Metabolismul acizilor grasi

Degradarea acizilor grasi

Rolul principal al acizilor grasi este acela de a furniza energie in urma degradarii lor. In organismal
uman sunt intalniti acizi grasi saturati, mono sau poli-nesaturati, cu catena ramificata, cu numar
impar de atomi de carbon etc, dar majoritari (atat in dieta cat si in sinteza endogena) sunt acizii
saturati palmitic (C16) si stearic (C18) si acidul oleic mononesaturat (C18:1).
Acizii grasi supusi degradarii provin in principal din trigliceridele de natura endogena care se
gasesc depozitate in adipocite de unde sunt eliberati sub actiunea unei enzime numita lipaza
hormon sensibila (LHS), care este activata hormonal de glucagon/adrenalina. Eliberarea acizilor
are loc atunci cand rezervele de glicogen sunt epuizate, in perioada interprandiala, nocturna sau
atunci cand cerinta de energie este crescuta. Sub actiunea glucagonului/adrenalinei trigliceridele
sunt degradate la acizi grasi si glicerol conform reactiei:

Acizii grasi parasesc adipocitul si legati de albumina ajung la tesuturi (in special la tesutul
muscular) unde difuzeaza in celule si sunt degardati in scopul obtinerii de energie in procesul
cunascut sub denumirea de β-oxidare. Tesutul nervos, eritrocitul si medulosuprarenala nu pot
utiliza acizii grasi. Procesul de β-oxidare are loc in mitocondrie; pentru a ajunge in mitocondrie,
acizii grasi sufera doua etape premergatoare si anume activarea si transportul prin membrana
mitocondriala conform procesului general de mai jos:

Prin urmare procesul de degradare al acizilor grasi cuprinde urmatoarele etape:

 1. Activarea acidului gras care se desfasoara in citoplasma
2. Transportul acidului gras in mitocondrie prin membrana mitocondriala interna
3. β-oxidarea.
Toti acizii grasi: cu numar par, impar, saturati si nesaturati pot fi degradati in procesul de beta-
oxidare, care insa prezinta variații ale acestui model de bază functie de caracteristicile acizilor
grasi.

Degradarea acizilor grasi cu numar par de atomi de carbon.

Acizii grași cu catenă lungă sunt insolubili în apă si in acelasi timp toxici pentru celule, deoarece
pot altera structura tertiara si cuaternara a proteinelor, intervenind intre legăturile hidrofobe dintre
catenele laterale ale aminoacizi cu carater hidrofob din structura acestora. Prin urmare atat în sânge
cat și în celule, acizii grași cu catenă lungă sunt legati de proteine transportoare (buzunar hidrofob
al albuminei respectiv proteine intracelulare specifice). In celule acizii grasi urmeaza cele trei etape
ale degradarii astfel:
1. Activarea acizilor grasi.
Pentru activarea acizililor grasi sunt necesari: acetil⁓CoA si ATP procesul avand loc in doua reactii
succesive catalizate de aceeasi enzima acil-CoA sintetaza (numita si tiokinaza):
- sinteza unui intermediar activ, acil-AMP sub actiunea tiokinazei care utilizeaza ATP. În
această reacție ATP este scindat la AMP și pirofosfat (PPa,) consumul fiind echivalentul
energetic a doua molecule de ATP.
- formarea acil-CoA sub actiunea aceleasi enzime, in care AMP este schimbat cu CoA
rezultand acidul gras activat care contine o legatura tioester.

Exista tiokinaze specifice pentru acizii grasi superiori, medii si inferiori .

2. Transportul acidului gras in mitocondrie prin membrana mitocondriala interna

Transportul acidului gras prin membranele mitocondriale se face sub forma gruparii acil. Gruparea
acil este transferata in mitocondrie prin intermediul unei navete la care participa un compus numit
carnitina si doua enzime localizate una pe membrana mitocondriala externa, carnitil-acil
transferaza I (CAT I) si cealalta pe membrana mitocondriala interna carnitil-acil transferaza II
(CAT II). Carnitin acil transferazele transfera restul acil (apartinand acil-CoA) pe gruparea hidroxil
de la carnitină formand un ester de acilcarnitină. Reacția este reversibilă, așa că derivatul acil⁓CoA
poate fi regenerat din esterul carnitinei.

Carnitin-acil transferaza I situata pe membrana mitocondriala externa transferă restul acil de la

acil-CoA la carnitina. Carnitina preia gruparea acil cu catenă lungă pe care o transporta sub forma
de acil-carnitina intre membrana mitocondrială externa si membrana mitocondrială interna. Ajunsa
la membrana mitocondriala interna acil-carnitina este preluata de o translocaza si introdusa in
matrix. Aici sub actiunea CAT II restul acil este transferat înapoi la CoA rezultand acil⁓CoA.
Carnitina eliberată revine in spatial inter-membranar prin aceeași translocază care aduce acil-
carnitină in matrice. Acil⁓CoA ajunsa in matrix intra in procesul de β-oxidare.

3. Beta-oxidarea.
Beta-oxidarea reprezinta procesul de degradare a acizilor grasi in urma caruia se genereaza
FADH2, NADH+H+ si acetil-CoA compusi cu continut energetic. FADH2 si NADH+H+ vor genera
energie in lantul respirator in timp ce acetilCoA va intra in ciclul Krebs.
Beta-oxidare se desfasoara la capatul carboxil al acidului gras respectiv la atomii C2 si C3 (α
respectiv β). Este necesar ca cei doi atomi C2 si C3 sa fie in configuratie trans pentru ca β-oxidarea
sa poata functiona.
Beta-oxidarea reprezinta un grup de 4 reactii in urma carora este indepartat un fragment de 2 atomi
de carbon sub forma acetil-CoA rezultand un acid gras cu 2 atomi de carbon mai putin. Acest grup
de 4 reactii se reiau pana cand intreaga catena a acidului gras este epuizata.
Procesul incepe la capătul carboxil atașat la CoA astfel:
1. prima reactie este o reactive de dehidrogenare (oxidare) sub actiunea unei acil-CoA
dehidrogenaze (DH) in prezenta FAD, rezultand trans enoil-CoA (legatura dubla formata
intre atomii de Cα si Cβ fiind in configuratie trans) si o molecula de FADH2
2. a doua reactie reprezinta o hidratare sub actiunea unei enoil hidrataze (in care gruparea OH
este atasata la carbonul beta iar H la C alfa.
3. urmeaza o noua oxidare sub actiunea unei hidroxiacil-CoA dehidrogenaze (DH) prin care
gruparea hidroxil apartinand Cβ este convertita la cetonă in prezenta NAD+ rezultand β-
hidroxi acil-CoA si o molecula de NADH+H+.
4. in ultima reacție legătura între atomii de carbon β si α este scindată in prezenta unei
cetotiolaze. Sub actiunea enzimei o molecula acetil CoA este indepartata (contine Cα) si
CoASH este atasata la restul de acid gras cu 2 atomi de carboni mai scurt (contine Cβ).
Astfel acidul gras mai scurt este gata activat si poate relua procesul care se repeta pana la
epuizarea catenei.

Se observa ca β-oxidarea este un proces in spirală mai degrabă decât unul ciclic. Ultima spirala se
desfasoara atunci cand se ajunge la un lant de 4 atomi de C (butiril-CoA) cand in urma scindarii
rezulta simultan 2 molecule de acetil-CoA.
In cazul acidului palmitic (cel mai abundent acid gras) care are 16 atomi de carboni, β-oxidarea se
desfasoara de șapte ori rezulatand: 8 acetil CoA, 7 FADH2, 7 NADH+H+ .

Bilantul energetic al β-oxidarii acidului palmitic: ecuatia globala a procesului de β-oxidare al

acidului palmitic este:

Etapele finale ale β-oxidarii include ciclul Krebs si lantul respirator astfel:
- prin intrarea acetil-CoA in ciclul Krebs vor fi generati cate 12 ATP/molecula de acetil-CoA
- prin intrarea FADH2, NADH+H+ vor fi generati 2 ATP si 3 ATP /molecula de FADH2
respectiv NADH+H+
Prin urmare intregul process:
- genereaza: 8x12ATP = 96 ATP
7 x 5 ATP = 35 ATP
131 ATP
- consuma 2 ATP necesari activarii citoplasmatice a acidului gras (palmitic in cazul de fata).
Bilant final: 131 ATP - 2 ATP = 129 ATP/molecula de acid palmitic.
Reglarea procesului este realizata prin mecanism alosteric si este sub control hormonal.
Reglarea alosterica se face la nivelul transferului acidului gras in mitocondrie si anume asupra
carnitil-acil transferaza I (CAT I) care este activa in lipsa principalului sau inhibitor malonil-CoA.
Prin urmare activarea CAT I se face prin anularea inhibitiei astfel: malonil⁓CoA produs cheie
in sinteza acizilor grasi inhiba allosteric CAT I prevenind intrarea acilului activat in mitocondrie
deci β-oxidarea acestuia. In absenta malonil-CoA inhibarea transportorului este suprimata si
acidul gras poate intra in mitocondrie si in β-oxidare.
Functionarea caii este dictata de raportul dintre glucagon si insulina. Predominanta glucagonului
va activa β-oxidarea in timp ce predominanta insulinei va inhiba procesul de β-oxidare si va
favoriza procesul opus si anume biosinteza acizilor grasi.
Deficite enzimatice
Acil-CoA DH (enzima de debut a procesului) exista sub cel putin 3 forme in mitocodrie forme ce
au specificitate diferita pentru acizii grasi cu catena scurta, medie, lunga. Deficitul enzimatic al
DH ce actioneaza pe acizii grasi cu catena medie si care se intalneste la 1/10 000 cazuri (mai des
decat deficitul de fenilalanin hidroxilaza ce cauzeaza fenil cetonuria sau idiotia fenil piruvica)
impiedica β-oxidarea si cauzeaza hipoglicemie severa cauzand 10% din decesele spontane intalnite
la copii mici (sindromul SIDS sau sudden infant death syndrome)
Oxidarea acizilor grasi cu numar impar (odd) de atomi de carbon
Beta-oxidarea acizilor grasi cu numar impar de atomi de carbon decurge identic cu cea a celor cu
numar par doar ca produsul final al ultimei spirale de oxidare este propionil-CoA. Acesta este
metabolizat la succinil-CoA (intermediar al ciclului Krebs) in doua reactii successive care necesita
doua vitamine:biotina respectiv vitamina B12 (5’ deoxiadenozil-cobalamina forma coenzmatica),
astfel:

Deficitul de vitamina B12 determina acumularea propionatului si a metil-malonatului si aparitia lor

in urina. Fiind acizi cei doi compusi determina instalarea acidozei.
Oxidarea acizilor grasi nesaturati
In organismal uman acizii grasi nesaturati sunt acidul oleic (mononesaturat la C 9; Δ189) și acidul
linoleic (cu doua legaturi nesaturate la C9 si C12; Δ189,12).
Conditia ca β-oxidarea sa functioneze este prezenta unei legaturi duble trans intre carbonii de la
pozitia 2 si 3 (α respectiv β).
Acizii grasi saturati prezinta configuratie trans pe toata lungimea catenei. Spre deosebire de
acestia, acizii grasi nesaturati prezinta la locul nesaturarii configuratie cis. De aceea oxidarea
acizilor grasi nesaturati urmeaza aceelasi tipar pana cand spirala de oxidare ajunge la legaturile
nesaturate. Aici, functie de pozitia lor, legăturile duble cis trebuie:
- sa fie izomerizate la configuratia trans atunci cand atomii dublei legaturi ajung in pozitiile
2 si trei (α respectiv β)
- sau dubla legatura redusa
In figura de mai jos este prezentata oxidarea acidului linoleic. Acesta sufera procesul de oxidare
identic cu orice acid gras pana cand atomii primei legaturii duble ajung in pozitiile 3 și 4 din
apropierea capătului carboxil si atomii celei de a doua legaturi ajung in pozitiile 6 și 7. O izomerază
deplasează dubla legătura de la poziția 3,4, in trans poziția 2,3. In aceasta configuratie β -oxidarea
continua cu inca o spirala a oxidarii rezultand o pereche conjugată de duble legături (două duble
legături separate printr-o singură legătură) la pozițiile 2 și 4. In aceasta situatie intervine al doilea
mecanism, adica dubla legatura este redusa, in prezenta unei reductase NADPH dependente, care
genereaza o legătură dublă trans în poziția 3. O noua interventie a enoil- izomerazei deplaseaza
dubla legatura la pozitia 2 ceea ce permite reluarea oxidarii.
În cazul acidului oleic care contine o singura dublă legătură între atomii de carbon 9 și 10 este
necesara doar o reacție de izomerizare similară celei prezentate pentru dubla legătură în poziția 9
a linoleatului.

Biosinteza acizilor grasi

Acizii grasi sunt compusi vitali pentru organism deoarece ei sunt precursori/componenti ai unor
compusi precum trigliceride, fosfolipide, glicerolipide, sfingolipide.
Acizii grași sunt sintetizați atunci cand exista un exces de calorii, provenit in principal din
carbohidratii din aportul alimentar. Acestia (in principal glucoza) vor fi converiti în acetil CoA,
care va furniza unitățile de 2 carbon ce vor condensa într-o serie de reacții generand principalul
acid gras si anume palmitic.
Sinteza acizilor grasi se desfasoara în principal în ficat si intr-o mai mica masura în țesutul adipos,
iar la nivel celular in citozol si este un proces care cuprinde doua etape distincte:
- sinteza acidului palmitic (acid gras saturat alcatuit din 16 atomi de carbon)
- etapa de modificare a acidului palmitic in vederea obtinerii de acizi grasi superiori sau nesaturati.

Sinteza acidului palmitic

Procesul se desfasoara in citozol si consta in legarea cap-coada a unitatilor de 2 atomi de carbon
furnizate sub forma de acetil-CoA. Procesul necesita:
1. acetil-Coa - unitatea repetitiva
2. malonil-CoA (sinteza compusului reprezinta reactia limitanta de viteza a procesului)
3. NADPH+H+
4. Sistemul enzimatic numit acil-gras sintetaza.

1. Acetil-CoA provine in principal din glucoza care in procesul de glicoliza genereaza acid
piruvic. Piruvatul trece din citoplasma in mitocondrie unde este oxidat la acetil-CoA sub
actiunea piruvat dehidrogenazei (PDH). Acetil-CoA este convertita (pe seama acidului oxal
acetic) la citrat, in ciclul Krebs. In cazul unui aport excesiv de glucoza, cantitatea de acetil-
CoA respectiv de citrat creste. Excesul de citratul paraseste mitocondria si ajunge in
citoplasm unde sufera reactia inversa de scindare la elementele care l-au format: acetil-
CoA si acid oxalacetic (utilizat ulterior ca sursa de NADPH+H+) in prezenta unei enzime
denumita citrat-liaza. Astfel transferul gruparii acetil-CoA din mitocondrie, unde este
formata, in citozol, unde are loc sintea acizilor grasi, se realizeaza prin intermediul
citratului.

2. Sinteza malonil-CoA
Desi acetil-CoA furnizeaza toti atomii care vor forma acidul palmitic procesul de sinteza
necesita formarea malonil-CoA. Sinteza malonil-CoA este o reactie ireversibila si
reprezinta etapa cheie in sinteza acidului palmitic reactia dirijand acetil-CoA pe aceasta
cale metabolica. Enzima care catalizeaza reactia este acetil-CoA carboxilaza, utilizeaza
CO2, biotina si ATP. Enzima este supusa unui reglaj concertat: allosteric, covalent si
controlului hormonal.

3. NADPH+H+
 Majoritatea proceselor de sinteza sunt procese dependente de echivalentii reducatori
NADPH+H+ motiv pentru care se mai numesc si sinteze reductive. Sursele principale de
NADPH+H+ sunt:
a. calea pentoz fosfatilor proces prim care se obtin 2 NADPH+H+ /mol de glucoga
b. calea malic enzimei prin care este reciclat oxaloacetatul produs de citrat-liaza.
Oxalacetatul este convertit la malat și ulterior decarboxilat oxidativ sub actiunea
enzimei malice (NADP dependenta) la piruvat, CO2 si NADPH+H+.
c. sub actiunea izocitrat dehidrogenazei citozolice (ICDHc). Enzima utilizeaza drept
coenzima NADP si catalizeaza o reactie similara cu cea care se desfasoara in ciclul
Krebs sub actiunea ICDH mitocondriale (ICDHm) dependenta de NAD. In conditiile
de abundenta energetica izocitratul in exces paraseste mitocondria, trece in citoplasm
unde in prezenta ICDHc dependenta de NADP genereaza NADPH+H+.
4. Sinteza acidului palmitic este realizata de un complex multienzimatic numit acid gras
sintetaza. La eucariote acest complex este un dimer alcatuit din doua subunitati (doi
monomeri) fiecare monomer avand 7 domenii cu activitati enzimatice diferite plus un
domeniu de legare a restului acil de unde si denumirea acestui domeniu: acil carier protein”
sau ACP. Fiecare monomer prezinta la un capat domeniul ACP iar la celalalt capat un rest
de cisteina. Domeniul ACP contine 4 fosfopanteteina (4 fosfopanteteina provine de la
coenzima A). Atat panteteina cat si cisteina au ca portiune activa gruparea SH. Cei doi
dimeri se asociază cap-coadă, astfel încât gruparea SH a fosfopanteteinei de pe o subunitate
sa fie aliniata cu gruparea SH a cisteinei de pe cealaltă subunitate.
Complexul realizeaza sinteza intr-o succesiune de reactii care se desfasoara in sens invers celor 4
reactii din β-oxidare prin urmare.
Anterior insa intervine o etapa de atasare a gruparilor ce vor participa la sinteza astfel: o grupare
acetil provenita de la acetil-CoA este incarcata pe radicalul SH al cisteinei.
La radicalul SH apartinand panteteinei-ACP este transferata gruparea malonil provenita de la
malonil-CoA. In urma acestor trasferuri se poate spune ca enzima a fost “incarcata” cu substratele
necesare si sinteza poate incepe.
1. In prima reactie din sinteza are loc condensarea intre gruparile acetil și malonil, cu
eliminarea grupării carboxil sub forma de CO2 si formarea unei catene de 4 atomi de
carboni. Catena ce contine o grupare ceto in pozitia 3 sau β (β ceto-acil) si este atasata de
capatul ACP.
2. Urmeaza apoi o reducere in care gruparea ceto este convertita la alcool (β hidroxi-acil) intr-
o reactie NADPH+H+ dependenta.
3. In reactia 3 are loc o reactie de dezhidratare prin care se îndepărtează o molecula de apa
pentru a forma o dublă legătură (enoil-).
4. In cea de a 4-a reactie are loc o noua reducere a derivatului enoil-, dependenta de
NADPH+H+ rezultand o catena saturata care contine doi atomi de carbon in plus fata de
gruparea acetil initiala.
Apoi lanțul de acil gras cu 4 atomi de carbon este transferat la gruparea SH a cisteinei iar locul
ramas liber la capatul ACP este luat de o noua grupare malonil si secventa de reactii poate fi
repetată până când lanțul in formare ajunge la 16 atomi de carbon.
În acest moment acidul palmitic este eliberat in urma unei reactii de hidroliza sub actiunea
palmitoil tioesterazei.
Reglarea sintezei acizilor grași este realizata prin modularea activitatii acetil-CoA carboxilazei,
enzima limitanta de viteza a procesului, prin mecanism alosteric și covalent (pe termen scurt) și
prin mecanism inducție/represie funcție de aportul alimentar (pe termen lung):
Prin mechanism allosteric acetil-CoA carboxilaza este :
- activata de citrat ( semnal de abundenta energetica)
- inhibata de palmitoil-CoA produsul final
Malonil⁓CoA (produs cheie in sinteza acizilor grasi) inhiba allosteric CAT I impiedicand
intrarea acilului activat in mitocondrie deci β-oxidarea acestuia. In absenta malonil-CoA inhibitia
la nivelul transportorului CAT I este anulata si acidul gras poate intra in beta-oxidare.
Acetil-CoA carboxilaza este activa in forma defosforilata (promovata de insulina) si inactiva in
forma fosforilata (promovata de glucagon).
Insulina activeaza fenomenul inductie al enzimei si ca urmare a aportului de exces caloric.

2. Etapa de modificare a acidului palmitic

Organismul uman poate sintetiza toti acizii grasi de care are nevoie plecand de la acidul palmitic
exceptie fac acizii grasi esentiali acidul linoleic si linolenic.
Pentru sinteza acizilor grasi superiori sau nesaturati, palmitatul sufera procese de a) elongare, b)
desaturare si c)hidroxilare.
a). Elongarea poate avea loc in:
- mitocondrie
- reticulul endoplasmatic.
In mitocondrie unitatea repetitiva este doar acetil-CoA, procesul avand loc intr-un sir de reactii
care inverseaza beta-oxidarea, si fiind unul de mica amploare si insemnatate.
In reticulul endoplasmatic unde se utilizeaza ca sursa de 2 atomi de carbon malonil-CoA. Procesul
fiind realizat de enzime care nu apartin complexului acid gras sintetaza, lanțul de acil gras este
atașat la coenzima A si nu la reziduul fosfopantetenil al unui ACP. Acest proces implica conversia
palmitoil-CoA la acid stearic sau la acizi grasi cu lant foarte lung (C22 până la C24) produsi in
special in sistemul nervos cum ar fi acidul lignoceric (C24).

b) Desaturarea .
In lipidele membranare o proportie insemnata o reprezinta acizii grasi nesaturati care contin una
sau mai multe legãturi nesaturate. Unii acizi grasi pot fi sintetizati in organism prin procesul de
desaturare. Desaturarea reprezinta introducerea de legaturi duble (cis) care este realizata de enzime
prezente in reticulul endoplasmatic si care au funcţie oxidazica mixta care necesitã oxigen
molecular (O2), NADH și citocromul b5. Reacția oxidazica mixta presupune oxidarea atât a
acidului gras cât și a NADH (fig.33.18). Organismul uman poate sintetiza acizi grasi nesaturati cu
o singura dubla legatura situata in pozitia 9(-C9=C10-). Oricare alte legaturi duble vor fi introduse,
la distanta de 3 atomi de carbon, doar intre C9 si C1(carbonul carboxilic) al acidului gras si nu dupa
pozitia 9. Prin urmare organismul uman posedã desaturaze care pot actiona pe C-9,6,5,4 dar nu
are capacitatea de a introduce legãturi duble de la C10 pana la capatul ω al catenei. Acesta este
motivul pentru care acizii graşi linoleic şi linolenic (unde dubla legatura in pozitiile C 12 respectiv
C15) sunt esenţiali.
In organismal uman pot fi sintetizati:
- din acidul palmitic C 16  acidul palmitoleic C16:1(9)
- din acidul stearic C 18  acidul oleic C18:1(9)
prin reactia de desaturare in prezenta unui sistem enzimatic cu functie oxidazica mixta.
Combinand elongarea si desaturarea, in organism se pot obtine o varietate mare de acizi grasi
nesaturati.
Plecand de la acidul linoleic (esential adus prin aport alimentar) se poate sintetiza acidul
arachidonic precursor al prostaglandinelor, tromboxanilor si leucotrienelor compusi cu rol in
mecanisme fizio-patologie sau docosa hexaenoic C22:6(4,7,10, 13, 16, 19) un important acid gra
s pentru sistemul nervos.
Acidul arahidonic (20: 5,8,11,14), poate fi sintetizat plecand de la acidul linoleic intr-o succesiune
de 3 reactii de: desaturare, elongare și o noua desaturare.

c) Hidroxilarea
Este un process ce se desfasoara in principal in sistemul nervos unde sunt produsi acizi grasi cu
grupari OH la C2 (carbonul α). Procesul are ca scop formarea unor lipide mielinice cum este cazul
hidroxilarii acidului lignoceric la acid cerebronic.

Note: Active transport of fatty acids across membranes is mediated by a membrane fatty acid
binding protein.