Subiecte biochimie

1.METABOLISMUL ACIZILOR GRASI:ELEMENTE NECESARE

PENTRU BIOSINTEZA SI MECANISME DE REGLARE
SINTEZA SE DESFASOARA IN FICAT. Are 2 etape:
-sinteza de acid palmitic
-modificarea acidului palmitic(AG superiori si AG nesaturati)
Sinteza:
-se desfasoara in citozol
-consta in legarea cap-coada a unitatilor de 2 atomi de carbon furnizate sub forma de acetil Co-A.
Exista 4 elemente necesare:
a) ACETIL CoA- unitatea repetitiva
b) MALONIL CoA (sinteza compusului reprezinta reactia limitanta de viteza a procesului)
c)NADPH+H+
d)sistemul enzimatic numit ACIL-GRAS SINTETAZA
REGLAREA SINTEZEI DE AG
Este realizata prin modularea activitatii acetil CoA carboxilazei ,enzima limitanta de viteza a procesului prin
mechanism allosteric si covalent(pe termen scurt) si prin mechanism inductie/represie in functie de aportul
alimentar (pe termen lung)
Prin mechanism alosteric acetil CoA carboxilaza este:
-activata de citrat
-inhibata de palmitoil-CoA produsul final
Malonil CoA inhiba alosteric CAT I.In absenta malonil CoA inhibitia la nivelul transportului CAT I este
anulata si acidul gras poate intra in beta-oxidare.
Acetil CoA carboxilaza este activa in forma defosforilata si inactiva in forma fosforilata.
2.Metabolismul acizilor grasi: biosinteza propriu-zisa, mecanisme de reglare.
Acizii grasi sunt compusi vitali pentru organism ,deoarece ei sunt precursori /component ai unor compusi
precum trigliceride ,fosfolipide ,glicerolipide,sfingolipide.
Acizii grasi sunt sintetizati atunci cand exista un exces de calorii,provenit in principal din carbohidrati din
aportul alimentar. Acestia (in principal glucoza) vor fi convertiti in acetil coA, care va furniza unitatile de 2
carbon ce vor condensa intr-o serie de reactii generand principalul acid gras si anume PALMITIC. Sinteza AG
se desfasoara ,in principal in FICAT si intr-o mica masura in tesutul adipos ,iar la nivel celular in citozol si
este un proces care cuprinde 2 etape distincte:

 Sinteza acidului palmitic(AG saturat alcatuit din 16 atomi de carbon)

 Etapa de modificare a acidului palmitic in vederea obtinerii de AG superiori sau nesaturati.
SINTEZA ACIDULUI PALMITIC
-se desfasoara in citozol
-consta in legarea cap-coada a unitatilor de 2 atomi de carbon furnizate sub forma de acetil Co-A. Procesul
necesita:
a) ACETIL CoA- unitatea repetitiva
-provine din glucoza
-glucoza prin glicoliza genereaza acid piruvic care trece din citoplasma in mitocondrie unde este oxidat la
acetil-CoA sub actiunea Piruvat dehidrogenazei(PDH) ; acetil-CoA este convertita la citrate in ciclul krebs;
-aport excesiv de glucoza rezulta cantitate de acetil-CoA si citrat mai mare;excesul de citrate iese din
mitocondrie si ajunge in citoplasma unde este scindat in acetil-CoA si acid oxalacetic in prezenta citrat-liazei
-astfel,transferul gruparii acetil-CoA din mitocondrie in citozol se face cu ajutorul citratului
b)MALONIL- CoA (sinteza compusului reprezinta reactia limitanta de viteza a procesului)
-este o reactie ireversibila si repreyinta etapa cheie in sinteza acidului palmitic;este catalizata de acetil CoA
carboxilaza si utilizeazaCO2 biotina si ATP
-enzima este supusa unui reglaj concentrat alosteric,covalent si hormonal
c)NADPH+H+
-surse principale de echivalenti reducatori: calea pentoz-fosfatilor de unde rezulta 2NADPH+H+/mol de
glucoza,calea malic enzimei prin care este reciclat oxaloacetatul produs de citrat-liaza ,sub actiunea izocitrat
dehidrogenazei citozolice(ICDHc)-in conditii de abundenta energetica izocitratul in exces paraseste
mitochondria ,trece in citoplasma ,unde in prezenta ICDHc dependenta de NADP genereaza NADH+H+.
d)Sistemul enzimatic numit acil-gras sintetaza
-AG sintetaza este un complex enziamtic alcatuit din 7 domenii si un domeniu de legare a restului acil ,numit
acil carrier protein (ACP);enzima este activa in faza de dimer,fiecare monomer contine la un capat ,un rest de
cisteina ,iar la capatul opus unde este localizat ACP,un rest de fosfopanteteina (care provine de la acetil CoA)
-ambele capete au ca zona active –SH;cei doi dimeri sunt asezati fata in fata astfel incat gruparea SH a
fosfopanteteinei de pe o subunitate sa fie aliniata cu gruparea SH a cisteinei de pe cealalta subunitate;
-complexul realizeaza sinteza intr-o succesiune de reactii care se desfasoara in sens invers celor 4 reactii de la
beta oxidare;anterior,se ataseaza grupari ce vor participa la sinteza astfel:o grupare acetil este incarcata pe
radicalul SH al cisteinei si la radicalul SH al panteteinei-ACP este transferata gruparea malonil;
-IN PRIMA REACTIE din sinteza se condenseaza gruparile acetil si malonil,cu eliminare de carboxil sub
forma de CO2 si cu formare de o catena de 4 atomi de carbon
-IN A DOUA REACTIE se face o reducere in care gruparea ceto se transforma in alcool (beta hidroxi acil)
intr-o reactie NADPH+H+ dependent
-IN A TREIA REACTIE are loc o reactie de deshidratare prin care se indeparteaza o molecula de apa pentru
formarea unei legaturi duble (enoil-)
-IN A PATRA REACTIE are loc o noua reducere a derivatului enoil ,dependent de NADPH+H+ ,rezultand o
catena saturate care contine 2 atomi de carbon in plus fata de gruparea acetil initiala.
Apoi,lantul de acid gras cu 4 atomi de carbon este transferat la gruparea SH a cisteinei ,iar locul ramas liber la
capatul ACP este luat de o noua grupare malonil si secventa de reactii poate fi repetata pana cand lantul in
formare ajunge la 16 atomi de carbon.In acest moment acidul palmitic este eliberat in urma unei reactii de
hidroliza sub actiunea PALMITOIL TIOESTERAZEI.
ETAPA DE MODIFICARE A ACIDULUI PALMITIC
Deoarece organismul uman nu poate sintetiza acizii grasi esentiali LINOLEIC SI LINOLENIC din acid
palmitic ,acesta sufera niste modificari pentru sinteza de acizi grasi superiori sau nesaturati ,astfel:
a)ELONGAREA
b)DESATURARE
c)HIDROXILARE

a)-poate avea loc in mitocondrie si in RE;in mitocondrie prin atasarea consecutive a acetil-CoA ,reversand din
beta oxidare procesele (putin),iar in RE se utilizeaza malonil CoA in mod asemanator procesului realizat de
AG sintetaza b)reprezinta procesul de formare a unei legaturi duble de tip cis care este realizata de oxidaze cu
functie mixta care necesita oxygen molecular ,NADH si citocromul B5;pe seama acestui proces se obtin din
acid palmitic-acid palmitoleic,din acid stearic-acid oleic; organismul uman poate introduce o noua legatura
nesaturata cis doar intre C9 si C1(carboxil),dar nu poate introduce o noua desaturare dupa C9(intre C9 si C
omega);acesta este motivul pentru care acizii linoleic si linolenic sunt esentiali(C12,C15)
-combinand elongarea cu desaturarea se pot obtine o vareitate mare de AG nesaturati ,de exemplu ACIDUL
ARAHIDONIC care se obtine din linoleic printr-un process DED(desaturare,elongare si iar desaturare) este
precursor pentru prostaglandine ,tromboxani ,leucotriene si este eliberat in procese inflamatorii
c)Hidroxilarea AG
-se desfasoara in principal in sistemul nervos ,unde sunt produsi AG cu grupari OH la C2(carbonul alfa)
REGLAREA SINTEZEI DE AG
Este realizata prin modularea activitatii acetil CoA carboxilazei ,enzima limitanta de viteza a procesului prin
mechanism allosteric si covalent(pe termen scurt) si prin mechanism inductie/represie in functie de aportul
alimentar (pe termen lung)
Prin mechanism alosteric acetil CoA carboxilaza este:
-activata de citrat
-inhibata de palmitoil-CoA produsul final
Malonil CoA inhiba alosteric CAT I.In absenta malonil CoA inhibitia la nivelul transportului CAT I este
anulata si acidul gras poate intra in beta-oxidare.
Acetil CoA carboxilaza este activa in forma defosforilata si inactive in forma fosforilata.

3.METABOLISMUL ACIZILOR GRASI: ETAPELE

DEGRADARII ,MECANISME DE REGLARE
Rolul principal al AG ets acela de a furniza energie in urma degradarii lor. In organismul uman sunt intalniti
AG saturati ,mono sau poli-nesaturati,cu catena ramificata ,cu numar impar de atomi de carbon ,dar majoritari
(atat in dieta,cat si in sinteza endogena) sunt acizii saturati PALMITIC(C16) si STEARIC (C18) si ACIDUL
OLEIC MONONESATURAT (C18:1).
Sub actiunea glucagonului/adrenalinei TG sunt degradate la ACIZI GRASI si GLICEROL. Apoi, AG parasesc
adipocitul si legati de albumina ajung la tesuturi unde difuzeaza in celule si sunt degradati in scopul obtinerii
de energie in procesul de beta-oxidare. TESUTUL NERVOS,ERITROCITUL SI MEDULOSUPRARENALA
nu pot utiliza AG.
Procesul de degradare al AG cuprinde urmatoarele etape:
1.ACTIVAREA AG care se desfasoara in citoplasma
2.TRANSPORTUL AG in mitocondrie prin membrane mitocondriala interna
3.BETA-OXIDAREA
DEGRADAREA AG CU NUMAR PAR DE ATOMI DE CARBON
AG cu catena lunga sunt insolubili in apa si in acelasi timp toxici pentru celule,deoarece pot altera structura
tertiara si cuaternara a proteinelor.
1. ACTIVAREA AG
Pentru activarea AG sunt necesari: acetil-CoA si ATP. Cele 2 reactii sunt catalizate de TIOKINAZA :
-sinteza de AMP(din scindarea ATP) cu consum de doua molecule de ATP
-formarea acil-CoA ,reactie in care AMP este schimbat cu CoA=AG activat cu o legatura TIOESTER
2.TRANSPORTUL
-se face sub forma gruparii acil prin intermediul carnitinei si a doua enzime ,CAT I(carnitil-acil-transferaza) de
pe membrana mitocondriala externa si CAT II de pe membrana mitocondriala interna
-CAT transfera restul acil de la CoA pe gruparea hidroxil de la carnitina formand un ester de
acilcarnitina.Reactia este reversibila.
Carnitin-acil transferaza I situata pe membrana mitocondriala externa transferă restul acil de la acil-CoA la
carnitina. Carnitina preia gruparea acil cu catenă lungă pe care o transporta sub forma de acil-carnitina intre
membrana mitocondrială externa si membrana mitocondrială interna. Ajunsa la membrana mitocondriala
interna acil-carnitina este preluata de o translocaza si introdusa in matrix. Aici sub actiunea CAT II restul acil
este transferat la CoA⁓SH rezultand acil⁓CoA. Carnitina eliberată revine in spatial inter-membranar prin
aceeași translocază care aduce acil-carnitină in matrice. Acil⁓CoA ajunsa in matrix intra in procesul de β-
oxidare.
3.BETA-OXIDAREA

BETA-OXIDAREA are loc in mitocondrie si reprezinta procesul de degradare a AG,in urma caruia se
genereaza FADH2, NADH+H+si acetil CoA,compusi cu continut energetic.FADH2 SI NADH+H+ vor genera
energie in lantul respirator,iar acetil Co Ava intra in ciclul KREBS.
-se deafasoara la capatul carboxil al acidului gras ,la atomii C2 si C3 (alfa,respective beta)
-un grup de 4 reactii in urma carora este indepartat un fragment de 2 atomi de carbon sub forma acetil-
CoA,aceste recatii repetendu-se pana cand catena AG este epuizata
-PRIMA REACTIE =dehidrogenare sub actiunea unei DH in prezenta FAD ,rezultand trans-enoil CoA intre
atomii de C alfa si C beta si o molecula de FADH2
-A DOUA REACTIE=o hidratare sub actiunea unei ENOIL HIDRATAZE (in care gruparea OH esste atasata
la carbonul beta ,iar H la C alfa
-A TREIA REACTIE =o noua oxidare sub actiunea unei hidroxiacil-CoA dehidrogenaze prin care gruparea
hidroxil apartinand C beta este convertita la cetona in prezenta NAD+rezultand beta hidroxiacil-CoA si o
molecula de NADH+H+
-A PATRA REACTIE=scindarea legaturii dintre carbonul alfa si beta sub actiunea unei cetiolaze; o molecula
de acetil CoA este indepartata care contine carbonul alfa si CoASH este atasata la restul de acid gras cu 2
atomi de carbon mai scurt (contine carbonul beta);astfel acidul gras mai scurt este gata activat si poate relua
procesul care se repeat pana la epuizarea catenei
Oxidarea acizilor grasi cu NUMAR IMPAR DE ATOMI DE CARBON
Beta-oxidarea AG cu numar impar de atomi de Carbon decurge identic cu cea a celor cu numar par doar ca la
produsul final al ultimei spirale de oxidare este PROPIONIL-CoA. Acesta este metaboliyat la succinil-CoA-
intermediar al ciclului KREBS- in doua reactii successive care necesita 2 vitamine-BIOTINA si VITAMINA
B12,

Deficitul de vitamina B12 determina acumularea propionatului si a metil-malonatului si aparitia lor in urina.
Fiind acizi cei doi compusi determina instalarea acidozei.
OXIDAREA AG NESATURATI
AG NESATURATI sunt ACIDUL OLEIC-MONONESATURAT LA C9-si ACIDUL LINOLEIC-cu 2
legaturi nesaturate la C9 si C12.
Conditia ca β-oxidarea sa functioneze este prezenta unei legaturi duble trans intre carbonii de la pozitia 2 si 3
(α respectiv β).
Acizii grasi saturati prezinta configuratie trans pe toata lungimea catenei. Spre deosebire de acestia, acizii
grasi nesaturati prezinta la locul nesaturarii configuratie cis. De aceea oxidarea acizilor grasi nesaturati
urmeaza aceelasi tipar pana cand spirala de oxidare ajunge la legaturile nesaturate. Aici, functie de pozitia lor,
legăturile duble cis trebuie:
- sa fie izomerizate la configuratia trans atunci cand atomii dublei legaturi ajung in pozitiile 2 si trei (α
respectiv β)
- sau dubla legatura redusa (prin aditie de hydrogen in pozitiile 1, 4)
ACIDUL LINOLEIC sufera procesul de oxidare identic cu orice acid gras pana cand atomii primei legaturii
duble ajung in pozitiile 3 și 4 din apropierea capătului carboxil si atomii celei de a doua legaturi ajung in
pozitiile 6 și 7. O izomerază deplasează dubla legătura de la poziția 3,4-cis, in poziția 2,3-trans. In aceasta
configuratie β -oxidarea continua cu inca o spirala a oxidarii rezultand o pereche conjugată de duble legături
(două duble legături separate printr-o singură legătură) la pozițiile 2 și 4. In aceasta situatie intervine al doilea
mecanism, adica dubla legatura este redusa, in prezenta unei reductase NADPH dependente, care genereaza o
legătură dublă trans în poziția 3,4. O noua interventie a enoil- izomerazei deplaseaza dubla legatura la pozitia
2, 3 ceea ce permite reluarea oxidarii.
În cazul acidului oleic care contine o singura dublă legătură între atomii de carbon 9 și 10 este necesara doar o
reacție de izomerizare similară celei prezentate pentru dubla legătură în poziția 9 a linoleatului.
4.Metabolismul acizilor grasi: BETA-OXIDAREA,BILANT ENERGETIC ,MECANISME DE
REGLARE
BETA-OXIDAREA are loc in mitocondrie si reprezinta procesul de degradare a AG,in urma caruia se
genereaza FADH2, NADH+H+si acetil CoA,compusi cu continut energetic.FADH2 SI NADH+H+ vor genera
energie in lantul respirator,iar acetil CoA va intra in ciclul KREBS.
-se deafasoara la capatul carboxil al acidului gras ,la atomii C2 si C3 (alfa,respective beta)
-un grup de 4 reactii in urma carora este indepartat un fragment de 2 atomi de carbon sub forma acetil-
CoA,aceste recatii repetendu-se pana cand catena AG este epuizata
-PRIMA REACTIE =dehidrogenare sub actiunea unei DH in prezenta FAD ,rezultand trans-enoil CoA intre
atomii de C alfa si C beta si o molecula de FADH2
-A DOUA REACTIE=o hidratare sub actiunea unei ENOIL HIDRATAZE (in care gruparea OH esste atasata
la carbonul beta ,iar H la C alfa
-A TREIA REACTIE =o noua oxidare sub actiunea unei hidroxiacil-CoA dehidrogenaze prin care gruparea
hidroxil apartinand C beta este convertita la cetona in prezenta NAD+rezultand beta hidroxiacil-CoA si o
molecula de NADH+H+
-A PATRA REACTIE=scindarea legaturii dintre carbonul alfa si beta sub actiunea unei cetiolaze; o molecula
de acetil CoA este indepartata care contine carbonul alfa si CoASH este atasata la restul de acid gras cu 2
atomi de carbon mai scurt (contine carbonul beta);astfel acidul gras mai scurt este gata activat si poate relua
procesul care se repeat pana la epuizarea catenei
-se observa ca beta-oxidarea este un process in spirala;ultima spirala se desfasoara atunci cand se ajunge la un
lant de 4 atomi de C cand in urma scindarii rezulta simultan 2 molecule de acetil CoA
-in cazul ACIDULUI PALMITIC cu 16 at de C,procesul se desfasoara se sapte ori si rezulta:8 acetil CoA ,7
FADH2,7NADH+H+
Bilantul energetic al β-oxidarii acidului palmitic: ecuatia globala a procesului de β-oxidare al acidului palmitic
este:

Etapele finale ale beta-oxidarii includ ciclul Krebs si lantul respirator astfel:
-acetil CoA intra in ciclul Krebs si vor fi generate cate 12 molecule de ATP pe molecula de acetil-CoA
-FADH2=2 ATP , NADH+H+=3 ATP
Procesul genereaza
8*12 ATP=96 ATP
7*5ATP=35 ATP
131 ATP total
Consuma 2ATP necesari activarii citoplasmatice a acidului gras(palmitic in cazul de fata)
BILANT FINAL:131 ATP-2 ATP=129 ATP
REGLAREA PROCESULUI: mecanism alosteric si control hormonal
ALOSTERIC: se face la nivelul transferului acidului gras in mitocondrie si anume asupra carnitil-acil-
transferazei I (CAT I)- activa in lipsa principalului sau inhibitor malonil-CoA; activarea CAT I se face prin
anularea inhibitiei astfel: malonil-CoA inhiba alostteric CAT I prevenind intrarea acilului activat in
mitocondrie ,deci beta oxidarea acestuia ; in absenta malonil-CoA inhibarea transportorului este suprimata si
acidul gras poate intra in mitocondrie si in beta oxidare.
HORMONAL: raportul dintre glucagon si insulina; un nivel crescut de glucagon va activa beta-oxidarea ,in
timp de un nivel crescut de insulina va inhiba beta-oxidarea,favorizand biosinteza AG
DEFICITE ENZIMATICE: apare la acil CoA DH ce actioneaza pe acizii grasi cu catena medie si care se
intalneste la 1/10000 cazuri (mai des decat deficitul de fenilalanin hidroxilaza ce cauzeaza fenil cetonuria sau
idiotia fenil piruvica) si impiedica beta-oxiadrea si cauzeaza hipoglicemie severa cauzand 10% din decesele
spontane intalnite la copii mici

5.METABOLISMUL CORPILOR CETONICI-SINTEZA SI RELEVANTA

CLINICA
Corpii cetonici se sintetizeaza in ficat –mitocondrie-
-sunt hidrosolubili,circula liberi in sange si sunt reprezentati de ACETONA, ACETOACETAT,3-
HIDROXIBUTIRAT
-SUBSTRAT ENZIMATIC CAND EXISTA DEFICIT DE GLUCOZA
-NU pot fi folositi de eritrocit,hepatocit
-sunt sintetizati din excesul de acetil-CoA
-creste sinteza in inaintie si diabet ceea ce determina CETONEMIE si CETONURIE
Se porneste de la 2 molecule de acetil-CoA,iar sub actiunea tiolazei reyulta acetoacetil-CoA.Apoi,sub actiunea
HMG-CoA sintaza m rezulta HMG-CoA.Actiunea HMG liazei,determina transformarea HMG-CoA in acetil-
CoA si acetoacetat-de unde poate rezulta spontan acetona-. Sub actiunea 3-HIDROXIBUTIRATULUI
DH,acetoacetatul se tranforma in 3-HIDROXIBUTIRAT-de tip D-
Caracteristici ale procesului:

- in celula hepatica exista doua enzime HMG-CoA sintaza, una este localizata in mitocondrie si
implicata in sinteza corpilor cetonici, cealalta este localizata in citoplasma si participa la sinteza
colesterolului.
- HMG-liaza este prezenta doar in mitochondria hepatica nu si in citoplasm. In citoplasma hepatica are
loc sinteza colesterolului intr-o succesiune de reactii similare pana la un punct cu sinteza corpilor
cetonici din mitocondrie. Lipsa HMG-liaza din citoplasma hepatica va permite continuarea lantului de
reactii care ulterior vor duce la sinteza de cholesterol.
- β-hidroxibutiratul produs pe calea corpilor cetonici este de tip D si diferit de cel generat in β-oxidare
care este de tip L. Va fi astfel impiedicata intrarea izomerului D in procesul de β-oxidare si acesta va
ramane disponibil pentru export catre tesuturile extrahepatice.
- mitocondria hepatica este lipsita de succinil-Coa acetoacetat transferaza (tioforaza), impiedicand un
ciclu futil si asigurand exportul corpilor cetonici la tesuturile extrahepatice.

Reglarea sintezei corpilor cetonici

-Prin raportul insulina/glucagon-GLUCAGONUL CRESTE SINTEZA,iar INSULINA o SCADE
-2 puncte de control-in citoplasma hepatica este inhibata malonil-CoA ce determina activarea CAT I,iar AG
intra in mitocondrie si beta-oxidarea este alimentata cu substrate- si in mitocondria hepatica ,din lipsa de
glucoza ,acetil-CoA nu mai poate fi convertita la citrat si astfel creste sinteza de corpi cetonici

6.METABOLISMUL CORPILOR CETONICI: DEGRADAREA

Prin corpi cetonici se intelege un grup de 3 compusi hidrosolubili: acetona,acetoacetat,3-hidroxibutirat.Acesti
compusi circula liberi in sange si reprezinta substrate energetice pentru tesuturile extrahepatice:creier,muschi
scheletic si cardiac,atunci cand acestea au deficit de glucoza.Toate celulele cu exceptia eritrocitului si ficatului
pot utiliza corpii cetonici ca substrat energetic.
Astfel, 3-hidroxibutiratul este oxidat la acetoacetat sub actiunea 3-hidroxibutirat dehidrogenazei cu producere
de NADH.Apoi,se ataseaza la acetoacetat o molecula de acetil CoAcu ajutorul TIOFORAZEI(succinil CoA-
acetoacetat transferaza),transferata de la succinil CoA.Apoi acetoacetil-CoA este convertit la 2 molecule de
acetil CoA in prezenta TIOLAZEI.
7.METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR –LIPOGENEZA IN TESUTUL
ADIPOS,MECANISME DE REGLARE
Sinteza TG necesita ca regula generala glicerol si AG care participa la sinteza sub forma de glicerol-3-fosfat
respectiv acil-CoA(acizi grasi activati).

La nivelul tesutului adipos sinteza are ca si compus de plecare doar dihidroxiacetona produsa din glucoza.
Glicerolul nu poate fi utilizat pentru sinteza de TG deoarece adipocitul este lipsit de glicerol kinază. Prin
urmare țesutul adipos poate depozita acizi grași doar atunci când glicoliza este activată, adică în starea de aport
alimentar.
Se porneste de la glucoza ,transformata in dihidroxiacetona care este transformata de catre glicerol 3 fosfat
dehidrogenaza in GLICEROL-3-FOSFAT. Apoi, triacil glicerolii sunt produsi pe calea glicerol-3-fosfat care
reactioneaza cu 2 molecule de acil-CoA in doua reactii consecutive ,formand mai intai ACID
LIZOFOSFATIDIC (1-acilglicerol-3-fosfat) sub actiunea glicerol 3-fosfat acil transferaza si mai apoi ACID
FOSFATIDIC (1,2 diacilglicerolfosfat) sub actiunea 1-acilglicerol-3-fosfat acil transferaza.Apoi,este produs
diacilglicerolul prin defosforilarea acidului fosfatidic sub actiunea fosfatidat fosforilazei.Cel de-al treilea acil-
gras-CoA reactioneaza cu diacilglicerolul sub actiunea diacilglicerol acil transferaza si rezulta triacilglicerolul.
REGLAREA SINTEZEI
Este realizata la nivel hepatic si in tesutul adipos in principal de afluxul de glucoza si implicit de prezenta
insulinei. Insulina favorizeaza la nivel adipocitar preluarea glucozei din sange si activeaza formarea
intracelulara a TG pe seama acesteia. Insulina actioneaza prin mecanism de inductie asupra unei enzime
specifice procesului si anume fosfatidat fosfataza a carei sinteza o induce.

8.METABOLISMULTRIGLICERIDELOR:LIPOGENEZA
HEPATICA,MECANISME DE REGLARE
Acil glicerolii sunt o clasa de derivati ai gliceroului care cuprind mono,di si triacil gliceroli.Dintre acil
gliceroli TG reprezinta rezerva energetica a organismului.Fiziologic ficatul nu detine rezerve de TG ,iar
prezenta lor la acest nivel este patologica=FICAT GRAS
Sinteza TG necesita ca regula generala glicerol si AG care participa la sinteza sub forma de glicerol-3-fosfat
respectiv acil-CoA(acizi grasi activati)
La nivel hepatic,sinteza are ca si compus de plecare glicerol-3-fosfatul,care provine din:
-glicerol care sub actiunea glicerol kinazei ,enzima existenta doar in acest tesut ,este fofsorilat la glicerol-3-
fosfat
-dihidroxiacetona care prin actiunea glicerol-3-fosfat DH,produsa in glicoliza ,este redusa la glicerol-3-fosfat
Apoi, triacil glicerolii sunt produsi pe calea glicerol-3-fosfat care reactioneaza cu 2 molecule de acil-CoA in
doua reactii consecutive ,formand mai intai ACID LIZOFOSFATIDIC (1-acilglicerol-3-fosfat) sub actiunea
glicerol 3-fosfat acil transferaza si mai apoi ACID FOSFATIDIC (1,2 diacilglicerolfosfat) sub actiunea 1-
acilglicerol-3-fosfat acil transferaza.Apoi,este produs diacilglicerolul prin defosforilarea acidului fosfatidic sub
actiunea fosfatidat fosforilazei.Cel de-al treilea acil-gras-CoA reactioneaza cu diacilglicerolul sub actiunea
diacilglicerol acil transferaza si rezulta triacilglicerolul.
MECANISM DE REGLARE:
-se realizeaza la nivel hepatic si adipos in principal de catre afluxul de glucoza si implicit de prezenta
insulinei;
-insulina favorizeaza la nivel adipocitar preluarea glucozei din sange si activeaza formarea intracelulara de
TG;actioneaza prin mecanism de inductie asupra unei enzime specifice procesului si anume FOSFATIDAT
FOSFATAZA a crei sinteza o induce
9.METABOLSIMUL TRIGLICERIDELOR-LIPOGENEZA LA NIVEL
INTESTINAL
Sinteza TG necesita ca regula generala glicerol si AG care participa la sinteza sub forma de glicerol-3-fosfat
respectiv acil-CoA(acizi grasi activati).
La nivel intestinal (in enterocit) sinteza TG porneste de la monoacil glicerol si acil-CoA care sunt
transformate de 2 monoacilglicerol transferaza in DIACILGLICEROL-DAG. Mai apoi DAG este transformat
in TRIACILGLICEROL de catre diacilglicerol acil transferaza. Degradarea incompleta a TG in lumen este
justificata tocmai de resinteza acestora in enterocit. Cu alte cuvinte ceea ce a fost hidrolizat in lumen va fi
resintetizat in enterocit.

10.METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR:LIPOLIZA, ENZIME

IMPLICATE ,MECANISME DE REGLARE
TG pot fi grupate in 3 grupe:
-TG EXOGENE-la niv intestinal
-TG CIRCULANTE –prezente in particule lipoproteice numite chilomicroni(CM) si VLDL
-TG DE DEPOZIT –in adipocite
Degradarea lor are scopuri diferite si este realizata de lipaze diferite astfel:
-TG exogene sunt degradate de LIPAZA PANCREATICA in lumenul intestinal pana la monoacilglicerol si
AG
-TG circulante sunt degradate de LIPOPROTEIN LIPAZA din lumenul capilar si este activata de Apo CII la
glicerol si AG cu scopul de a furniza AG tesuturilor extrahepatice
-TG din adipocite sunt degradate de LIPAZA HORMON SENSIBILA (activata de glucagon sau adrenalina)
pana la AG si glicerol cu scopul de a furniza substante energetice atunci cand necesarul energetic este crescut;
AG si glicerolul parasesc adipocitul si pe cale sangvina ,AG transportati de albumina si glicerolul liber si
ajung la ficat sau tesuturi;AG sunt degradati in procesul de beta-oxidare ,generand energie ,iar glicerolul
ajunge in principal la ficat,unde devine substrat in procesul de GLUCONEOGENEZA; exista insa tesuturi
care nu pot utiliza AG in scopul obtinerii de energie si anume: creierul,eritrocitul,medulosuprarenala.
La ficat AG si glicerolul sunt utilizati astfel:
-AG sunt degradati in beta-oxidare ,generand acetil-CoA care alimenteaza ciclul KREBS;
-Excesul de acetil-CoA format este utilizat pentru sinteza de corpi cetonici care sunt exportati la tesuturile
extrahepatice unde servesc ca substrate energetice
-Creierul foloseste cu precadere corpii cetonici in perioadele de lipsa de glucoza
-glicerolul este activat la glicerol-3-fosfat sub actiunea enzimei glicerol-kinaza enzima prezenta DOAR LA
NIVEL HEPATIC;acesta este convertit la dihidroxiaceton-fosfat pentru sinteza de glucoza necesara in
principal creierului
MECANISME DE REGLARE:
-in CM si VLDL TG sunt degradate sub actiunea lipoprotein lipazei;
-insulina activeaza sinteza si eliberarea in capilare a lipoprotein-lipazei si in consecinta degradarea TG
favorizand preluarea AG de catre tesuturi(in princiapl adipocit)
-in adipocit TG sunt degradate sub actiunea LIPAZEI HORMON SENSIBILE (LHS) prin mecansime
ALOSTERICE ,COVALENTE si prin control hormonal astfel:LHS este inhibata alosteric de acizii grasi liberi
,dar este activa in forma fosforilata (promovata de glucagon si adrenalina) si inactiva in forma
defosforilata(promovata de insulina); GLUCAGONUL ,ADRENALINA si HORMONII
HIPERGLICEMIANTI stimuleaza degradarea TG in timp ce insulina inhiba lipoliza si favorizeaza
lipogeneza
11,METABOLISMUL GLICEROFOSFOLIPIDELOR-
LECITINA,LCAT,FOSFOLIPAZA A2,C
Glicerofosfolipidele sunt derivati ai unui compus numit acid fosfatidic.Au forma
generala:GLICEROL+AG+GRUPARE FOSFAT+ALCOOL.In functie de radical se cunosc urmatoarele
fosfatide:
- FOSFATIDIL COLINA=LECITINA –principalul component al membranei celulare
-FOSFATIDIL ETANOLAMINA=CEFALINA
-FOSFATIDIL INOSITOL=precursor al IP3,mesager secund
Sinteza glicerofosfolipidelor are loc in principal la nivel hepatic pe cale comuna cu cea a TG,pana la acidul
fosfatidic.Apoi doua mecanisme diferite ataseaza diferite grupari hidrofile la C3.
Sinteza fosfatidil-colinei-lecitina si fosfatidil-etanolaminei are loc prin activarea la CDP-colina si CDP-
etanolamina cu participarea citidin difosfatului-CDP. In final colin-fosfatul si etanolamin-fosfatul sunt
transferate pe o molecula de diacilglicerol cu formarea fosfatidil-colinei si fosfatidil-etanolaminei.De
asemenea fosfatidil etanol-amina si 3 molecule de SAM formeaza fosfatidil-colina. Fosatidil colina+serina=
fosfatidil serina.
Pentru sinteza fosfatidil-inozitolului se activeaza cu CDP diacilglicerolul;astfel ca moleculei de CDP-
diacilglicerol i se ataseaza inozitolul cu formare de fosfatidil-inozitol.
Degradarea unui glicerofosfolipid se realizeaza prin activarea fosfolipazelor membranare prin actiunea unor
stimuli externi. Importante sunt PLA2 cu eliberare de acid arahidonic si FOSFOLIPAZA C cu scindarea
fosfatidil-inozitolului la DAG si INOZITOL-FOSFAT care sunt mesageri secunzi ai semnalelor extracelulare.

12.METABOLISMUL COLESTEROLULUI: SINTEZA PANA LA

OBTINEREA ACIDULUI MEVALONIC ,MECANISME DE REGLARE
COLESTEROLUL este un compus hidrofob cu urmatoarea structura si care poate fi de natura endogena sau
exogena,fiind in princiapl sintetizat la nivel hepatic:

-este utilizat in organism ca si component al membranelor celulare,precursor al acizilor biliari,precursor al

hormonilor steroizi,precursor al vitaminei D3
SINTEZA
-poate fi sintetizat de toate celulele,unele producand cantitati semnificative ,ca de exemplu intestinul ,cortexul
adrenal,gonadele,glanda mamara ,dar sediul princiapl este ficatul
-se desfasoara in citoplasma si necesita: acetil-CoA care provine in principal din decarboxilarea oxidativa a
piruvatului provenit din glucoza ,oxidarea AG, AA cetogeni si de NADPH+H+ care provine din: calea pentoz
fosfatilor,citrat sub actiunea malic enzimei si din izocitrat sub actiunea DH citoplasmatice
Pot fi distinse mai multe etape:
-formarea ACIDULUI MEVALONIC
-conversia mevalonatului la izopren activat
-condensarea a 6 unitati de izopren activat (C5) pentru a forma squalene-ul de 30 de atomi de carbon
-ciclizarea scualenului la colesterol
Sinteza ACIDULUI MEVALONIC reprezinta reactia limitanta de viteza a intregului proces. In prima etapa a
sintezei au loc o serie de reactii asemanatoare cu cele din calea de sinteza a corpilor cetonici cu deosebirea ca
in sinteza colesterolului:
-reactiile au loc in citoplasma
-HMG-CoA este forma citoplasmatica a enzimei
-acetil-CoA provine si din glucoza(mai ales la nivel hepatic)
Astfel,in aceasta etapa doua molecule de acetil-CoA condenseaza ,formand acetoacetil-CoA,care apoi
condenseaza cu o a treia molecula de acetil-CoA,rezultand hidroxi-metilglutaril-CoA(HMG-CoA) sub
actiunea HMG-CoA sintaza(actioneaza in citozol si este diferita de sintaza mitocondriala HMG-CoA implicata
in producerea de corpi cetonici).Rezulta un compus format din 6 atomi de carbon. Reactia urmatoare este
limitanta de viteza a procesului si implica reducerea HMG-CoA la acid mevalonic sub actiunea HMG-CoA
reductaza(enzima utilizeaza 2 molecule de NADPH pentru reducerea HMG-CoA si activitatea ei este reglata
prin multiple mecanisme.

MECANISME DE REGLARE:
Reglarea procesului este realizata prin reglarea activitatii enzimei MG-CoA care reprezinta enzima limitanta
de viteza a procesului astfel:
-mecasnim alosteric de tip feed-back,de inhibitie a activitatii enzimei atat de catre acidul mevalonic cat si de
catre colesterol,produsul final al procesului; aportul crescut de colesterol din dieta determina o scadere a
sintezei de novo,in special in ficat
-mecanism covalent de fosforilare/defosforilare,forma activa fiind cea nefosforilata(promovata de insulina),iar
forma inactiva fiind cea fosforilata (promovata de glucagon)
Mecanismele alosteric si covalent au o pondere mica in procesul general de reglare fata de mecanismul
principal care regleaza cantitatea de enzima prin modularea sintezei si degradarii enzimei.
-mecanismul inductie/represie determina numarul moleculelor de HMG-CoA reductaza care va fi crescut sau
scazut functie de modificarea concentratiilor celulare de colesterol; astfel,concentratii scazute de colesterol vor
determina activarea transcriptiei genei responsabile de sinteza enzimei,ceea ce va duce la sinteza de noi
molecule de enzima
-mecanismul proteolitic:acumularea de colesterol predispune enzima HMG-CoA actiunii unor proteaze ceea
ce va duce la anularea activitatii ei
-hormonal insulina si tiroxina activeaza procesul ,glucagonul si glucocorticoizii il inhiba
-ciclul diurn al activitatii HMG-CoA reductazei este realizat de alternanta lumina/intuneric sau de perioada de
aport si repaus alimentar astfel: sinteza colesterolului se desfaosra dupa un ritm circadian prezentand un
maxim la 6 ore dupa innoptare si un minim la 6 ore dupa ce se lumineaza in concordanta cu activitatea HMG-
CoA care prezinta variatii diurne de activitate(maximul activitatii fiind inregistrat la miezul noptii si minimul
la amiaza), foamea inhiba HMG-CoA reductaza deoarece este restrictionata utilizarea acetil-CoA si a
NADPH+H+ pentru sinteze, alimentarea activeaza HMG-CoA reductaza pe de o parte datorita insulinei ,cat si
prin consumarea acizilor biliari utilizati pentru absorbtia intestinala a lipidelor
-medicamentos prin administrarea de STATINE (simvastatin,lovastatin) care sunt inhibitori competitivi ai
HMG-CoA reductazei,utilizati in terapia hipercolesterolemiilor.

13.METABOLISMUL COLESTEROLULUI:
DEGRADAREA:FORMAREA ACIZILOR BILIARI SI ROLUL
LOR ,MECANISME DE REGLARE
Colesterolul nu poate fi degradat la CO2 si apa, de aceea inelul de sterol este eliminat intact sub forma de
ACIZI BILIARI care servesc la digestia lipidelor.
SINTEZA ACIZILOR BILIARI PRIMARI( conjugati)
Colesterolul este convertit la acizi biliari printr-o serie de reactii prin care nucleul sterolic este:
a.HIDROXILAT :o grupare OH este introdusa la carbonul 7 sub actiunea 7-alfa-hidroxilazei=etapa limitanta
de viteza a procesului
b.REDUS: reducerea legaturii nesaturate din pozitia 5 si o posibila noua hidroxilare in pozitia 12,rezultand 2
compusi: acidul colic(cu grupari hidroxil in pozitiile 3,7,12) si acid chenocolic(cu grupari hidroxil in pozitiile
3 si 7)
c.CATENA LATERALA SCURTATA printr-o reactie de oxidare in urma careia ultimii 3 atomi de
C(C25,C26,C27) sunt eliminati si la fragmentul ramas o grupare carboxil este generata
d.CONJUGAREA CATENEI LATERALE: gruparea carboxil formata reactioneaza fie cu glicina fie cu
taurina ,fiind necesar ATP si CoA,rezultand in urma conjugarii cu glicina : ACIDUL GLICOCOLIC si
ACIDUL GLICOCHENOCOLIC si in urma conjugarii cu taurina: ACIDUL TAUROCOLIC si ACIDUL
TAUROCHENOCOLIC.
Acizi biliari primari (conjugati) au caracter amfipatic conferit de faptul ca toate gruparile OH sunt in pozitie
anomerica α (deasupra planului inelului sterolic) in timp ce toate gruparile metil (CH3) sunt in pozitie
anomerica β (dedesubtul planului). Astfel molecula prezinta doua fete una polara si una nepolara putand
actiona ca agent emulsifiant, pentru formarea miceliilor, in intestin. Acizii biliari primari sunt sintetizati in
ficat si excretati in bila. Bila este un amestec apos de substante anorganice si organice (lecitina, acizi biliari,
cholesterol). pH-ul bilei este alcalin datorita prezentei cationilor alcalini(Na+, K+). Bila poate fi deversata
direct sau stocata in vezicula biliara (organ in forma de para atasat ductului hepatic).
ACIZII BILIARI SECUNDARI
Dupa formare acizii/sarurile biliare primare ajung (pe cale biliara) in intestin unde sufera doua transformari:
a) o deconjugare prin care sub actiunea bacteriilor intestinale sunt eliminate resturile de glicină și taurină
b) o dehidroxilare prin care gruparea hidroxil din poziția 7 este indepartata.
In urma acestui fenomen acizii/sarurile biliare primare se transforma in acizi/saruri biliari secundari.
Acizii/sărurile biliare la care lipseste gruparea hidroxil din poziția 7 sunt numite acizii/săruri secundare. In
urma urma acestui proces din:
- acidul colic se formeaza acidul deoxicolic
- acidul chenocolic se formeaza acidul litocolic
In urma deconjugarii si a dehidroxilarii acizii biliari devin mai puțin solubili, mai puțin resorbabili din lumenul
intestinal si deci mai usor de eliminat. Dintre acizii biliari secundari cel mai putin solubil este acidul litiocolic.
Acizii biliari secundari sunt reabsorbiti in ileonul distal prin mechanism activ si pe cale porta se reintorc la
ficat. Aici sufera din nou fenomenul de conjugare cu glicina si taurina dar nu si cel de hidroxilare. Impreuna
cu acizii biliari primari sunt din nou deversati in intestin pe cale biliara. Acest circuit de secretie-reabsorbtie-
resecretie se numeste circulatia enterohepatica a acizilor biliari. La fiecare circuit o parte din acizii biliari
scapa reabsorbtiei si este eliminata in materiile fecale constituind forma de excretie a colesterolului.

Reglarea sintezei acizilor biliari.

Se realizeaza la nivelul enzimei limitante de viteza a procesului 7- α-hidroxilaza astfel:
- prin mechanism allosteric, enzima este activata de vitamina C
- prin mecanismul de fosforilare/defosforilare enzima este:
o active in forma fosforilata si
o inactiva in forma defosforilata
- activitatea enzimei creste in timpul noptii si scade in timpul zilei
- pe cale medicamentoasa prin administrare de colestiramine este impiedicata reabsorbtia la nivel
intestinal si astfel stimulata sinteza lor. Acelasi efect de activare il are orice fenomen care se soldeaza cu
pierdere de acizi biliari inclusive rezectia intestinala.
Deficitul de saruri biliare
Principala afectiune cauzata de deficitul de saruri biliare este colelitiaza, care reprezinta precipitarea
colesterolului in bila cu formarea de calculi biliari.
14.LIPOPROTEINE PLASMATICE:METABOLSIMUL
CHILOMICRONILOR ;TOATE LIPIDELE PE CARE LE
MANANC SE DESFAC IN LUMEN SI SE REFAC IN ENTEROCIT
;MAI PUTIN TG?
METABOLISMUL CHILOMICRONILOR
Chilomicronii sunt cele mai mari dintre lipoproteine si cele mai putin dense din cauza continutului bogat de
triacilglicerol.Ele sunt sintetizate din lipidele exogene in celulele epiteliale ale intestinului subtire si apoi
secretate in vasele limfatice care dreneaza intestinul.La nivel intestinal lipidele exogene sunt degradate la: AG
liberi, colesterolul liber si 2-monoacilglicerol. Acestia ajung in enterocit unde sunt supusi unui proces
invers,de REASAMBLARE a structurilor initiale din care provin. Prin urmare TG,colesterolul
esterificat,fosfatidele sunt resintetizate si apoi impachetate intr-un invelis fosfolipidic la care este atasata o
proteina specifica B48,rezultand o particula lipoproteica denumita CHILOMICRON. Chilomicronii sunt
secretati de enterocite in sistemul limfatic de unde prin ductul toracic ajung in circulatia sangvina la nivelul
venei subclaviculare stangi= chilomicroni nascenti.
Dupa ce chilomicronii nascenti ajung in plasma ,ei primesc proteina Apo E si Apo CII de la HDL-ul circulant
devenind CHILOMICRONI maturi. Proteinele Apo E si B48 sunt recunoscute de receptori hepatici.
Apoproteina CII activeaza in lumenul capilar LPL care hidrolizeaza TG continute in chilomicroni,eliberand
AG si glicerol.
Pe masura ce CM cicrula si continutul de TG este degradat particulele se micsoreaza pierd Apo CII care
revine la HDL.Particulele rezultate se numesc chilomicroni remanenti si ei sunt indepartati din circulatie la
nivel hepatic unde exista receptori care recunosc atat ApoB48,cat si ApoE.Dupa fixarea pe receptori CM sunt
preluati prin endocitoza ,fuzioneaza cu lizozomii si sunt degradati hidrolitic. Colesterolul eliberat blocheaza
sinteza de novo la nivel hepatic prin represia enzimei responsabile de sinteza enzimei limitante de viteza a
procesului HMG-CoA reductaza.

15.LIPOPROTEINE PLASMATICE: METABOLISMUL VLDL

TG si colesterolul esterificat sintetizate la nivel hepatic sunt impachetate cu un ivelis fosfolipidic la care este
atasata apoproteina B100 rezultand particula lipoproteica cunoscuta sub numele de VLDL in forma nascenta.
Aceasta este secretata in sange fiind trimisa la tesuturile extrahepatice pentru aprovizionarea acestora cu
lipide. In sange VLDL primeste ApoCII si Apo E de la HDL devenind VLDL matur. Pe masura ce circula,
continutul lipidic al particulei se modifica deoarece in lumenul capilar ApoCII activeaza LPL care hidrolizeaza
trigliceridele continute de VLDL ceea ce determina micsorarea particulei. Ca urmare a restrangerii suprafetei
particulei Apo CII este expulzata de pe suprafata acesteia si revine la HDL rezultand IDL (intermediary
density lipoprotein numit anterior VLDL remanent). Ulterior particula poate pierde si ApoE transformandu-se
in LDL. Prin urmare LDL ramane cu un continut crescut de colesterol/colesterol esterificat si ApoB100. Astfel
in urma hidrolizei TG (de natura endogena) continute in VLDL, acizii grasi pot fi livrati tesuturilor
extrahepatice pentru necesarul de substrate ale acestora si VLDL se transforma in LDL.

16.LIPOPROTEINELE PLASMATICE :METABOLISMUL

LDL
LDL(low-density lipoproteins) au rol in principal in transportul colesterolului de la ficat catre tesuturile
extrahepatice,in scopul aprovizionarii.
LD are un continut bogat in colesterol si colesterol esterificat si sarac in TG. LDL contine Apo B100 care este
o proteina integrala,netransferabila si care serveste pentru rescunoasterea perticulei de catre receptorii
celulari.La nivel celular acesti receptori sunt prezenti in manunchi intr-o adancitura a membranei celulare.
Partea intracelulara a membranei este captusita cu o proteina numita clatrina care stabilizeaza forma cavitatii.
Dupa fixarea LDL pe receptor se formeaza complexul receptor-LDL care este internalizat prin
endocitoza.Dupa intrarea in celula veziculele pierd clatrina,se acumuleaza si formeaza un endozom.In
endozom pH-ul scazut determina separarea LDL care ramane liber in lumenul veziculei, de receptori.
Receptorii sunt reciclati ,iar endozomul fuzioneaza cu lizozomii unde particulele LDL sunt degradate la:
colesterol,acizi grasi,fosfolipide,AA(proveniti din B100). Mecanismul este similar pentru preluarea si
degradarea CM si HDL la nivel hepatic.Colesterolul adus la ficat de CM,IDL,LDL,HDL si cel dus la tesuturi
de LDL influenteaza sinteza intracelulara de colesterol astfel:
-inhiba sinteza de novo a colesterolului prin inhibarea activitatii HMG-CoA reductazei; Daca colesterolul nu
este necesar imediat pentru consum (sinteza de hormoni,steroizi,membrane) el este stocat prin esterificare pe
seama AG intracelulari,sub actiunea ACAT a crei activitate este stimulata de acumularea de colesterol
-Actiune asupra receptorilor pentru LDL; Acestia sunt receptori reglabili deoarece ei raspund la cresterea
concentratiei intracelulare de colesterol prin 2 mecanisme: blocarea sintezei receptorilor(la nivelul
transcriptiei) pentru a limita intrarea unor noi cantitati de colesterol
-autointernalizarea lor sau retragerea lor de pe membrana celulara ,fenomen de reglare cunoscut sub
denumirea de „down regulation”;
Majoritatea celulelor prezinta pentru colesterol receptori reglabili.Exista insa celule cum sunt macrofagele care
contin o serie de receptori numiti receptori „scavager”(denumirea recenta este de scavanger receptors class A-
SR-A) care au urmatoarele caracteristici:
-nu prezinta fenomenul de saturatie deci preiau cantitati nelimitate de colesterol
-recunosc particule LDL modificate la nivelul B100(oxidare,glicolizare,acetilare) pentru care au afinitate mare
preluandu-le rapid
Preluarea unor cantitati excesive de colesterol transforma macrofagele in celule spumoase care sunt
considerate precursorii timpurii ai leziunii aterosclerotice ,generatori ai placii de aterom.Ateroscleroza
defineste o leziune a vaselor coronare si periferice indicand o ingrosare si rigidizare a acestora.
Placa de aterom reprezinta o ingrosare a intimei arterelor care poate duce la ocluzia lumenului cu impiedicarea
livrarii de nutrienti si oxigen.Peretele arterial normal are 3 straturi:intima,media si adventicea. Pe suprafata
luminala intima contine un singur strat de celule endoteliale care permit trecerea apei si nutrientilor din sagnge
la celulele tesutului. Partea periferica a intimei este inconjurata de unstrat fenestrat de fibre elastice.Media este
alcatuita din glioazaminoglicani.Ateroscleroza afecteaza in princiapl intima vaselor leziunea aparand ca
urmare a:
-acumularii de lipide in celulele musculare si celulele spumoase
-proliferarii celulelor musculare netede
-formarii de tesut conjunctiv
Placa fibroasa care patrunde in lumen este compusa din celule musculare netede incarcate cu colesterol,care
prolifereaza in intima vasului,inconjurate de colagen,fibre elastice si proteoglicani inchise intr o capsula
fibroasa.Continutul placii fibroase devine calcifiat in timp si alterat ca urmae a necrozei celulare si trombozei
murale. In urma unui soc mecanic capsula poate sa se fisurezze,declansand formarea trombilor care pot bloca
partial sau total lumenul vasului.

17.METABOLISMUL HDL
Particulele lipoproteice HDL sunt sintetizate in intestin si ficat sub forma nascenta care este discoidala. Ele
contin proteinele integrale Apo AI (activator al LCAT) si Apo AII (inhibitor al lipoprotein lipazei hepatice).
HDL nascand capteaza colesterolul atat de la tesuturi cat si de la alte lipoproteine circulante si devine initial
HDL matur sau HDL3 si apoi un HDL mare, sferic sau HDL2.
HDL indeplineste urmatoarele functii:
a. preia colesterolul liber de la tesuturile extrahepatice si il transporta la ficat pentru degradare si
eliminare.
b. preia colesterolul de la unele lipoproteine circulante
c. constituie rezervor circulant pentru proteinele transferabile pe care le schimba cu celelalte lipoproteine
circulante

a. Colesterolul prezent la suprafata membranelor celulare este preluat de HDL nascent si apoi esterificat
la suprafata particulei de catre LCAT activata de Apo A I. Prin esterificare colesterolul este transferat in
miezul hidrofob al particulei si astfel sechestrat, nemaiputand fi transferat altor celule. Transferul in interiorul
particulei mareste gradientul de cholesterol dintre membrana celulara si particula de HDL, motiv pentru care
preluarea colesterolului de la celule este accelerata. Transferul colesterolului este realizat prin intermediul unei
proteine numita ATP-binding cassette (ABC-1) care este activata de protein kinase (transport activ).
b. Pe langa transferul colesterolului intre celule si HDL, exista si un interschimb de lipide intre particulele
lipoproteice circulante prin intermediul unei proteine numita Colesterol Ester Transfer Protein (CETP) sau
dupa alti autori denumita Apo D. Acest transfer se realizeaza in timpul transformarii: CM nascent in CM
matur si a VLDL matur in LDL. Scopul acestui transfer este:
- imbogatirea VLDL si (indirect a) LDL in cholesterol pe care acesta din urma il livreaza tesuturilor
- preluarea de TG si mai ales de fosfolipide in scopul maririi suprafatei particulei de HDL si deci a
capacitatii ei de transport

18.CATABOLISMUL AMINOACIZILOR;
TRANSDEZAMINAREA
Degradarea proteinelor are loc in procesul de inlocuire al lor ca urmare a imbatranirii sau a proceselor
lezionale suferite de acestea.In urma degradarii proteinelor,respectiv a AA rezultati ,se formeaza un compus
toxic numit amoniac si o serie de compusi ce pot furniza energie in urma metabolizarii lor la CO2 si H2O.
Amoniacul este detoxifiat la nivel hepatic prin transformare in uree ,un compus netoxic.
Degradarea AA are loc in toate tesuturile,inclusiv cel hepatic cu exceptia AA cu catena
ramificata(VAL,LEU,ILE) care sunt degradati doar in tesuturile extrahepatice. AA sunt degradati prin
mecanisme comune tuturor celor 20 AA,dar si prin mecanisme specifice fiecaruia dintre ei. Degradarea lor nu
are ca scop simpla eliminare ci si obtinerea de produsi cu functie biologica sau generarea de energie in mod
indirect prin sinteza de glucoza sau corpi cetonici.
Degradarea AA urmeaza:
-cai comune de degradare: de indepartare a gruparii alfa COOH ,proces denumit DECARBOXILARE si de
indepartare a gruparii alfa-NH2 proces denumit DEZAMINARE
-cai particulare de degradare-degradarea scheletului de atomi de C
Indepartarea gruparii amino constituie primul pas in degradarea AA. Gruparea NH2 DIN AA ESTE
CONVERTITA LA UN PRODUS FINAL numit AMONIAC.La nivel hepatic este transformat in
UREE,compus netoxic si usor eliminabil pe cale renala.Mecanismul principal de indepartare a gruparii
amino(alfa) il reprezinta trans-dezaminarea sau dezaminarea oxidativa.
In prima etapa are loc un proces neoxidativ=TRANSAMINAREA
In a doua etapa are loc un proces oxidativ=DEZAMINARE OXIDATIVA
Transaminarea reprezinta transferul gruparii NH2 de la un aminoacid la un alfa cetoacid intr-o reactie
reversibila ce se desfasoara in prezenta unor enzime numite transaminaze ce au drept coenzima vitamina B6
sub forma de piridoxal fosfat (PLP). Scopul transaminarii este colectarea tuturor gruparilor NH2 pe un
colector comun care este acidul -cetoglutaric (-KGlu), cu formarea de acid glutamic. Reactia de
transaminare are loc atat in tesuturile extrahepatice cat si in ficat si este catalizata de transaminaze specifice
fiecarui aminoacid conform relatiei generale (fig 7):

La nivel hepatic insa o importanta deosebita o au doua reactii: una catalizata de alanin aminotransferaza
(ALAT) sau GPT (fig.8) si celalta catalizata de aspartat aminotransferaza (ASAT ) sau GOT (fig.9).
Rolul important al ALAT la nivel hepatic este determinat de faptul ca o cantitate mare de alanina ajunge aici
provenind de la muschi. Prin urmare reactia catalizata de ALT are o pondere considerabila la ficat.

Reactia catalizata de ASAT reprezinta exceptia de la regula colectorului comun in sensul ca acidul glutamic
este cel care cedeaza gruparea amino catre acidul oxal acetic, care se va transforma in acid aspartic. Reactia ce
duce la formarea acidului aspartic, desi reversibila, in procesul de degradare al aminoacizilor decurge in
directia formarii acidului aspartic deoarece acesta va deveni donor al gruparii amino in procesul de ureogeneza
(fig 15).
Dezaminare oxidativa
Dezaminarea reprezinta procesul de indepartare a gruparii -amino sub forma de amoniac (NH3). Acest proces
este unul oxidativ deoarece indepartarea gruparii amino este insotita de un proces de oxidare la care participa
coenzimele NAD/NADP (cazul general) sau FMN/FAD (caz particular).
Reactia de dezaminare oxidativa are loc in ficat, rinichi, si este catalizata de enzima numita Glutamat
Dehidrogenaza (GlDH)

In figura 7 este evidentiat rolul de colector general al acidului -cetoglutaric cu formarea acidului glutamic.
Acesta din urma este singurul aminoacid care sufera o dezaminare oxidativa rapida si eficienta sub actiunea
glutamat dehidrogenazei.

Glutamat dehidrogenaza este o dehidrogenaza particulara deoarece ea foloseste drept coenzima atat NAD cat
si NADP.
Reactia catalizata de GlDH este reversibila sensul acesteia fiind dictat de concentratia substratelor: Glu, (-
KGlu) si raportul NAD/NADP.
In procesele de catabolice se formeaza NH3 iar in cele anabolice amoniacul este incorporat cu formare de acid
glutamic care serveste ca precursor in diverse sinteze inclusiv in sinteza de aminoacizi.
In vivo insa, reactia decurge mai mult in directia formarii amoniacului. Pentru formarea acidului glutamic prin
utilizarea amoniacului, concentratia acestui ar trebui sa atinga nivele toxice. Aceasta situatie este intalnita rar,
doar la nivel hepatic, in zona periportala unde ajunge sangele provenind din circulatia porta care aduce
amoniacul produs in lumenul intestinal de catre bacteriile intestinale.
Glutamat Dehidrogenaza (GlDH) este modulata alosteric de NAD(P)/ADP care functioneaza ca activatori ai
enzimei si de NADPH/ATP care functioneaza ca inhibitori. In concluzie actiunea transaminazelor de generare
a acidului glutamic urmata de dezaminarea oxidativa a acestuia, reprezinta calea prin care gruparea -NH2
apartinand majoritatii aminoacizilor este indepartata sub forma de NH3.

19.METABOLISMUL AMONIACULUI
Amoniacul este un compus toxic care se formeaza in toate tesuturile si organele. El provine din urmatoarele
procese:

a. degradarea aminoacizilor

b. degradarea nucleotidelor

c. actiunea bacteriilor intestinale si a ureazei

a. Majoritatea aminoacizilor sufera procesul de trans-dezaminare ca principala cale de indepartare a gruparii

alfa amino sub forma de amoniac. Unii aminoacizi insa pot elimina NH3 in afara acestui proces, astfel:

- histidina poate fi dezaminata direct eliminand NH4 si urocanat printr-o reactie catalizata de o liaza [Popescu
p 498]

- serina si treonina pot elimina NH4 printr-o reactie de dehidratare, in prezenta unei dehidrataze comune, serin
dehidrataza, ce are drept coenzima B6, reactie in urma careia rezulta piruvat respectiv alfa ceto butirat (pg.....).

- asparagina si glutamina contin gruparea NH2 la catena laterala care poate elimina NH3 in urma unei reactii
de hidroliza rezultand acidul aspartic respectiv acidul glutamic( pg....)

b. In muschi si in creier dar nu si in ficat in ciclul nucleotidelor are loc eliminare de amoniac [ Mark’s
essentials p 473].

c. Prin actiunea bacteriilor intestinale asupra resturilor de proteine precum si a ureazei asupra ureei prezente in
secretiile intestinale rezulta deasemenea cantitati semnificative de amoniac.

Astfel degradarea proteinelor si a aminoacizilor se desfasoara in toate tesuturile si prin urmare NH3 se
formeaza in cantitati mari in ficat, creier, muschi, rinichi, intestin

NH3 este detoxifiat in urma procesului de ureogeneza, proces ce se desfasoara la ficat, de aceea este necesar
un mecanism de transport al acestuia de la tesuturile in care se formeaza catre ficat. Surplusul de amoniac de la
majoritatea tesuturilor este convertit la glutamina (Gln), in urma unei reactii ireversibile catalizata de glutamin
sintetaza. Reactia de formare a glutaminei are loc in principal in muschi, ficat dar si la nivel SNC unde cresteri
mici ale amoniacului sunt extrem de toxice.

Prin urmare glutamina este forma de transport, netoxica, a amoniaculu si este prezenta in concentratia cea mai
ridicata in sange.

Glutamina (Gln) astfel formata la nivelul diferitelor tesuturi este eliberata in singe si transportata la:

- ficat, unde NH3 eliberat de pe glutamina este transformat in uree, forma netoxica si usor excretabila
- rinichi, unde NH3 este eliberat de pe glutamina si trimis in lumenul tubular unde impreuna cu H+ este
transformat in ionul de amoniu (NH4+) eliminat in urina. Formarea ionului NH4+ contribuie la mentinerea
echilibrului acido-bazic prin conservarea cationilor (Na+).

Descarcarea NH3 de pe glutamina se face in prezenta unei enzime numita glutaminaza, printr-o reactie
ireversibila la care participa H2O

Ficatul se comporta intr-un mod particular in sensul ca degradeaza glutamina la NH3 si acid glutamic dar face
si sintetiza de glutamina din NH3 si acid glutamic in asa-numitul “ciclu intracelular al glutaminei”.

Cele doua enzime responsabile de cele doua procese opuse sunt localizate in segmente diferite astfel:

- regiunea periportala (care este in contact cu sangele ce vine de la sistemul gastro-intestinal, muschii
scheletici) contine glutaminaza si enzimele ciclului ureei. Glutaminaza va elibera NH3 si glutamat care vor
alimenta ciclul ureei ducand la detoxifierea NH3.

- regiunea perivenoasa (care este in contact cu sangele care pleaca spre tesuturile extrahepatice inclusiv
rinichi) contine glutamin sintetaza. Aceasta localizare face ca NH3 care a scapat incorporarii in uree sa fie
captat sub forma de glutamina forma netoxica adecvata pentru transport.

ACID GLUTAMIC+NH3=GLUTAMINA(GLN) sub actiunea glutamin sintazei

FICAT: GLN=GLU+NH3 sub actiunea glutaminazei

RINICHI: NH3 descarcat de pe GLN combinat cu H+ rezulta NH4+ ELIMINAT IN URINA

20.UREOGENEZA; DEFICITE ENZIMATICE

UREOGENEZA= SINTEZA DE UREE
Ureea reprezinta forma de eliminare a azotului proteic;se formeaza exclusiv la nivel hepatic;este o molecula
mica,solubila,usor excretabila la nivel renal
Atomii care alcatuiesc molecula de uree provin de la CO2 prezent in mitocondrie, amoniac (NH3, generat de
GluDH) si acid aspartic (Asp).
Sinteza ureei este realizata printr-o succesiune de reactii dintre care unele au loc in mitocondrie (1,2) altele in
citoplasm (3,4,5)
.

Carbamoil fosfat sintetaza (CPS I) responsabila de formarea carbamoil fosfatului exista in doua forme:

 o forma localizata in mitocondrie care actioneaza in ciclul ureei. Enzima este activata alosteric de un
compus numit N-acetilglutamat
 o a doua forma, localizata in citozol (CPS II), care actioneaza in calea de sinteza a bazelor pirimidinice

In reactia catalizata de CPS I se consuma 2 ATP: unul pentru activarea bicarbonatului (HCO 3-) (forma sub care
se gaseste CO2 in celula respectiv in mitocondrie) in vederea fixarii NH 3 si al doilea pentru activarea ionului
carbamat:

Ornitil carbamoil transferaza (OCT) este enzima care catalizeaza formarea citrulinei. Aceasta enzima se
gaseste doar in mitocondria hepatica fapt care restrictioneaza formarea ureei doar la acest organ. Cresterea
concentratiei sanguine a OCT este un indiciu fidel al afectarii hepatice.

Citrulina formata in aceasta reactie este transportata din mitocondrie in citozol unde sunt prezente celelalte
enzime ale procesului ureogenetic. Iesirea citrulinei din mitocondrie se desfasoara simultan cu intrarea
ornitinei din citozol prin intermediul unui transportor care realizeaza inter-schimbul intre cei doi compusi
[Marks].

Reactia catalizata de arginino-succinat sintetaza formeaza o legatura chimica C – N intre citrulina si aspartat
pe seama scindarii ATP la AMP si PPa (echivalentul energetic al consumului a doua molecule de ATP). In
aceasta reactie este introdusa cea de a doua grupare NH2 prin intermediul acidului aspartic, Asp (care a preluat
grupare NH2 de la acidul glutamic printr-o reactie de transaminare, vezi fig 9)
 Arginin liaza este o enzima stereospecifica care catalizeaza formarea acidului fumaric (izomer trans) nu si a
izomerul acestuia acidul maleic (izomerul cis). Fumaratul este apoi transformat in malat care este utilizat fie in
gluconeogeneza fie genereaza oxalacetatul. Acesta din urma poate suferi reactia de transaminare (fig 9)
preluand o noua grupare  NH2 si regenarand aspartatul. Astfel fumaratul poate fi reciclat la aspartat
alimentand continuu ciclul ureei.

Arginaza este o enzima prezenta doar la nivel hepatic. Arginina este sintetizata si in alte tesuturi dar numai
ficatul o poate hidroliza motiv pentru care ureea se formeaza doar in acest organ. In rinichi arginaza lipseste de
aceea rinichiul nu poate sintetiza ureea. In urma hidrolizei a gruparii guanidinice se formeaza ureea si ornitina;
aceasta din urma este transportata in mitocondrie unde va initia un nou ciclu de sinteza a ureei[Marks].

Bilantul energetic

Formarea ureei este un proces ce consuma 4 molecule de ATP astfel:

- 2 molecule de ATP sunt consumate in procesal de formare a carbamoil fosfatului (reactia 1)

- 2 molecule de ATP (echivalentul energetic a doua molecule de ATP) in reactia de formare a arginini
succinatului (reactia 3)

Acest consum considerabil este justificat de toxicitatea mare a amoniacului . Ureea formata este rapid
indepartata neexistand un prag renal de eliminare al ureei.

Reglarea ureogenezei

Procesul de formare a ureei este supus unui reglari care favorizeaza formarea si apoi eliminarea ei. Astfel
procesul este reglat:

- activare alosterica de tip feed-forward de catre disponibilitatea substratelor. Cu cat se formeaza mai
mult amoniac cu atat este favorizeaza formarea produsului final ureea. Aceasta din urma indiferent de
cantitatea formata, nu se acumuleaza si nu exercita un reglaj de tip feed-back (caracteristic produsilor finali de
metabolism), ea fiind eliminata pe masura ce se formeaza.

- activare de tip “feed-back”mecanism mai rar intalnit. Acumularea arginiei (produs premergator ureei)
activeaza sinteza N acetil glutamatului (NAG) care la randul lui este activatorul enzimei carbamoil fosfat
sinteteza (CPS I), enzima ce initiaza procesul (reactia 1).

- inductie enzimatica a enzimelor ce opereaza in ciclul ureei ca raspuns la accelerarea metabolizarii

proteinelor. Acest fenomen apare atat in consumul sporit de proteine cat si in inanitie prelungita cand rezervele
glucidice si lipidice au foste epuizate. In ambele situatii generarea de amoniac sporeste si necesitatea
procesarii si transformarii lui in uree creste. Din acest motiv inductia enzimelor ciclului ureogentic este
activata chiar in conditiile in care cantitatea enzimelor ciclului este in exces [Marks].

Deficitele enzimatice ale enzimelor implicate in ciclul ureei.

Ciclul ureei este principalul mecanism de indepartare a amoniacului, compus toxic pentru organism.

Deficitul enzimatic ale enzimelor implicate in ciclul ureei duce la scaderea capacitatii ficatului de a transforma
NH3 in uree avand ca urmare cresterea nivelelor de NH3, cunoscuta sub denumirea de hiperamonemie.
Hiperamonemia prezinta urmatoarele simptome: instalarea vederii incetosate, dificultati de vorbire, retardare
mintala, coma, moarte.

Exita doua tipuri de hiperamonemii:

- hiperamonemia dobandita: in cirozele hepatice cauzate de consumul indelungat de alcool sau in hepatitele
obstructive cand se dezvolta o circulatie colaterala. Sangle nu mai are acces la celulele hepatice ramase viabile
si astfel detoxifierea amoniacului nu poate fi realizata.

- hiperamonemia mostenita: ce apare ca urmare a deficitului enzimatic ale enzimelor din ciclul ureei. Formele
severe de deficit enzimatic nu sunt compatibile cu viata in timp ce formele usoare duc la retardare mintala
datorita efectului toxic al NH3 asupra SNC.

La nivelul SNC amoniacul este toxic deoarece consuma -cetoglutaratul (-KGlu), pe care il sechestreaza
sub forma glutamatului. Cum -cetoglutaratul este substrat in ciclului Krebs consumarea acestuia urmata de
imposibilitatea regenerarii lui (prin indepartarea gruparii NH2 din glutamat) va diminua sinteza de ATP

21.METABOLISMUL SERINEI, COENZIME IMPLICATE

Glicina si serina sunt aminoacizi glucoformatori degradandu-se pe cai comune conform urmatoarei scheme
generale:

Glicina este degradata pe trei cai [Leninger]:

a. o cale de degradare comuna cu serina care conduce la piruvat

b. o cale prin care sufera degradare totala la CO2 si NH3

c. si o cale particulara care conduce la acid oxalic.

a. Reactia de conversie a glicinei la serina este reversibila si presupune interventia a doua coenzime PLP
si FH4. Reactia este catalizata de serin hidroxi-metilen transferaza (fig 32). Caracterul reversibil al reactiei
face ca serina sa devina principalul furnizor de grupari –CH2- in organism.

b. Reactia de degradare la CO2 si NH3 este catalizata de enzima de clivare a glicinei ”glycin cleavage
enzyme” numita si glicin sintaza. Aceasta reactie este tot reversibila si implica participarea acelorasi coenzime
PLP si FH4. Si in aceasta situatie caracterul reversibil al reactiei face posibila utilizarea unui atom de carbon
sub forma de –CH2- in sintezele biologice. Enzima de enzima de clivare a glicinei este un complex
mitocondrial asemanator cu piruvat dehidrogenaza (PDH) si contine urmatoarele vitamine PLP, acid lipoic,
FH4 si NAD. Sub actiunea acestui complex Gly cedeaza grupara CH2 tetrahidrofolatului (FH4) eliminanad
CO2 si NH3. Avand in vedere faptul ca Ser si Thr, ambele, se degradeaza la Gly, la nivel hepatic si acesti doi
aminoacizi sunt transformati prioritar in CO2 si NH3 devenind astfel furnizori principali de grupari CH2.
Incapacitatea organismului de a degrada glicina, cauzata de un deficit al enzimei de clivare a gliceinei, duce la
acumularea glicinei cu instalarea retardului mental sau chiar a decesului in copilarie.
c. Aceasta cale de degradare a glicinei predomina in rinichi unde este prezenta o enzima implicata in
degradarea aminoacizilor endo si exogenei. Acumularea de acid oxalic sub forma de cristale duce la aparitia
de pietre la rincihi cu posibilitatea instalarii insuficientei renale ireversibile. Literatura [Leninger] specifica
faptul ca o utilizare constanta de produse in carne supraincalzite prin prajire duc la formarea la nivel renal a
cristalelor de acid oxalic.

22.METABOLISMUL METIONINEI,COENZIME
IMPLICATE,AFECTIUNI INTALNITE.
Metionina este un AA glucoformator deoarece este degradat la piruvat pe calea cisteinei si la succinil-CoA
prin intermediul propionil-CoA conform schemei generale

In cursul degradarii cisteinei atomul de sulf este convertit la sulfat (SO42-) care fie este eliminat in urina fie
este transformat in 3, fosfoadenizin5’-fosfosulfat (PAPS) unicul donor de atomi de sulf in organism.
In metabolizarea metioninei sunt implicate trei vitamine si anume vitamina B6 (PLP), acidul folic (FH4) si
vitamina B12.
Metionina necesita o mentionare particulara deoarece este implicata in procesele patologice vasculare.
In metabolismul metioninei pot sa apara doua afectiuni majore:
A. hiperhomocisteinemia
B. cistinuria

A. Hiperhomocisteinemia reprezinta cresterea concentratiilor homocisteinei in sange peste valoarea normala

de 15 mol/L. Acumularea homocisteinei cauzeaza alterarea functiei epiteliale promoveaza tromboza si creste
riscul bolilor cardiovasculare. In momentul de fata hiperhomocisteinemia este considerata un factor de risc
cardiovascular la fel de sever ca si hipercolesterolemia.
Hiperhomocisteinemia este cauzata de:
a. deficitul enzimelor implicate in metabolizarea ei
metionin sintaza (MS) (fig 33)
cistationin beta sintetaza (CBS) (fig 33)
b. deficitul sau carenta vitaminelor implicate in calitate de coenzime in metabolizarea metioninei
acidul folic
vitamina B12
vitamina B6
Deficitul enzimatic al metionin sintazei(MS) cat si al cistationin beta sintetazei(CBS) diminueaza sau chiar
blocheaza transformarea homocisteinei in metionina respectiv in cistationina. Prin urmare homocisteina se
acumuleaza generand homocisteinemie.
In cazul in care pe langa deficitul enzimatic exista si un deficit de acid folic si/sau vitamina B12 se instaleaza
anemia megaloblastica.
In cazul particular al deficitului singular de vitamina B12 are loc blocarea tetrahidrofolatului (FH4) sub forma
N5- metil FH4 fara posibilitatea regenerarii FH4. Aceast fenomen poarta numele de capcana folatului si are
drept consecinta scaderea cantitatii de N5, N10-metilen FH4 necesar sintezei de timidil monofosfat (dTMP),
nucleotid ce intra in structura ADN. Scaderea cantitatii de dTMP atrage dupa sine o diminuare a sintezei de
ADN si implicit a diviziunii eritroblastilor in maduva. Prin urmare apare:
- o scadere a numarului de eritrocite mature trimise in circulatie ceea ce determina instalarea anemiei
- acumularea de megaloblasti in maduva
Remetilarea homocisteinei are loc in toate tesuturile, cu exceptia ficatului, cu participarea 5-
methyltetrahydrofolate si a vitaminei B12. In ficat reactia este independenta de cei doi factori, desfasuranu-se
pe seama betainei (trimetil glicina).

B. Cistinuria
Este o afectiune cauzata de un deficit al reabsorbtiei cistinei (este formata din 2 molecule de Cys legate intre
ele printr-o punte disulfidica) la nivelul tubilor renali. Ca urmare a lipsei de solubilitate a cisteinei pot apare
depuneri de calculi (pietre) care pot afecta sever functia renala si determina instalarea insuficientei renale
timpurii.

23.METABOLISMUL METIONINEI: COSUBSTRATE

IMPLICATE, AFECTIUNI INTALNITE

MET SAM SAH HOMOCISTEINA+SERINA CBS CISTATIONINA

CYS PAPS
ACID ALFA CETOBUTIRIC PROPIONIL-CoA SUCCINIL-CoA

24.METABOLISMUL FENILALANINEI ,COENZIME

IMPLICATE,AFECTIUNI INTALNITE
Fenilalanina si tirozina sunt aminoacizi glucoformatori deoarece este degradata la piruvat pe calea cisteinei si
la succinil-CoA prin intermediul propionil-CoA conform schemei generale
Fenilalanina este un aminoacid esential. Metabolizarea lui duce la formare de tirozina. Prin urmare tirozina
poate fi sintetizata in organism atat timp cat enzima responsabila de metabolizarea fenilalaninei, numita
fenilalanin hidroxilaza, nu este deficitara. Cand exista insa un deficit al acestei enzime, tirozina devine
aminoacid esential si trebuie adus prin aport alimentar.

Fenilalanina si tirozina urmeaza o cale comuna de degradare care genereaza glucoza, corpi cetonici dar si o
serie de compusi cu functie biologica. In tesuturi diferite tirozina se metabolizeaza la compusi cu structurii si
functii diferite astfel:

A. in medulosuprarenala se formeaza catecolaminele sau hormonii adrenergici: noradrenalina si

adrenalina (fig 34 calea 3)
B. in melanocite se formeaza melanina, pigmentul din piele, responsabila de culoarea pielii si parului si
care are rol in proteictia impotriva razelor solare (fig 34 calea 4)
C. in glanda tiroida se formeaza hormonii tiroidieni T 3 sau triiodotironina si T4 sau tetraiodotironina sau
tiroxina. (fig 34 calea 5)
In calea de matabolizare a fenilalaninei respectiv tirozinei pot exista o serie de defecte enzimatice ce duc la
aparitia unor boli.:
A. Fenil cetonuria
B. Alcaptonuria
C. Albinismul
A. In cazul unui deficit de fenilalanin hidroxilaza sau de tetrahidrobiopterina (BH4) reactia de metabolizare la
tirozina este blocata (fig 34 calea 1) si fenilalanina se acumuleaza in sange, tesuturi si urina. In urma unei
reactii de transaminare fenilalanina este convertita la fenil piruvat (fig 34) compus deosebit de toxic la nivelul
sistemului nervos central si care produce asa-numita idiotie fenilpiruvica sau oligofrenia. Acidul fenil piruvic
format in cantitati mari se elimina prin urina motiv pentru care aceasta afectiune poarta denumirea si de
fenilcetonurie.
Aceasta afectiune este intilnita cu o incidenta crescuta (1:10 000 cazuri) si este caracterizata in principal de
retardul mental: incapacitate motorie si de vorbire, microencefalie, dezvoltare anormala si intirziata.
Simptomele (atunci cand nu au fost diagnosticate in timpul sarcinii) se manifesta in jurul varstei de un an.
Diagnosticul precoce al acestei boli este important deoarece boala este tratabila prin regim alimentar instituit
cat mai devreme (in primele 7-8 zile dupa nastere). In momentul de fata exista posibilitatea diagnosticului
prenatal al deficitului enzimatic de fenilalanin hidroxilaza prin determinari genetice ale mutatiilor suferite de
gena responsabila de sinteza acestei enzime [Pamela].
B. In cazul unui deficit de homogentizat oxidaza (fig 34 calea 2) metabolizarea la fumarat si acetoacetat este
blocata si acidul homogentizic (numit si alcapton) se acumuleaza in sange, in tesutul conjunctiv si in oase. Din
sange excesul de alcapton este eliminat in urina, care se inchide la culoare ca urmare a oxidarii acidului
homogentizic in contact cu aerul. Acest fenomen permite depistarea bolii inca din copilarie deoarece aceasta
este asimptomatica pana in jurul varstei de 30-40 ani cand se instaleaza artrita. La nivelulul tesutului
conjunctiv acidul homogentizic sufera un proces de oxidare ce duce la formarea unui pigment care imprima o
coloratie inchisa acestuia.
C. In cazul unui deficit genetic de tirozinaza (fig 34 calea 4) este diminuata sau blocata sinteza de melanina
fapt care duce la aparitia albinismului. Melanina este un compus cu structura polimerica derivat din
dopachinona, sintetizat in melanocite (celule din piele) cu rol de protectie impotriva radiatiilor solare.
Prin urmare in albinism, ca urmare a lipsei totale sau partiale de melanina, parul si pielea sunt decolorate;
pielea este sensibila la radiatiile solare si predispusa spre arsuri si cancere.

25.METABOLISMUL TIROZINEI,COENZIME
IMPLICATE ,AFECTIUNI INTALNITE
Fenilalanina si tirozina sunt aminoacizi glucoformatori deoarece este degradata la piruvat pe calea cisteinei si
la succinil-CoA prin intermediul propionil-CoA conform schemei generale
Fenilalanina este un aminoacid esential. Metabolizarea lui duce la formare de tirozina. Prin urmare tirozina
poate fi sintetizata in organism atat timp cat enzima responsabila de metabolizarea fenilalaninei, numita
fenilalanin hidroxilaza, nu este deficitara. Cand exista insa un deficit al acestei enzime, tirozina devine
aminoacid esential si trebuie adus prin aport alimentar.

Fenilalanina si tirozina urmeaza o cale comuna de degradare care genereaza glucoza, corpi cetonici dar si o
serie de compusi cu functie biologica. In tesuturi diferite tirozina se metabolizeaza la compusi cu structurii si
functii diferite astfel:

A. in medulosuprarenala se formeaza catecolaminele sau hormonii adrenergici: noradrenalina si

adrenalina (fig 34 calea 3)
B. in melanocite se formeaza melanina, pigmentul din piele, responsabila de culoarea pielii si parului si
care are rol in proteictia impotriva razelor solare (fig 34 calea 4)
C. in glanda tiroida se formeaza hormonii tiroidieni T 3 sau triiodotironina si T4 sau tetraiodotironina sau
tiroxina. (fig 34 calea 5)

In calea de matabolizare a fenilalaninei respectiv tirozinei pot exista o serie de defecte enzimatice ce duc la
aparitia unor boli.:
A. Fenil cetonuria
B. Alcaptonuria
C. Albinismul
A. In cazul unui deficit de fenilalanin hidroxilaza sau de tetrahidrobiopterina (BH4) reactia de metabolizare la
tirozina este blocata (fig 34 calea 1) si fenilalanina se acumuleaza in sange, tesuturi si urina. In urma unei
reactii de transaminare fenilalanina este convertita la fenil piruvat (fig 34) compus deosebit de toxic la nivelul
sistemului nervos central si care produce asa-numita idiotie fenilpiruvica sau oligofrenia. Acidul fenil piruvic
format in cantitati mari se elimina prin urina motiv pentru care aceasta afectiune poarta denumirea si de
fenilcetonurie.
Aceasta afectiune este intilnita cu o incidenta crescuta (1:10 000 cazuri) si este caracterizata in principal de
retardul mental: incapacitate motorie si de vorbire, microencefalie, dezvoltare anormala si intirziata.
Simptomele (atunci cand nu au fost diagnosticate in timpul sarcinii) se manifesta in jurul varstei de un an.
Diagnosticul precoce al acestei boli este important deoarece boala este tratabila prin regim alimentar instituit
cat mai devreme (in primele 7-8 zile dupa nastere). In momentul de fata exista posibilitatea diagnosticului
prenatal al deficitului enzimatic de fenilalanin hidroxilaza prin determinari genetice ale mutatiilor suferite de
gena responsabila de sinteza acestei enzime [Pamela].
B. In cazul unui deficit de homogentizat oxidaza (fig 34 calea 2) metabolizarea la fumarat si acetoacetat este
blocata si acidul homogentizic (numit si alcapton) se acumuleaza in sange, in tesutul conjunctiv si in oase. Din
sange excesul de alcapton este eliminat in urina, care se inchide la culoare ca urmare a oxidarii acidului
homogentizic in contact cu aerul. Acest fenomen permite depistarea bolii inca din copilarie deoarece aceasta
este asimptomatica pana in jurul varstei de 30-40 ani cand se instaleaza artrita. La nivelulul tesutului
conjunctiv acidul homogentizic sufera un proces de oxidare ce duce la formarea unui pigment care imprima o
coloratie inchisa acestuia.
C. In cazul unui deficit genetic de tirozinaza (fig 34 calea 4) este diminuata sau blocata sinteza de melanina
fapt care duce la aparitia albinismului. Melanina este un compus cu structura polimerica derivat din
dopachinona, sintetizat in melanocite (celule din piele) cu rol de protectie impotriva radiatiilor solare.
Prin urmare in albinism, ca urmare a lipsei totale sau partiale de melanina, parul si pielea sunt decolorate;
pielea este sensibila la radiatiile solare si predispusa spre arsuri si cancere.

26.METABOLISMUL TRIPTOFANULUI,CONEZIME
IMPLICATE,AFECTIUNI INTALNITE
Triptofanul este un aminoacid esential. In urma metabolizarii scheletului de carbon, triptofanul genereaza
intermediari ce conduc in mod indirect la sinteza de glucosa sau corpi cetonici prin urmare el este un
aminoacid gluco-cetoformator. Degradarea triptofanului se desfasoara intr-o succesiune de reactii care se
ramifica spre numeroase alte cai de metabolizare ce duc la sinteza unor molecule importante pentru organism
cum sunt acidul nicotinic, serotonina si melatonina.
 Fig 35

Serotonina este un puternic vasoconstrictor si stimulator al contractiei muschiului neted.

In creier serotonina este neurotransmitator iar in glanda pineala este precursor al melatoninei [Bagavan].

Melatonina este denumita si hormonul somnului. Sinteza si secretia melatoninei urmeaza ritmul circadian,
fiind stimulata de intuneric si inhibata de lumina. Nivelele sangvine ale melatoninei cresc dupa instalarea
intunericului, ating maximul la mijlocul noptii si scad in a doua jumatate a acesteia.

27.SINTEZA GLUTATIONULUI,IMPORTANTA
Glutationul este un tripeptid -glutamil-cisteinil-glicina. Prezinta numeroase roluri metabolice astfel:
- este cel mai important agent antioxidant
- participa la procese de conjugare
- participa la sinteza unor prostaglandine
- participa la transportul transmembranar al aminoacizilor

Glutationul este sintetizat in doua procese diferite:

a) unul in care sinteza sa este cuplata cu transportul prin membrana a aminoacizilor, in asa-numitul ciclu
al gama-glutamilului

b) si cel de al doilea independent de transportul transmembranar al aminoacizilor in tesuturile in care

glutationul are rol antioxidant

a. Ciclului -glutamil este activ la nivelul ficatului, rinichiului. Ciclul -glutamil utilizeaza 6 enzime, una
membranara (-glutamil transpeptidaza), celelalte situate in citozol (fig.3’). Translocarea aminoacizilor in
celula necesita prezenta glutationului. Glutationul este sintetizat de catre enzimele citozolice ale ciclului -
glutamil cu consumul a 3 molecule de ATP. Prin urmare pentru fiecare aminoacid translocat in celula sunt
consumate 3 molecule de ATP [Mark’s].
b. In anumite tesuturi functia principala a ciclul -glutamil este cea de sinteza a glutationului, compus care
protejeaza celulele de stresul oxidativ. In aceste celule unele dintre enzimele ciclului si anume transpeptidaza
(singura enzima care poate cliva legatura  -glutamil) si 5-oxo-prolinaza nu prezinta activitate.
Determinarea activitatii -GT are semnificatie clinica pentru enzima ce provine in special din sistemul
hepatobiliar. Cresterea activitatii -GT se intilneste in obstructia cailor biliare si boli hepatice de etiologie
alcoolica.
28.SINTEZA CREATINEI,IMPORTANTA DIAGNOSTICA
Metabolismul creatinei

Creatina este sintetizata pe parcursul a doua etape in care intervin pe rand mai intai rinichiul, apoi ficatul, dupa
care este trimisa pe cale sangvina la muschi unde se acumuleaza [Color Atlas]. Aici creatina sub forma de
creatin fosfat serveste drept rezervor energetic suplimentar, pe langa ATP, atunci cand celula dispune de un
surplus de energie. Creatin fosfatul este singurul compus (pe langa ATP) ce contine legaturi macroergice si
care poate fi depozitat, in anumite limite, in muschi. In faza de debut a contractiei musculare ATP-ul se
formeaza mai rapid din creatin fosfat (fig.2 ) decat prin parcurgerea procesului de glicoliza sau a lantului
respirator, asigurand astfel in mod rapid energie muschiului, pentru o scurta perioada de timp.

Sinteza creatinei

In procesul de sinteza sunt utilizati aminoacizii arginina (Arg) si glicina (Gly) precum si sulf adenozin
metionina (SAM) ca donor al unei grupari metil (CH3)

Atunci cand in celula se genereaza un surplus de ATP (energie), acesta doneaza o grupare fosfat creatinei care
este convertita la creatin fosfat, compus macroergic care functioneaza ca depozit energetic, in muschi. Reactia
de formare a creatin fosfatului este catalizata de creatin kinaza (CK) sau creatin fosfokinaza (CPK) si este una
reversibila. Reversibilitatea reactiei face posibila regenerarea rapida a ATP-ului furnizand energie pentru o
perioada scurta, in primele momente ale contractiei musculare.

Mici cantitati de creatina si creatin fosfatul sufera reactii neenzimatice de ciclizare in urma carora rezulta
creatinina care nu mai poate fi fosforilata si este excretata in urina [Pamela]. Fiind in exclusivitate produsa de
muschi cantitatea de creatinina formata si excretata in urina este proportionala cu masa musculara si constanta
de la o zi la alta.

In metabolismul creatinei doi parametri sunt utili in diagnosticarea unor afectiuni si anume: CK si creatinina.

Cresterea activitatii creatin kinazei indica o leziune tisulara si izoenzima CKMB sau CK2 (vezi Enzimele in
diagnosticul clinic) este utilizata pentru diagnosticarea infarctului de miocard.

Creatinina serveste la depistarea bolilor musculare si renale.

Creatinina produsa si eliminata este dependenta numai de masa musculara si prin urmare serveste pentru
estimarea acesteia din urma. In bolile musculare (paralizii, distrofie musculara) in faza de debut cantitatea de
creatinina eliminata in urina creste pentru ca in fazele avansate ale bolii cantitatea de creatinina eliminata in
urina sa scada sever.
Cresterea concentratiei creatininei in sange este un indiciu al unei afectiuni renale. Creatinina este un produs
de deseu (inutil) pe care organismul il elimina, in urina, in principal prin filtrare glomerulara si foarte putin
prin secretie tubulara. Eliminarea cratininei exclusiv pe cale renala permite determinarea vitezei de filtrare
glomerulara cunoscuta si sub numele de “clearance renal”.

29.SINTEZA HEMULUI: COMPUSII PARTICIPANTI ,REACTIA

LIMITANTA DE VITEZA,MECANISME DE REGLARE
Sinteza hemului are loc din punct de vedere tisular in ficat si maduva osoasa iar ca localizare intracelulara ea
se desfasoara atat in citozol cat si in mitocondrie.

Procesul de sinteza a hemului se desfasoara in mai multe etape si utilizeaza succinil-CoA si glicina (Gly) ca si
compusi de plecare:

1 sinteza acidului delta amino-levulinic ( ALA) (reactia numerotata 1 din figura 5a)

2. sinteza porfobilinogenului* (reactia numerotata 2 din figura 5a)

3. sinteza protoporfirinei IX (reactiile numerotate de la 3-7 din figurile: 5a, 5b)

4. sinteza hemului (reactia numerotata 8 din figura 5c)

Sinteza acidului -aminolevulininc (-ALA) este prima reactie si in acelasi timp limitanta de viteza din calea
de sinteza a hemului (reactia numerotata 1 din figura 5a). Reactia este catalizata de enzima denumita -amino
levulinat sintaza (-ALAS) care utilizeaza drept coenzima vitamina B6 (piridoxal fosfatul)

Enzima -ALAS este o enzima localizata in mitocondrie, limitanta de viteza, a carei activitate este reglata
prin doua mecanisme: a) mecanism alosteric si b) prin mecanismul de inductie /represie

30.SINTEZA HEMULUI:ETAPELE PROCESULUI,MECANISME DE

REGLARE ,PORFIRII
Sinteza hemului

In organism se gasesc heteroproteine (proteine alcatuite dintr-o parte strict proteica si o parte neproteica) ce
contin in structura lor ca parte neproteica porfirinele.

Profirinele sunt un grup de compusi ciclici formati din 4 nuclee de pirol (notate cu cifre romane I, II, III, IV)
cu diferiti substituenti, care impreuna formeaza un inel tetrapirolic, la care este complexat un ion metalic (Fe,
Cu).

Cea mai cunoscuta porfirina este hemul. Hemul este alcatuit dintr-un inel tetrapirolic la care este atasat ionul
Fe2+/Fe3+. In inelul porfirinic, denumit protoporfirina IX, fiecare nucleu pirolic prezinta cate doi substituienti
care pot fi metil (M -CH3), vinil (V -CH=CH2), sau propionil (P -CH2-CH2-COOH)
Hemul intra in alcatuirea hemoglobinei, mioglobinei, citocromilor si a unor peroxidaze; structura chimica
detaliata a acestuia este prezentatata mai jos:

Sinteza hemului are loc din punct de vedere tisular in ficat si maduva osoasa iar ca localizare intracelulara ea
se desfasoara atat in citozol cat si in mitocondrie.
Procesul de sinteza a hemului se desfasoara in mai multe etape si utilizeaza succinil-CoA si glicina (Gly) ca si
compusi de plecare:
1 sinteza acidului delta amino-levulinic ( ALA) (reactia numerotata 1 din figura 5a)
2. sinteza porfobilinogenului* (reactia numerotata 2 din figura 5a)
3. sinteza protoporfirinei IX (reactiile numerotate de la 3-7 din figurile: 5a, 5b)
4. sinteza hemului (reactia numerotata 8 din figura 5c)

Sinteza acidului -aminolevulininc (-ALA) este prima reactie si in acelasi timp limitanta de viteza din calea
de sinteza a hemului (reactia numerotata 1 din figura 5a). Reactia este catalizata de enzima denumita -amino
levulinat sintaza (-ALAS) care utilizeaza drept coenzima vitamina B6 (piridoxal fosfatul)
 Enzima -ALAS este o enzima localizata in mitocondrie, limitanta de viteza, a carei activitate este reglata
prin doua mecanisme: a) mecanism alosteric si b) prin mecanismul de inductie /represie
a) Mecanismul alosteric este unul de inhibite prin produs final. Cresterea concentratiei hemului inhiba
alosteric prin mecanism de feed-back activitatea enzimei, actiune favorizata de faptul ca atat enzima
cat si produsul final se gasesc in acelasi compartiment celular.
b) Mecanismul de inductie/represie.
Efect represor asupra enzimei au cresterea concentratiei intracelulare a hemului si cresterea concentratiei
glucozei. Cresterea concentratiei hemului peste limita normala inhiba sinteza de noi molecule de enzima
-ALAS. Hemul se leaga de o proteina numita aporepresor cu care formeaza un complex care are rol in
represia genei responsabile de sinteza enzimei.
Efect inductor asupra enzimei au:
 scaderea concentratiei hemului are ca efect anularea represia enzimei; acest mecanism se
numeste mecanism de derepresie.
 o serie de medicamente ca fenobarbitalul, sulfamidele, insecticide, estrogeni. Acesti compusi
sunt metabolizati printr-un sistem hepatic numit citocromul P450 care contine o hemoproteina. In
timpul metabolizarii xenobioticelor necesarul de hem pentru citocrom P450 este crescut ceea ce
duce la scaderea concentratiei intracelulare a hemului, scadere ce declanseaza sinteza de noi
molecule de enzima.
 hipoxia (doar la nivelul maduvei osoase nu si la nivel hepatic)
*Enzima δ-ALA dehidrataza este inhibata de concentratii ridicate de Pb (intoxicatia cu plumb, boala numita
saturnism) caracterizata de: dureri de cap, iritabilitate, scaderea capacitatii intelectuale, probleme de
comportament si anemie severa.
Porfiriile

Porfiriile sunt un grup de afectiuni cauzate de deficitele enzimatice ale unor enzime ce actioneaza in calea de
sinteza a hemului. Porfiriile sunt caracterizate de sinteza scazuta de hem si de acumularea excesiva si
eliminarea unor intermediarilor ai acestei cai metabolice (intermediari porfirinici).

Trasatura comuna a porfiriilor este sinteza scazuta de hem. Deoarece hemul actioneaza ca represor al 
ALAS, lipsa acestuia declanseaza o crestere a sintezei de noi molecule de enzima printr-un efect de derepresie.
Derepresia are ca urmare cresterea sintezei intermediarilor ce apar inaintea reactiei blocate de deficitul
enzimatic. Astfel concentratiile compusilor situati inaintea enzimei deficitare se accumuleaza, in timp ce
concentratiile intermediarilor situati dupa enzima deficienta in lantul metabolic inclusiv produsul final scad.

Porfiriile pot fi clasificate:

- functie de localizarea enzimelor deficiente: eritropoetice, hepatice si mixte

- dpdv clinic: acute si cronice.
Porfiriile hepatice sunt: porfiria acuta intermitenta, variegata, cutanee tarda, coproporfiria ereditara si au ca
simptome clinice comune:

durerile abdominale
 fenomenele neurologice (paralizii, depresie, atacuri de furie)

sensibilitatetea cutanata

inchiderea culorii urinei in timp

Porfiriile eritropoietice sunt : porfiria congenitala si protoporfiria si au ca simptome clinice comune:

hepatomegalia

fotosensibilitatea marcata cu formare de vezicule si cicatrici

urticare in urma expunerii la soare

31.DEGRADAREA HEMULUI: ETAPA PREHEPATICA

1. Etapa prehepatica consta intr-o succesiune de 3 reactii. In reactia de debut hemul este oxidat sub
actiunea unei hemoxigenaze in prezența NADPH și O2 in urma careia la puntea metenil dintre inelele I si II
este introdusa o grupare hidroxil concomitent cu oxidarea Fe2+ la Fe 3+. In a doua reactie sub actiunea
aceluiasi sistem enzimatic inelul porfirinic este scindat iar fierul feric și monoxidul de carbon (provenit de C
apartinand puntii oxidate) sunt eliberati, rezultând biliverdina. In ultima reactie biliverdina este redusa
generand bilirubina.

32.DEGRADAREA HEMULUI:ETAPA HEPATICA

Degradarea hemului

Molecula de hem ce intra in alcatuirea diferitelor hemoproteine (hemoglobina, mioglobina, citocromi) este degradata
intr-un proces ce implica mai multe etape si tesuturi diferite. O mare parte din hem provine din eritrocitele imbatranite,
care dupa aproximativ de 120 zile de viata sunt preluate si degradate de macrofagele sistemului reticulo-endotelial in
special ale ficatului si, splinei astfel: globina este degradata la aminoacizii componenti, fierul este recuparat si depozitat
iar hemul este degradat intr-un proces ce parcurge urmatoarele etape:

1. etapa prehepatica care se desfasoara in macrofagele sistemului reticulo-edoplasmatic si la finalul careia este
generata bilirubina indirecta (neconjugata, insolubila)

2. etapa de transport: in care bilirubina indirecta este fixata pe albumina in vederea transportului la ficat
3. etapa hepatica: care consta in conjugarea bilirubinei indirecte cu acid glucuronic rezultand bilirubina directa
(conjugate, solubila)

4. etapa posthepatica sau intestinala: in care bilirubina directa este secretata pe cale biliara in intestin unde este
convertitta la urobilina (eliminata in urina) si stercobilina (eliminata in materiile fecale).

4.Etapa hepatica. Ajunsa la ficat bilirubina se desprinde de pe albumina si este preluata de celulele
hepatice printr-un transportor specific (dupa unii autori). Intracelular bilirubina este fixata pe o proteina
numita ligandina. Fixarea pe ligandina are ca scop impiedicarea atat a reintoarcerii bilirubinei in sange cat
si a patrunderii ei in organitele celulare.
In hepatocit bilirubina este conjugata cu acidul glucuronic provenit de la UDP-glucuronat rezultand
bilirubina conjugata (directa sau solubila). Reactia de conjugare are loc la gruparea propionil sub
actiunea unei enzime numita UDP-glucuronil transferaza. In urma reactiei pot fi introduse una sau
doua molecule de acid glucuronic rezultand un mono sau diglucuronid. Reactia are ca scop marirea
solubilitatii bilirubinei.
Bilirubina conjugata este secretata activ in canaliculele biliare, etapa limitanta de viteza a procesului.

33.DEGRADAREA HEMULUI: ETAPA POSTHEPATICA

Etapa intestinala. In intestin bilirubina conjugata ajunge prin intemediul bilei. Aici sufera fenomenul de
deconjugare prin care gruparile glucuronil sunt indepartate sub actiunea β-glucuronidazei. Sub actiunea
bacteriilor intestinale bilirubina este redusa convertindu-se la urobilinogen (compus incolor) si ulterior la
stercobilinogen (de asemenea incolor). Stercobilinogenul si o mica parte de urobilinogen sunt oxidati in
prezenta O2 la stercobilina respectiv la urobilina si excretati in materiile fecale. Majoritatea urobilinogenului
este reabsorbit in circulatia portala de unde intra in circuitul enterohepatic. O mica parte a urobilinogenului
este trimis la rinichi unde este oxidat la urobilina (compus colorat in galben) si eliminat in urina.

34.TIPURI DE ICTERE
Icterele

Prin icter se intelege colorarea in galben a sclerelor si tegumentelor cauzata de acumularea de bilirubina.
Icterele nu sunt o boala in sine ci un simptom care indica existenta unei afectiuni. Icterele pot fi clasificate
functie de cauza care le provoaca, astfel :

- ictere cu bilirubina indirecta crescuta (ictere de retentie) cauzate de :

hemoliza masiva

deficit de captare la nivel heptic

deficit de glucuronoconjugare

- ictere cu biliruiba directa crescuta (de regurgitare) cauzate de :

obstructie biliara

deficit de flux biliar

deficit de excretie

O caractere mai generala clasifica icterele in:

a. icter hemolitic

b. icter de obstructie

c. icter hepatocelular

a. Icterul hemolitic apare in cazul distructiei masive a eritrocitelor (cauzata de administrarea unor
medicamente, defect genetic, afectiuni ca malaria). Prin urmare capacitatea de preluare a ficatului este depasita
si bilirubina indirecta se acumuleaza in sange. In aceste conditii ficatul raspunde la acest exces prin cresterea
conjugarii si excretiei. Mai multa bilirubina conjugata va fi excretata in bila ceea ce va duce la cresterea
cantitatii de urobilinogen ce intra in circulatia enterohepatica. Astfel va creste cantitatea de urobilinogen
respectiv urobilina in urina.
b. Icterul de obstructie poate fi cauzat atat de obstructia, intrahepatica a canaliculelor biliare sau de cea
extrahepatica, care impiedica deversarea bilei in intestin. In aceasta situatie bilirubina directa regurgiteaza in
sange, urobilinogenul nu se mai formeaza deci va fi absent in urina si materii fecale. Prin urmare in icterul de
obstructie materiile fecale sunt decolorate, dar urina intens colorata ca urmare a prezentei crescute a bilirubinei
directe. Prelungirea obstructiei duce la afectarea hepatica cu cresterea bilirubinei indirecte.

c Icterul hepatocelular

Afecteaza atat procesele de preluare a bilirubinei indirecte cat si cele de conjugare si excretie a bilirubinei.
Raportul dintre BI/BD este diferit de la o afectiune la alta si depinde de gravitatea bolii.

Cele mai mari valori sunt intilnite in hepatita virala si sunt insotite de cresteri ale TGP, TGO, GlDH. Daca
hepatita este insotita de fenomene colestatice scaunele devin palide si urobilinogenul dispare din urina.
Reaparitia urobilinogenului in urina indica reluarea fluxului biliar si inceputul vindecarii.

Deficite enzimatice in calea de degradare a hemului.

Icterului cu bilirubina indirecta crescuta poate fi cauzat de deficite enzimateice. Cele mai intalnite cazuri sunt:
a. icterul neonetal, b. boala Crigler -Najjar (de tip I sau II) si c. boala Guilbert.

a.Nou nascutii prezinta in mod curent hiperbilirubinemie cu bilirubina indirecta crescuta. Aceasta atinge valori
de 10mg/dl in a treia a patra zi de la nastere si este cauzata de incapacitatea ficatului imatur de a prelua,
conjuga si excreta bilirubina. Cel mai des deficitul de conjugare este determinat de cantitatea insuficienta de
UDP-glucuronat sintetizata, de ficatul imatur. Revenirea la normal se face in circa doua saptamani, timp in
care ficatul devine ”matur”. Nou nascutul este in pericol atunci cand bilirubina depaseste 20mg/dl, situatie
numita kernicter. Cresterea bilirubinei mult peste capacitatea de captare a albuminei face ca acest surplus sa
difuzeze in tesuturi si la nivel SNC, depasind bariera hematoencefalica, produce encefalopatie toxica
(kernicter) si moarte. De aceea nou nascutii cu nivele crecute de bilirubina sunt tratati prin expunerea la UV*
care converteste BI in BD solubila si usor excretabila sau prin administrare de fenobarbital care induce sinteza
enzimei UDP-glucuronil transferaza.

Boala Crigler -Najjar si boala Guilbert sunt cauzate de defecte enzimatice aparute ca urmare a mutațiilor genei
care codifică UDP-glucuronil transferaza si care au ca rezultat absenta sau diminuarea activitatii enzimei si
implicit a conjugarii.

b. In boala Crigler -Najjar de tip I defectul genetic este sever deoarece activitatea UDP-glucuronil transferazei
este total absenta. Nivele bilirubinei indirecte depasesc 20mg/dl, este afectat SNC si apare decesul in primul an
de viata. In boala Crigler -Najjar de tip II defectul genetic este partial, nivele bilirubinei indirecte nu depasesc
20mg/dl, iar tabloul clinic este mai putin sever.

c. boala Guilbert este cauzata de un grup de disfunctii atat ale preluarii cat si a conjugarii bilirubinei. Valorile
bilirubinemiei nu depasesc 3mg/dL, afectarea fiind minora.

Icterului cu bilirubina directa crescuta poate fi cauzat de deficite enzimatice. Un exemplu este mutatia
suferita de gena care codifică proteina implicata în secreția bilirubinei din hepatocite in canaliculele biliare
intalnita in boala Dubin-Johnson.

*Desi prezinta grupari carboxil bilirubina este nepolara si lipofila, aceasta deoarece molecula de bilirubina
adopta o configuratie in care se formeaza sase legaturi de hidrogen interne, intre gruparile HN/O si OH/O,
ceea ce impiedica formarea legaturilor de hidrogen cu apa. Conjugarea (esterificare) radicalilor propionil cu
acidul glucuronic rupe legaturile de hidrogen interne, permitand formarea acestora cu apa si crescand
solubilitate moleculei.
In icterul fiziologic al nou-nascutului, in care ficatul este imatur, razele UV actioneaza rupand legaturile de H
interne si gruparile polare propionil pot interactiona cu moleculele apei determinand solubilizarea bilirubinei
indirecte, ceea ce faciliteaza eliminarea ei.

35.SINTEZA NUCLEOTIDELOR PURINICE: ETAPA LIMITANTA DE

VITEZA ,MECANISME DE REGLARE
Enzima amidofosforibozil transferaza(2) este enzima limitanta de viteza si este puternic inhibata de
AMP/GMP produşii finali de metabolism.

36.SINTEZA NUCLEOTIDELOR PURINICE PLECAND DE LA

PRECURSORUL COMUN,MECANISME DE REGLARE
Nucleotidele sunt compusi cu structura complexa utilizati de organism ca:

▪ Unităţile structurale ale acizilor nucleici: ADN, ARN

▪ Rezerve energetice

- nucleozid trifosfaţi (ATP, UTP)

- legături macroergice (tip fosfo-anhidridă)

- participă la reacţii de sinteză (endergonice) ▪ Activatori ai precursorilor metabolici care participă la reacţii de
sinteză:

- UDP-glucoza, UDP-glucuronat

- CDP-colina

- S-adenozil-metionina
▪ Componente structurale ale unor coenzime:

- NAD, NADP, FAD, CoA

▪ Semnalizatori celulari → nucleotidele ciclice au rol de mesageri secunzi

- AMPc, GMPc

Din punct de vedere chimic un nucleotid este o structura complexa alcatuita din trei elemente:

a. baza azotata

b. pentoza

c. grupare fosfat

a. Bazele azotate care intra in alcatuirea nucleotidelor sunt de doua tipuri : baze purinice si pirimidinice:
bazele purinice sunt adenina (A) si guanina (G)

bazele pirimidinice sunt citozina (C), uracilul (U) si timina (T):

b. Pentoza (numita si zahar) este o structura heterociclica formata din 5 atomi de carbon (penta). Pentozele
care in alcatuirea nucleotidelor sunt riboza si un derivat al acesteia deoxiriboza (careia ii lipseste gruparea OH
la C2).

c. Gruparea fosfat provine de la acidul fosforic

O baza azotata atasat la carbonul anomeric (cel care nu apartine ciclului) al unei pentoze (printr-o legatura N-
glicozidica) formeaza un nucleozid. Intr-un nucleozid atomii apartinand bazei azotate sunt numerotati cu cifre
arabe, iar atomii apartinand pentozei cu cifre arabe prim. Atasarea unei grupari fosfat la gruparea 5’–OH
(printr-o legatura esterica) a unui nucleozid duce la formarea unui nucleotid.

Denumirea unui nucleotid contine numele nucleozidului (baza azotata si pentoza) si a numarului de grupari
fosfat atasate (MP monofosfat, DP difosfat, TP trifosfat). Daca nucleotidul contine deoxiriboza in fata acestuia
de gaseste prefixul “deoxi” notat cu “d”

Sinteza bazelor purinice se realizeaza pe 2 căi:

-Sinteza de novo - pornind de la precursori simpli (in principal in ficat)

-Calea de salvare - prin reutilizarea bazelor libere (in majoritatea celulelor in creier si limfocite ca mecanism
principal)
Atat in sinteza de novo cat si in calea de reutilizare elementul de plecare este riboza

Biosinteza de novo
Are loc in principal in ficat, in citosplasma si prezintă următoarele particularitati :
- produsul de plecare este riboza
- pe riboza este construit nucleul de purina rezultând un nucleotid (nu baza azotata libera)
comun numit IMP(inozin monofosfat)
- din IMP se vor sintetiza AMP si GMP
- nucleotidele sintetizate (AMP, GTP) sunt ribonucleotide care ulterior sunt transformate in
dezoxiribonucleotide

Elementele componente sunt furnizate de:

- riboză-5-P
- aminoacizii: Gly, Gln, Asp
- CO2 si acidul tetrahidrofolic (FH4) donor a 2 atomi de C, sub formă de N10-formil FH4

Sinteza precursorului comun IMP plecând de la riboza-5-fosfat are loc intr-o succesiune de 11 reacţii.
Primele doua reacţii in calea de sinteza sunt catalizate de:

1- PRPP sintetaza care catalizeaza transferul grupării pirofosfat de la ATP la riboză-5-P, rezultand
PRPP (5-fosfo-ribozil-1-pirofosfat)
2- PRPP glutamin amido-transferazei care catalizează ataşarea grupării amino provenind de la
 glutamina la PRPP rezultând 5-fosfo-ribozil-amina (legătură -N-glicozidică). Gruparea NH3
conţine atomul de azot care va deveni N9 in viitorul nucleu purinic
In următoarele 9 reacţii se realizează construirea pas cu pas a nucleului de purină.
Întreg procesul este unul endergonic in care se consuma 6 moli ATP pentru sinteza unui mol IMP in
care baza azotata se numeşte hipoxantina.

După obţinerea precursorului comun IMP acesta este convertit atat la AMP cat si la GMP conform

reacţiilor:
Adenozin monofosfat (AMP) este obtinut din IMP in doua reactii catalizate de :
- Adenilosuccinat sintetaza care ataseaza acidul aspartic la IMP rezultând adenilosuccinatul,
reacţie in care se consuma o molecula de GTP (echivalent 1 ATP)
- Adenilosuccinat liaza care indeparteaza fumaratul

Guanozin monofosfatul (GMP) este obtinut din IMP tot in doua reactii catalizate de :
- IMP dehidrogenaza care oxidează hipoxantina la xantina rezultând xantozin monofosfat
(XMP)
- GMP sintetaza care ataseaza gruparea NH2 provenind de la glutamina, reacţie in care se
consuma echivalentul a 2 ATP (ATPAMP + PPi)

Cu alte cuvinte plecand de la IMP consumul energetic total pentru un mol de AMP se consuma
echivalentul a 7 molecule ATP respectiv 8 molecule ATP pentru un mol de GMP.
Ulterior moleculele de AMP/GMP sunt convertite la ADP/GDP prin transferul unei grupari fosforil de la
ATP in prezenta unor nucleozid monofosfat kinaze specifice (care au specificitate ptr baza azotata).
Conversia GDP  GTP implica transferul unei noi grupari fosforil de la ATP in prezenta unor nucleozid
difosfat kinaze, in timp ce conversia ADP  ATP este realizata in principal pe seama fosforilarii
oxidative. Reglarea sintezei bazelor purinice este realizata la nivelul a 4 enzime astfel:

PRPP sintetaza (1), amidofosforibozil transferaza (2), adenilo succinat sintetaza (3), IMP dehidrogenaza (4).

Primele doua enzime reglează sinteza de IMP, ultimele doua reglează sinteza de AMP respectiv de GMP.
Enzima 1 care catalizeaza sinteza PRPP nu este enzima limitanta de viteza deoarece PRPP este utilizat atat in
sinteza de novo a bazelor pirimidinice cat si in calea de salvare a purinelor si pirimidinelor. Enzima este
inhibata atât de ADP cat si de GDP avand doua situri alosterice distincte pentru cele doua nucleotide.

Enzima 2 este enzima limitanta de viteza si este puternic inhibata de AMP/GMP produşii finali de metabolism.
Enzimele 3 si 4 care sintetizează AMP respectiv GMP sunt inhibate alosteric de produşii finali de metabolism.
Sinteza se AMP este dependenta de GTP al cărui precursor este GDP in timp ce sinteza de GMP este
condiţionata de consumul de ATP al cărui precursor este ADP [Mark]. Acest mecanism serveşte ca un
mecanism care sa asigure un echilibru intre cele doua forme: cand ATP (provenind din AMP) este suficient
acesta favorizează sinteza de GMP >GTP.

*Inhibitori ai sintezei purinelor

a. Inhibitorii sintezei purinelor prezinta mecanisme diferite care servesc scopului comun de a impiedica
diviziunea celulara atat in cazul microorganismelor cat si celulelor cu multiplicare rapida patologica (celule
tumorale). De exemplu, sulfonamidele inhiba competitiv sinteza acidului folic bacterial, incetinind sinteza
bazelor purinice, avand activitate bacteriostatica. Deoarece celulele umane nu pot sintetiza acidul folic
sulfamidele nu interfera cu funcțiile celulare.

b. Trimetoprim (analog structural al acidului folic) inhibă selectiv dihidrofolat reductaza bacteriana avand
activitate antibacteriană puternică.

Metotrexatul (alt analog structural al acidului folic) inhiba activitatea dihidrofolat reductazei celulare
(reducerea F--

>FH2-->FH4) si implicit a sintezei nucleotidelor purinice prin urmare si a ADN. El prezinta activitate
antitumorala dar in acelasi timp este toxic ptr celulele cu diviziune crescuta (celule epiteliale).

c. Acidul micofenolic este un inhibitor necompetitiv al IMP dehidrogenazei (IMPDH) diminuand rapid
proliferarea limfocitelor Tsi B, prevenind astfel rejectul grefei.

37.CALEA DE SALVARE A NUCLEOTIDELOR PURINICE,DEFICITE

ENZIMATICE
Sinteza de novo a unei molecule de nucleotid (AMP/GMP) consuma o cantitate considerabile de (7/8
moli de ATP). Din acest motiv bazele purinice sunt mai curând reciclate (cu randament 90%) decât
sintetizate de novo, printr-un mecanism numit calea de salvare. Cu alte cuvinte in urma degradarii
acizilor nucleici
rezulta baze azotate care sunt refolosite/reutilizate. Prin urmare calea de salvare este asociata cu
degradarea nucleotidelor (vezi degradarea).
Acest mecanism se desfasoara in principal in ţesuturile extrahepatice, in creier si mai ales in unele celule
ale sistemului imun ( limfocite).

Enzimele implicate in procesul de „salvare” a bazelor azotate sunt:

APRT adenil fosforibozil transferaza pentru recuperarea adeninei

HGPRT* hipoxantin guanin fosforibozil transferaza pentru recuperarea hipoxantinei si guaninei

Ambele enzime catalizeaza aceeasi reactie bazele azotate fiind diferite. Atat APRT cat si HGPRT
transfera gruparea riboza 5-fosfat pe o molecula de baza azotata generand un nucleotid si eliminand o
molecula de pirofosfat conform mecanismului general.

AMP si GMP sintetizat pe aceasta cale inhiba enzima limitanta din procesul de sinteza de novo si sunt
economite astfel substrate si energie.
 O afectiune determinata de un deficit enzimatic prezent in calea de salvare este Sindromul Lesch-Nyhan

cauzat de deficitul HGPRT (enzima 5) caracterizat de :

- hiperuricemie severa cauzata de incapacitatea reutilizarii bazelor purinice urmata de degradarea
lor accentuata si producerea excesiva de acid uric
- diminuarea cantitatii de GMP (ca urmare a degradarii accentuate) are ca efect eliminarea
inhibarii enzimei limitante de viteza din sinteza de novo (enzima 2). Prin urmare calea de sinteza
este activata rezultand o sinteza excesiva de nucleotide purinice, care neutilizate, genereaza
cantitati crescute de acid uric
- manifestări neurologice: retard mental, manifestări neuro-psihice bizare (tendință la automutilare).

38.DEGRADAREA NUCLEOTIDELOR PURINICE,PERTURBARI ALE

METABOLISMULUI PURINELOR(HIPERURICEMII)
Inelul purinic nu poate fi degradat de aceea este eliminat aproape neschimbat sub forma de acid uric.
Nucleotidele rezultate din degradarea materialului genetic, din aport alimentar sau obtinute in exces in sinteza
de novo sunt metabolizate in procese care nu au ca scop furnizarea de energie ci mai ales reutilizarea sau
reconversia compusilor rezultati si doar excesul este excretat sub forma acidului uric.

Degradarea nucleotidelor purinice se desfasoara in mai multe directii:

- reactii de dezaminare prin care este eliminat NH3 si poate fi realizata si interconversia nucleotidelor

- reactii de indepartare succesiva a componentilor sub actiunea nucleotidazelor, fosforilazelor pana la

bazele purinice libere

- degradarea bazelor purinice la acid uric

Nucleotidele purinice rezultate in urma degradarii acizior nucleici sunt AMP si GMP.
AMP este dezaminat in prezenta unei enzime numita adenilat dezaminaza (ADA) cu formare de IMP.
GMP si IMP sufera un mecanism comun in urma caruia pierd gruparea fosfat in prezenta unor enzime
numite 5’-nucleotidaze, rezultand nucleozidele corespunzatoare. Acestea pierd riboza, intr-o reactie
ulterioara de fosforilare, sub actiunea unor enzime numite nucleozid fosforilaze rezultand hipoxantina
respectiv guanina.
Hipoxantina este convertita in prezenta xantin oxidazei la xantina.
Guanina este convertita in prezenta unei dezaminaze denumita guanaza (guanin dezaminaza) tot la
xantina. Xantina este apoi convertita in prezenta xantin oxidazei la acid uric excretabil in urina. In cursul
reacţiei catalizata de xantin oxidaza se formează H2O2.
Afectiuni ce apar in metabolismul nucleotidelor purinice:

A. in calea de sinteza

- Mutatii la nivelul PRPP sintetazei (enzima nr 1 variantă a enzimei cu Km ↓ = afinitate mare) si a PRPP
Gln amido-transferazei (enzima nr 2 mutaţie la nivelul situsului alosteric care scade sensibilitatea la controlul
prin feed-back negativ) precum si a deficitului de Glucoza 6-fosfataza determina aparitia gutei caracterizata de
hiperuricemie. Hiperuricemia reprezinta cresterea concentratiilor sanguine de acid uric si acumularea in
articulatii, tesuturi moi si caile urinare sub forma de de cristale numite tofi. La nivelul articulatiilor tofii
produc fenomene inflamatorii care determina aparitia artritei iar la nivelul cailor renale cauzeaza formarea de
calculi renali (litiaza renala).

- Deficitul de APRT si HGPRT (enzima nr. 5) determina sindromul Lesch-Nyhan (retard mental,
manifestări neuro-psihice bizare-tendință la automutilare)

Hiperuricemii pot fi:

- primare atunci cand sunt cauzate de deficite genetice (deficit enzimatic al enzimei 1, 2, 5, glucozo-6
fosfataza, )

- secundare consecinta a altor afectiuni. Acumularea de acid uric este cauzata de degradarea accelerata a
acizilor nucleici celulari (leucemii; chimioterapie, radioterapie sau ca urmare a diminuarii excreţiei renale a
acidului uric in cazul unei insuficienţe renale.

Tratamentul hiperuricemiilor este realizat prin administrare de alopurinol (vezi capitolul enzime).

B. in calea de degradare

- deficitul de ADA (enzima nr. 6) determina imunodeficienta. Deficitul de adenozin deaminaza (ADA)
determina acumularea de dATP puternic inhibitor al ribonucleotid reductaza (enzima care catalizeaza
conversia ADPdADP). Sinteza de ADN este blocata ca urmare a diminuarii formarii de deoxiribonucleotide
si sunt afectate in special limfocitele T si B implicate in procesele imune. Copii care sufera de acest deficit
trebuiesc tinuti in mediul steril.

39.SINTEZA NUCLEOTIDELOR PIRIMIDINICE,COMPUSII DE

PLECARE,REACTIA LIMITANTA DE VITEZA,REGLARE
Sinteza nucleotidelor pirimidinice are loc intr-o succesiune de reacţii care pot fi grupate in sinteza:

a. bazei pirimidinice (acidul orotic-derivat pirimidinic)

b. atasarea gruparii fosforibozil cu obtinerea precursorului comun (UMP)

c. obtinerea nucleotidelor pirimidinice

In reacţia de debut se formeaza carbamoil fosfatul prin atasare gruparii NH2 provenita de la Gln pe o molecula
de CO2.

In reactia urmatoare la carbamoil fosfat este ataşat acidul aspartic de catre aspartat transcarbamoilaza (ACT)
cu formarea carbamoil aspartatului. Aceasta este etapa limitanta de viteza inhibata prin mecanism de feed-
back de catre produsul final de metabolism CTP si activata alosteric de ATP.

Carbamoil aspartatul sufera o ciclizare cu eliminarea unei molecule de apa rezultand acidul dihidroorotic in
prezenta dihidroorotazei. Acidului dihiroorotic este redus in prezenta dihidroorotat dehidrogenazei la acid
orotic. Dihidroorotat dehidrogenaza este singura enzima situata in mitocondrie in acest proces metabolic.

Reglarea sintezei bazelor pirimidinice este realizata astfel:

- carbamoil fosfat sintetaza (CPS II) este activata alosteric de PRPP si inhibata feed-back de UTP

- Aspartat transcarbamoilaza - inhibată feed-back de CTP

40.SINTEZA NUCLEOTIDELOR PIRIMIDINICE PLECAND DE LA

PRECURSORUL COMUN ,DEFICITE ENZIMATICE
Sinteza bazelor pirimidinice prezinta asemanari si deosebiri fata de bazele purinice astfel:
- asemanari
- se desfasoara prin sinteza de novo si prin reutilizarea bazelor (calea de salvare are amploare mai mica
decât în cazul purinelor)
- utilizeaza PRPP
- se sintetizeaza un precursor comun (UMP) care ulterior genereaza toate nucleotidele pirimidinice
- deosebiri
- sinteza are loc atat in citoplasma cat si in mitocondrie (o reactie)
- bazele pirimidinice sunt sintetizate libere (sub forma acidului orotic) dupa care sunt atasate ribozei
generand un nucleotid precursorul comun (UMP)
Structura generala a bazelor pirimidinice:

Elementele componente sunt furnizate de:

- aminoacizii: Gln, Asp
- CO2
Sinteza nucleotidelor pirimidinice are loc intr-o succesiune de reacţii care pot fi grupate in sinteza:
a. bazei pirimidinice (acidul orotic-derivat pirimidinic)
b. atasarea gruparii fosforibozil cu obtinerea precursorului comun (UMP)
c. obtinerea nucleotidelor pirimidinice
 In reacţia de debut se formeaza carbamoil fosfatul prin atasare gruparii NH 2 provenita de la Gln pe o
molecula de CO2. Reactia are loc in citoplasma sub actiunea carbamoil fosfat sintetaza (CPS II) si este
analoga celei care are loc in ciclul ureei (care are insa loc in mitocondrie catalizata de CPSI si in care
furnizorul gruparii NH2 este amoniacul).
Enzima este activata alosteric de PRPP si inhibata feed-back de UTP

Aceasta cale serveste ptr detoxifierea excesului de NH 3 si prin urmare nivele mari de acid orotic sunt urmare a toxicitatii
prin exces de NH3.

In reactia urmatoare la carbamoil fosfat este ataşat acidul aspartic de catre aspartat transcarbamoilaza
(ACT) cu formarea carbamoil aspartatului. Aceasta este etapa limitanta de viteza inhibata prin mecanism
de feed- back de catre produsul final de metabolism CTP si activata alosteric de ATP.
Carbamoil aspartatul sufera o ciclizare cu eliminarea unei molecule de apa rezultand acidul dihidroorotic
in prezenta dihidroorotazei. Acidului dihiroorotic este redus in prezenta dihidroorotat dehidrogenazei la
acid orotic. Dihidroorotat dehidrogenaza este singura enzima situata in mitocondrie in acest proces
metabolic.
b.

La acidul orotic este atasata 5’-fosfo riboza provenind de la PRPP cu formarea de orotidine monofosfat
(OMP) sub actiunea orotat fosforibozil transferaza (OPRT). Enzima este similara APRT si HGPRT
deficitul determinad dezvoltare anormala, anemie megaloblastica, si fiind caracterizata de acumulare de
acid orotic in sange si eliminare crescuta in urina.
Nucleotidul format OMP suferă un proces de decarboxilare rezultând precursorul comun numit uridil
monofosfat (UMP). Deficitul acestei enzimei determina aparitia de simptome identice deficitului de
OPRT. O particularitate a enzimelor caii de sinteza a nucleotidelor pirimidinice este faptul ca primele trei
enzime si ultimele doua sunt organizate in doua complexe enzimatice situate in citozol.
c.
Formarea nucleotidelor pirimidinice deriva din precursorul comun UMP care ulterior este fosforilat
progresiv la UTP.
CTP se formeaza prin atasarea unei grupari amino (provenita de la Gln) la carbonul 4 (reactia 9).

41.SINTEZA NUCLEOTIDELOR DI SI TRIFOSFAT

In calea de sinteza de novo atat nucleotidele purinice cat si cele pirimidinice sunt sintetizate sub forma de
ribonucleotide monofosfat AMP, GMP respectiv UMP, CMP, TMP. Acestea sunt convertite prin
mecanisme comune la formele di si trifosfat sub actiunea unor kinaze. In acest proces donorul de grupari
fosfat este ATP deoarece:
- este prezent in cea mai mare concentratie comparativ cu celelalte nucleotide
- refacerea lui se face (rapid) pe seama glicolizei si a lantului respirator:

Fosforilarea nucleotidelor are loc astfel:

AMP este convertit la ADP in prezenta unei enzime numita adenilat kinaza (miokinaza)

Celelalte mononucleotide sunt transformate in nucleotide difosfat sub actiunea unor nucleozid
monofosfat kinaze conform:

Aceste enzime au specificitate mare pentru bazele azotate si nu au specificitate pentru zahar (riboza,
deoxiriboza). Cu alte cuvinte ele actioneaza si pe oxi si pe deoxi ribonucleotide. Eficienta celulara in
reconversia ADP la ATP conduce reactia spre formarea produsilor de reactie.
Nucleotid difosfatii sunt convertiti la nucleotid trifosfati sub actiunea unor nucleozid difosfat kinaze
conform:

Aceste enzime nu au specificitate nici pentru bazele azotate nici pentru riboza, adica ele transforma cu
aceeasi eficienta si oxi si deoxi ribonucleotidele si oricare din bazele azotate.

42.SINTEZA DEOXIRIBONUCLEOTIDELOR
Atat sinteza de novo cat si calea de salvare duc la formarea ribonucleotidelor. In faza S a ciclului celular,
care pregateste celula pentru diviziune, are loc sinteza ADN. ADN este alcatuit din deoxiribonucleotide,
ori in sinteza de novo/calea de salvare rezulta doar ribonucleotide. Convertirea ribonucleotidelor la
deoxiribonucleotide are loc exclusiv din nucleotid difosfati sub actiunea unui complex enzimatic numit
ribonucleotid reductaza. Aceasta indeparteaza O, intotdeauna, din pozitia 2’a ribozei. Pozitia 3’ OH este
ferm conservata deoarece va servi la formarea legaturilor (fosfodiesterice) dintre nucleotide in catenele
ADN.

Ribonucleotid reductaza este o enzima care catalizeaza reducerea urmatoarelor ribonucleotide la formele
lor deoxiribonucleotide:
ADP d ADP
GDP dGDP
CDP dCDP
UDP dUDP (pentru sinteza de dTDP)
Pentru reducerea pozitiei 2’ a ribozei este nevoie de doi atomi de hidrogen care provin de la NADPH+ H +
fie prin intermediul tioredoxinei (ca in figura) fie prin intermediul glutaredoxinei (provenind de la
glutation).
 dTMP se formeaza prin convertirea dUDP in faza S a ciclului celular (atunci cand celula
este pregatita pentru diviziune) intr-o succesiune de reactii ce presupun interventia
timidilat sintazei (dependenta de N5, N10-CH2-FH4). Timidilat sintaza este inhibata de
catre 5-fluoro uracil compus cu structura similara uracilului si care actioneaza ca agent

anti-tumoral in afectiunilie canceroase.

Reglarea sintezei nucleotidelor pirimidinice

Reglarea sintezei bazelor pirimidinice este realizata astfel:

- carbamoil fosfat sintetaza (CPS II) este activata alosteric de PRPP si
inhibata feed-back de UTP
- Aspartat transcarbamoilaza - inhibată feed-back de CTP

43.HORMONI HIDROSOLUBILI,RECEPTORI
TRANSMEMBRANARI
Datorita caracterului hidrosolubil acest tip de hormoni nu poate traversa membrana celulara
pentru a-si transmite mesajul,ci are nevoie de un intermediar situat in membrana celulara care
este un receptor transmembranar.
Receptorii transmembranari sunt proteine care au anumite caracteristici comune:
-un domeniu EXTRACELULAR care leaga mesagerul chimic
-unul sau mai mukte domenii INTRAMEMBRANARE
-un domeniu INTRACELULAR care este activat in urma legarii hormonului. Activarea
domeniului intracelular al receptorului declanseaza transductia semnalului adica initiaza
generarea unui raspuns celular.
Mecanismele generale de transductie a semnalului hormonal includ:
-generarea unui mesager secund
-activarea/inhibarea unor cai de transmisie
-modificari ale expresiei genelor pentru anumite proteine
In procesul de transductie sunt implicati mai multe tipuri de receptori:
- receptori care sunt asociati cu proteine specific trimere (numite si proteine G)
si care genereaza mesageri secunzi
- receptori care sunt kinaze (prezinta activitate kinazica intrinseca) sau
interactioneaza cu kinaze
- receptori asociati ai canalelor de ioni
Receptorii asociati cu proteine G.
Acest tip de receptori mai sunt numiti si receptori tip serpentină deoarece conțin 7 domenii
transmembranare care traverseaza membrana. Ei acționează prin intermediul unor mesageri
secunzi care pot fi: ciclic adenozin monofosfat (AMPc), diacil glicerol (DAG) sau inozitol
trifosfat (IP3). Reprezentantul acestui tip de receptori este receptorul adrenergic la care se
fixeaza catecolaminele: adrenalină și noradrenalină
Receptorul serpentina este o proteina care prezinta capatul amino terminal pozitionat in spatiu
extracellular iar cel carboxi terminal in spatial intracelular in citoplasma. Domeniul
intracelular este asociat cu o proteina (trimer alcatuita din trei monomeri notati α, β si γ)
numita proteina G de la faptul ca subunitatea α poate lega nucleotide guanilice GDP sau
GTP. Subunitatea α este diferită structural si functional la diversele tipuri de proteine G in
timp ce subunitățile β și γ sunt identice la diversele tipuri de proteine G.
Proteina G trimera prezinta doua forme:
- inactiva cand hormonul nu este fixat pe receptor, situatie in care subunitatea
α este legata de GDP si este asociata cu celelalte doua subunitati β si γ.
- activa cand, in urma fixarii hormonului, receptorul sufera o modificare
conformațională care permite interactiunea cu proteina G. In urma acestei interactiuni la
nivelul subunitatii α are loc schimbul GDP cu GTP ceea ce determina separarea subunitatii α-
GTP de subunitatile β si γ. Subunitatea α-GTP poate interactiona cu o enzima țintă.
Se cunosc trei tipuri de subunitati α ale proteinelor G: αs αi αq a caror actiune este diferita
astfel:
αs - activeaza enzima numita adenilat ciclaza care catalizeaza formarea AMP ciclic (mesager
second)
αi - inhiba adenilat ciclaza stopand formarea AMPc
αq - activeaza enzima numita fosfolipaza C care catalizeaza formarea GAD si IP3 (mesageri
secunzi)
Transductia semnalului pe calea proteinei Gs (AMPc).
Hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteina Gs vor determina cresterea concentratiei
intracelulare a AMPc (se spune ca acesti hormoni actioneaza pe calea AMPc) prin urmare in
celula vor predomina formele fosforilate ale proteinelor. Un numar semnificativ de hormonii
(prezentati in tabelul de mai jos) “semnalizeaza” pe calea AMPc; dintre acestia vor fi
prezentati glucagonul si catecolaminele.
Dintre receptorii care activeaza formarea AMPc cel mai cunoscut este receptorul β adrenergic
(β1 si β2). Fixarea hormonului pe receptorul β adrenergic determina schimbul GDP->GTP la
subunitatea αs ceea ce duce la separarea ei de subunitatile β si γ. αs-GTP va activa adenilat
ciclaza. Adenilat ciclaza este o enzimă integrală membranară, având situsul activ pe fața
citosolică si catalizează conversia ATP in AMPc conform reactiei:

AMPc format se va fixa la subunitatile reglatorii ale unei proteine multimere numita protein
kinaza A (PKA sau AMP c dependenta). PKA este un heterotetramer C2R2 care contine: două
subunități catalitice (C) și două subunități reglatorii (R). PKA este prezenta in doua stari:

- inactivă in care cele patru subunități sunt asociate, fiecare subunitate R conține un
domeniu inhibitor care acoperă centrul activ de pe fiecare subunitate C
- activa, cand, in urma legarii AMPc la subunitățile R, acestea suferă o modificare
conformațională care determina disocierea de subunitățile C. In urma disocierii
centrele active ale subunitatile C sunt expuse si astfel acestea devin active.
Subunitatile catalitice active fosforileaza enzime tinta la resturi de Serina/Treonina, utilizand
ATP. Enzimele fosforilate devin active sau inactive functie de natura lor (vezi Capitolul
Enzime:Mecanisme de reglare a activitatii enzimelor: Reglarea covalenta si Reglarea
glicogenolizei). In urma acestui proces este declansat/blocat un raspuns celular.

Oprirea semnalizarii declansate de fixarea hormonului este realizata prin mai multe
mecanisme:

- autolimitarea activității proteinei Gs. Subunitatea αs a proteinei Gs are activitate

enzimatică intrinsecă GTP-azica, prin care catalizează hidroliza GTP-ului fixat la
subunitatea αs-GTP rezultand αs-GDP si fosfat anorganic. Subunitatea αs-GDP
formata se va decupla de adenilat ciclază și se va reasocia cu subunitățile β și γ
reformand proteina Gs trimerica inactivă.

- actiunea unei enzime numita fosfodiesteraza care catalizează hidroliza AMPc la 5’-
AMP, fara rol in semnalizarea celulara.

-
*Cafeina si teofilina (din ceai) (care au structura metil-xantinica) inhibă actiunea
fosfodiesterazei, determinand menținerea unor concentrații crescute de AMPc,
prelungind astfel actiunea declansata de hormonii specifici.
 - actiunea unor protein-fosfataze care catalizează defosforilarea proteinelor care au fost
fosforilate sub acțiunea protein kinazei A, intrerupand astfel actiunea declansata de
hormon pe calea AMPc

Transductia semnalului pe calea proteina Gi (de blocare a generarii AMPc).

Hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteina Gi vor determina scaderea concentratiei
intracelulare a AMPc. Scaderea AMPc este cauzata de subunitate αi, a proteinei Gi, care are
efect inhibitor asupra adenilat ciclazei. Prin urmare in celula vor predomina formele
defosforilate ale proteinelor. Situatia este intalnita in cazul fixarii adrenalinei pe receptori de
tip α2-adrenergici.

Transductia semnalului pe calea proteinei Gq (DAG si IP3).

Hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteina Gq vor determina generarea a doi
mesageri secunzi diacil glicerol (DAG) si inositol trifosfat (IP3).

Cei doi mesageri secunzi sunt generati de o enzimă membranară numita fosfolipaza C (PLC)
care catalizeaza hidroliza unui fosfolipid membranar si anume fosfatidil-inozitol-4,5-difosfat
(PIP2).

Fosfolipaza C este activata de subunitatea αq a proteinei Gq printr-un mecanism similar cu cel

pentru proteina Gs.
Diacil glicerolul, compus lipofil, ramane in membrana iar inositol trifosfat, polianion puternic
hidrofil, difuzeaza in citoplasma. Ambii compusi, separat si impreuna actioneaza ca mesageri
secunzi.

Diacil glicerolul activeaza împreună cu ionii de Ca2+ o protein kinaza numita protein kinaza
C (PKC Calciu dependenta). Aceasta fosforileaza proteine-țintă specifice, fosforilare in urma
careia activitatea acestora este modificata determinand in final declanșarea unui răspuns
celular. PKC este diferita de PKA desi are aceeasi activitate de fosforilare.

IP3 actioneaza asupra canalelor pentru Ca2+ din membrana reticulului endoplasmic
deschizandu-le, determinand astfel o crestere a concentrației citosolice a Ca2+.

Ionii de Ca2+ acționează prin intermediul unei proteine numită calmodulina. Ionii Ca2+se
leagă la calmodulina determinand modificarea conformației ei ceea ce va favoriza interactia
cu o proteina tinta. In urma contactului cu proteina tinta aceasta isi va modifica activitatea.

Un astfel de exemplu este tot adrenalina, care atunci cand se fixeaza pe receptori de tip α 1-
adrenergici determina generarea meagerilor secunzi DAG si IP3. Se remarca astfel faptul ca
adrenalina cuplata cu diferite subtipuri de receptori adrenergici genereaza diferiti mesageri
secunzi si/sau efecte diferite.

Intreruperea semnalui transmis pe calea fosfolipazei C este determinat de reciclarea celor doi
mesageri secunzi.

Receptori care sunt kinaze (prezinta activitate kinazica intrinseca)

Receptorii prezentati anterior sunt caracterizati de faptul ca nu prezinta activitate enzimatica.
Ei transmit mesajul prin intermediari (proteine G) care vor activa enzyme generatoare de
masageri secunzi care vor actiona ulterior pe proteine cheie.

Spre deosebire, receptorii kinazici prezinta activitate enzimatica intrinseca, localizata pe

capatul citoplasmatic al receptorului. Pe acest tip de receptori actioneaza insulina, factorii de
crestere si citokinele. Receptorii tirozin kinazici prezinta urmatoarele caracteristici:

- in urma fixarii hormonului/ligandului la receptor capetele intracelelulare ale

receptorului se pot fosforila reciproc (autofosforilare) sau pot fosforila alte proteine
care sunt tirozin kinaze. Aceaste fosforilari are loc preferențial de fosforilare si anume
resturile de tirozină.
- in cazul receptorilor monomerici prezenta hormonului determina dimerizarea lor ceea
ce are ca rezultat activarea fosforilarii
- acesti receptori sunt în general cuplati cu hormoni/liganzii implicați în controlul și
diferențierea celulalara precum și in răspunsul inflamator
- inițiază o cascadă care poate implica atat proteine kinaze cat si protein fosfataze sau
alte proteine reglatoare

44.HORMONI HIDROSOLUBILI,MECANISMUL
GENERARII AMPc
HORMONII sunt substante chimice care transmit mesaje numiti si molecule-semnale sau
mesageri primari si sunt secretati la un anumit stimul.
Celulele care receptioneaza mesajul si raspund la acesta, in sensul ca isi modifica
metabolismul, se numesc celule tinta.

O celula poate raspunde la mai multi hormoni (celula hepatică raspunde la prezenta insulinei,
glucagonului, adrenalinei).

Un hormon poate “atentiona” mai multe celule, declansand din partea acestora raspunsuri
identice sau diferite (adrenalina actioneaza pe ficat, mușchi, țesut adipos)

Hormonii pot fi clasificati dupa mai multe criterii:

a) dupa aria de actiune:

Hormonii endocrini sunt secretati de un tesut specializat si secretati in sange.

Hormonii paracrini sunt secretati de celule in lichidul interstitial si au ca tinta celule

invecinate actionand pe distante relativ mici.

Hormonii autocrini sunt produsi de celula care devine si celula tinta.

b) dupa solubilitate

hormoni hidrosolubili, circula liberi in plasma:

- peptidici - pancreatici – insulina si glucagonul

- hipofizari- adenohipofizari si neurohipofizari

- hipotalamici

- calciotropi- parthormonul si calcitonina

- factori de crestere

- derivati din aminoacizi - adrenalina si noradrenalina

hormoni liposolubili, circula legati de proteine specifice sau albumina :

- derivati de colesterol - corticosuprarenalieni: cortisol, aldosterol

- hormonii sexuali

- vitamina D activa (calcitriol)

- derivati de tirozina - hormonii tioridieni

- vitamina A - acidul retionic (forma activa a vit. A)

c) dupa mecanismul de actiune:

- hormoni care actioneaza prin cuplarea cu un receptor transmembranar, mecanism

specific homonilor hidrosolubili

- hormoni care actioneaza prin cuplarea cu un receptor intracelular/nuclear fapt care

determina la nivel nuclear modificarea transcriptia unei gene specifice; mecanism
specific hormonilor liposolubili
Exista compusi endogeni sau exogeni* care pot interfera cu actiunea unui hormon si care
fixandu-se pe receptorul hormonului pot determina un raspuns celular similar sau pot bloca
actiunea acestuia, denumiti:

- agonist un compus analog structural al unui hormon si care mimeaza efectul

hormonului
• antagonist compus care blocheaza fixarea hormonului, nu inițiază raspuns si
împiedică acțiunea acestuia
*Uneori, afinitatea agoniștilor sau antagoniștilor sintetici poate fi mai mare decât a ligandului
natural al receptorului.

Hormoni hidrosolubili

Datorita caracterului hidrosolubil acest tip de hormoni nu poate traversa membrana celulalara
pentru a transmite mesajul. Ei au nevoie de un intermediar situat in membrana celulara care
este un receptor transmembranar.

Receptorii transmembranari sunt proteine care au anumite caracteristici comune:

- un domeniul extracelular care leagă mesagerul chimic

- unul sau mai multe domenii intramembranare

- un domeniu intracelular care este activat in urma legarii hormonului. Activarea

domeniului intracelular al receptorului declanseaza transducția semnalului adica initiaza
generarea unui raspuns celular.

Mecanisme de actiune ale hormonilor hidrosolubili

Mecanismele generale de transductie a semnalului hormonal includ:

a) generarea unui mesager second,

b) activarea/inhibarea unor cai de transmisie

c) modificări ale expresiei genelor pentru anumite proteine.

In procesul de transductie sunt implicati mai multe tipuri de receptori:

- receptori care sunt asociati cu proteine specific trimere (numite si proteine G) si care
genereaza mesageri secunzi
- receptori care sunt kinaze (prezinta activitate kinazica intrinseca) sau interactioneaza
cu kinaze

- receptori asociati ai canalelor de ioni

Receptorii asociati cu proteine G.

Acest tip de receptori mai sunt numiti si receptori tip serpentină deoarece conțin 7 domenii
transmembranare care traverseaza membrana. Ei acționează prin intermediul unor mesageri
secunzi care pot fi: ciclic adenozin monofosfat (AMPc), diacil glicerol (DAG) sau inozitol
trifosfat (IP3). Reprezentantul acestui tip de receptori este receptorul adrenergic la care se
fixeaza catecolaminele: adrenalină și noradrenalină (vezi Capitolul Aminoacizi si proteine-
subcapitolul Corelatie structura functie).

Receptorul serpentina este o proteina care prezinta capatul amino terminal pozitionat in spatiu
extracellular iar cel carboxi terminal in spatial intracelular in citoplasma. Domeniul
intracelular este asociat cu o proteina (trimer alcatuita din trei monomeri notati α, β si γ)
numita proteina G de la faptul ca subunitatea α poate lega nucleotide guanilice GDP sau
GTP. Subunitatea α este diferită structural si functional la diversele tipuri de proteine G in
timp ce subunitățile β și γ sunt identice la diversele tipuri de proteine G.

Proteina G trimera prezinta doua forme:

- inactiva cand hormonul nu este fixat pe receptor, situatie in care subunitatea α este
legata de GDP si este asociata cu celelalte doua subunitati β si γ.
- activa cand, in urma fixarii hormonului, receptorul sufera o modificare
conformațională care permite interactiunea cu proteina G. In urma acestei interactiuni
la nivelul subunitatii α are loc schimbul GDP cu GTP ceea ce determina separarea
subunitatii α-GTP de subunitatile β si γ. Subunitatea α-GTP poate interactiona cu o
enzima țintă.
Se cunosc trei tipuri de subunitati α ale proteinelor G: αs αi αq a caror actiune este diferita
astfel:

αs - activeaza enzima numita adenilat ciclaza care catalizeaza formarea AMP ciclic
(mesager second)

αi - inhiba adenilat ciclaza stopand formarea AMPc

 αq - activeaza enzima numita fosfolipaza C care catalizeaza formarea GAD si IP3
(mesageri secunzi)

Transductia semnalului pe calea proteinei Gs (AMPc).

Hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteina Gs vor determina cresterea concentratiei
intracelulare a AMPc (se spune ca acesti hormoni actioneaza pe calea AMPc) prin urmare in
celula vor predomina formele fosforilate ale proteinelor. Un numar semnificativ de hormonii
(prezentati in tabelul de mai jos) “semnalizeaza” pe calea AMPc; dintre acestia vor fi
prezentati glucagonul si catecolaminele.

Dintre receptorii care activeaza formarea AMPc cel mai cunoscut este receptorul β adrenergic
(β1 si β2). Fixarea hormonului pe receptorul β adrenergic determina schimbul GDP->GTP la
subunitatea αs ceea ce duce la separarea ei de subunitatile β si γ. αs-GTP va activa adenilat
ciclaza. Adenilat ciclaza este o enzimă integrală membranară, având situsul activ pe fața
citosolică si catalizează conversia ATP in AMPc conform reactiei:

AMPc format se va fixa la subunitatile reglatorii ale unei proteine multimere numita protein
kinaza A (PKA sau AMP c dependenta). PKA este un heterotetramer C2R2 care contine: două
subunități catalitice (C) și două subunități reglatorii (R). PKA este prezenta in doua stari:

- inactivă in care cele patru subunități sunt asociate, fiecare subunitate R conține un
domeniu inhibitor care acoperă centrul activ de pe fiecare subunitate C
- activa, cand, in urma legarii AMPc la subunitățile R, acestea suferă o modificare
conformațională care determina disocierea de subunitățile C. In urma disocierii
centrele active ale subunitatile C sunt expuse si astfel acestea devin active.
Subunitatile catalitice active fosforileaza enzime tinta la resturi de Serina/Treonina, utilizand
ATP. Enzimele fosforilate devin active sau inactive functie de natura lor (vezi Capitolul
Enzime:Mecanisme de reglare a activitatii enzimelor: Reglarea covalenta si Reglarea
glicogenolizei). In urma acestui proces este declansat/blocat un raspuns celular.

Oprirea semnalizarii declansate de fixarea hormonului este realizata prin mai multe
mecanisme:

- autolimitarea activității proteinei Gs. Subunitatea αs a proteinei Gs are activitate

enzimatică intrinsecă GTP-azica, prin care catalizează hidroliza GTP-ului fixat la
subunitatea αs-GTP rezultand αs-GDP si fosfat anorganic. Subunitatea αs-GDP
formata se va decupla de adenilat ciclază și se va reasocia cu subunitățile β și γ
reformand proteina Gs trimerica inactivă.

- actiunea unei enzime numita fosfodiesteraza care catalizează hidroliza AMPc la 5’-
AMP, fara rol in semnalizarea celulara.
 -
*Cafeina si teofilina (din ceai) (care au structura metil-xantinica) inhibă actiunea
fosfodiesterazei, determinand menținerea unor concentrații crescute de AMPc,
prelungind astfel actiunea declansata de hormonii specifici.

- actiunea unor protein-fosfataze care catalizează defosforilarea proteinelor care au fost

fosforilate sub acțiunea protein kinazei A, intrerupand astfel actiunea declansata de
hormon pe calea AMPc

Transductia semnalului pe calea proteina Gi (de blocare a generarii AMPc).

Hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteina Gi vor determina scaderea concentratiei
intracelulare a AMPc. Scaderea AMPc este cauzata de subunitate αi, a proteinei Gi, care are
efect inhibitor asupra adenilat ciclazei. Prin urmare in celula vor predomina formele
defosforilate ale proteinelor. Situatia este intalnita in cazul fixarii adrenalinei pe receptori de
tip α2-adrenergici.

45.HORMONI HIDROSOLUBILI: MECANISMUL DE

INTRERUPERE A SEMNALULUI HORMONAL
Oprirea semnalizarii declansate de fixarea hormonului este realizata prin mai multe
mecanisme:

- autolimitarea activității proteinei Gs. Subunitatea αs a proteinei Gs are activitate

enzimatică intrinsecă GTP-azica, prin care catalizează hidroliza GTP-ului fixat la
 subunitatea αs-GTP rezultand αs-GDP si fosfat anorganic. Subunitatea αs-GDP
formata se va decupla de adenilat ciclază și se va reasocia cu subunitățile β și γ
reformand proteina Gs trimerica inactivă.

- actiunea unei enzime numita fosfodiesteraza care catalizează hidroliza AMPc la 5’-
AMP, fara rol in semnalizarea celulara.

-
*Cafeina si teofilina (din ceai) (care au structura metil-xantinica) inhibă actiunea
fosfodiesterazei, determinand menținerea unor concentrații crescute de AMPc,
prelungind astfel actiunea declansata de hormonii specifici.

- actiunea unor protein-fosfataze care catalizează defosforilarea proteinelor care au fost

fosforilate sub acțiunea protein kinazei A, intrerupand astfel actiunea declansata de
hormon pe calea AMPc

46.HORMONII HIDROSOLUBILI: MECANISMUL

GENERARII DIACILGLICEROL SI INOZITOL
TRIFOSFAT(IP3)
Transductia semnalului pe calea proteinei Gq (DAG si IP3).Hormonii ai caror receptori
sunt cuplati cu proteina Gq vor determina generarea a doi mesageri secunzi diacil glicerol
(DAG) si inositol trifosfat (IP3).Cei doi mesageri secunzi sunt generati de o enzimă
membranară numita fosfolipaza C (PLC) care catalizeaza hidroliza unui fosfolipid
membranar si anume fosfatidil-inozitol-4,5-difosfat (PIP2).
Fosfolipaza C este activata de subunitatea αq a proteinei Gq printr-un mecanism similar cu cel
pentru proteina Gs.

Diacil glicerolul, compus lipofil, ramane in membrana iar inositol trifosfat, polianion puternic
hidrofil, difuzeaza in citoplasma. Ambii compusi, separat si impreuna actioneaza ca mesageri
secunzi.

Diacil glicerolul activeaza împreună cu ionii de Ca2+ o protein kinaza numita protein kinaza
C (PKC Calciu dependenta). Aceasta fosforileaza proteine-țintă specifice, fosforilare in urma
careia activitatea acestora este modificata determinand in final declanșarea unui răspuns
celular. PKC este diferita de PKA desi are aceeasi activitate de fosforilare.

IP3 actioneaza asupra canalelor pentru Ca2+ din membrana reticulului endoplasmic
deschizandu-le, determinand astfel o crestere a concentrației citosolice a Ca2+.

Ionii de Ca2+ acționează prin intermediul unei proteine numită calmodulina. Ionii Ca2+se
leagă la calmodulina determinand modificarea conformației ei ceea ce va favoriza interactia
cu o proteina tinta. In urma contactului cu proteina tinta aceasta isi va modifica activitatea.

Un astfel de exemplu este tot adrenalina, care atunci cand se fixeaza pe receptori de tip α 1-
adrenergici determina generarea meagerilor secunzi DAG si IP3. Se remarca astfel faptul ca
adrenalina cuplata cu diferite subtipuri de receptori adrenergici genereaza diferiti mesageri
secunzi si/sau efecte diferite.

Intreruperea semnalui transmis pe calea fosfolipazei C este determinat de reciclarea celor doi
mesageri secunzi.
47.HORMONII PEPTIDICI: INSULINA,GLUCAGON,EFECTE
METABOLICE
Activitatea enocrina a pancreasului este localizata in insulele Langerhans alcatuite din diverse
grupuri de celule (insule) responsabile de secretia unor hormoni cu diferite activitati

- celule α secreta glucagon hormon hiperglicemiant

- celule β secreta insulina hormon hipoglicemiant

- celule δ secreta somatostatina care inhibă secreția insulinei și glucagonului

- celule PP secreta polipeptidul pancreatic care inhibă secreția pancreatică exocrină

Glucagonul

Este un hormon pancreatic sintetizat de celulele A din insulele Langerhans; are

actiune antagonica insulinei deci este hiperglicemiant.

Structura: este un peptid cu 29 aminoacizi sintetizat sub forma unui precursor pre-pro-
glugagon. Segmentul N terminal pre este indepartat rezultand pro-glucagonul care este
scindat apoi in glucagon si alte fragmente inactive. Glucagonul este secretat in perioadele
interprandiale și de post si are un timp de injumatatire t1/2 = 5 minute. Este inactivat la
nivel hepatic prin proteoliza. Reglarea secretiei glucagonului este realizata in principal de
nivelele de glucoza astfel: nivele crescute de glucoza vor inhiba secretia hormonului in
timp ce nivelele scazute o vor stimula.

Efectele glucagonului

Actiunea glucagonului are ca scop principal mobilizarea resurselor energetice

glucidice si lipidice si se manifesta in principal la nivel:

- hepatic unde determina crește producției de glucoză prin urmatoarele

mecanisme care impreuna au ca efect menținerea glicemiei în perioadele de absență a
aportului glucidic:

• stimularea glicogenolizei

• stimularea gluconeogenezei

• inhibarea glicolizei

- adipocitar unde stimulează lipoliza prin activarea lipazei hormono-sensibile

ceea ce determina cresterea concentrației acizilor grași liberi plasmatici utilizați ca sursă
de energie si a glicerolului precursor gluconeogenetic. In mod indirect promoveaza
cetogeneza.

Mecanism de actiune
 Glucagonul actioneaza pe receptori specifici, cuplați cu proteina Gs determinand
cresterea concentratiei intrecelulare a AMPc si ulterior activarea PKA urmata de
fosforilarea unor enzime țintă. In concluzie actiunea glucagonului va determina
predominanta la nivel intracelular a formelor fosforilate a unor proteine/enzime cheie.

Insulina

Este un hormon pancreatic sintetizat de celulele Beta din insulele Langerhans si este
principalul hormon hipoglicemiant.

Structura

Insulina este o proteina mica, alcatuita din doua lanturi de aminoacizi A si B, legate
intre ele de doua punti disulfidice; o a treia legatura disulfidica leaga doua resturi de
cisteina apartinand lantului A.

Sinteza

Insulina este sintetizata, ca si alte proteine secretorii, sub forma de pre-proinsulina.

Dupa sinteza are loc clivarea fragmentului semnal - pre (în cisternele reticulului
endoplasmatic) rezultând proinsulina. Proinsulina este apoi scindată (in aparatul Golgi) la
o moleculă de insulină şi o moleculă de peptid C. Peptidul C este o moleculă fără funcţie
biologică care se secretă echimolecular cu insulina (importanţa acestui peptid este faptul
ca permite diferentierea hiperinsulinismului endogen de cel exogen prin dozarea lui in
sange). Insulina sub forma de hexamer cu Zn2+ si peptidul C sunt incorporate in granule
secretorii. In momentul stimulării celulelor beta pancreatice, granulele isi elibereaza
continutul in sange. Forma activa circulanta este probabil monomerul.

Secreţia insulinei

Principalul factor reglator al secretiei de insulina este nivelul glicemiei. Pe langa

glicemie o serie de alti factori influenteaza secretia astfel :

- efect stimulator: aminoacizi, hormonii gastrointestinali (de tipul incretinelor)

- efect inhibator: somatostatină, adrenalina

Insulina este secretata in perioadele postprandiale, are un timp de injumatatire t1/2 = 5

minute. Este inactivata la nivel hepatic prin proteoliza.

Efectele insulinei

Insulina exercita doua efecte majore: metabolic si mitogen

a. Efectul metabolic: Actiunea insulinei are ca scop general formarea rezervelor

energetice ale organismului. Este un important hormon anabolic care actioneaza in
perioadele de alimentatie.
 Actiunea insulinei asupra metabolismului glucidic are ca scop general captarea
glucozei din sange de catre tesuturi (muschi si adipocit). Intracelular insulina stimuleaza
pe de o parte utilizarea glucozei pe de alta parte favorizeaza stocarea excesului de glucoza
sub două forme de depozitare: glicogen (ficat, mușchi) și trigliceride (țesutul adipos).

Actiunea insulinei asupra metabolismului lipidic este antilipolitica (inhibara

activitatea lipazei hormon sensibile) si lipogenetica stimuland generarea substratelor
lipogene (influxul de glucoza, activiarea lipoprotein lipazei).

Actiunea insulinei asupra metabolismului proteic este de a stimula sinteza proteica

prin facilitara transportului aminoacizilor intracelular.

b.Efectul mitogen este similar cu cel al factorilor de crestere si influenteaza cresterea

fetala, diviziunea si diferentierea celulara, regenerarea tesuturilor.

Mecanismul de actiune al insulinei

Insulina işi exercită efectul prin acţiunea pe receptorul insulinic. Acesta apartine
clasei de receptori cu activitate tirozin kinazici intrinseca.

Receptorul insulinic este format din 4 lanţuri: 2 alfa şi 2 beta (figura de mai jos).
Lanţurile alfa sunt extracelulare iar lanţurile beta sunt transmembranare. Între lanţurile
alfa şi beta sunt legături covalente S-S care stabilizează structura tetramerică a
receptorului pentru insulină. Lanţurile beta conţin in domeniul intracelular o funcţie
tirozin kinazică.

Fixarea insulinei pe receptorul său determină o modificare conformaţională a

receptorului cu activarea domeniilor tirozin kinazice intrinseci şi autofosforilarea lor la
resturi de tirozină. Tirozina fosforilată de la capatul citoplasmatic al receptorului este
recunoscută de niste proteine specifice (proteine ce au domenii SH2 adica domenii care
recunosc resturi de tirozină fosforilată) numite IRS (insulin receptor substrate). In urma
cuplarii proteinele IRS vor fi fosforilate, la randul lor, de către portiunea tirozin kinazica a
receptorului. IRS fosforilate pot activa mai multe căi care duc printre altele la:

- stimularea migrării veziculelor care conţin transportorul pentru glucoză –

GLUT4 din citoplasmă către membrană, favorizand astfel intrarea glucozei în celulele
insulino-dependente. Prin acest mecanism insulina işi exercită rolul său de hormon
hipoglicemiant.

- stimularea MAP kinazelor (mitogen-activated phosphokinases) care activeaza

proteine cu rol in diviziunea celulara

48.CATECOLAMINE:SINTEZA ,EFECTE METABOLICE

Glandele suprarenale sunt o pereche de glande pozitionate bilateral, deasupra polului superior
al rinichilor. Glandele suprarenale sunt alcatuite din doua regiuni diferite ca provenienta
structura si functie: corticosuprarenala si medulosuprarenala.
- regiunea externa (corticala) – corticosuprarenala reprezinta 90% din volumul glandei
si secreta hormonii steroizi

- regiunea interna (medulara) – medulosuprarenala reprezinta 10% din volumul glandei,

este de natura nervoasa (un ganglion simpatic modificat cu functie endocrina) si secreta
catecolaminele: adrenalina si noradrenalina

Sinteza catecolaminelor

Precursorul catecolaminelor este tirozina. Trebuie de mentionat ca tirozina se obtine in

organism din fenilalania sub actiunea Phe-hidroxilazei (dependenta de tetrahidrobiopterina-
BH4 vezi degradarea scheletului atomilor de carbon). In cazul in care enzima este deficienta
tirozina nu mai poate fi sintetizata si devine aminoacid esential.

Catecolaminele sintetizate sunt stocate în granulele cromafine impreuna cu ATP-Mg 2+ , ioni

de Ca 2+ si o proteina numita cromogranina. Unele granule contin adrenalina, altele
noradrenalina iar altele ambele catecolamine. In urma stimularii nervoase a medularei
(dependenta de influxul de Ca 2+) continutul celulelor cromafine este eliberat in sange unde
actioneaza o perioada foarte scurta de timp (t1/2 = 10-30 secunde). Dupa aceasta ele sunt rapid
inactivate prin metabolizare la compusi inactivi in principal la nivel hepatic si renal.

Reglarea biosintezei catecolaminelor este realizata la nivelul Tirozin hidroxilazei care

catalizează etapa limitantă de viteză prin inhibatie feed-back de către adrenalină și
noradrenalină.

Efectele catecolaminelor
Catecolaminele actioneaza asupra unui numar mare de tesuturi pe receptori adrenergici.
Acestia apartin clasei de receptori serpentina. Receptorii adrenergici sunt clasificati in α
adrenergici si β adrenergici cu subclasele α1 si α2 respectiv β 1 si β 2. Acesti receptori sunt
cuplati cu sisteme de transductie care produc mesageri secunzi diferiti si efecte diferite. In
plus tesuturile vor avea un bagaj deferit de receptori adrenergici ceea ce va influenta felul si
intensitatea raspunsului celular.

Efectele metabolice generale ale adrenalinei sunt cresterea consumul de oxigen in scopul
cresterii productiei de ATP:

- la nivel hepativ este activata glicogenoliza si gluconeogeneza care vor asigura

necesarul de glucoza pentru creier.

- la nivel adipocitar va fi activata lipoliza care va furniza acizi grasi pentru nevoile
tesuturilor periferice si glicerol precursor gluconeogenetic.

- la nivel muscular va fi activata glicogenoliza care va asigura substratul energetic

necesar contratiei.

Catecolaminele intervin în adaptarea organismului la situații de stres acut (răspunsul de

”luptă sau fugă”) sau cronic prin integrarea raspunsurilor tuturor organele cu rol critic în acest
fenomen: creier, ficat, mușchi, sistem cardiovascular și respirator astfel:

- cresc forța și frecvența de contracție a cordului (R β1)

- determina vasodilatație în țesuturile implicate în răspunsul la stres (R β2) promovand

transportul oxigenului și al combustibililor metabolici spre țesuturile implicate în răspunsul la
stres

- determina vasoconstricție periferica în celelalte teritorii (R α1 și α2)

- determina relaxarea musculaturii netede bronșice, gastro-intestinale și genito-urinare

(R β2)

49.CATECOLAMINE: DEGRADARE,EFECTE METABOLICE

Degradarea catecolaminelor

Catecolaminele sunt degradate sub acțiunea a două enzime:

- Catecol-O-metil transferaza (COMT) care catalizează atasarea unei grupări metil la

oxigenul din poziția 3 a nucleului aromatic, grupare -CH3 provenind de la S-adenozil-
metionină,

- Monoaminoxidaza (MAO) care catalizează dezaminarea oxidativă a monoaminelor

(adrenalina și noradrenalina si a serotoninei, etc.)
Produsul final al degradarii, indiferent de calea pe care se desfasoara, este acidul
vanilmandelic (VMA) care se elimină prin urină. Acesta poate fi identificat in cantitati mult
crescute in urina in cazul unui feocromocitom.

50.HORMONI LIPOSOLUBILI :STRUCTURA

RECEPTORILOR, MECANISME DE ACTIUNE
Dintre hormonii liposolubili fac parte trei grupe de compusi cu structuri inrudite si anume:

I. Hormonii steroizi.

Acestia reprezint un grup de compusi proveniti din cholesterol. Ei pot fi clasificati dupa
diferite criterii unul dintre acestea fiind numarul de atomi de carbon:

C 27: vitamina D3 (dehidrocolesterol)

C 21 : cortisolul (glucocorticoid) -corticosuprarenalieni

aldosterolul (mineralocorticoid) -corticosuprarenalieni

progesterona – gonadici

C 19 : androgenii – gonadici

C 18 : estrogenii – gonadici

II. Vitamina A : acidul trans retionoic (RA-forma activa a vitaminei A) si

acidul cis retinoic (RX-forma activa a vitaminei A)

III. Horminii tiroidieni: T3 (tri-iodo-tironina) si

T4( tetra- iodo-tironina sau tiroxina)

B. Receptorii hormonilor liposolubili

Spre deosebire de hormonilor hidrosolubili care necesita receptori transmembranari, hormonii

liposolubili pot traversa membrana celulara.
Receptori pentru HL sunt membri ai unei superfamilii de receptori care au o serie de
caracteristici comune:

- sunt localizati intracelular:

- unii in citoplasma, in forma inactiva

- altii in nucleu, fixati pe ADN (chiar in absenta hormonului).

- majoritatea acestor receptori sunt factori de transcriptie care moduleaza expresia unor
gene

- au proprietatea de a dimeriza. Dupa fixarea hormonului pe receptor, complexul

hormon receptor (HR) dimerizeaza formand homo sau heterodimeri. In aceste forme se pot
lega de ADN.

- au o structura asemanatoare prezentand o serie de domenii functionale comune care se

regasesc la toate tipurile de receptori

Receptorii HL prezinta urmatoarele domenii functionale:

- capatul amino terminal care interactioneaza cu proteine reglatoare

- capatul carboxi terminal unde se gaseste domeniu de legare a hormonului sau a

ligandului

- domeniul de legare la ADN. Acesta prezinta o structura conservata la toti receptorii

care se numeste degete de zinc (vezi figura). Domeniul din ADN la care se leaga receptorul
(prin intermediul degetelor de zinc) se numeste element de raspuns la hormon (hormon
response element - HRE)

- o regiune balama care permite plierea receptorului.

Configuratia degetelor de zinc din zona cu care receptorul hormonilor liposolubili se leaga de
ADN:

Receptorii ptr hormonii liposolubili se clasifica in doua clase: clasa I si clasa II

Receptorii de clasa I sunt: glucocorticoizi, aldosteron, androgeni, estrogeni;

Se gasesc in citoplasma asociati cu proteine numite heat shock proteins (HSP = proteine induse de
stress), care mascheaza domeniul de lagare la ADN. Fixarea hormonului determina disocierea HSP
ccea ce duce la expunerea domeniului de legare la ADN. Complexul hormon–receptor formeaza
homodimeri migreaza in nucleu unde prin intermediul degetelor de zinc “cauta” elementul de
raspuns specific si se fixeaza apoi pe ADN. In urma fixarii complexului HR se poate declansa/bloca
transcriptia unei anumite gene.

Receptorii de clasa II sunt :T3R (tri-iodotironin receptor), RAR (retionoic acid receptor), RXR (cis
retinoic acid receptor).

Acesti receptori sunt sintetizati in citoplasma unde dimerizeaza (homo T3R T3R sau hetero T3R RXR)
si neocupati de hormon migreaza in nucleu. Acolo isi recunosc locul pe ADN (la elementul de raspuns
HRE) unde se fixeaza cu afinitate mare impreuna cu un corepresor, fara a declansa insa transcriptia
(represand de fapt transcriptia genei) si stau in asteptarea hormonului. Fara hormon transcriptia
este inactiva, dar prin fixarea hormonului la receptor acesta din urma isi modifica conformatia. Ca
urmare corepresorul disociaza si permite interactia receptorului cu activatorul fapt ce determina
declansarea transcriptiei.

Mecanismul general de actiune al hormonilor liposolubili

Complexul hormon receptor actioneaza (sub forma de homodimeri sau heterodimeri) la nivel
nuclear prin modularea (inductia sau represia) expresiei anumitor gene activand sau blocand sinteza
proteinelor pe care acestea le codifica.

In urma activarii transcriptiei genice are loc mobilizarea echipamentului de copiere, formarea
complexului de transcriptie si in final sinteza ARNm. Sinteza ARNm va fi urmata de procesul de
translatie care se va finaliza prin sinteza unei proteine specifice.

In cazul represiei genice toate procesele de mai sus sunt blocate.

51.HORMONII CORTICOSTEROIZI :CORTICOSTISOLUL,

EFECTE METABOLICE
Secretia cortisolului (hormon glucocorticoid) este controlata de axul hipotalamo-hipofizar.
Ca raspuns la stresul sever (perioade de foame, solicitare sustinuta, durere, infecție)
hipotalamusul produce hormonul generator de corticotropina (corticotropine releasing
hormone- CRH), care activeaza la nivelul hipofizei secretia de adrenocorticotropina
(ACTH) . ACTH actioneaza asupra glandelor corticosuprarenale stimuland secretia de
cortisol.

Cortisolul nu este depozitat in celule ci este secretat imediat dupa sinteza in sange, unde
circula atasat de proteine transportoare specifice sau de albumina. Ajuns la celulele tinta
cortisolul traverseaza membrana celulara si se fixeaza pe receptori intracelulari. Complexul
cortisol -receptor interactioneaza apoi, la nivel nuclear, cu anumite zone de pe AND numite
cortisol-receptor response element (CRE). In urma acestei interactiuni este promovata
transcriptia genica a unor proteine specifice.Prin urmare cortizolul permite organismului să
răspundă la stres prin actiunea sa asupra unor procese metabolice sau de alta natura astfel:
crește gluconeogeneza, favorizeaza degradarea lipidelor si a proteinelor si are actiune
antiinflamatoare (prin inhibarea fosfolipazei A2).

52.HORMONII CORTICOSTEROIZI:ALDOSTERNOUL,
EFECTE METABOLICE
Aldosteronul
Este un hormon mineralocorticoid a carui sinteza si secretie este controlata de sistemul
renina-angiotensina. Actiunea aldosteronului nu este dictata de ACTH ci de raportul Na+/K+
din sange. Aldosteronul actioneaza asupra rinichiului unde stimuleaza, in principal, retentia
de sodiu si secundar excretia de potasiu, H+, NH4+. Retentia de sodiu antreneaza retentia
osmotica de apa.
Sub actiunea aldosteronului este stimulata sinteza proteinelor/canalelor de sodiu
transmembranare din lumenul tubular.
Sistemul renina-angiotensina:
Rinichiul produce renina ca raspuns la scaderea presiunii sangvine sau a concentratiei ionului
de Na+. Renina (enzima proteolitica produsa de celulele aparatului juxta-glomerular)
actioneaza, in plasma, asupra angiotensinogenului (proteina plasmatica sintetizata la ficat) pe
care il transforma in angiotensina I. Angiotensina I este convertita la angiotensina II sub
actiunea enzimei numita de enzima de conversie (angiotensin converting enzyme-ACE), in
principal la nivel pulmonar. Angiotensina II actioneaza ca hormon sau neurotransmitator
asupra diferitelor organe, determinand modificari care vor avea ca rezultat final restaurarea
tensiunii sangvine si a concentratiei ionului Na+.
La nivelul corticosuprarenalei, a zonei glomerulare, angiotensina II determina secretia de
aldosteron. Cresterea concentratiei sangvine a aldosteronului determina la nivel renal
cresterea retentiei de sodiu si secundar de apa, crescand volumul si presiunea sangvina.
Administrarea inhibitorilor enzimei de conversie este utilizata in tratarea hipertensiunii
arteriale.
Elemente de Fiziopatologie
• Sindromul Cushing este cauzat de excesul cronic de cortisol si determina:
hiperglicemie, proteoliza si lipoliza accentuate. Datorita reglarii prin mecanismului de
feedback concentratiile ACTH si CRH vor diminua in sange
• Insuficienta coticosuprarenaliana (Boala Addison) este cauzata de deficitul de
cortisol si determina: hipoglicemie, astenie, anemie, depresie. Datorita reglarii prin
mecanismului de feedback concentratiile ACTH si CRH vor creste in sange.
• Hiperaldosteronism primar (sindromul Conn) va genera: hipertensiune,
hipernatremie, hipokalemie,
• Deficitul de aldosterone va genera: hiponatremie, reducerea volumului plasmatic si
hipotensiune.

53.HORMONII CORTICOSTEROIZI: SEXUALI,EFECTE

METABOLICE

Androgenii
Sunt sintetizati in principal in zona reticulata. Ei sunt dihidroepiandrosterona si
androstendiona care desi au efect slab, in tesuturile periferice vor fi convertiti la testosterone
si estrogeni cu actiune puternica.

Sinteza hormonilor sexuali de catre gonade

Hormonii sexuali sunt testosteronul, estradiolul si progesterona. Ei au rol in diferențierea
sexuală și reproducere si sunt sintetizati la nivelul testiculelor și a ovarelor.
Sintetiza hormonilor sexuali este controlata de axa hipotalamo-hipofizara astfel: hormonul
eliberator de gonadotropine (gonadotropine releasing hormone-GnRH) stimulează hipofiza
anterioară care secreta hormonul luteinizant (LH) și hormonul stimulator al foliculilor (FSH).
LH stimulează:
- la femeie: sinteza de progesterona si estrogenii de catre corpul galben si ovulatia
- la barbat: sinteza de testosterone la nivelul testiculelor
FSH stimulează:
- la femeie reglează creșterea foliculilor si ovogeneza la nivelul ovarelor precum si
sinteza/secretia estrogenilor
- la barbat spermatogeneza, la nivelul testiculelor si sinteza unei protein care va lega
testosteronul (androgen binding protein-ABP).
Hormonii sexuali circulanti vor inhiba prin mechanism de feedback atat secretia de hormon
hipotalamic cat si cea de gonadotropina hipofizara.
Toti hormonii steroizi sunt metabolizati prin diferite reactii, inclusiv glucurono-conjugare, in
urmacarora rezulta compusi hidrosolubili care pot fi astfel eliminati din organism.

54.HORMONII TIROIDIENI: SINTEZA,EFECTE

METABOLICE
Hormonii tiroidieni (HT) au rolul de a regla procesele estentiale ale tuturor tesuturilor:
metabolism, creștere și diferențiere celulara.

Ei sunt sintetizari de glanda tiroida care produce doi hormoni: T3– triiodotironina si T4–
tetraiodotironina sau tiroxina utilizand ca precursor aminoacidul tirozina. T3 si T4 sunt
structuri a caror activitatea biologică este dependentă de prezența atomilor de iod în nucleul
extern, prin care hormonii se fixează de receptorii intracelulari.

Biosinteza hormonilor tiroidieni este un proces ce se desfasoara in mai multe etape:

- captarea iodului din plasma (sub forma de I-)
- organifierea iodului, proces prin care I este oxidat de la I- la I+ si iodurarea resturilor
de tirozil din tireoglobulina cu formarea de MIT si DIT
- cuplarea resturilor de MIT si DIT cu formarea T3 si T4, atasati de tireoglobulina
- endocitoza tireoglobulinei din colloid in celule, hidroliza proteinei si eliberarea T3 si
T4 in sange.
I+ este utilizat la iodurarea resturilor de tirozina din tireoglobulina rezultand monoiod tirozina
(MIT) sau diiodotirozina (DIT).
Biosinteza hormonilor tiroidieni continuă prin cuplarea fie a unui reziduu MIT cu unul DIT
rezultand un reziduu de triiodotironină (T3), fie a doua reziduuri DIT rezultand un reziduu de
tetraiodotironină (T4).

In etapa urmatoare tireoglobulina continand reziduurile de T3 și T4 trece din colloid in

celulele foliculare prin endocitoza. In celule foliculare, in urma proteolizei lizozomale, din
tireoglobulina sunt eliberati T4 și T3 care este forma activă a hormonului.
Glanda tiroida secreta in principal T4. Tesuturile periferice in special ficatul si rinichiul
deiodineaza T4 si produc aproximativ doua treimi din T3 circulant. Majoritatea tesuturilor
sunt capabile sa preia T4 si sa il converteasca la T3 forma cea mai activa hormonului. T3 este
forma care se leaga de receptori si declanseaza efecte la tesuturile tinta. Alternativ T4 poate fi
degradat la revers T3 (rT3) care este biologic inactive.
Secretia T3 și T4 din tiroglobulină este controlată de asa-numita axa hipotalamo-hipofizara
prin mechanism de feed-back negativ.
Hormonului hipotalamic numit tireotropin releasing hormone (TRH) ajunge la hipofiza
anterioara unde stimulează sinteza de TSH (tiroid stimulating hormon) care va actiona la
nivelul tiroidei unde va accelera sinteza si secretia hormonilor tiroidieni T3 si T4.
Cresterea concentratiei sangvine a T3 si T4 va inhiba eliberarea de TRH la nivelul
hipotalamusului si implicit a secretiei de TSH la nivelul hipofizei anterioare. In consecinta
scaderea nivelelor de TSH va determina o reducere a intregului process de sinteza si secretie
a hormonilor tiroidieni.
Efectele metabolice ale hormonilor tiroidieni au ca rezultat principal stimularea activitatii
metabolice oxidative pentru generarea de energie. Sub actiunea HT creste viteza
metabolismului bazal, rezervele lipidice si glucidice sunt mobilizate si catabolismul
proteinelor accelerat. Hormonii tiroidieni stimulează activitatea Na+, K+ -ATP-azei, iar pe
termen lung cresc sinteza acesteia. Activarea ATP-azei duce la creșterea hidrolizei ATP-ului
urmată de scăderea nivelului intracelular al acestuia, stimuland oxidarea combustibililor
metabolici. Prin cuplarea cu lanțul respirator se generează ATP suplimentar, dar și căldură,
contribuind la procesul de termogeneză. Hormonii tiroidieni sunt implicati in diviziunea si
diferentiere celulara in principal in sistemul nevos si cel scheletic.
Elemente patologice
Deficitului de iod are urmari diferite astfel:
- la fetus si noul nascut produce intarziere in dezvoltarea mentala, diminuarea greutatii
la nastere, cresterea mortalitatii perinatale;
- la adult determina aparitia gusei, cu posibilitatea de nodularizare.
Hipotiroidia (mixedem) caracterizata de lipsa sau deficitul actiunii hormonilor tiroidieni are
efecte asupra tuturor metabolismelor:
Tiroidite (strumite) sunt procese inflamatorii/infectioase aparute la un subiect cu tiroida
anterior normala. Cu timpul capacitatea glandei tiroide de a produce hormoni tiroidieni este
afectată și ddetermina o scădere treptată a funcției și, eventual, la o tiroida inactivă
(hipotiroidism).
Excesul de hormoni tiroidieni determina aparitia unor afectiuni numite si tireotoxicoze.
Cea mai frecventa cauza a hipertiroidismului este Boala Grave, considerata o boală
autoimună care afectează tiroida. Imunoglobuline tireostimulante actioneaza la nivelul
receptorului TSH, pe care ilactiveaza. Semnele și simptomele hipertiroidismului pot include
iritabilitate, slăbiciune musculară, probleme de somn, bătăi rapide ale inimii, toleranță slabă
la căldură, diaree și pierdere în greutate neintenționată.

55.HORMONII TIROIDIENI: DEGRADARE, EFECTE

METABOLICE

Degradare hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt degradati in principal prin indepartarea iodului (deiodinare), în ficat,
rinichi, mușchi și alte țesuturi. In urma deiodinarii compusii rezultati isi pierd activitatea
biologică si sunt convertiti la produși excretabili. În diferite țesuturi,in urma degradarii, T4
este deiodat, generând T3, care este forma activă a hormonului.
Efectele metabolice ale hormonilor tiroidieni au ca rezultat principal stimularea activitatii
metabolice oxidative pentru generarea de energie. Sub actiunea HT creste viteza
metabolismului bazal, rezervele lipidice si glucidice sunt mobilizate si catabolismul
proteinelor accelerat. Hormonii tiroidieni stimulează activitatea Na+, K+ -ATP-azei, iar pe
termen lung cresc sinteza acesteia. Activarea ATP-azei duce la creșterea hidrolizei ATP-ului
urmată de scăderea nivelului intracelular al acestuia, stimuland oxidarea combustibililor
metabolici. Prin cuplarea cu lanțul respirator se generează ATP suplimentar, dar și căldură,
contribuind la procesul de termogeneză. Hormonii tiroidieni sunt implicati in diviziunea si
diferentiere celulara in principal in sistemul nevos si cel scheletic.