METABOLISMUL COLESTEROLULUI

Colesterolul este un lipid prezent în țesuturi și în plasmă și poate exista în două forme:
colesterol liber și colesterol esterificat (cu un acid gras, la gruparea –OH de la C-3). Steroizii
care au o catenă laterală cu 8-10 atomi de carbon, atașată la C17, si o grupare hidroxil la C3
sunt numiți steroli. Colesterolul este cel mai important sterol din organism. În figura de mai
jos sunt reprezentate structurile steranului (sau gonanului) și cea a colesterolului.

 Rolurile colesterolului:
- Colesterolul liber, având caracter amfipatic (asigurat de prezența grupării hidroxil
polare de la C-3), este un component structural al membranelor celulare.
- Este precursorul hormonilor steroizi: hormonii corticosteroizi (produși de glandele
corticospuprarenale) și hormonii gonadici.
- Un derivat al colesterolului (7-dehidrocolesterol) este precursorul vitaminei D3, la
nivelul pielii.
 Colesterolul este precursorul acizilor biliari, sintetizați în ficat.
 Colesterolul circulă în plasmă, între diverse țesuturi, în componența
lipoproteinelor plasmatice; aproximativ 1/3 din colesterolul total plasmatic circulă sub formă
de colesterol liber iar 2/3 sub formă de colesterol esterificat.

 Sursele de colesterol pentru organismul uman sunt:

 aportul alimentar – colesterolul este prezent numai în alimentele de origine
animală (compușii sterolici din plante nu sunt absorbiți, ci sunt transportaţi din
enterocite înapoi în lumenul intestinal);
 sinteza endogenă – este capabilă să asigure necesarul de colesterol atunci când
aportul exogen lipsește complet.

1
 I. BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Sinteza de colesterol are loc, virtual, în toate țesuturile din organism, dar acest proces
are o amploare semnificativă în ficat, intestin, glandele corticosuprarenale și gonade.
Precursorul în sinteza de colesterol este acetil-CoA, care furnizează toți cei 27 de
atomi de carbon din structura colesterolului. Acetil-CoA poate proveni din degradarea
glucozei, a acizilor grași și a unor aminoacizi. Procesul are loc în citoplasmă, enzimele
implicate fiind localizate în citosol sau în membrana reticulului endoplasmic.
Sinteza de colesterol se realizează cu consum de ATP și este un proces reductiv,
donorul de echivalenți reducători fiind NADPH, rezultat din calea pentoz-fosfaților.
 Biosinteza colesterolului poate fi împărțită în cinci etape:
1. Sinteza acidului mevalonic.
2. Transformarea mevalonatului în unități izoprenoide active.
3. Formarea scualenului prin condensarea unităților izoprenoide.
4. Ciclizarea squalenului la lanosterol
5. Transformarea lanosterolului în colesterol.

2
 1. Sinteza acidului mevalonic
Trei molecule de acetil-CoA se condensează în două etape pentru a forma HMG-CoA
(β-hidroxi, β-metil glutaril-CoA). Aceste prime reacții sunt similare celor implicate în sinteza
de corpi cetonici. Ca urmare, în ficat există două fonduri de HMG-CoA: unul localizat în
citosol, implicat în sinteza de colesterol și unul localizat în mitocondrie, implicat în sinteza de
corpi cetonici.
HMG-CoA este redusă la acid mevalonic cu două molecule de NADPH, reacție
catalizată de HMG-CoA reductaza. Aceasta este etapa limitantă de viteză a căii de sinteză
a colesterolului.

3
 2. Formarea unităților izoprenoide active
Mevalonatul reacționează cu 3 molecule de ATP pentru a forma 3-fosfo, 5-pirofosfo-
mevalonat. Prin decarboxilare și eliminarea fosfatului din poziția 3, iau naștere cele două
unități izoprenoide active (interconvertibile): izopentenil pirofosfat și dimetil-alil pirofosfat.
Prezența grupărilor pirofosfat în unitățile izoprenoide le activează (le crește conținutul de
energie liberă), pentru a putea participa la reacțiile de condensare ulterioare.

4
 3. Formarea scualenului prin condensarea a 6 unități izoprenoide
Două unități izoprenoide (fiecare având 5 C) se condensează cap-la-coadă pentru a
forma geranil-pirofosfat (10 C). Condensarea unei a treia unități izoprenoide duce la
formarea farnezil-pirofosfatului (15 C). Două molecule de farnezil-PP se condensează cap-
la-cap pentru a forma un compus aciclic de tip hidrocarbură, cu 30 C, scualen.

5
 4. Transformarea squalenului în lanosterol
O monooxigenază adaugă un atom de oxigen la scualen (între C-2 și C-3), pentru a
forma un epoxid (structură ciclică, cu 1 atom de oxigen și 2 de carbon). Apoi scualen-
epoxidul este ciclizat, cu formare de lanosterol (primul compus ciclic din sinteza
colesterolului). Urmează o serie de reacții complexe (mutarea dublei legături din poziția 8-9
în poziția 5-6, îndepărtarea celor 3 grupări metil de la C-4 și C-14, reducerea dublei legături
din catena laterală), în urma cărora rezultă colesterolul.

6
 Reglarea biosintezei de colesterol

Etapa limitantă de viteză este transformarea HMG-CoA în mevalonat, iar HMG-CoA

reductaza este enzima reglatorie a procesului de sinteză a colesterolului. Această enzimă este
localizată în membrana reticulului endoplasmic. Există trei mecanisme fiziologice de control
al acestei enzime:
1 - Controlul transcripțional;
2 - Degradarea proteolitică;
3 - Reglarea covalentă.
Primele două mecanisme reglează cantitatea de HMG-CoA reductază existentă în
celulă, iar al treilea reglează activitatea enzimei.
La acestea se adaugă și posibilitatea reglării activității enzimei pe cale
medicamentoasă.

1. Controlul transcripției genei care codifică HMG-CoA reductaza

Expresia genei care codifică HMG-CoA reductaza (viteza de sinteză a ARNm) este
controlată de o familie de proteine cu rol de factori de transcripție, numită SREBP (sterol
regulatory element binding protein). SREBP este o proteină integrală din membrana
reticulului endoplasmic, a cărei parte activă este domeniul amino-terminal. La această
proteină se atașează o protează numită SCAP (SREBP cleavage activating protein) de
asemenea localizată în membrana RE, cu care SREBP formează un complex. SCAP are rolul
de senzor al concentrației colesterolului. Când concentrația colesterolului este mare,
complexul SREBP-SCAP este reținut în membrana RE. Când concentrația de colesterol
scade, situsul de atașare a colesterolului la SCAP devine liber, iar complexul migrează spre

7
aparatul Golgi. Aici are loc clivarea proteolitică a SREBP, cu eliberarea domeniului activ.
Acesta migrează în nucleu, unde se leagă la SRE (sterol regulatory element), o secvență
reglatorie de ADN situată în amonte față de gena HMG-CoA reductazei. Ca urmare, este
activată transcripția genei respective, crescând cantitatea de ARNm sintetizat, iar acesta,
participând la procesul de translație, va duce la efectul ultim care este creșterea cantității de
HMG-CoA reductază sintetizată.
Atunci când nivelul colesterolului intracelular crește, acesta se leagă la SCAP și o
inactivează, ceea ce va împiedica activarea SREBP și va duce la scăderea transcripției genei
care codifică HMG-CoA reductaza, rezultatul final fiind reducerea cantității de enzimă
sintetizată.
În concluzie, colesterolul determină scăderea expresiei genei care codifică HMG-CoA
reductaza → reducerea cantității de enzimă sintetizată → scăderea vitezei căii de sinteză a
colesterolului.

SREBP – sterol regulatory element binding protein

SRE – sterol regulatory element
SCAP – SREBP cleavage activating protein
Insig - proteină a RE, ce inhibă transportul complexului SREBP-SCAP

Sinteza de colesterol este influențată de o serie de hormoni, care acționează prin

influențarea transcripției genei HMG-CoA reductazei:
- insulina și hormonii tiroidieni cresc expresia genei, ducând la creșterea cantității de
enzimă → stimulează sinteza colesterolului;
- glucagonul și cortizolul au efecte opuse: scad expresia genei, scăzând astfel
cantitatea de enzimă → reduc sinteza de colesterol.

2. Degradarea proteolitică
Nivelul HMG-CoA reductazei în celulă este controlat și prin intermediul degradării
sale proteolitice. Astfel, creșterea concentrației intracelulare a colesterolului determină
modificarea structurii domeniului membranar al HMG CoA reductazei, conducând la

8
creșterea susceptibilității HMG-CoA reductazei la proteoliză → enzima va fi degradată prin
sistemul ubiquitină-proteasom, astfel încât cantitatea sa în celulă va scădea.

Prin cele două mecanisme descrise, colesterolul își controlează prin feed-back negativ
calea de sinteză, în felul acesta asigurându-se faptul că sinteza satisface dar nu depășește
necesitățile celulare.

3. Reglarea covalentă
Activitatea HMG-CoA reductazei este reglată prin fosforilare-defosforilare, forma
activă a enzimei fiind cea defosforilată.
- Fosforilarea enzimei este catalizată de protein kinaza activată de AMP; această
protein kinază este un senzor al stării energetice a celulei: ea este activată de concentrații
crescute de AMP (care indică scăderea rezervelor de ATP) → în aceste condiții, HMG-CoA
reductaza va fi inactivată prin fosforilare, iar calea de sinteză a colesterolului va fi încetinită.
- Defosforilarea enzimei este catalizată de o fosfatază stimulată de către insulină →
prin defosforilare, enzima se activează.

9
 4. Reglarea farmacologică a HMG-CoA reductazei
HMG-CoA reductaza constituie o țintă terapeutică: medicamentele numite generic
statine (Simvastatin, Lovastatin, Mevastatin, etc.) sunt analogi structurali ai HMG-CoA →
inhibă competitiv HMG-CoA reductaza. Aceste medicamente sunt utilizate pentru a reduce
sinteza endogenă de colesterol la pacienții cu hipercolesterolemie.

Există și o serie de compuși, care funcționează ca statine naturale și care acționează prin
același mecanism, de inhibiție a HMG-CoA reductazei. Acești compuși se găsesc în drojdia de
orez roșu, în tărâțele de Psyllium sau în Schinduf (fânul grecesc).

EXCREȚIA COLESTEROLULUI:

Structura ciclică a colesterolului nu poate fi degradată în organismul uman la CO 2 și

H2O. Colesterolul este eliminat din organism prin excreția sa în bilă, fie sub formă
nemodificată, fie după transformarea sa în acizi biliari.
În intestin, sub acțiunea bacteriilor din flora intestinală, o parte din moleculele de
colesterol vor fi transformate în coprostanol și colestanol, compuși care vor fi eliminați în
fecale.

II. TRANSFORMAREA COLESTEROLULUI ÎN ACIZI BILIARI

Transformarea colesterolului în acizi biliari are loc în ficat și reprezintă principala cale
de catabolizare și excreție a acestuia – din aproximativ 1g de colesterol eliminat zilnic,
jumătate este eliminat sub formă de acizi biliari.
Calea de sinteză începe cu hidroxilarea colesterolului sub acțiunea 7-α-hidroxilazei.
Aceasta face parte din familia enzimelor CYP: aceste enzime sunt monooxigenaze sau
oxidaze cu funcții mixte (din clasa oxidoreductazelor), care conțin citocromul P 450 și
catalizează reacții de tipul:
R-H + O2 + NADPH+H+ → R-OH + H2O + NADP+
7-α-hidroxilaza transformă colesterolul în 7-α-hidroxi-colesterol. Aceasta este etapa
limitantă de viteză a procesului de sinteză a acizilor biliari, iar 7-α-hidroxilaza (enzima
reglatorie) este reglată negativ de către acizii biliari (în special acidul colic) și pozitiv de către

10
colesterol (în ambele cazuri reglarea are loc la nivelul transcripției genei care codifică
enzima) și vitamina C.

Reacţia 7α- hidroxilazei, etapa limitantă de viteză în sinteza sărurilor biliare

În etapele ulterioare, au loc următoarele transformări chimice:

- reducerea dublei legături din poziția C5-C6;
- adăugarea unei grupări hidroxil suplimentare la C-12 (la unul dintre acizii biliari);
- îndepărtarea a 3 atomi de C din catena laterală și oxidarea carbonului devenit
terminal la grupare carboxil.
În felul acesta se sintetizează cei doi acizi biliari primari: acidul colic și acidul
chenodezoxicolic.

11
 Acizii biliari primari sunt activați cu coenzima A și apoi conjugați cu glicina sau cu
taurina (care derivă din cisteină).

Acizii biliari conjugați sunt apoi secretați în căile biliare, unde intră în componența
bilei (aici se găsesc în mare parte în formă ionizată, formând săruri biliare). După prânzurile
care conțin lipide, bila este eliminată din colecist în intestinul subțire. Sărurile biliare au
caracter amfipatic, cu grupările hidoxil în poziție anomerică α (sub planul inelului sterolic)
iar grupările metil sunt orientate în poziție anomerică β (desupra planului). Astfel, acești
acizi facilitează:
- digestia lipidelor alimentare, prin emulsionarea lor (care crește suprafața particulelor
lipidice alimentare expusă la acțiunea lipazelor digestive);
- absorbția produșilor de digestie, prin formarea de micelii cu aceștia, formă sub care
are loc circulația produșilor de digestie ai lipidelor prin lumenul intestinal (mediu apos), până
la locul absorbției.

12
În intestin au loc următoarele transformări ale acizilor biliari conjugați, sub acțiunea unor
enzime produse de flora intestinală:
- deconjugare;
- 7-α-dehidroxilare.
Rezultă acizii biliari secundari: acidul dezoxicolic (din acidul colic) și acidul
litocolic (din acidul chenodezoxicolic). Aceștia diferă, din punct de vedere structural, de acizii
biliari primari corespunzători prin absența grupării –OH de la C-7.

95% din acizii biliari primari și secundari sunt absorbiți la nivelul ileonului și pe calea
venei porte ajung la ficat → aici sunt conjugați și secretați din nou în intestin. Acest circuit
entero-hepatic al acizilor biliari are loc de 5-6 ori în 24h și este foarte eficient, asigurând
recuperarea celei mai mari părți (95%) a acizilor biliari produși de către ficat.

13
 5% din acizii biliari care ajung în intestin scapă reabsorbției și sunt excretați în
materiile fecale. Aceasta reprezintă principala cale de eliminare a excesului de colesterol din
organism.
Deficitul de săruri biliare poate determina colelitiază – precipitarea colesterolului în
bilă, cu formare de calculi biliari.

VITAMINA D

Sursele de vitamină D pentru om sunt:

- dieta – conține vitamina D2 sau ergosterol (de origine vegetală) și vitamina D3 sau
colecalciferol (de origine animală) ;
- sinteza endogenă; ca urmare a posibilității de sinteză a vitaminei D3 în organism,
aportul exogen este necesar în special atunci când expunerea la soare este insuficientă.

 Sinteza vitaminei D3 are loc în piele, dintr-un derivat al colesterolului și anume 7-

dehidrocolesterol. Sub acțiunea razelor UV, are loc o reacție neenzimatică de fotoliză (cu
deschiderea ciclului al doilea), formându-se previtamina D 3. Aceasta suferă ulterior o reacție
de izomerizare, transformându-se în vitamina D3 sau colecalciferol.

14
 În forma sub care este produsă în piele, vitamina D 3 este un compus inactiv. După
sinteză, este eliberată în sânge și va suferi două hidroxilări sub acțiunea unor enzime din
familia CYP (ce conțin citocromul P450):
- în ficat are loc hidroxilarea în poziția 25, cu formare de 25-hidroxi-colecalciferol,
care este eliberat în sânge;
- în rinichi are loc hidroxilarea în poziția 1 sub acțiunea 1-α-hidroxilazei, cu formare
de 1,25-dihidroxi-colecalciferol sau calcitriol (1-α-hidroxilaza este stimulată de către
parathormon; secreția PTH în sânge crește în condiții de hipocalcemie). Rinichiul conține și o
24-hidroxilază, care duce la formarea de 24,25-dihidroxi-colecalciferol, metabolit inactiv.

1,25 dihidroxicolecalciferolul- forma activa a Vitaminei D

15
 Calcitriolul este forma activă a vitaminei D și are rol de hormon, mecanismul său de
acțiune fiind similar cu al hormonilor liposolubili (reglează transcripția anumitor gene,
influențând sinteza unor proteine specifice).
 Efectele calcitriolului:
1. Calcitriolul intervine în reglarea homeostaziei calciului în organism, acționând la
trei niveluri:
 Stimulează absorbția intestinală a calciului, prin activarea sintezei unor proteine
implicate în acest proces la nivelul enterocitului.
 La nivel osos, efectul calcitriolului este în funcție de nivelul calcemiei:
- în condițiile unei calcemii normale sau crescute, calcitriolul stimulează
mineralizarea osoasă (depunerea calciului și fosfatului pe matricea organică a osului), prin
asigurarea unui nivel adecvat de calciu disponibil țesutului osos (ca urmare a stimulării
absorbției intestinale) și prin stimularea activității osteoblastelor;
- în condițiile unei tendințe de scădere a calcemiei, calcitriolul determină mobilizarea
calciului din oase prin stimularea resorbției osoase și reducerea mineralizării osoase; astfel,
calcitriolul contribuie, alături de parathormon, la menținerea unui nivel normal al calcemiei.
 La nivel renal, calcitriolul reduce excreția calciului prin stimularea reabsorbției
tubulare a acestuia.
2. Alte efecte ale calcitriolului:
- stimulează diferențierea celulară și încetinește proliferarea celulelor canceroase;
- reglează răspunsul imun al organismului (efect imunosupresor prin scăderea
producției de interleukine de către limfocitele T).

 Corelații clinice:

Deficitul vitaminei D la copilul mic duce la apariția rahitismului: reducerea

absorbției intestinale a calciului determină hipocalcemie, aceasta stimulează secreția de
parathormon (hiperparatiroidism secundar), care va produce resorbție osoasă cu
demineralizare, ducând la apariția unor deformări osoase caracteristice.
La adult, hipovitaminoza D duce la apariția osteomalaciei, caracterizată prin
reducerea densității minerale osoase, ceea ce face ca oasele să fie mai fragile și mai sensibile
la apariția fracturilor.

DE REȚINUT !!!!

1. Efectele insulinei în perioada postprandială

 Promovează sinteza acizilor grași (în ficat și țesutul adipos)

- stimulează degradarea glucozei la acetil-CoA → precursorul acizilor grași
- activează acetil-CoA carboxilaza (ACC) (prin promovarea formei sale defosforilate)
 Inhibă degradarea acizilor grași (AG)
- prin activarea ACC → crește [malonil-CoA] → inhibiția carnitin acil transferazei-I
→ inhibiția transportului AG în mitocondrie, în vederea β-oxidării
 Promovează sinteza trigliceridelor (TG) în țesutul adipos

16
 - prin activarea captării și degradării glucozei → duce la formarea de glicerol-fosfat
(precursor în sinteza de TG)
- activează lipoprotein lipaza (LPL) → aceasta degradează TG din chilomicroni și
VLDL → se furnizează AG celulelor adipoase pentru sinteza de TG
 Inhibă lipoliza în țesutul adipos
- promovează forma defosforilată a lipazei hormon-sensibile

2. Efectele glucagonului în perioada interprandială

 Stimulează lipoliza în țesutul adipos

- promovează forma fosforilată a lipazei hormon-sensibile
 Promovează indirect degradarea acizilor grași în ficat
- prin stimularea lipolizei în țesutul adipos, furnizează ficatului acizi grași pentru
degradare
 Promovează indirect cetogeneza
- prin stimularea lipolizei în țesutul adipos, urmată de afluxul crescut de acizi grași în
ficat → degradare și formare de cantități crescute de acetil-CoA → o parte din aceasta
este folosită la sinteza de corpi cetonici

Cale metabolică Enzimă reglatorie Activatori Inhibitori

Degradarea AG CAT-I - Malonil-CoA (alosteric)
Sinteza AG Acetil-CoA Citrat (alosteric) Acil-CoA (alosteric)
carboxilaza Insulina (defosforilarea AMP ↑ → PK-AMP dependentă
enzimei) (fosforilarea enzimei)
Lipoliza Lipaza hormon- Glucagon, adrenalină Insulina
sensibilă (fosforilarea enzimei) (defosforilarea enzimei)
Sinteza de HMG-CoA Insulina (inducție, Colesterol (represia enzimei)
colesterol reductaza defosforilarea enzimei) AMP ↑ → PK-AMP dependentă
(fosforilarea enzimei)
Sinteza acizilor 7-α-hidroxilaza Colesterol (inducție) Acizi biliari (represie)
biliari

17