METABOLISMUL LIPIDELOR

1. BIOSINTEZA ACIZILOR
GRAI
2. CETOGENEZA

BIOSINTEZA ACIZILOR GRAI

Se produce prin condensarea cap-coad
a unitilor cu cte 2 atomi de carbon
(acetil CoA), proces invers -oxidrii;
Se sintetizeaz din glucoz i din
anumii aminoacizi;
Are loc n citosol;
Este un proces puternic reductiv, ce
necesit NADPH + H+(sursa principal
este untul pentozofosfailor, enzima malic
i n foarte mic msur izocitrat DH
extracromozomial);

BIOSINTEZA ACIZILOR GRAI

Gradul n care se produce biosinteza
depinde de cantitatea de lipide i
proteine din diet i de necesitatea
convertirii excesului de glucoz n acizi
grai pentru depozitare.
Aproximativ 85% din depozitul de
energie este reprezentat de grsimi,
14% de proteine musculare i mai puin
de 1% de glicogen

BIOSINTEZA ACIZILOR GRAI

Este un proces endergonic, ATP se obine
prin arderea acetil CoA obinut din glucoz;
Are loc n faza anabolic dominat de
insulin;
Enzimele sunt asociate sub forma unui complex
multienzimatic numit acid gras sintaza;
Majoritatea esuturilor (ficat, rinichi, creier,
plmn, glanda mamar, esut adipos) dispun
de acest echipament enzimatic, dar ficatul
deine rolul principal n sinteza de novo a
acidului palmitic;

BIOSINTEZA ACIDULUI
PALMITIC
Etape:
1. Transportul acetil CoA din mitocondrii
n citosol
2. Formarea malonil CoA
3. Sinteza propriu-zis

1. Transportul acetil CoA n

citosol
Se face sub form de citrat,
membrana mitocondrial fiind
impermeabil pentru acetil CoA
Depinde de disponibilitile de
oxaloacetat, citrat i ATP (care
sunt mari n perioadele de aport
glucidic crescut, cnd ciclul Krebs
este saturat)

2. Formarea malonil CoA

Reacia este catalizat de acetil CoA
carboxiligaz (cu biotin ca grupare
prostetic);
ATP
CH3 - CO - SCoA + HCO3Acetil CoA

ADP + Pi

Acetil CoA
carboxilaza

-OOC

- CH2 - CO - SCoA
Malonil CoA

Este etapa de iniiere i control

n sinteza acizilor grai

2. Formarea malonil CoA

Reacia este similar cu cea catalizat
de piruvat carboxiligaz i propionil
CoA carboxiligaz
Enzima este prezent ca monomer, cu
activitate redus sau ca polimer activ
Citratul i izocitratul favorizeaz
agregarea protomerilor, n timp ce
palmitoil CoA i AMP favorizeaz
degradarea polimerului.

2. Formarea malonil CoA

Palmitoil CoA inhib deasemeni
translocaza care transport citratul din
mitocondrie n citosol i glucozo-6fosfataza, care genereaz NADPH
Enzima este reglat i prin fosforilaredefosforilare enzima activ fiind
defosforilat; glucagonul i
adrenalina inhib activitatea acetil
CoA carboxilazei iar insulina o
activeaz prin defosforilare

2. Formarea malonil CoA

Insulina induce sinteza enzimei n
perioadele de alimentaie glucidic,
n timp ce n foame sau diet bogat
n acizi grai, sinteza este sczut
Insulina activeaz enzima rapid
prin defosforilare i lent prin
inducerea sintezei

3. Sinteza propriu-zis
Este catalizat de acid gras sintaza =
protein dimeric avnd subuniti
identice; fiecare subunitate prezint 6
activiti enzimatice i o protein
transportoare de acil ACP = acil carrier
protein;
Eseniale pentru activitatea enzimei
sunt 2 grupri SH, una din gruparea
prostetic a proteinei ACP
reprezentat de fosfopantetein i
alta a unui rest de cistein dintr-un
domeniu enzimatic;

CH3 - CO - SCoA + 7 HOOC - CH2 - CO - SCoA + 14 (NADPH + H+)

Acetil CoA

Malonil CoA
CH3 - (CH2)14 - COOH + 7 CO2 + 8 CoA SH + 14 NADP+ + 6 H2O
Acid palmitic

7 CH3 - CO - S CoA + 7 CO2 + 7 ATP + H2O

Acetil CoA

7 HOOC - CH2 - CO - SCoA + 7ADP + 7Pi

Malonil CoA

8 CH3 - CO - SCoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP

Acetil CoA
CH3 - (CH2)14 - COOH + 8 CoA SH + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pi + 6 H2O
Acid palmitic

Diferenele dintre -oxidare i

biosinteza acizilor grai

BIOSINTEZA ACIZILOR GRAI

Sinteza de novo prin reacia
catalizat de acid gras sintaz
duce la formarea acidului palmitic;
Din acesta sau ali acizi exogeni, se pot
sintetiza toi acizii grai de care specia
uman are nevoie, cu excepia
acizilor polinesaturai eseniali
(acidul linoleic i acidul linolenic);
Aceste sinteze implic procese de
elongare, desaturare i hidroxilare;

Elongarea acizilor grai

Are loc n reticulul endoplasmic i mitocondrie;
n reticulul endoplasmic funcioneaz un sistem
multienzimatic care folosete ca surs de uniti
de 2 at. C, malonil CoA i ca agent reductor
NADPH;
Pot participa acizi grai cu mai mult de 10 at.
C i acizi grai nesaturai;
n cele mai multe esuturi prin elongarea acidului
palmitic se obine exclusiv stearoil CoA; n creier
exist mai multe sisteme de elongare, care
sintetizeaz acizi cu 22-24 at. C, necesari sintezei
de sfingolipide;
Inaniia suprim procesul de elongare;

Elongarea palmitoil CoA n

reticulul endoplasmic

Elongarea mitocondrial a
acizilor grai
n mitocondrie sursa de uniti de
2 at. C este acetil CoA iar agenii
reductori sunt NADH i NADPH;
Servete la elongarea acizilor cu
caten scurt;

Elongarea mitocondrial a
acizilor grai

BIOSINTEZA ACIZILOR GRAI

NESATURAI
Se produce n reticulul endoplasmic;
Este catalizat de oxidaze cu funcii mixte,
care oxideaz simultan NADPH i acidul gras;
Se pot sintetiza doar acizi grai
mononesaturai din acizii grai saturai
corespunztori (acid palmitoleic din acid
palmitic i acid oleic din acid acid stearic);
Acizii grai polinesaturai nu se pot obine astfel,
de aceea ei sunt considerai acizi grai
eseniali;

BIOSINTEZA ACIZILOR GRAI

NESATURAI
Sistemul de desaturare are trei componente:
o desaturaz, citocromul b5 i NADPHcitocrom b5 reductaza;
Se poate introduce o dubla legtur
ntre C 9 i C 10; o a doua legtur se
poate introduce numai ntre dubla
legtur preexistent i gruparea
carboxil (de aceea acidul oleic nu se poate
transforma n acid linoleic sau linolenic);
Prin combinarea reaciilor de desaturare i
elongare, acidul linoleic poate fi transformat
n acid arahidonic; de aceea, acidul
arahidonic este considerat un acid gras
parial esenial;

Transformarea stearil CoA n

oleil CoA

Transformarea linoleil CoA n

arahidonil CoA

ACIZI GRAI ESENIALI

La mamifere se pot introduce duble
legturi la C 4, C 5, C 6 i C 9 fa de
captul carboxil terminal, dar nu se
pot introduce duble legturi ntre
captul terminal i C 9;
De aceea, acidul linoleic (C 18:
9,12) i linolenic (C 18: 9,12,15) sunt
acizi grai eseniali i se pot
obine doar pe cale exogen;

Corpii cetonici
Acidul acetoacetic
O
CH2

HOOC

CH3

Acidul D--hidroxibutiric/3-OH
hidroxibutiric
HOOC

AcetonaCH

CH2
O

CH3

CH

CH3

BIOSINTEZA CORPILOR
CETONICI
n mitocondriile hepatocitelor;
Cnd concentaia acizilor grai n snge este
mare (foame, inaniie, diet bogat n grsimi,
diabet insulino-dependent netratat) i
disponibilitatea de glucoz este limitat;
Din acetil CoA obinut prin -oxidarea
acizilor grai.
Acetil CoA nu poate fi oxidat n ciclul Krebs
pentru c oxaloacetatul este angajat n
gluconeogenez, n condiiile menionate mai
sus (LIPIDELE ARD LA FLACRA GLUCIDELOR)

Etapele biosintezei
1. Condensarea a dou molecule de acetil CoA
O
2 CH3

CO ~ S CoA

Acetil CoA

3/ - cetotiolaza
CH3

CH2

CO ~ S CoA

Acetoacetil CoA

Enzima este localizat n matrixul

mitocondrial;
Este reacia invers ultimei etape din oxidare
(este o izoenzim a acestei tiolaze)

CoA SH

Etapele biosintezei
2. Condensarea cu nc o molecul de
acetil CoA
O
CH3

CH2

CO ~ S CoA

CH3

CO ~ S CoA

HMG CoA sintaza

H2O

Acetil CoA

Acetoacetil CoA

OH
HOOC

CH2

O
CH2

C ~ S CoA

CH3
3/-hidroxi-3/-metilgutaril CoA
(HMG CoA)

CoA SH

Etapele biosintezei
Exist i o HMG CoA sintaz
citosolic implicat n sinteza de
colesterol;
Enzima mitocondrial este
prezent n cantitai
semnificative numai n ficat;
Este reacia limitant de vitez a
ntregului proces.

Etapele biosintezei
3. Scindarea HMG CoA
HOOC

CH2

OH

C ~ S CoA

CH2

CH3

O
HMG CoA liaza
HOOC

CH2

Acidul acetoacetic

3/-hidroxi-3/-metilgutaril CoA
(HMG CoA)

CH3

CO ~ S CoA
Acetil CoA

Enzima se gsete exclusiv n matrixul

mitocondrial;
Activitatea enzimei crete n foame
HMG CoA este i intermediar n
metabolismul leucinei.

CH3

Etapele biosintezei
Formarea -hidroxibutiratului i a
acetoneiO
OH
3/-hidroxibutirat
CH2

-OOC

Acetoacetat

CH3

dehidrogenaza
-OOC

NADH + H+

CH2
Acetoacetat

O
CH3

CH3
CO2

CH

CH3

3/ -hidroxibutirat

NAD+

O
-OOC

CH2

CH3

Etapele biosintezei
Raportul -hidroxibutirat/acetoacetat
depinde de raportul NADH/NAD+ din
mitocondrie, deci de statusul redox; el
variaz n snge ntre 1:1 i 10:1
-hidroxibutirat DH este o enzim
membranar;
Cnd nivelul de glicogen din ficat este
ridicat, producia de -hidroxibutirat
este mai mare;

Utilizarea corpilor cetonici

Sunt substrate energetice preferate
pentru inim, muchi scheletici, cortex
renal. n inaniie CREIERUL folosete
corpii cetonici ca surs majoritar de
energie;
Acetoacetatul i -hidroxibutiratul
servesc ca substrate majore pentru
sinteza lipidelor cerebrale neonatale;
-hidroxibutiratul reprezint o cale de
export a echivalenilor reductori din
ficat (25% din NADH obinut din oxidarea acizilor grai este folosit
pentru sinteza acestui corp cetonic).

Activarea acetoacetatului
Transportul corpilor cetonici prin snge
se face sub form liber, fiind
hidrosolubili.
Acidul acetoacetic din ficat trece n snge
de unde
O este preluat de esuturile
extrahepatice
i -activat:
CH
CH3

Acetoacetat
O
CH3

CH2

COO

-OOC

CH2

CH2

Succinil CoA-acetoacetat-CoA transferaza

CO ~ S CoA

Acetoacetil CoA

-OOC

CH2

CH2

Succinat

CO ~ S CoA
Succinil CoA
COO-

Activarea acetoacetatului
Poate avea loc i direct :
O
CH3

CH2

Acetoacetat

COO-

CoA-SH

Acetoacetil
CoA
sintetaza

O
CH

CH2

C ~ S CoA

ATP

AMP + PPi

Acetoacetil

Activarea hidroxibutiratului
Cea mai important cale este
transformarea sa n acetoacetat,
urmat de activarea la acetoacetil CoA;
Poate avea loc direct n esuturile
extrahepatice, similar cu activarea
direct a acetoacetatului, cu formarea
-hidroxi-butiril CoA, care sub aciunea
unei dehidrogenaze specifice se
transform n acetoacetil CoA.

Clivarea acetoacetil CoA

Reacia este catalizat de o tiolaz si duce la
formarea a 2 molecule de acetil CoA, ce vor fi
oxidate ulterior n ciclul Krebs;
Prin oxidarea unui mol de acetoacetat se
obin 33 moli ATP iar cnd produsul final
al cetogenezei este -hidroxibutiratul se
obin 21 moli ATP;
Producia i exportul continuu de corpi cetonici
permite oxidarea continu a acizilor grai n
ficat cu minima oxidare a acetil CoA n ciclul
Krebs

 n condiiile unui aport alimentar

normal, producia de corpi cetonici
este minim iar concentraia
acestora n snge este foarte mic
(< 3 mg/dl) i excreia lor urinar
nu depete 125 mg/24 h;
Utilizarea corpilor cetonici drept
combustibili este reglata de
fluctuaiile diurne ale glicemiei.

 Corpii cetonici sunt acizi relativ

puternici (pKa~3,5), determinnd
scderea pH sanguin atunci cnd
concentraia lor sanguin este mare; ei
sunt tamponai de componenta bazic
a sistemelor tampon, ceea ce
determin cetoacidoz;
Eliminarea excesiv de corpi cetonici
duce la deshidratare.

 La pH 7,2 centrul respirator este stimulat i

respiraia devine rapid i profund
(respiraie Kussmal);
n inaniie, n diabetul insulinodependent netratat, n cazul unei diete
bogate n lipide sau a unor diete
hipocalorice (se utilizeaz lipidele din
esutul adipos ca surs major de
energie), n cazul exerciiilor fizice
intense n perioadele postabsorbtive,
producia de corpi cetonici crete, nivelul
acestora depind 90mg/dl, concomitent
avnd loc eliminarea lor n urin n
concentraii ce pot depi 5000 mg/24 h.

FICAT

Acil CoA

SNGE

ESUTURI
EXTRAHEPATICE

Acizi grai liberi

Acil CoA
Glucoz

Glucoz
Urin

Acetil CoA
Corpi
cetonici
Ciclul
Krebs

Corpi cetonici
Aceton

Acetil CoA
Corpi
cetonici
Ciclul
Krebs

Plmni
2CO2

2CO2

Reglarea cetogenezei
Se realizeaz la 3 nivele:
1. eliberarea acizilor grai liberi din esutul adipos
(glucagonul, adrenalina, noradrenalina, cortizolul
determin activarea lipolizei);
Corpii cetonici sunt privii ca forme hidrosolubile,
transportabile de unitai acetil; nivele crescute
de acetoacetat semnific abunden de grupri
acetil i determin scderea vitezei de lipoliz n
esutul adipos;
2. orientarea acil CoA n ficat spre -oxidare dup
transportul n mitocondrie sau sintez de
trigliceride n citosol;
3. orientarea acetil CoA obinut din -oxidare spre
ciclul Krebs sau cetogenez.

Triacilgliceroli
ESUT
ADIPOS

Lipoliza

Acizi grai liberi

SNGE

Acizi grai liberi

VLDL

Acil CoA

VLDL

FICAT

Esterificare

-oxidare

Acetil CoA
Cetogenez

Corpi cetonici

Triacilgliceroli
Ciclul Krebs
CO2

SNGE
VLDL

Acizi grai liberi

Glucoz

FICAT

Acetil CoA
Insulin
+
Acetil CoA
carboxilaza
Lipogenez
_

VLDL
_

Acil CoA

Esterificare

CITOSOL

Glucagon
Malonil CoA

Triacilgliceroli

Carnitin acil
Transferaza I

Acid palmitic

MITOCONDRIE
Acil CoA
-oxidare

Cetogenez
Corpi cetonici

Acetil CoA
Ciclul Krebs
CO2

Cetogeneza n diabet
Raportul glucagon/insulin crete;
Crete i concentraia hormonilor de
stres: adrenalin, noradrenalin,
cortizol;
Crete glicemia ca urmare a GNG i
glicogenolizei;
Crete lipoliza i proteoliza
Reorientarea spre utilizarea corpilor
cetonici

Cetogeneza n inaniie
Glicemia este sczut, corpii cetonici sunt
utilizai iniial de inim i muchii
scheletici, glucoza fiind conservat pentru
susinerea SNC;
Dup un post de 3 zile 1/3 din energia
creierului provine din oxidarea corpilor
cetonici;
Dup o sptmn de post, corpii cetonici
devin sursa majoritar de energie a
creierului, necesarul de glucoz fiind minim
(se cru proteinele musculare).