea a doi atomi de carbon sub form de CH3COOH, respectiv acetilCoA, ntotdeauna rezultnd acizi cu numr par de atomi de carbon dac acidul iniial a avut numr par. n -oxidare rezult acizi dicarboxilici cu numr egal de atomi de carbon cu acidul supus oxidrii. Procesul este specific acizilor cu caten scurt, producndu-se n special n plante.

Catabolismul acizilor grai

Oxidarea complet a acizilor grai se realizeaz n trei etape: , , -oxidarea cu formarea preponderent a acetil-CoA degradarea oxidativ a acetil-CoA n TCA cu formarea CO2 i a coenzimelor reduse oxidarea coenzimelor reduse n lanul respirator, care cuplat cu fosforilarea oxidativ conserv o parte din energia degajat sub form de ATP.

Catabolismul acizilor grai prin -oxidare (Ciclul Lynen)

Prima etap, activarea acizilor grai, se realizeaz la nivelul citoplasmei sub influena coenzimei A, cu formarea tioesterilor corespunztori macroergici, n prezena ATP:

AMP + PPi R CH2 COSCoA R CH2 COO + HS-CoA Tiokinaz, Mg 2+

ATP

Pirofosfatul rezultat este rapid hidrolizat n prezena pirofosfatazei pentru obinerea energiei necesar desfurrii reaciei. Activarea se realizeaz n afara mitocondriei, esterul neputnd penetra membrana intern mitocondrial. Trecerea prin membrana intern mitocondrial se realizeaz cu ajutorul carnitinei (betain) sub forma acilcarnitinei:
CH3 R-CH2-C~SCoA + HO-CH-CH2-N -CH3 CH3 COOH C H O 2 carnitin
+

CH3 + CoASH +R-CH2-C-O-CH-CH2- N -CH3 CH3 OOH O CH2-COO

Reacia de transesterificare este catalizat de carnitinaciltransferaza I prezent pe faa citosolic a membranei mitocondriale. Dup pasajul gruprii acil prin membrana intern, ntr-o reacie reversibil, aceast grupare este restituit CoASH, carnitina fiind prezent n toate esuturile animale i n special n muchi. Reacia este catalizat de carnitinaciltransferaza II. Carnitina eliberat n mitosol traverseaz membrana mitocondrial prin intermediul translocazei, n schimbul altei molecule de acilcarnitin care intr n matricea mitocondrial din citosol

Traversarea acilcarnitinei prin membrana mitocondrial prin intermediul translocazei

Acil-CoA Carnitina

Co A Acilcarnitina

Faa membranei dinspre citosol

Translocaza

Membrana intern mitocondrial

Carnitina

Acilcarnitina

Faa membranei dinspre matrice

Acil-CoA

Co A

Procesul este puternic endergonic i ireversibil, se realizeaz n prezena ATP, necesitnd i consumul energiei rezultat la hidroliza pirofosfatului. Acilcoenzima A rezultat este permeabil prin membrana extern mitocondrial ptrunde uor n spaiul intermembranar, fr a putea ajunge n matricea mitocondrial sub aceast form.
n prezena carnitinei din spaiul intermembranar, acilcoenzima A traverseaz membrana intern mitocondrial, n prezena translocazei, ptrunde n matricea mitocondrial, unde pune n libertate acil-coenzima A, care sub aceast form sufer transformri oxidative prin -oxidare i carnitina , care n prezena translocazei revine n spaiul intermembranar mitocondrial, pentru reluarea ciclului de transport transmembranar.

R-COOH CoASH ATP AMP PPi Membrana extern mitocondrial R-COSCoA Carnitina CoASH Membrana intern mitocondrial CoASH Carnitina R-COSCoA Matricea mitocondrial Spaiu intermembranar 2 Pi

-oxidare

Etapa a doua: dehidrogenarea acil-CoA, degradarea se realizeaz doar intramitocondrial. n prezena dehidrogenazei FAD dependent se introduce o legtur dubl n poziiile (, ) cu formarea enoil-CoA.
FAD R CH2 CH2 C~SCoA O FADH2 R CH CH C~SCoA Dehidrogenaz O

Ca i n cazul dehidrogenrii succinatului din ciclul TCA coenzima participant este FAD i nu NAD+, deoarece variaia energiei libere a acestei reacii este insuficient pentru reducerea NAD+.

n etapa a treia, n urma adiei apei la enoil-CoA n prezena unei hidrataze, se obine -hidroxiacil-CoA

R CH CH C~SCoA O

+ HOH

R CH CH2 C~SCoA OH O

Hidratarea enoil-CoA stereospecific

este

reacie

catalizat

n etapa a patra, dehidrogenarea gruprii hidroxiacil se realizeaz n prezena dehidrogenazei, obinndu-se -cetoacidul corespunztor, hidrogenul fiind preluat de NAD+.
NAD+ R CH CH2 C~SCoA OH O Dehidrogenaz NADH R C O CH2 C~SCoA O

n aceast reacie se realizeaz oxidarea la nivelul atomului de carbon 3 prin convertirea gruprii hidroxil n gruparea ceto i generarea NADH.

-Cetoacilderivatul, n prezena unei molecule de CoASH se transform n alt acil-CoA i respectiv acetil-CoA
R C CH2 C~SCoA + COASH O O (Cn) Aciltiolaz R C~SCoA O (Cn-2 ) + CoA S~C CH3 O (C2)

Acetil-CoA poate participa la ciclul TCA, transformndu-se n CO2 i H2O, iar acil-CoA rencepe un nou ciclu degradativ. Astfel, activarea acizilor grai are loc doar n prima faz, celelalte faze desfurndu-se pe seama energiei eliberate n procesul de oxidare. Acizii cu caten scurt, CH3COOH, nu exist n stare liber n organismele animalelor, ci doar ca faze intermediare, sub form de acil-CoA

Enzimele -oxidrii sunt prezente n citoplasm, dar i n mitocondrii, catabolizarea n mitocondrie fiind legat de respiraia celular. Acizii organici cu numr impar de atomi de carbon sunt degradai prin acest mecanism pn la acid propionic, care prin captarea unei molecule de dioxid de carbon se transform n acid metilmalonic. Acidul metilmalonic se transform n acid succinic i astfel se intr n ciclul de degradare TCA. Succinil-CoA rezultat poate participa la biosinteza porfirinelor i la gluconeogenez, dup transformarea n acid oxaloacetic.
CH3 CH3 CH2 COOH + CO2 CH COOH COOH HOOC CH2 CH2 COOH

FAD R CH2 CH2 C~SCoA O

FADH2 R CH CH C~SCoA

Dehidrogenaz

R CH CH C~SCoA + HOH O
NAD+

R CH CH2 C~SCoA OH O NADH

R C O CH2 C~SCoA O

R CH CH2 C~SCoA Dehidrogenaz OH O

R C CH2 C~SCoA + COASH O O (Cn)

Aciltiolaz

R C~SCoA + CoA S~C CH3 O O (Cn-2 ) (C2)

CH3 CH3 CH2 COOH + CO2

R CH2 4 CH2 3 CH2 2

CH COOH COOH
COSCoA 1

HOOC CH2 CH2 COOH

2e - + 2H+

CH3 2

COSCoA 1

CH2 4

COSCoA 3

CH2

CH

CH

COSCoA

HOH CoA Operatiile se repet R CH2 CH OH CH2 COSCoA

CH2

C O

CH2

COSCoA

NAD +

NADH + H +

Bilanul energetic la catabolizarea acizilor grai

R CH2 4 CH2 3 CH2 2 COSCoA 1 2e - + 2H+ CH3 2 COSCoA 1

CH2 4

COSCoA 3

CH2

CH

CH

COSCoA

HOH CoA Operatiile se repet R CH2 CH OH CH2 COSCoA

CH2

C O

CH2

COSCoA

NAD +

NADH + H +

Bilanul energetic la catabolizarea acizilor grai

n fiecare ciclu de reacie acil-CoA se scurteaz cu cte doi atomi de carbon, rezultnd alturi de acetilul activat cte un mol de FADH2 i NADH n procesul de activare se consum 1 mol ATP pentru fiecare molecul de acid gras (dou legturi macroergice). La obinerea fiecrui mol de acetil-CoA (spir) rezult 1 mol FADH2 i 1 mol NADH 5 mol ATP.
NADH + H+ + 1/2O2 + 3ADP + 3Pi FADH2 + 1/2O2 + 2ADP + 2Pi NAD++ 3ATP + 4H2O FAD + 2ATP + 3H2O

Bilanul energetic la catabolizarea acizilor grai

La degradarea fiecrei grupri acetil-CoA pn la CO2 i HOH, rezult 12 mol ATP prin ciclul TCA. Deci fiecare spir d natere la 17 mol ATP. pentru un mol de acil cu n atomi de carbon rezult
n/2 mol acetil, (n/2 - 1) mol NADH i (n/2 1) mol FADH2.

Bilanul general energetic este: 12n/2 + 3n/2 3 + 2n/2 2 2 = 17n/2 7.

Bilan energetic: - un ciclu (spir): 1mol FADH2 i 1 mol NADH; 1 mol acetil activat; - n activare se consum 1 mol ATP / mol AG; - TCA / spir: 12 mol ATP; - 17 mol ATP / spir. Pentru 1 mol acil cu n atomi C: n/2 mol acetil: (12n/2) mol ATP; (n/2 - 1) mol NADH: (3n/2 3) mol ATP; (n/2 1) mol FADH2: (2n/2 2) mol ATP; 2 mol ATP = (17n/2 7) mol ATP.

Bilanul energetic la catabolizarea acizilor grai

Randamentul energetic este superior celui realizat la degradarea oxidativ a glucozei, dar aceasta este mai uor accesibil degradrii i de aceea celula vie recurge preponderent la degradarea glucozei n scopuri energetice. Randamentul de conservare a energiei libere n ATP prin -oxidare este ridicat, de aproximativ 40%, valoare apropiat de cele obinute n glicoliz, ciclul TCA i fosforilarea oxidativ.

Eficiena de conservare a energiei la oxidarea acizilor grai

se estimeaz prin raportul dintre energia rezultat la hidroliza ATP i energia rezultat la arderea acidului pn la CO2 i H2O, ntr-un calorimetru. Un exemplu acidul palmitic,

-oxidarea unui mol [(17 . 16) / 2 7] mol ATP (129 mol ATP), care corespunde unei cantiti de energie de -940 kcal, tiut fiind faptul c la hidroliza unui mol de ATP se elibereaz 7,3 kcal. Arderea 1 mol de acid palmitic se obin -2340 kcal, Eficiena de conservare a energiei va fi: (- 940 / - 2340) . 100 = 40,17%.

Eficiena de conservare a energiei la oxidarea acizilor grai

Se realizeaz prin -oxidare pn cnd gruparea CO CoA ajunge n vecintatea dublei legturi, Se realizeaz o izomerizare a dublei legturi de la cis la trans i deplasarea acesteia n poziia , hidratarea acesteia, dup care este urmat ciclul degradrii -oxidative. Existena unei duble legturi nu necesit consumarea unui mol FAD, deci bilanul energetic este apropiat de cel al acizilor grai: (17n / 2 9) mol ATP / mol acid gras mononesaturat.

H3C 3CH 3 CO-SC oA H 3C HOH C O -S C o A HOH H 3C OH C O -S C o A

C O -S C o A

H3C

C O -S C o A NAD+ NADH + H+

H3C

C O -S C o A

C H 3-C O -S C o A

H 3C

C O -S C o A o x id a r e 6CH 3 -CO-SC oA

Catabolizarea acizilor grai ramificai

Se realizeaz tot prin -oxidare, -ramificarea nederanjnd procesul general de degradare, rezultnd ns un mol de propionil-CoA, care intr n ciclul TCA dup absorbia CO2 :
FAD R CH2 CH CO~SCoA CH3 R CH CH OH CH3 R CO~SCoA + CH3 FADH2 R CH C CO~SCoA CH3 + NAD NADH +H+ R C CH O CH3 CH2 CO~SCoA HOH

CO~SCoA

CO~SCoA

CoASH

Catabolizarea acizilor grai ramificai

Propionil-CoA este carboxilat n prezena propionilCoA carboxilazei biotin dependent, n condiii endergonice, cu formarea metilmalonil-CoA.
ATP CH3 CH2 C~SCoA O AMP + PPi HOOC CH C~SCoA CH3 O

Catabolizarea acizilor grai ramificai

Metilmalonil-CoA este convertit n succinil-CoA n prezena mutazei specifice n urma unui rearanjament molecular n care gruparea COSCoA este transferat de pe atomul de carbon din pozitia 3.
HOOC CH C~SCoA CH3 O Mutaz HOOC CH2 CH2 C~SCoA O

Metilmalonilmutaza implicat n cataliza reaciei este activat de vitamina B12. Succinil-CoA rezultat, intr n ciclul TCA pentru degradarea final.

FAD R CH2 CH CO~SCoA CH3

FADH2 R CH C CO~SCoA NAD

+

HOH

CH3 NADH +H+ R C CH CO~SCoA O CH3

R CH CH CO~SCoA OH CH3

CoASH

R CO~SCoA + CH3 CH2 CO~SCoA

ATP CH3 CH2 C~SCoA O

AMP + PPi HOOC CH C~SCoA CH3 O

HOOC CH C~SCoA CH3 O

Mutaz

HOOC CH2 CH2 C~SCoA O

Catabolizarea acizilor grai ramificai

Urmrete o cale degradativ ocolit, n care se obine acetil-CoA, alturi de un cetoacid, a crui degradare necesit un mol de CoASH, sau particip la ceto-genez

Catabolizarea acizilor grai -ramificai

FAD R C H C H2 C O~S C oA C H3 F A D H2 C H3 HOH OH R C C H2 C O~S C o A C H3 R C H C H C O~ S C o A C O2

R C C H C O~ S C o A C H2 C O O H HO H OH R C C H2 C O~S C oA C H2 C O O H

R C O C H 2 C OO H +

H 3 C C O ~S C o A

Catabolizarea AG prin -oxidare (peroxizomi):

FAD R CH2 CH2 COOH (Cn) NAD
+

FADH2

HOH R CH2 CH COOH OH

R CH CH COOH

NADH R CH2 C COOH O R CH2 COOH CO2 (Cn-1 )

Difuzie n mitosol: -oxidare

Catabolizarea AG prin -oxidare (microzomi)

NADPH NADP H3C (CH2)n COOH O2
+

H2C (CH2)n COOH OH

HOOC (CH2)n COOH

Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

Desfurat preponderent n plante, const n oxidarea atomului de carbon din poziia fa de gruparea carboxil
FAD R CH2 CH2 COOH (Cn) NAD
+

FADH2

HOH R CH2 CH COOH OH

R CH CH COOH

NADH R CH2 C COOH O CO2 R CH2 COOH (Cn-1 )

Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare Dintr-un acid (Cn) se obine alt acid (Cn-1) prin eliminarea CO2 n absena CoASH. Procesul nu se desfoar n mitocondrie, ci n peroxizomi, unde procesul de degradare prin -oxidare este continuat prin -oxidare cu formarea CH3-CO~SCoA, care difuzeaz apoi n mitocondrie i se oxideaz mai departe.

Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

CH3 (CH CH2 CH2 CH2)3 C CH CH2OH fitol CH3 CH3 CH3 (CH CH2 CH2 CH2)3 C CH COOH CH3 CH3 acid fitanic

CH3 (CH CH2 CH2 CH2)3 CH CH COOH CH3 CO2 CH3 (CH CH2 CH2 CH2)3 CH COOH CH3 CH3 acid pristanic CH3 OH

-oxidare

Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

Prin acest proces degradarea acizilor grai nu necesit prezena esterilor carnitinei i nici a difuziei acestora la nivel mitocondrial. Fitolul este un component prezent n plante, care este preluat de rumegtoare i apoi acesta este preluat de om. Dac procesul degradativ nu este continuat i ncep s se acumuleze produii intermediari, n special acidul fitinic, apar afeciuni caracterizate prin dificulti progresive neurologice.

Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

Acizii grai monocarboxilici cu catene lungi sau scurte sunt oxidai la acizi dicarboxilici, prin oxidarea ultimului atom de carbon, n microzomi.
NADPH NADP H3C (CH2)n COOH O2
+

H2C (CH2)n COOH OH

HOOC (CH2)n COOH

Catabolizarea acizilor grai prin -oxidare

Etapa iniial a procesului necesit prezena oxigenului molecular, care este redus n prezena unui numr de patru electroni: doi provenii din -carbanionul acidului gras, iar ceilali doi provin din NADPH. -Hidroxiacizii rezultai prin oxidarea acizilor grai sunt uor oxidai n prezena oxidoreductazelor NAD+ dependente, cu formarea acizilor dicarboxilici corespunztori. Acizii dicarboxilici rezultai sunt catabolizai prin -oxidare ncepnd de la ambele grupri carboxilice, deci cu vitez mare.

CETOGENEZA I CETOLIZA

H3C C CH2 COOH O acidul acetoacetic

H3C C CH3 O aceton

H3C CH CH2 COOH OH acid -hidroxibutiric

CETOGENEZA I CETOLIZA Corpii cetonici: echivalenii solubili ai AG

H3C C CH2 COOH O acidul acetoacetic H3C C CH3 O aceton H3C CH CH2 COOH OH acid -hidroxibutiric

H3C C~SCoA + H3C C~SCoA O O

Tiolaza CoASH

H3C C CH2 C~SCoA O O acetoacetil CoA

CH3 C O CH2 COOH

NADH + H+

NAD + C H3 H C OH C H2 C OOH

Acidul acetic activat

Rezultat n cantiti mari din -oxidarea acizilor grai, din oxidarea glucozei sub form de acetil-CoA, este degradat n cea mai mare parte prin ciclul TCA. O parte nsemnat din aceste molecule poate urma calea cetogenezei la nivelul mitocondriei hepatice, n care acestea sunt transformate n acetoacetat sau -hidroxibutirat, produi care sunt cunoscui sub denumirea de corpi cetonici.

Acidul acetic activat

De asemenea acetil-CoA poate participa la procesul de acetilare a glucozaminei sau colinei cu formarea acetilglucozaminei i acetilcolinei.

Corpii cetonici
sunt n special, echivalenii solubili ai acizilor grai. Acetoacetatul se obine din acetilul activat n trei etape, prima fiind o reacie de condensare n prezena tiolazei.
H3C C~SCoA + O H3C C~SCoA O Tiolaza CoASH H3C C CH2 C~SCoA O O acetoacetil CoA

Acetoacetatul
Acetoacetil-CoA format, poate intra n final n procesul -oxidrii, cu formarea reversibil a compuilor de la care s-a pornit, acetil-CoA, datorit reversibilitii primei reacii. Acetoacetatul astfel preparat se poate reduce n mitocondrie la -hidroxibutirat n prezena hidrogenazei NAD dependent.

Acetoacetatul
Acetoacetil-CoA n prezena unui mol de acetilCoA se transform n -hidroxi--metilglutaril-CoA, prin condensare aldolic. Acesta, prin degradare, se transform n acetoacetat i acetil-CoA.
H3C C CH2 C~SCoA + H3C C~SCoA + HOH O O H3C C CH2 COOH O O + H3C C~SCoA O CoASH OH O H3C C CH2 C~SCoA CH2 COOH

-Hidroxibutiratul
poate urma de asemenea ciclul de degradare prin -oxidare i formarea acetil-CoA
C H3 C O C H2 C OOH NADH + H+ NAD+ C H3 H C OH C H2 C OOH

-Hidroxibutiratul
Prin decarboxilarea spontan a acetoacetatului, care este un -cetoacid, se obine acetona
CH3 C O CH2 COOH CH3 C O CH3

decarboxilare - CO2

-Hidroxibutiratul
Acetoacetatul excedentar i -hidroxibutiratul sunt eliminai din celulele hepatice n circuitul sangvin, transportai la esuturi pentru utilizare ca produi alternativi de ardere, dup transformarea n acetil-CoA. Ficatul nu posed echipamentul enzimatic necesar activrii corpilor cetonici n vederea utilizrii lor n procesele de ardere prin ciclul Krebs i lanul respirator, n schimb acetia sunt utilizai ca ageni energogeni n muchii scheletici, miocard, diafragm, creier, rinichi. Chiar n condiii normale ale unui organism, muchiul inimii i cortexul renal utilizeaz ca surs energetic preferabil acetoacetatul, n defavoarea glucozei. Intrarea acetoacetatului n ciclul degradativ energogen necesit prezena succinil-CoA, a tiolazei specifice i a transferazei prezent n majoritatea esuturilor, dar absent n hepatocit.

H3C C CH2 COO O

CoA transferaza Succinat H3C

H3C C CH2 COSCoA O CoA tiolaz H3C C~SCoA O

Succinil CoA

C~SCoA + O

Cetogeneza
Cetogeneza este un proces normal, care se desfoar numai n ficat Acidul acetilacetic i acidul -hidroxibutiric sunt compui importani pentru asigurarea energiei n muchi, n special cnd glucidele sunt deficitare. Cetogeneza hepatic este n mod considerabil crescut n deficiena celular glucidic (nfometare) sau n diabet, aprnd cetogeneza patologic (cetoza).

Cetogeneza
ntr-un regim alimentar bogat n glucide rezult cantiti mari de CO2 i coenzime reduse NADH i FADH2, care favorizeaz catabolizarea corpilor cetonici, mpiedicnd acumularea acestora n organism. ntr-un regim alimentar srac n glucide, corpii cetonici rezultai n ficat sunt insuficient utilizai i acetia apar excedentar n circulaie (peste 1 mg / 100 ml). Cetogeneza nepatologic poate s apar n nfometare, gestaie (necesitile metabolice ale fetusului fiind mari), n lactaie (sinteza lactozei necesit consumuri suplimentare de glucoz).

Cetogeneza
Cetogeneza patologic este consecina unui dezechilibru ntre formarea i degradarea acetilacetatului, fiind un proces de adaptare la carena glucidic glucoza nu poate intra n celulele esuturilor extrahepatice pentru catabolism i organismul trebuie s utilizeze grsimile stocate n scopuri energetice. Cetogeneza, gluconeogeneza i gliconeogeneza au ca factor motrice deficiena de glucide. Utilizarea excesiv a lipidelor i protidelor endogene pentru compensarea necesarului de glucide conduce la cetoz. Datorit acestui fapt este perturbat echilibrul dintre lipogenez i lipoliz n esutul adipos, punndu-se n circulaie cantiti apreciabile de acizi grai liberi (Fig. 5.9) care la nivelul ficatului se activeaz.

Cetogeneza

Acilul activat hepatic poate urma dou procese distincte: sinteza triacilglicerolilor n citosol sau -oxidarea n mitocondrie, dup transferul n prezena carnitinei prin membrana mitocondrial. n condiii cetogenetice, concentraia citratului este mic scderea activitii acetil-CoA-carboxilazei diminuarea concentraiei malonil-CoA.

Malonil-CoA este un inhibitor al transferului acil-CoA prin membrana mitocondrial va fi traversat n condiii cetogenetice de cantiti mai mari de acil-CoA acetil activat (oxidare in mitocodrie) defavorizarea sintezei TG n citosol.

Cetogeneza
Acetilul activat excedentar obinut intramitocondrial n condiii cetogenetice poate urma de asemenea dou ci: intrarea n ciclul Krebs i respectiv sinteza corpilor cetonici. Oxaloacetatul obinut din glucoz, este punctul nodal al transformrii acetilului activat excedentar (particip n prima reacie a ciclului TCA). n condiii de hipoglicemie, concentraia oxaloacetatului va fi diminuat i astfel va fi avantajat procesul cetogenetic mitocondrial n defavoarea degradrii oxidative.

CH3 C O CH2 COOH decarboxilare - CO2

CH3 C O CH3

Cetogeneza: ficat Ficat: absent echipament enzimatic pentru ardere; Corpi cetonici - ageni energogeni: muchii scheletici (deficit glucidic); miocard (preferabil c.n); diafragm; creier; rinichi (preferabil c.n).

H3C C CH2 COSCoA H3C C CH2 COO CoA transferaza O O CoA Succinil CoA Succinat tiolaz H3C C~SCoA + O H3C C~SCoA O

Cetogeneza hepatic crescut (cetogeneza patologiccetoza): adaptare la carena glucidic - deficiena celular glucidic (nfometare); - diabet. Cetogeneza nepatologic: - nfometare; - gestaie; - lactaie;

Rol cetogenic : AG, Leu, Phe, Tyr, Val; Rol anticetogenic : glucidele, glicerina, Gly, Ser, Ala, Cys, Asp, Glu; Cetonemia; Cetonuria. Eliminarea corpilor cetonici: sruri alcaline Na+ i K+; - scderea rezervei alcaline; - acidoza; Substane osmotic active: - poliurie; - deshidratare; - nsetare.

Eliminarea din organism a corpilor cetonici se face sub form de sruri alcaline i n special Na+ i K+
scderea rezervei alcaline a sngelui n timp i apariia acidozei. antreneaz odat cu excreia lor, cantiti apreciabile de ap (poliurie) care determin deshidratarea organismului.

Acetona se elimin ca atare prin urin sau plmni, de aceea bolnavii cu aceste afeciuni au miros specific acetonei.

Cetoza Utilizarea excesiv a lipidelor i protidelor endogene Perturbare echilibru lipogenez / lipoliz n A; Cantiti mari de acizi grai liberi n circulaie;
esut adipos Corpi cetonici
Acizi grai Acetil-CoA

Snge

Mitocondrie

Acizi grai

TCA
Acil-CoA

Ficat

Citosol

Triacilgliceroli

Reglarea cetogenezei
procese care favorizeaz cetogeneza procese care nu favorizeaz cetogeneza esut adipos Acizi grai Snge Acizi grai Ficat Acil-CoA Citosol Triacilgliceroli Mitocondrie

Corpi cetonici Acetil-CoA

TCA

Cetoliza
reprezint catabolizarea acidului acetilacetic, la nivelul esutului muscular pn la acetilCoA, care apoi este degradat oxidativ n ciclul TCA.
CoASH H3C C CH2 COSCoA H3C C CH2 COOH ATP O O CoASH 2 H3C C~SCoA O

Reglarea catabolismului acizilor grai

Viteza de catabolizare a AG este dependent de viteza de sintez a TG la nivelul hepatocitului, care determin formarea i eliminarea n fluxul sangvin a VLDL, care la rndul lor influeneaz activitatea lipoproteinlipazelor. Concentraiile corpilor cetonici degradai la nivelul esuturilor periferice sunt determinate de ficat, unde acetia se sintetizeaz, dar nu se pot oxida n scopuri energogene.

Reglarea catabolismului acizilor grai

Prezena unei creteri a concentraiei acetilCoA prin -oxidarea excedentar cuplat cu diminuarea utilizrii acestuia sinteza excedentar a corpilor cetonici n ficat eliberarea n fluxul sangvin. Creterea concentraiei corpilor cetonici sangvini activarea secreiei insulinice pancreatice determin inhibarea lipolizei la nivelul esuturilor adipoase se diminueaz eliberarea AG n snge.

Reglarea catabolismului acizilor grai

esuturile animalelor nu sunt capabile s converteasc acizii grai circulani n glucoz, adic acetilul activat nu poate fi convertit n piruvat sau oxaloacetat pentru a putea intra n gluconeogenez. Acetilul activat poate fi degradat preponderent prin intrarea n ciclul TCA alturi de oxaloacetat, care este continuu regenerat.