Ciclurile glucozei

Muschi , Eritrocite Glucoz Ficat Lactat

Glucoz Ficat Pyr Ala Muschi , Pyr Ala Ala

Ciclurile glucozei
Tesutul adipos , TG Glicerol Glucoz
Glicerol+ATPGlicerol-3-P+ADP (glicerol kinaza)
Glicerol 3-P+NAD+DOAP+ NADH + H+ (glicerol 3 P DH) DOAP GA-3-P (trizofosfat izomeraza)

Glicerol Ficat GA-3-P Glicerol

Degradarea altor monozaharide pe cale glicolitic

MUSCHI ,
HOH 2C H

ATP

O H HO OH

CH 2OH OH

FICAT

CH 2OPO 32C O H OH OH

ADP
he xok inaza
-2

Fructoza

1 fr uctok inaza O H HO OH H CH 2OPO 32OH

HO H H

C C C

CH 2OH O3POCH 2 O H HO H OH OH H

HOH 2C H

CH 2OH

Fructozo-6-fosfat

Fructozo-1-fosfat

Fructozo-1-fosfat
2 aldolaza B O OH

CH 2OH C O

ADP ATP GLICOLIZA

HC HC O OH

3 HC glice r alde hid HC k inaza

CH 2OPO 32-

DOAP

CH 2OPO 32-

CH 2OH

Gliceraldehid 3- fosfat tr iozofos fat

izom e r aza CH 2OH C O

Gliceraldehida NADH
alcool de hidr oge naza 4

NADH

NAD + CH 2OH

ADP ATP CH OH 2

NAD +

5 6 HC OH HC OH glice r ol glice r ol fos fat CH 2OPO 32-de hidr oge naza CH 2OPO 32- k inaza CH 2OH

DOAP

Glicerol 3-fosfat

Glicerol

Degradarea altor monozaharide pe cale glicolitic

CH 2OH

UDP- Glucoza O
CH 2OH HO ATP ADP CH 2OH

O H H OH H HO O H OH

O P

O P

Uridina

O-

Glucozo1-fos fat

CH 2OH O P OO O P OO Uridina

O H HO HO O H O H 2 1 H H H OH H galacto OH H OH H H OH k inaza H O OPO 32- galactozo-1 H fos fat uridil H OH H H OH OH trans fe raza

Galactoza

Galactozo 1- fosfat

UDP- Galactoza
3 UDP-galactozo 4-e pim e raza UTP PPi CH 2OH O P OO O P OO Uridina

CH 2OPO 32H

CH 2OH

H O H O H m utaza H O H 4 H H H OH H OH H OH H 5 2- UDP-glucozoO OH HO OPO 3 HO HO pirofos forilaza H H H OH OH OH

Glucozo 6- fosfat

Glucozo 1- fosfat

UDP- Glucoza

Degradarea altor monozaharide pe cale glicolitic

-2 O3POCH 2 CH 2OH O H H O H O H HO H HO OH hexokinaza OH fosfom anozo H H HO OH OH HO OH izom eraza HO H H H H OH H

CH 2OH

ATP ADP

CH 2OPO 32-

Manoza

Manoz-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat

Intoleran la lactoz, este o boal congenital determinat de deficitul de lactaz. Copiii afectai nu pot consuma lapte deoarece lactoza din lapte se acumuleaz, iar apoi este convertit de bacteriile tractului intestinal n produi toxici, n special acizi organici iritani, care cazeaz diaree. Odat cu producerea acizilor organici se degaj mari cantiti de CO2 i H2 care provoac crampele abdominale.

Cile secundare de oxidare a glucozei

CHO COO CH 2 OH C O CH 2 OH C O C O CH HC OH HC OH HO CH HC OH HC
G-6-P DH

CH 2 OH

HO

CH HC OH HC OH

G-6-P DH

Ribozo fosfat izom eraza

HO

HC OH HC NADP + NADPH+H + OH

HC OH HC OH CH 2 OPO32R-5-P
Trans cetolaz

HC OH HC OH HC OH CH 2 OPO32Sedoheptulozo-7-P F-6-P
Trans aldolaz

NADP + NADPH+H + OH

CH 2 OPO32G-6-P

CH 2 OPO326-P-Gluconat

CH 2 OPO32Ru-5-P

3-Epim eraza

CH 2 OH C O HO CH HC OH CH 2 OPO3 Xu-5-P
2-

C O C O HC OH CH 2 OPO32GA-3-P

HC OH HC OH CH 2 OPO32Eritrozo-4-P

Trans cetolaz

GA-3-P F-6-P

Cile secundare de oxidare a glucozei

Prima reacie productoare de NADPH, dehidrogenarea G 6-P, este puternic deplasat spre dreapta, deci ireversibil. Ea este reacia limitatoare de vitez n condiii fiziologice servind ca punct de control al untului. NADPH exercit un efect inhibitor datorit aciunii sale competitive la centrul de asociere al NADP+. Deci, n faza sa oxidativ untul hexozomonofosfat este reglat prin nivelul NADP+ ceea ce face ca viteza acestei faze s depind de viteza oxidrii NADPH n procesele de biosintez reductoare. n faza sa reversibil (neoxidativ) untul este controlat tot de cererea de substrat. n acest sens exist cteva situaii distincte:

Cile secundare de oxidare a glucozei

CH 2 OH CHO HC HO CH OH
G-6-P DH

COO HC HO CH OH
G-6-P DH

CH 2 OH C HC O OH
Ribozo fosfat izom eraza

CH 2 OH C HC O OH HO

C CH HC

OH

Cerere mai mare dect de NADPH. HC OH de R-5-P HC n OH acest caz HC OH HC OH HC OH HC OHcea mai parte convertit n F-6-P HCmare OH HC OH CH este CH din OPO OPO G-6-P Ru-5-P R-5-P CH OPO CH CH OPO cei doi OPO cale glicolitic. n continuare i GA -3P pe G-6-P Sedoheptulozo-7-P 6-P-Gluconat F-6-P metabolii sunt convertii de sistemul transaldolaz O transcetolazCH n OH R-5-P prinCinversarea fazei C O C O HC OH neoxidative a untului datorit reversibilitii HC OH HO CH CH OPO HC OH acesteia. GA-3-P HC OH
NADP + NADPH+H +
23

NADP + NADPH+H +
2-

2-

2-

2-

3-Epim eraza

Trans cetolaz

Trans aldolaz

2-

Necesitile de NADPH i R-5-P sunt comparabile. n acest caz este activ faza oxidativ a untului.
Trans cetolaz

CH 2 OPO32Xu-5-P

CH 2 OPO32Eritrozo-4-P

GA-3-P F-6-P

Cile secundare de oxidare a glucozei

CH 2 OH

Celule gluconeogenetic care HO CH necesit HC OH cu echipament HC OH C O C O HO CH HC OH de R-5-P. cantiti mari de NADPH dect HO CH mult mai HC OH HC OH HC OH HC OH HC caz OH HC OH oxidat n acest G-6-P complet pe calea HC este OH HC OH HC OH HC OH CH OPO CH OPO pentozofosforic. Ru-5-P R-5-P CH OPO CH OPO CH OPO Celule fr echipament gluconeogenetic care necesit G-6-P Sedoheptulozo-7-P 6-P-Gluconat cantiti multCH mai mari de NADPH dect de F-6-P R-5-P. n OH C O O acest caz G-6P este oxidat n primaC faz a cii C O HC OH HC OH pentozofosforice cu producere HO CH CH OPO de NADPH. R-5-P OH HC transformat OH rezultat este nGA-3-P faza a HC doua n F-6-P i CH OPO CH OPO Eritrozo-4-P GA-3-P, care,Xu-5-P fiind intermediari glicolitici, sunt degradai pn la Pyr. n acest caz alturi de NADPH GA-3-P este produs i ATP. F-6-P
G-6-P DH G-6-P DH Ribozo fosfat izom eraza NADP + NADPH+H +
23

CHO

COO -

CH 2 OH

CH 2 OH

NADP + NADPH+H +
2-

2-

2-

2-

3-Epim eraza

Trans cetolaz

Trans aldolaz

2-

2-

2-

Trans cetolaz

Cile secundare de oxidare a glucozei

CH 2OPO32H HO O H H OH H OH
Fosfo gluco m utaza

CH 2OH H

COO H OH H O H Glucozo-6-fosfat H OH H O UDP HO H OH UDP- Glucuraonat

O O H OH H H HO H O UDP HO OPO32OH H HH OH OH HO Glucozo-1-fosfat UDP- Glucoz H OH UTP

H OH H

OH O H

COOH UDP- Glucoz pirofosforilaza H

CH 2OH O H

PPi

NAD +

RCOOH

UDP-G-DH

COO H O H H OH H OH HO H OH Glucuraonat UDP

COO NADH+H + COO CO R H O O H H O H H H OH OH H H HO O UDP HO H OHH OH

H2O UDP- Glucuraonat

Metabolismul glicogenului
Sinteza G-6-P

G+ATP G-6-P+ADP
Excesul de glucoz, provenit din alimentaie sau gluconeogenez, este stocat sub form de glicogen. Aceast sintez se petrece n aproape toate esuturile animale, ns cea mai mare intensitate o are n ficat i muchiul scheletic. Enzima care catalizeaz aceasat pri reacie este catalizat de hexokinaz (HK) n muchi i de glucokinaz (GK) n ficat. Dup digestia glucidelor i absorbia glucozei, glucoza ajunge prin vena port n ficat unde o parte rmne pentru sinteza rezervei de glicogen.

Metabolismul glicogenului
Izomerizarea G-6-P
CH 2OH H H OH H

G-6-P G-1-P
O P O P O P O H + O O O
2-

Uridin

HO OPO3 O O reacie este una din cele mai O Enzima care catalizez acest H OH rspndite enzime - fosfoglucomutaza Glucozo-1-fosfat

Sinteza UDP-glucozei

UDP-G-Pirofosforilaz

CH 2OHreacia s aib loc este necesar activarea Pentru ca H O H O pentru formarea UDP-G enzima care O UTP glucozei-1-P cu H H OH + PPi HO catalizeaz este UDP-G-pirofosforilaz Oaceast P O P reacie O Uridin H OH O O

Metabolismul glicogenului
Sinteza catenelor a (14) glicozidice

Glicogen sintaza este enzima care acionnd la captul nereductor al unei catene a(1-4) preexistente, mrete catena cu cte o unitate, adus de UDP-glucoz. Gn + UDP-G Gn+1 + UDP (glicogen sintaza)
Ramificarea catenelor de glicogen

Glicogen sintaza nu poate forma legturi a(1-6) glicozidice adic, nu poate foram ramificaii. Enzima ramificant este amilo-1,4 1,6-transglicozidaz (ramificaz) care catalizeaz transferul unui fragment de 6-7 inele glucidice de la captul nereductor pentru formarea unei legturi a (16) cu o molecul de glucoz, din interiorul catenei.

Metabolismul glicogenului
Ramificarea catenelor de glicogen
O O O O

Ramificaza acioneaz atunci cnd catena a(14) s-a alungit cu minimum 11 resturi de glucoz. Ramificaiile se alungesc apoi cu noi subuniti glucidice legate a(14) sub aciunea Gn-sintazei. Importana biologic a ramificrii este Ram if icaza multipl, astfel creterea numrului de capete nereductoare ale biopolimerului constituie substratul aciunii simultane a mai multor molecule de glicogen sintaz, de asemenea ramificarea duce la creterea solubilitii biomoleculei
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O

Metabolismul glicogenului
Iniierea sintezei glicogenului

Pentru a putea ncepe sinteza unei noi molecule de glicogen este necesar o protein primer numit glicogenin. Primul rest de glucoz, din UDP-G, se condenseaz cu un radicalul Tyr al glicogeninei. n etapa urmtoare glicogenina formeaz cu glicogen sintaza un complex stabil (l:l) care catalizeaz condensarea a nc 7 molecule de glucoz, din UDP-G, cu formarea unei catene a(14) glicozidice ntr-o ni creat de complexul glicogenin-sintaz. n continuare complexul se disociaz i sintaza preia cataliza sintezei catenelor a(14), n combinaie cu ramificaza completeaz particula de glicogen, glicogenina rmnnd ngropat n miezul acesteia.

Metabolismul glicogenului
Fosforoliza glicogenului

Fosforilaza are ca centru activ o "fisur". Lungimea Este o reacie permite care mobilizeaz din glicogen. acesteia asociereaglucoza a 4-5 resturi glucidice Reacia const n clivajul legturilor (14) glicozidice legate a(14)glicozidic. Ea estea prea "strmt" de la pentru capetele nereductoare ale catenelor catenei glicogenului a permite asocierea ramificate i eliberarea esterilor fosforici ai resturilor glucidice atacate. ceea ce explic de ce eliberarea G1P de la captul Reacia are loc numai dac exist cel puin 4 resturi nereductor al catenei glicogenului poate avea loc glucidice pn la distana prima ramificaie (legtur a(16) numai dac dintre capt i prima glicozidic). ramificaie este de 4-5 resturi glucidice. Enzima, glicogen fosforilaza este un dimer, format din doi Izomerizarea G-1-P monomeri identici, reglat att prin mecanism covalent enzima fosfoglucomutaz ct i alosteric.

Metabolismul glicogenului
Deramificarea catenelor Gn

Pentru degradarea glicogenului este necesar eliminarea ramificaiilor. La acest proces concur dou subuniti enzimei deramificatoare: (a) Oligo Legtura a(16) ale a restului glicozil rmas n ramificaia a(16)a(14)-glucan transferaza, scurt 1,4catenei principale este hidrolizat demai a doua subunitate glucan transferaza i (b) amilo -1,6 glicozidaz. (b) a enzimei deramificatoare. Aceast reacie produce Prima subunitate, (a), acioneaz ca o glicozil glucoz i catena neramificat. Prezena celor 2 transferaz, o oligazaharid de la subuniti (a care i b) mut asigur o nalt eficien no procesul "ramificaie limit" a glicogenului la captul de deramificare. nereductor al altei ramificaii. Aceasta reacie formeaz o nou legtur a(14), elongnd catena care poate fi supus din nou fosforolizei.

Reglarea metabolismul glicogenului

Enzimele care controleaz metabolismul glicogenului sunt glicogen fosforilaza i glicogen sintaza care, la rndul lor, sunt reglate att prin efectori alosterici ct i prin mecanism covalent (fosforilare-defosforilare).

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenolizei Reglarea prin fosforilare defosforilare

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenolizei Reglarea prin fosforilare defosforilare

Fosforilazokinaza muscular este o enzim cu structur cuaternar complex. Subunitile proteice sunt de 4 tipuri: a,b,g,d iar formula oligomerului este (a,b,g,d)4. Subunitile a i b conin radicalii de Ser a cror stare (liber sau fosfoesterificat) determin forma inactiv sau activ a enzimei. Subunitatea d este calmodulina, protein monomeric cu nalt afinitate pentru ionii de calciu. La calmodulin se asociaz 4 ionii Ca2+ determinndu-i modificarea structurii teriare. Aceast modificare este sesizat de subunitatea g care este partea enzimatic a oligomerului.

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenolizei Reglarea prin fosforilare defosforilare

Asocierea ionilor de Ca2+ activeaz n acest fel fosforilazokinaza b chiar dac aceasta nu a fost convertit n forma a. Prin efectul su stimulator asupra fosforilazokinazei i contraciei miocitului, Ca2+ sincronizeaz glicogenoliza cu contracia muscular. Totui, activarea enzimei numai prin asocierea ionilor Ca2+ la calmodulin este parial. Activarea total a fosforilazokinazei are loc, cum s-a artat mai sus, prin fosforilarea acesteia (conversia ba). Aceast conversie este catalizat de o proteinkinaz AMPc-dependent.

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenolizei Reglarea prin fosforilare defosforilare

n muchi, fosforoliza glicogenului este activat de adrenalin. Aceast activare nu se poate produce n mod direct, hormonul neavnd acces n interiorul miocitului. El se asociaz la un receptor b adrenergic care expune pe suprafaa extracelular a miocitului un locus de asociere necovalent a adrenalinei. El conine, drept component intramembranar, o protein de transducie, proteina G (Gs) care, dup asocierea adrenalinei, activeaz adenilat ciclaza. Aceast enzim, situat pe suprafaa intern a membranei, catalizeaz reacia ATPAMPc+PPi. O molecul de adrenalin cauzeaz sinteza a 40 molecule de AMPc ceea ce nseamn c sistemul adenilic are un caracter amplificant.

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenolizei Reglarea prin fosforilare defosforilare

Proteinfosfataza-1 dezactiveaz att fosforilaza ct i fosforilazokinaza. La rndul ei proteinfosfataza-1 este inhibat de inhibitor-1 care i poate exercita aciunea numai dup fosforilarea lui, catalizat de proteinkinaza AMPc-dependent. O molecula de adrenalin stimuleaz eliberarea a zeci de mii de molecule de G-1-P din glicogen. n fapt, adrenalina este eliberat n snge de glandele suprarenale atunci cnd organismul omului sau animalului este confruntat cu o situaie critic. Fosfoglucoza eliberat prin glicogenoliz este rapid degradat glicolitic producnd ATP . Atunci cnd situaia critic este depit, eliberarea adrenalinei nceteaz, fosforilazokinaza revine la

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenolizei Reglarea prin fosforilare defosforilare

n ficat aceast stimulare se face sub aciunea glucagonului. Glucagonul este eliberat de pancreas atunci cnd glicemia scade sub nivelul normal i se asociaz la receptori glucagonergici situai pe suprafaa hepatocitelor. Prin intermediul sistemului adenilic el determin reacii similare cu cea din muchi. Fosforilaza muchiului scheletic nu este influenat de glucagon dar, cea din miocard este activat de acest hormon. O alt deosebire ntre glicogenolizele celor dou organe este c proteinfosfataza-1hepatic este inhibat de fosforilaza a, nu de proteinkinaza AMPc-

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenolizei Reglarea prin mecanism alosteric

Control alosteric al glicogenolizei este mult mai rapid dect covalent. Fosforilaza b este activat de AMP i inhibat de ATP i G-6-P. Efectul inhibitor al ATP se datoreaz asocierii sale competitive la centrul alosteric al AMP. n muchiul relaxat aproape toat fosforilaza b se gsete n conformaia tensionat (T) care este inactiv. Contracia muscular intens mrete raportul AMP/ATP ceea ce determin trecerea rapid a fosforilazei b n stare relaxat (R) datorit asocierii AMP. n felul acesta fosforilaza b este activat prin conversia TR fr intervenia fosforilazokinazei care, activeaz fosforilaza prin conversia ba.

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenogenezei Reglarea prin fosforilare defosforilare

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenogenezei Reglarea prin fosforilare defosforilare

Glicogen sintaza exist n dou forme, fosforilat i nefosforilat. Totui, spre deosebire de fosforilaz, sintaza activ (a) este neesterificat iar cea inactiv (b) este esterificat cu Pi. Sintaza este un tetramer, fiecare subunitate coninnd 7 centre de fosforilare pentru care exist 6 proteinkinaze diferite. Una din ele este proteinkinaza AMPc dependent i alta este fosforilazokinaza descrise la glicogenoliz. n stare activ aceste kinaze stimuleaz glicogenoliza i inhib glicogenogeneza. Mai exist o proteinkinaz Ca2+ calmodulin-dependent reglat ca i fosforilazokinaza.

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenogenezei Reglarea prin fosforilare defosforilare

Rolul jucat de fosforilazokinaz este diferit, ea controlnd direct activitatea sintazei. Glucozo6-fosfat este activator alosteric al sintazei b creia i mrete afinitatea pentru UDP-G (G-6P este inhibitor alosteric al fosforilazei b). Insulina intensific sinteza glicogenului micornd glicemia. Ea acioneaz printr-un sistem de transducie specific. Prin aciunea stimulatoare asupra unei proteinfosfataze insulina activeaz sintaza prin defosforilare. Aceast fosfataz difer de proteinfosfataza-1 care are acelai efect ns este sub controlul proteinei inhibitor-1 activat, ca i n

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenogenezei Reglarea prin fosforilare defosforilare

La nivel hormonal ntregul metabolism al glicogenului n muchi este controlat de adrenalin i insulin iar n ficat de glucagon i, ntr-o mai mic msur, de adrenalin. Hormonii care ridic nivelul AMPc n ficat mresc glicemia i (uneori) intensific glicoliza, iar n muchi intensific glicoliza.

Reglarea metabolismul glicogenului

Reglarea glicogenogenezei Reglarea prin mecanism alosteric

n ficat un rol important l are glicemia. Cnd aceasta crete glucoza ptrunde n hepatocite i se asociaz alosteric la fosforilaza a cauzndu-i conversia RT, adic inactivarea. n plus, aceast modificare de conformaie determin expunerea radicalilor Ser fosfoesterificai la aciunea hidrolitic a proteinfosfatazei-1, care cauzeaz conversia ab a glicogen fosforilazei. Invers, scderea glicemiei hepatice favorizeaz starea relaxat a fosforilazei a ceea ce stimuleaz glicogenoliza i restabilirea glicemiei normale.

DIGESTIA GLUCIDELOR
Digestia amidonului, ncepe n cavitatea bucal sub aciunea amilazei salivare. Aceast enzim cliveaz hidrolitic, n ordine ntmpltoare, legturile a(14) glicozidice. Aciditatea stomacal dezactiveaz aamilaza care a redus amilaza i amilopectina la fragmente mai mici de 8 uniti glucidice. Digestia continu n intestinul subire sub influena a-amilazei pancreatice, care acioneaz similar cu a-amilaza salivar, pn la maltotrioz, format din 3 resturi de glucoz unite prin legturi a(14) i oligozaharide cunoscute sub numele de dextrine limit care conin i legturi a(16).

DIGESTIA GLUCIDELOR
Alturi de lactoz, zaharoz i maltoz, acestea sunt hidrolizate pn la monozaharide sub aciunea dizaharidazelor, oligozaharidazelor i dextrinazelor intestinale secretate de celulele epiteliale cu suprafa stufoas din segmentul jejuno-ileal. Hidroliza di- i oligozaharidelor este necesar ntruct n condiii normale ele nu pot fi absorbite n intestin. Maltaza hidrolizeaz maltoza i maltotrioza formnd glucoz care este absorbit prin transport activ.

DIGESTIA GLUCIDELOR
Transportorul de glucoz este o protein complex a crei activitate este conectat cu pompa de Na+-K+. Glucoza i galactoza nu se pot asocia la transportor dect dup ce acesta s-a ncrcat cu ioni Na+. Un alt sistem de transport care funcioneaz prin mecanismul difuziei facilitate asigur absorbia fructozei n intestin.