METABOLISMUL ACIZILOR

GRAI
Celulele care i procur energia din oxidarea acizilor grai pot
obine aceti acizi din 3 surse:
a. grsimile din diet,
b. trigliceridele de stocaj,
c. lipidele sintetizate de un organ pentru a fi exportate ctre alte
organe. (Ficat convertete excesul de glucide din alimentaie
n TG pe care le export sub form de lipoproteine ctre alte
esuturi.
nainte de asimilare lipidele din diet trebuie s fie digerate,
pentru aceasta ele sunt aduse n intestin n stare fin
dispersat de micele microscopice. Srurile biliare ca
deoxicolatul i taurocolatul de sodiu formeaz micele mixte cu
triacilglicerolii ceea ce mrete foarte mult accesul enzimelor
hidrolitice cum ar fi lipazele.
Monoacilglicerolii, AGL i
glicerolul care rezult
sunt absorbii n celulele
peretelui intestinal unde
se resintetizeaz TG.
mpreun cu
apolipoproteinele B-48
lipidele resintetizate
constituie chilomicronii
care ajung pe cale
limfatic n circulaia
sanguin.
Lipoproteinlipaza
plasmatic degradeaz
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
TG din chilomicroni iar AGL rezultai,
vehiculai de albumina plasmatic,
sunt captai de celulele consumatoare
(miocite, adipocite).
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
n afar de lipaz, n intestin mai acioneaz i alte hidrolaze ale
digestiei lipidelor: lecitinaza i colesterol esteraza. Prima
cliveaz lecitina n lizolecitin i AGL iar a doua desface esterii
de colesterol n componente, colesterol i AGL. Lizolecitina i, n
parte, lecitina nemodificat ajung mpreun cu glicerolul direct n
circulaia portal. Trigliceridele, ca de exemplu
dipalmitostearina, sunt rezervoare concentrate de energie
metabolic deoarece ele sunt substane reduse i anhidre. Circa
39 kJ se produc prin oxidarea complet a 1 g lipide i doar 17 kJ
prin oxidarea unui gram de glucide.
Trigliceridele de stocaj se gsesc acumulate n citoplasma
adipocitelor sub form de picturi care ocup majoritatea
volumului celulelor. Adipocitele sunt specializate n sinteza i
depozitarea TG ct i n mobilizarea componentelor lor.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
Lipaza adipocitar hidrolizeaz TG la AGL i glicerol, reacie
similar cu cea catalizat de lipaza pancreatic n intestin.
Aceast enzim se mai numete lipaz hormon-sensibil
deoarece activitatea ei este stimulat de adrenalin, glucagon,
ACTH (Hormonul adenocorticotrop ) i este inhibat de insulin
prin intermediul AMPc. AGL prsesc adipocitele intrnd n
circulaia sanguin unde sunt vehiculai de albumina seric.
Glicerolul poate intra pe calea glicolitic dup ce este
transformat n DOAP. Modul de intrare depinde de esut. n
hepatocit i esuturile extrahepatice, cu excepia esutulul adipos
i a mucoasei intestinale, glicerolul este fosforilat de o kinaz i
apoi dehidrogenat.
n adipocit activitatea glicerol kinazei este sczut. Acizi grai
sunt degradai n continuare prin |-oxidare.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
| -OXIDAREA ACIZILOR GRAI
Activarea acizilor grai n citosol
Acest proces de activare este catalizat de cel puin trei acil-
CoA-sintetaze (tiokinaze) care difer ntre ele prin
specificitatea fa de lungimea catenei hidrocarbonate:
AGL+CoASH+ATP Acil-CoA+AMP+2Pi
n reacie rezult iniial PPi care este hidrolizat de o
pirofosfataz. Acest mecanism a fost evideniat cu ajutorul
acizilor grai marcai cu oxigen izotopic.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
| -OXIDAREA ACIZILOR GRAI
Naveta carnitin/acilcarnitin
Membrana intern mitocondrial este impermeabil pentru
moleculele de acil-CoA. Exist un mecanism special de
translocare a radicalilor acil ei strbat membrana intern sub
form de acil-carnitin, component a unui sisteme de
transport numit naveta carnitin-acilcarnitin. Pentru nceput
radicalul acil este transferat de la CoA la gruparea HO- a
carnitinei , sub aciunea carnitin-acil-transferazei I
Apoi, acil-carnitina transloc prin membrana intern sub
aciunea translocazei. Carnitin-aciltransferaza II catalizeaz
transferul radicalului acil napoi la CoA. Cele dou transferaze I
i II se gsesc ataate la suprafaa exterioar respectiv
interioar a membranei interne.
CH
3
H
3
C
CH
2
CH
COOH
OH
N
+
H
3
C
CH
2
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
| -OXIDAREA ACIZILOR GRAI
Secvena |-oxidrii
C
H
2
CH
3
(CH
2
)
n
C
H
2
C
O
SCoA
o
|
O
Acil CoA
DH
Acil CoA
FAD
FADH
2
CH
3
(CH
2
)
n
C SCoA
o
|
C C
H
H
OH
O
CH
3
(CH
2
)
n
C SCoA
o
|
C C
H H
2
Trans A
2
enoil CoA

Enoil CoA
hidrataza
H
2
O
3L-hidoxiacil CoA
3L-hidoxiacil
CoA-DH
O
CH
3
(CH
2
)
n
C SCoA
o
|
C C
H
2
O
NAD
+
NADH+H
+
| Ceto-Acil CoA
CH
3
(CH
2
)
n
|
C
O
SCoA
o
CH
3
O
C SCoA
CoA-SH
| Ceto-Acil CoA
tiolaza
Acil CoA
Acetil CoA
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
| -OXIDAREA ACIZILOR GRAI
Energetica |-oxidrii unui mol de acid palmitic
Dac un mol de acid palmitic parcurge | -oxidarea rezult cte un mol de NADH i
FADH2, un mol de acetil-CoA i un mol de acil-CoA al crei caten este mai scurt cu o
subunitate C2. Dac |-oxidarea continu pn la capt degradarea acidului palmitic i
innd cont c fiecare molecul de FADH2 n catena respiratoare va fi convertit n 2
molecule de ATP, iar fiecare molecul de NADH n cte 3 molecule de ATP.
Bilanul energetic lund n calcul numai echivalenii reductori, va fi:
Palmitoil-CoA+7CoASH+7O2+35Pi+35ADP8Acetil-CoA+35ATP+42H2O
Avnd n vedere c echipamentul enzimatic al ciclului citric este localizat tot n matricea
mitocondrial, acetil-CoA rezultat din |-oxidare poate fi imediat oxidat via ciclul citric.
n acest caz bilanul energetic este:
8Acetil-CoA+16O2+96Pi+96ADP8CoASH+96ATP+104H2O+16CO2
Combinnd ultimele dou ecuaii rezult:
Palmitoil-CoA+23O2+131Pi+131ADPCoASH+131 ATP+16CO2+146H2O
Avnd n vedere ca fiecare mol de palmitat consum pentru activare 2 moli de ATP
putem scrie bilanul global al | -oxidrii unui mol de acid palmitic, adic 129 moli
ATP/mol palmitat.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
| -OXIDAREA ACIZILOR GRAI
Reglarea | -oxidrii
n ficat acil-CoA format n citosol are 2 direcii de transformare: |-
oxidarea i transformarea n TG sau fosfolipide. Calea luat
depinde de viteza de translocare prin membrana intern mitocon-
drial. Etapa reglatoare a translocrii i a | -oxidrii n general
este transferul acilului pe carnitin. Carnitin-aciltransferaza I este
enzim inhibat alosteric de malonil-CoA, primul intermediar n
biosinteza de novo a acizilor grai, care are loc n citosol.
Concentraia malonil-CoA crete de cteva ori cnd alimentaia
este bogat n glucide, iar excesul de glucoz nu este oxidat sau
stocat ca glicogen, fiind convertit n citosol n TG de stocaj. n
concluzie, |-oxidarea este ncetinit ori de cte ori ficatul sufer
un aport mrit de glucoz, n aceste condiii intensificndu-se
sinteza AGL i a TG.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
| -OXIDAREA ACIZILOR GRAI
NESATURAI
Aproape toi acizii grai de origine biologic conin numai legturi
duble cu izomerie geometric cis, care de cele mai multe ori ncep
cu atomul de carbon 9. Celelalte duble legturi apar la intervale
de 3 atomi de carbon, adic nu sunt conjugate.
Prin urmare, n acidul linoleic, o dubl legtur ncepe la un atom
de carbon cu numr de ordine impar iar cealalt la un atom de
carbon cu numr de ordine par. Aceasta creaz dou probleme
ale | -oxidrii care sunt rezolvate graie existenei a 3 enzime
adiionale
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
| -OXIDAREA ACIZILOR GRAI
NESATURAI
C
O
SCoA
Ac.Linoleic
9 12
|
3x oxidare
C
O
SCoA
o
|

3NAD
+
+3FAD+3CoA-SH
3NADH+H
+
+3FADH
2
+3 acetil-CoA
Enoil CoA
Enoil CoA
izomeraza
o
|
C
O
SCoA
T
trans A
2
,cis A
6
dienoil CoA Enoil CoA
hidrataza
3 L hidroxienoil CoA
3 L hidroxiacil
CoA- DH
H
2
O
| cetoenoil CoA
NAD
+
NADH+H
+
| cetoacil
CoA tiolaza
Enoil CoA
CoA-SH
acetil CoA
C
O
SCoA
2,4 DienoilCoA
Acil CoA DH
FAD
FADH
2
2,4 Dienoil CoA
reductaza
NADPH+H
+
NADP
+
C
O
SCoA
trans A
3
enoil CoA
C
O
SCoA
| oxidare
trans A
2
enoil CoA
3,2 enoil CoA
izomeraza
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
| -OXIDAREA ACIZILOR CU NUMR
IMPAR DE ATOMI DE CARBON
Catabolizarea propionatului
n ultimul ciclu al |-oxidrii acestor acizi, prin tioliz rezult
propionil-CoA care poate fi convertit n succinil-CoA iar acesta
ptrunde n ciclul citric. Propionil-CoA rezult prin degradarea
catenei de carbon a valinei, izoleucinei i metioninei. Conversia
propionil-CoA n succinil CoA implic 3 enzime
Propionil CoA
propionil CoA
carboxilaza
ATP+CO
2
ADP+Pi
(S)metil malonilCoA
metil malonilCoA
racemaza
CH
3
C
O
SCoA CH
COO
-
(R)metil malonilCoA
metil malonilCoA
mutaza
CH
3
CH
2
C
O
SCoA
CH
3
C
O
SCoA CH
-
OOC
C
O
SCoA CH
2
CH
2
-
OOC
Succinil CoA
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
BIOSINTEZA DE NOVO A ACIDULUI PALMITIC
Enzimele care catalizeaz ciclul de reacii sunt asociate ntr-un
complex enzimatic Acid gras sintetaza care conine 7 enzime,
n centrul complexului enzimatic se afl o protein acil-
transportoare (ACP) a crei grupare fosfopantotenic este
identic cu a coenzimei A.
HS
CH
2
NH NH
H
OH
CH
3
O
O
-
Ser-ACP CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
C
O
C
O
C C CH
2
O P
O
CH
3
Complexul conine urmtoarele subuniti enzimatice: 1. Acetil-
CoA-ACP transacetilaza; 2. Malonil-CoA-ACP transacetilaza;
3. b-cetoacilACP sintaza (enzima de condensare); 4. | -
cetoacil-ACP reductaza; 5. | -hidroxiacil-ACP dehidrataza; 6.
enoil-ACP reductaza; 7. palmitoil tioesteraza.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
BIOSINTEZA DE NOVO A ACIDULUI
PALMITIC
CH
3 C SCoA
O
CH
3 C SCoA
O
C SCoA
O
CH
2
-
OOC
acetil CoA
carboxilaza
HCO
3
ATP
ADP+Pi
+ HS-ACP
S-ACP CH
3 C
O
Malonil ACP
Acetil ACP
Acetil CoA ACP
transacilaza
CoA-SH
Acetil CoA
Acetil CoA
Malonil CoA
Malonil CoA ACP
transacilaza
C
O
CH
2
-
OOC S-ACP
CoA-SH
CH
3 C
O
S-E
S-ACP
CH
3
CH
2
C
O
C
O
HS-E
HS-ACP
HS-E
CO
2
| cetoacil ACP
sintetaza
S-ACP
CH
3
CH
2
C
O
C
OH
H
| cetoacil ACP
reductaza
NADP
+
NADPH+H
+
Acetoacetil ACP
| hidroxi-butiril ACP
S-ACP
C
O
C CH
3
C
H
H
| hidroxi-acil ACP
dehidrataza
H
2
O
o, | trans
butanoil ACP
enoil ACP
reductaza
CH
2
S-ACP
C
O
CH
3
CH
2
NADPH+H
+
NADP
+
Butiril ACP
repetarea de 6 ori
a etapelor anterioare
(CH
2
)
12
S-ACP
C
O
CH
2
CH
3
CH
2
Palmitil ACP
palmitil
esteraza
HS-ACP (CH
2
)
12
C
O
CH
2
CH
3
CH
2
O
-
+
Palmitat
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
BIOSINTEZA DE NOVO A ACIDULUI PALMITIC
Naveta citrat/piruvat
Sursele de acetil-CoA mitocondrial sunt decarboxilarea oxidativ
a piruvatului i | oxidarea AGL. Atunci cnd cererea de ATP este
mic, oxidarea acetil-CoA n ciclul citric precum i fosforilarea
oxidativ diminueaz. Excesul de acetil-CoA poate fi stocat n
structuri lipidice (TG, colesterol i esterii si). Biosinteza AGL are
loc n citosol dar membrana mitocondrial este impermeabil
pentru acetil-CoA. Acesta intr n citosol via sistemul de
transport tricarboxilic.
citosol
membrana
mitocondriala
sistem de transport
a ac.tricarboxilici
HS-CoA
Acetil-SCoA
citrat
mitocondrie
HO
CH
2
COO
-
C
CH
2
COO
-
COO
-
citrat
oxaloacetat
COO
-
C O
CH
2
COO
-
oxaloacetat
ATP+HS-CoA
ADP+Pi
Acetil-SCoA
ATP citrat
liaza
citrat
sintaza
HO
CH
2
C
COO
-
H
COO
-
L-malat
piruvat
COO
-
O
C CH
3
piruvat
malat DH
enzima
malica
NAD
+
NADP
+
NADH+H
+
NADPH+H
+
HCO
3

+ ATP
-
ADP+Pi
piruvat
carboxilaza
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
Reglarea biosintezei de novo a acizilor grai
Viteza biosintezei de novo a acizilor grai este controlat de
activitatea acetil-CoA carboxilazei, prima enzim a acestei ci
metabolice. La mamifere activitatea acetil-CoA carboxilazei
este reglat prin polimerizarea-depolimerizarea enzimei. Forma
activ a enzimei este cea polimeric, protomerii fiind inactivi.
Viteza biosintezei acizilor grai este controlat de poziia
echilibrului:
n x Protomer (inactiv) Polimer (activ)
Cei mai eficieni metabilii care influeneaz poziia acestui
echilibru sunt citratul i palmitoilCoA. Citratul, deplaseaz
echilibrul spre dreapta mrind viteza maxim a enzimei de 15
ori. Cnd concentraia citratului crete n mitocondrie, el iese n
citosol, prin intermediul transportorului tricarboxilic, unde
"anun" c ciclul citric este suprancrcat.
Prin citratul stimuleaz biosinteza de novo a acizilor grai. Prin
urmare, cnd concentraia CH3COSCoA crete n mitocondrie,
crete i concentraia citosolar a citratului iar biosinteza acizilor
grai este accelerat. Palmitoil-CoA, principalul produs al
sintezei de novo a AGL, deplaseaz echilibrul spre stnga.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
Reglarea biosintezei de novo a acizilor grai
Un alt mod de reglare a acetil-CoA carboxilazei este cel
hormonal, prin care enzima este reglat prin mecanism covalent.
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
Reglarea biosintezei de novo a acizilor grai
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
Elongarea i desaturarea acizilor grai
MITOCONDRIE
RETICULUL ENDOPLASMATIC
Acil CoA
NADP
+
NADPH+H
+
H
2
O
o, | trans
enoil CoA
enoil CoA
hidrataza
NADH+H
+
NAD
+
Tiolaza
HSCoA
| cetoacil CoA
Acetil CoA
L | hidroxi-acil CoA
3 L hidroxi-acil CoA DH
enoil CoA
reductaza
Acil CoA
C SCoA
O
CH
2
R CH
3 C SCoA
O
S-CoA CH
2
C
O
C
O
R
H
S-CoA CH
2
C
O
C
OH
R
H
S-CoA
C
O
C
H
C R
CH
2
S-CoA
C
O
CH
2 R
(CH
2
)
n
R SCoA (CH
2
)
n+2
R
SCoA
NADPH+H
+
NADP
+
MalonilCoA
CoASH+CO
2
+H
2
O
ELONGAZE
METABOLISMUL ACIZILOR
GRAI
Elongarea i desaturarea acizilor grai
Desaturarea acizilor grai este catalizat la mamifere de A9,
A6 A5, A4 desaturaza terminal. Astfel sunt convertii acidul
stearic n oleic sau acidul palmitic n palmitoleic. Datorit
prezenei A9-desaturazei acizii grai A9-desaturai sunt acizi
neeseniali. Este cazul acizilor palmitoleic, 16:1 (A9) i oleic,
18:1 (A9). Acizii polinesaturap linoleic, 18:2(A9 A12) i linolenic,
18:3(A9 A12 A15) sunt acizi eseniali adic ei sunt obinui din
surse exogene cum ar fi alimentele vegetale, la care exist
echipamentele enzimatice necesare desaturrilor A12 A15.