3.

METABOLISMUL LIPIDELOR
Lipidele reprezint forma principal de stocare de energie pentru animalele
superioare, fiind depozitate ndeosebi sub form de trigliceride n esutul adipos.
Valoarea lor caloric este de dou ori mai mare fa de celelalte forme de stocare de
energie (glicogenul, de exemplu), reprezentnd principala form de energie pentru
animalele care migreaz sau hiberneaz. Organismul animal trebuie s preia prin
aport alimentar o cantitate minim de lipide pentru a acoperi necesarul unor acizi
grai eseniali, vitamine liposolubile (care nu pot fi sintetizate n msur adecvat n
organism) i factori lipotropi (mezoinozitol, colin).
Lipidele ndeplinesc rolul de izolatori mecanici, electrici i termici participnd
totodat la structura membranelor celulare i intracelulare.
Unii hormoni, carotenoidele, vitaminele liposolubile sunt vehiculate n
organismul animal cu ajutorul complexelor lipoproteice hidrofobe.
Multe glucide aduse prin aport alimentar sunt transformate n lipide, acizii
grai fiind o surs important de energie pentru unele esuturi unde pot fi utilizai ca
substrat energetic n locul glucidelor.
3.1. Digestia i absorbia lipidelor
O particularitate a digestiei i absorbiei lipidelor este aducerea lor n stare
emulsionat prin intervenia srurilor biliare conjugate deversate cu bila n duoden,
dar i a unor lipide polare (de exemplu fosfolipidele). Emulsionarea este necesar
datorit insolubilitii lipidelor n ap i lichidele din organism, asigurnd totodat i
ncorporarea lor ntr-o form absorbabil prin peretele intestinal.
Lipidele emulsionate sunt scindate hidrolitic sub aciunea unor lipaze
pancreatice specifice la monogliceride, acizi grai liberi, componente alcoolice
(steroli, glicerol): lipaze pentru trigliceride, colesterolesteraza pentru esterii
colesterolului, fosfolipaze pentru fosfolipide.
Trigliceridlipaza pancreatic scindeaz hidrolitic legturile esterice din poziiile i
' ale trigliceridelor:
H2C O CO

R1

H C O CO

R2 + HOH

' H2C O CO

R3

H2 C OH
HC

O CO

H2 C O CO

H2 C OH
HC O CO

R2 + R1

COOH

H2 C O CO R3
, -Diglicerid

H2C OH
R2 + HOH
R3

HC O CO

R2 + R3

COOH

H2C OH
-Monoglicerid

Lipoliza are loc n intestinul subire iar acizii grai rezultai se gsesc sub form de
sruri de sodiu datorit reaciei acestora cu bicarbonaii alcalini din sucul pancreatic:
1

R-COOH +NaHCO 3 RCOONa + H2CO3

Srurile alcaline ale acizilor grai astfel formate contribuie i ele la
emulsionarea lipidelor nc nedigerate. Hidroliza fosfolipidelor are loc n tractul
digestiv unde acioneaz fosfolipaze pancreatice cu specificitate carboxiesterazic.
Astfel, lecitinele pot fi scindate hidrolitic n prezena fosfolipazei A2 la lizolecitine
care au proprieti tensioactive i care contribuie i ele la emulsionarea lipidelor nc
nedigerate:
R1
R2

CO O CH2

H2O

CO O CH

H 2C O

P O CH2

CH2

N(CH3)3

OR2 COOH
R1

CO O CH2

HO CH

H2C O

P O CH2

CH2

N(CH3)3

O-

Steridele sunt scindate hidrolitic sub aciunea catalitic a sterolesterhidrolazelor

pancreatice, cum este de exemplu colesterolesteraza:
H2O
Sterol

Sterida
R COOH

Absorbia intestinal a lipidelor are loc atunci cnd agregatele micelare ating
diametre de aproximativ 5 nm. n enterocite are loc un proces de resintez a lipidelor
iniiale cu formarea trigliceridelor, fosfolipidelor, sterolilor esterificai. Aceste lipide
se asociaz apoi cu proteine plasmatice i formeaz particule lipoproteice denumite
chilomicroni. Aceste particule trec apoi n sistemul limfatic i de aici n circulaia
sanguin. Acizii grai inferiori care se gsesc n grsimile din lapte ptrund n
organism prin sistemul portal hepatic.
3.2. Catabolismul acizilor grai n organismele animale
Principala cale de degradare oxidativ a acizilor grai care rezult prin
hidroliza lipidelor exogene sau a celor endogene este -oxidarea care are loc la
nivelul mitocondriilor. Ca procese minore de catabolizare a acizilor grai care au loc
la nivelul ribozomilor sunt -oxidarea i -oxidarea.
2

Prin -oxidare acizii grai superiori sunt decarboxilai oxidativ n prezena

unor peroxidaze specifice, iar intermediarii aldehidici care rezult sunt oxidai mai
departe la acizii grai imediat inferiori, cu numr impar de atomi de carbon.
Prin -oxidare acizii grai sunt degradai oxidativ cu desprinderea unui
fragment de doi atomi de carbon sub form de acetat activat (acetil-coenzima A). Prin
repetarea acestui proces de mai multe ori, acizii grai sunt convertii total n acetilcoenzima A.
Prin -oxidare, acizii grai superiori sunt transformai n acizi dicarboxilici,
prin oxidare la nivelul gruprii metil terminale . Cile de catabolizare ale acizilor
grai sunt ilustrate n schema 3.1:
CH3

(CH2)n

CH2

CH2

COOH
CO2

CH3
HOOC

(CH2)n

CH2

CH2

COOH

CH3

COOH

-oxidare

(CH2)n

CH2

COOH

-oxidare

CH3

(CH2)n

COOH

-oxidare

Schema 3.1. Cile de catabolizare ale acizilor grai

3.2.1.-Oxidarea acizilor grai saturai
Activarea acizilor grai.Reacia de activare a acizilor grai cu formarea legturii
tioesterice ntre gruparea carboxil a acidului gras i gruparea -SH a coenzimei A are
loc extramitocondrial (pe faa citosolic a mitocondriilor) i este catalizat de acidgras-tiokinaze:
RCOOH+ CoASH +ATP R-CO ScoA +AMP +PPi
Acilcoenzimele A obinute sunt compui macroergici i reprezint forma prin care
acizii grai particip la toate procesele metabolice, fie anabolice, fie catabolice.
-Oxidarea are loc n mitocondrii, ns derivaii acil~CoA nu pot strbate
membrana mitocondrial. Transferul resturilor acil este mijlocit de o biomolecul
numit carnitin i a dou aciltransferaze, una pe faa extern i alta pe cea intern a
membranei. Deci trecerea resturilor acil prin membrana mitocondrial se face sub
form de acil-carnitin :

R
C O
O

OH

R C~S

CoA + (CH3)3N

CH2
Acil-coenzima A

COO-

CH

CH2

(CH3)3N

CH2

CoASH

Carnitina

COO-

CH

CH2

Acil-carnitina

Resturile acil din acil-carnitin se cupleaz din nou cu coenzima A dup strbaterea
membranei mitocondriale:
GTP
Acil-carnitina + CoASH

R CO ~SCoA + Acil-coenzima A + Carnitina

GDP+Pi

Reacia are loc n prezena enzimelor carnitin acil-transferaza II i coenzimei

A-ligaz i este dependent de GTP ca furnizor de energie.
Acizii grai activai sub form de acil-coenzima A devin substratul unui sistem
complex de oxidare care este situat n interiorul mitocondriilor.
Calea -oxidrii acizilor grai a fost elucidat de Lynen i colaboratorii i
cuprinde o secven repetitiv de patru reacii i anume: a. dehidrogenare sub
aciunea FAD b. adiie de ap (hidratare) c. dehidrogenare sub aciunea NAD+ d.
tioliza prin reacia cu coenzima A.
n prima etap , acil-tioesterul acidului gras cu coenzima A sufer o ,dehidrogenare enzimatic sub aciunea unei acil-CoA dehidrogenaze pentru a forma
trans-,-enoil-coenzima A:
FAD
O
R CH2

CH2

Acil~CoA

C ~SCoA

R CH CH C ~SCoA
FADH2

- Enoil - CoA

Etapa urmtoare este adiia la dubla legtur a unei molecule de ap ntr-o reacie
stereospecific i reversibil n prezena enoil-CoA-hidratazei pentru a forma hidroxiacil-coenzima A:

H2 O

O
R CH CH C ~SCoA

O
R CH CH2

H2 O

- Enoil - CoA

C ~SCoA

OH
- Hidroxiacil- CoA

n continuare gruparea hidroxil din -hidroxiacil-coenzima A este oxidat la

gruparea ceto cu formarea -cetoacil-coenzimei A:
NAD+
O
R CH CH2

C ~SCoA

OH

R C CH2
NADH+H+

- Hidroxiacil- CoA

C ~SCoA

O
-Cetoacil-CoA

Enzima care catalizeaz aceast reacie este NAD +-L--hidroxi-acil-CoA

dehidrogenaza .
n continuare --cetoacil-coenzima A sufer o scindare prin interaciune cu o a doua
molecul de coenzim A n prezena acetilcoenzimei A acetiltransferazei ( sau
tiolazei ) cnd se formeaz un mol de acid gras activat mai mic cu doi atomi de
carbon i un altul de acetil-coenzim A (fragment de doi atomi de carbon, C2):
O
O
R C CH2

CoASH

C ~SCoA

R C ~ SCoA
Acil-CoA
O

CH3 C ~ SCoA
Acetil-CoA

-Cetoacil-CoA

Tiolaza care catalizeaz aceast reacie are o specificitate pentru anumite

lungimi ale catenelor de acizi grai.
Lanul acilcoenzim A mai scurt cu doi atomi de carbon ncepe un nou ciclu
repetitiv de degradare oxidativ format din cele patru reacii (dehidrogenare,
hidratare, dehidrogenare i scindare tiolitic) pn la transformarea total a acizilor
grai activai dup un proces n spiral numit helixul lui Lynen.
Pornind de la un acid gras saturat activat cu n atomi de carbon (C n), prin calea
-oxidrii rezult n/2 moli de acetilcoenzim A. Astfel, o molecul de acid palmitic
(16:0) activat este convertit n final prin parcurgerea a 7 spire Lynen, deci de 7 ori
cele patru etape ale -oxidrii, n 8 molecule de acetil-coenzim A, iar dintr-o
molecul de acid stearic (18:0) rezult 9 molecule de acetil-coenzim A.
Ecuaia global pentru fiecare ciclu de reacie este:
5

CnAcilCoA +FAD +NAD+ +H2O+CoA Cn-2AcilCoA +FADH2+NADH +H +

Fiecare molecul de FADH 2 genereaz dou molecule de ATP, iar la oxidarea unei
molecule de NADH rezult formarea a trei molecule de ATP. Prin oxidarea unui mol
de acetilcoenzim A n ciclul ATC se formeaz 12 moli de ATP.
Calculul stoechiometric al degradrii oxidative a acidului palmitic activat care
solicit 7 cicluri de reacie este:
Palmitoil-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + 7 H 2O 8 acetil-CoA + 7 FADH
+7H++7NADH
Bilanul energetic n acest caz este:
7 spire x 5 = 35 moli ATP
8 moli Acetil-CoA x 12 = 96 moli ATP
Total = 131 moli ATP
Deoarece pentru activarea acidului palmitic sunt consumate dou legturi
macroergice atunci beneficiul net n ATP este de 129 moli.
3.2.2. -Oxidarea acizilor grai nesaturai
Prima etap n degradarea oxidativ a acizilor nesaturai este activarea acestora
dup care -oxidarea decurge normal prin desprinderea succesiv de molecule de
acetil-coenzima A pn n vecintatea legturii duble cu o configuraie cis. EnoilCoA izomeraza catalizeaz o deplasare reversibil a dublei legturi de la configuraia
- cis la configuraia - trans. Reaciile care au loc n continuare sunt asemntoare
cu acelea din calea -oxidrii acizilor grai saturai n care - trans-enoil-CoA este
substratul obinuit. Astfel, prin hidratare se obine -hidroxiacil-CoA care este
convertit apoi la -ceto-acil-CoA, procesul continund pn la completa catabolizare
a acidului gras respectiv.
Aa de exemplu, -oxidarea acidului oleic (18:1, 9c) activat este prezentat n
schema 3.2.:

CH3

(CH2)7

CH CH

(CH2)7 CO ~ SCoA
Oleil ~ CoA
3 CH3

CH3

(CH2)7

CH CH

CO ~ SCoA

CH2 CO ~ SCoA
Acid - nesaturat

izomerizare
CH3

(CH2)7

CH2 CH CH CO ~ SCoA
Acid - nesaturat
H2 O

CH3

(CH2)7

CH2 CH

NAD+

CH2

CO ~ SCoA

OH
-Hidroxi-acil ~ CoA
NADH2

CH3

(CH2)7

CH2 C
O

CH2

CO ~ SCoA

-Ceto-acil ~ CoA
CoASH

CH3 (CH2)8 CO ~ SCoA + CH3 CO ~ SCoA

Caprinoil ~ CoA
Acetil ~ CoA
5 CH3

CO ~ SCoA

Schema 3.2. -Oxidarea acidului oleic (18:1, 9c) activat

Acizii grai cu numr impar de atomi de carbon sunt degradai oxidativ n acelai mod ca
acizii grai cu numr par de atomi de carbon, ns produii finali n urma scindrii tiolitice sunt
acetil-CoA i propionil-CoA. Acesta din urm este convertit la succinil-CoA, care este un substrat
pentru ciclul ATC.

3.2.3. Utilizarea acetilcoenzimei A

Acetilcoenzima A este utilizat nu numai n scop energetic, dar i ca precursor
biosintetic pentru corpii cetonici i acizii grai proprii fiecrui organism, pentru
colesterol i derivaii steroidici derivai de la el. Acetilcoenzima A este implicat i
7

ntr-o serie de reacii de acetilare cum este cea a biosintezei acetilcolinei care este un
neurotransmitor:
HO

(CH2)2
Colina

CH3

CO

+
N(CH3)3 + CH3

SCoA

CO

Acetil-CoA
O

+
N(CH3)3 + CoA-SH

(CH2)2
Acetilcolina

n schema 3.5. se red formarea acetilcoenzimei A i utilizarea lui n organismul

animal:
Ciclul ATC
Glucide
Lipide
Protide

Acetil coenzima A

Acizi
grasi

Lipide

Colesterol

Acizi
biliari

Corpi
cetonici
Hormoni
steroidici

Provitamina
D3

Schema 3.5.Formarea acetilcoenzimei A i utilizarea lui n organismul animal

3.3.Metabolismul corpilor cetonici.Formarea corpilor cetonici (cetogeneza) i

cetoliza
Sub denumirea de corpi cetonici se nelege:
- acidul acetilacetic:

CH3

- acidul -hidroxibutiric:

CO

CH3

CH2

COOH

CH CH2

COOH

OH
- acetona:

CH3

CH3

Biosinteza corpilor cetonici cetogeneza are loc n ficatul multor vertebrate

care au echipamentul enzimatic necesar pentru a devia unele molecule de acetil-CoA
provenite din oxidarea acizilor grai sau a piruvatului pentru a forma corpii cetonici
care sunt transportai prin intermediul sngelui la esuturile periferice. Aici ei pot fi
convertii la acetilcoenzim A care poate fi oxidat pe calea ciclului ATC.
8

Acidul -hidroxibutiric se biosintetizeaz prin hidrogenarea enzimatic a acidului

acetilacetic:
NADH+H+
CH3

CO CH2

COOH

CH3

COOH

OH

NAD+

Acidul acetilacetic

CH CH2

Acid -hidroxibutiric

Prin decarboxilarea acidului acetilacetic se formeaz acetona:

CH3

CO CH2

COOH

CH3
CO2

Acidul acetilacetic

CO CH3

Acetona

Cea mai mare parte a acetoacetil-CoA rezult din condensarea a dou molecule de
acetil-coenzim A sub aciunea unei tiolaze (acetil-CoA acetiltransferaz):
CH3

CO ~ SCoA + CH3

Acetil-CoA

CO ~ SCoA

CH3
CoASH

Acetil-CoA

CO CH2

CO ~ SCoA

Acetoacetil-CoA

Acetoacetil-CoA se condenseaz cu o nou molecul de acetil-CoA sub

aciunea HMG-CoA-sintetazei i se formeaz -hidroxi--metilglutaril CoA (HMGCoA). n continuare HMG-CoA este deacilat n prezena unei HMG-CoA-liaze
specifice i d acidul acetilacetic liber i acetil-CoA:
H2O
CH3

CO CH2

CO ~ SCoA + CH3

Acetoacetil-CoA

CO ~ SCoA

Acetil-CoA

CoASH

CH3
HOOC

CH2

C CH2

CO ~ SCoA

OH
HMG CoA
CH3

CO ~ SCoA

HOOC CH2 CO CH3

Acid acetilacetic

Corpii cetonici care rezult din reaciile prezentate mai sus difuzeaz n afara
celulelor hepatice n snge pentru a fi transportate la esuturile periferice. Aici acidul

acetilacetic este activat la acetoacetil-CoA printr-o reacie de schimb cu

succinil~CoA care este un intermediar al ciclului ATC:
Succinil ~ CoA
CH3

CO

CH2

COOH

Acidul acetilacetic

CH3
Acid succinic

CO CH2

CO ~SCoA

Acetoacetil ~ CoA

Acetoacetil-CoA este scindat tiolitic la acetil~CoA:

CH3COCH2CO~SCoA + CoASH 2 CH3CO~SCoA
Acetoacetil~CoA
Acetil~CoA
Acetilcoenzima A este oxidat n continuare n ciclul ATC i catena de respiraie.
Pentru unele esuturi cum ar fi muchiul inimii i cortexul renal, acidul acetilacetic
este un combustibil major folosit de preferin n locul glucozei. Creierul se poate
adapta la utilizarea acidului acetilacetic n timpul diabetului sau n stare de inaniie,
dei combustibilul preferat este glucoza. Aa cum s-a mai menionat, ficatul nu poate
metaboliza corpii cetonici n lipsa unui echipament enzimatic adecvat (lipsa unei
CoA transferaze specifice).
Biosinteza corpilor cetonici n ficat crete atunci cnd disponibilitile de
glucoz scad, cum ar fi n diabet, foame, gestaie trzie. Urmarea acestui deficit de
glucoz este punerea n circulaie de acizi grai liberi prin amplificarea lipolizei n
detrimentul lipogenezei la nivelul esutului adipos. n ficat, acizii grai liberi sunt
activai la acil~CoA i pot fi utilizai sub aceast form n biosinteza trigliceridelor n
citosol sau sunt catabolizai pe calea -oxidrii n mitocondrii. Dac ns concentraia
malonil~CoA este mic, aa cum este cazul n cetogenez, atunci este favorizat calea
-oxidrii acizilor grai activai la acil-CoA.
Dac predomin scindarea trigliceridelor, este favorizat i utilizarea acetilCoA pentru biosinteza corpilor cetonici n defavoarea intrrii sale n ciclul ATC. n
diabet de exemplu, acidul oxalilacetic necesar condensrii cu acetil-CoA n ciclul
ATC este folosit predominant pentru biosinteza glucozei. Deci utilizarea acetil-CoA
pentru cetogenez sau n ciclul ATC depinde de disponibilitile de acid oxalilacetic.
O privire de ansamblu asupra reglrii cetogenezei este redat n schema 3.6.:
Trigliceride
n esutul
adipos
(lipoliz)

Sintez de
trigliceride
(citoplasm)
Acizi grai
liberi
(n plasm)

Acil ~ CoA
(ficat)
-oxidare
(mitocondrii)

Acetil ~ CoA
Cetogenez

Schema 3.6.Reglarea cetogenezei

10

Ciclul ATC

3.4. Anabolismul acizilor grai n organismele animale

Sinteza de acizi grai pornete de la acetil-coenzima A care provine din
catabolizarea glucozei la piruvat i decarboxilarea oxidativ a acestuia din urm i
const dintr-un ansamblu de reacii care este diferit de cel ntlnit n catabolismul
acizilor grai. Biosinteza acizilor grai este localizat n principal n hepatocite,
adipocite i glanda mamar, iar ncorporarea lor n trigliceride reprezint o form
indirect de depozitare a excesului de glucide provenite din alimentaie. Sinteza
acizilor grai are loc n citosol spre deosebire de catabolismul lor care se produce n
mitocondrii. Acid-gras-sintetazele reprezint sisteme multienzimatice complexe
asociate cu un singur lan polipeptidic i care catalizeaz setul de reacii caracteristic
biosintezei acizilor grai. n catabolismul acizilor grai o astfel de asociere a
enzimelor de degradare nu exist. O alt caracteristic a sintezei acizilor grai o
constituie existena unei proteine transportoare de grupri acil (acyl carrier protein
ACP), care prin gruprile sale tiolice leag covalent intermediarii specifici fiecrei
etape din biosinteza lor. Intermediarii caracteristici catabolismului acizilor grai sunt
legai printr-o legtur macroergic de coenzima A. Complexul acid-gras-sintetaz
catalizeaz reaciile specifice elongrii lanului de acid gras pn la formarea acidului
palmitic (16:0), urmnd ca alte sisteme enzimatice s asigure elongarea mai
departe,inclusiv inseria dublelor legturi.
Exist mai multe ci de sintez a acizilor grai i anume:
biosinteza de novo a acizilor grai.
biosinteza acizilor grai superiori n organismele animale sau elongarea.
biosinteza acizilor grai nesaturai n organismele animale.
3.4.1.Biosinteza de novo a acizilor grai
Biosinteza de novo a acizilor grai are ca punct final obinerea acidului palmitic,
ficatul avnd un rol important n aceast sintez. Acetil~CoA necesar sintezei de
novo a acizilor grai rezult din acidul piruvic n matricea mitocondrial n decursul
degradrii glucozei (glicoliz). Deci acetil~CoA trebuie s fie transferat din
mitocondrie n citosol, sediul sintezei de novo a acizilor grai. Membrana intern a
mitocondriilor nu are permeabilitate pentru acetil~CoA, iar transferul acesteia n
citosol se realizeaz prin intermediul citratului.
Biosinteza malonil~CoA. Acetil~CoA carboxilaza este enzima care catalizeaz
carboxilarea acetil~CoA la malonil~CoA i care reprezint prima etap n biosinteza
acidului gras:
ATP
CH3

CO ~ SCoA + HCO-3

HOOC
ADP+Pi
11

CH2

CO ~SCoA

AcetilCOA carboxilaza conine ca grupare prostetic biotina iar reacia se

desfoar n dou etape:
a. Biotin-enzima +ATP +HCO3- carboxi-biotin-enzima +ADP +Pi
b. Carboxi-biotin-enzim + acetil~CoA malonil~CoA + biotin-enzima
Etapa reglatoare a biosintezei acizilor grai este reprezentat de carboxilarea
acetil~CoA, acetil~CoA carboxilaza fiind convertit de la un protomer inactiv
enzimatic la un polimer filamentos activ n prezena citratului. Palmitoil~CoA inhib
activitatea acetil~CoA carboxilazei.
Faza de alungire n biosinteza acizilor grai ncepe cu formarea acetilAGS
(acetilacid grassintetaz) i malonilAGS n prezena acetil transacilazei i
respectiv maloniltransacilazei:
O

CH3 C ~ SCoA + AGS

O
HOOC CH2 C ~ SCoA + AGS

CH3 C ~ S AGS + CoASH

O
HOOC CH2 C ~ S AGS + CoASH

n continuare are loc cuplarea acetilAGS i malonilAGS n prezena acetoacetil respectiv cetoacil-sintetazei ,cu formarea acetoacetilAGS, reacie care
presupune o decarboxilare:
O
CH3

C~S

O
AGS + HOOC CH2

O
CH3

C~S

AGS

AGS

SH

CO2

C CH2 C ~ S AGS
Acetoacetil ~ AGS

Acid gras sintetaza (AGS) cuprinde dou grupri tiolice, una fiind furnizat de
proteina transportoare de acil (ACP) i care fixeaz ca tioesteri intermediarii acil iar
cealalt aparine unui rest cisteinil din -cetoacil-sintetaz.
Urmtoarele etape n sinteza acidului gras convertesc gruparea ceto de la C3 la
o grupare metilen. Astfel, acetoacetilAGS este redus n prezena -cetoacilreductazei la -hidroxi-butiril-AGS (un -hidroxi-acil-derivat):

12

CH3

C CH2

C~S

NADPH+H+
AGS

CH3
NADP+

Acetoacetil ~ AGS

OH

C CH2
H

C~S

AGS

-Hidroxibutiril ~ AGS

Aceast reacie reflect principiul general c n reacii de biosintez se

consum NADPH n timp ce n reaciile din care rezult energie se formeaz NADH.
n continuare, -hidroxi-acil derivatul obinut n etapa precedent este deshidratat n
prezena unei -hidroxi-acil-dehidrataze i rezult , -enoil-derivatul corespunztor:

CH3

OH

C CH2
H

C~S

O
AGS

CH3 CH CH
H2 O

-Hidroxibutiril ~ AGS

C~S

AGS

-Butenoil ~ AGS

Reducerea , -enoil-derivatului are loc n prezena unei enoil-reductaze avnd

NADPH drept coenzim cnd rezult o caten de acid gras saturat, un acil derivat:
NADPH+H+
O
CH3 CH CH

C~S

O
AGS

-Butenoil ~ AGS

CH3
NADP+

CH2

CH2

C~S

AGS

Butiroil ~ AGS

Dac complexul enzimatic este specific acidului butiric (4:0) atunci ultima
etap a acestui proces const n detaarea hidrolitic a acidului butiric n prezena
butiroil-tioesterazei:
O

H2O

CH3 CH2 CH2 C ~ S AGS

Butiroil ~ AGS

O
CH3 CH2 CH2 C OH+ AGS
Acid butiric

Dac complexul enzimatic este specific unui acid gras superior acidului butiric
atunci restul butiroil (sau acil) este transferat pe gruparea tiolic corespunztoare
restului cisteinil din -cetoacilsintetaz; restul malonil este transferat pe gruparea
tiolic a ACP (care fixeaz de asemenea i tioesterii intermediari acili). Procesul se
reia prin secvena de condensare a restului malonil~ACP cu derivatul acil-Scetosintetaz pn la atingerea catenei pentru care este specific complexul enzimatic,
13

n final obinndu-se acidul gras prin scindarea hidrolitic n prezena unei

tioesteraze. Acizii grai sunt activai apoi n prezena ATP i coenzimei A, fiind
utilizai n biosinteza de lipide iar o parte din ei ajung n fraciunea circulant din
snge.
Bilanul stoechiometric al sintezei de acid gras:
Acetil~CoA + 7 malonil~CoA + 14 NADPH + 7 H + Acid palmitic (16:0) + 8
CoASH + 7CO2 + 7 H2O + 14 NADP+
Complexul acid gras sintetaz la mamifere este reprezentat de un lan
polipeptidic care este pliat n trei domenii unite prin zone flexibile:
a. domeniul I conine enzimele: acetil transferaza, maloniltransferaza i betacetoacilsintetaza.
b. domeniul II conine proteina transportoare de acil (ACP), -cetoacil reductaza,
dehidrataza i enoil reductaza.
c. domeniul III conine tioesteraza.
Avantajul unui singur lan polipeptidic specific complexului acid gras sintetazei este
coordonarea n sinteza diferitelor enzime componente unite covalent ntre ele.
3.4.2.Biosinteza acizilor grai superiori sau elongarea
Biosinteza acizilor grai cu lanuri mai lungi este localizat n cazul
eucariotelor la nivelul mitocondriilor avnd ca precursor biosintetic acidul palmitic.
Sistemele enzimatice localizate n microzomi catalizeaz adugarea succesiv a dou
uniti de carbon (provenite din malonil~CoA) la captul carboxil al acizilor grai
activai sub form de acil-coenzim A, fiecare condensare fiind succedat de un set
de 4 reacii i care urmeaz calea invers -oxidrii (a se vedea i schema 3.8.).
La mamifere prevaleaz elongarea acizilor grai n prezena unui complex
multienzimatic care catalizeaz condensarea dintre acidul gras preexistent cu unitatea
C2 furnizat de malonil ~ CoA (prin decarboxilarea acestuia din urm). Elongarea
mitocondrial care funcioneaz n principiu prin calea invers -oxidrii i care
folosete malonil~CoA ca donor de unitate C2 are o importan mai mic.

14

R C ~ SCoA + HOOC CH2 C ~ SCoA

Acil ~ CoA
Malonil ~ CoA
CoASH

CO2
O

R C CH2 C ~ SCoA
-Ceto-acil ~ CoA
NADPH+H+
NADP+
O
R CH CH2

C ~ SCoA

OH
-Hidroxi-acil ~ CoA

R CH CH C ~ SCoA
Enoil ~ CoA
NADPH+H+
NADP+
O
se continu
procesul

R CH2 CH2 C ~ SCoA

Acil ~ CoA

Schema 3.8. Biosinteza acizilor grai superiori (C1824) prin elongarea acizilor
grai inferiori (C1216).
3.4.3.Biosinteza acizilor grai nesaturai
Sistemele microzomiale din hepatocitele i adipocitele mamiferelor au
capacitatea de a introduce duble legturi n catena de acetil~CoA. Astfel, n conversia
stearil~CoA la oleil~CoA este implicat o enzim numit oxidaz, care utilizeaz
oxigen molecular n prezena NADPH+H+:
NADPH+H+
O
CH3

(CH2)7

CH2 CH2 (CH2)7

Stearil ~ CoA

C ~ SCoA

O
CH3

(CH2)7

O2

CH CH (CH2)7
Oleil ~ CoA

NADP+

2 H2 O

C ~ SCoA

Acizii linoleic (18:2) i linolenic (18:3) nu pot fi obinui de mamifere folosind

ca precursor biologic acidul oleic (18:1) de exemplu. Acizii linoleic i linolenic sunt

15

doi acizi grai eseniali care sunt precursori pentru sinteza altor acizi grai nesaturai
i care trebuie obinui din alimente.
3.4.4.Controlul metabolismului acizilor grai
Unul din factorii de reglare ai biosintezei acizilor grai l reprezint
concentraia citratului n citosol. Aceast concentraie este dependent de
concentraia acetil~CoA i cea de ATP, citratul stimulnd acetil~CoA carboxilaza
care catalizeaz reacia de iniiere a biosintezei acizilor grai i anume sinteza
malonil~CoA. O concentraie mare de citrat arat c pentru biosinteza acizilor grai
exist un disponibil de ATP i uniti C2 (sub form de acetil~CoA). Similar
glicogensintetazei, activitatea acetil~CoA carboxilazei poate fi blocat prin
fosforilare. Astfel, o concentraie sczut de glucoz n snge are ca rezultat
eliberarea de glucagon, iar acesta induce n mai multe etape formarea mesagerului
secundar AMPC care activeaz proteinkinaza (enzima de fosforilare) i care n final
duce la blocarea activitii acetil~CoA carboxilazei. Insulina este din contr un
activator al acetil~CoA carboxilazei i induce biosinteza acizilor grai.
Cnd concentraia de acizi grai este mare exist implicit i o abunden de
palmitoil~CoA care inhib transportul citratului de la mitocondrie la citosol (facilitat
de translocaz).
Exist mai muli factori care regleaz catabolizarea acizilor grai i anume:
acetil~CoA inhib tiolaza, iar NADH inhib 3-hidroxiacil~CoA dehidrogenaza
(enzime din calea -oxidrii)
malonil~CoA inhib carnitin acil-transferaza I i deci accesul acil~CoA la matricea
mitocondrial este mpiedicat.
n nfometare, glucagonul i adrenalina activeaz trigliceridlipaza din celulele
adipoase care va duce implicit la creterea concentraiei acizilor grai liberi n snge
ce pot fi utilizai ca material energogen de ctre diferite esuturi (cu excepia
hematiilor i creierului).
Insulina promoveaz biosinteza acizilor grai n condiiile unei abundene de
glucide i a unui nivel sczut de acizi grai.
Controlul pe termen lung al metabolismului acizilor grai numit i control de
adaptare are n vedere n primul rnd vitezele de sintez i degradare a enzimelor care
particip la sinteza acizilor grai.
3.5.Metabolismul gliceridelor
3.5.1.Metabolismul glicerolului
Pentru ca glicerolul s poat fi ncorporat n gliceride i glicerofosfolipide, el
trebuie s fie mai nti activat prin fosforilare la glicerol- fosfat n prezena glicerolkinazei:

16

ATP
CH2OH

H2 C OH

H C OH

HC OH

H2C OH

H2 C O

ADP

Glicerol

Glicerol-3- P

Glicerolul liber se formeaz prin scindarea hidrolitic a trigliceridelor n prezena

triglicerid-lipazelor. Glicerolul liber format n celulele adipoase nu poate fi fosforilat
la glicerol- fosfat deoarece glicerol-kinaza este absent n esutul adipos; acest
glicerol liber de origine adipocitar ajunge n ficat dup o prealabil difuzie n snge.
Dihidroxiacetonfosfatul, intermediar n glicoliz, poate fi convertit de
asemenea la glicerol fosfat prin reducerea sa n prezena NADH + H + ntr-o reacie
reversibil:
NADH+H+
H2C OH

H2 C OH

C O

HC OH

H2 C O

H2 C O

NAD+

Dihidroxiacetonfosfat

Glicerol-3- P

n schema 3.11. se red metabolismul glicerolului.

Aa cum se observ din schema de mai jos, glicerolfosfatul poate fi utilizat n
urmtoarele direcii: a. sinteza de glicerofosfolipide i trigliceride b. obinere de
energie prin oxidare la bioxid de carbon i ap (este un substrat pentru glicoliz dup
conversia la dihidroxiacetonfosfat) c. obinere de glucoz prin gluconeogenez.

CH2 OH

Glicerofosfolipide

HC OH

Trigliceride
ATP

H2C OH

H2 C OH
Glicerol

ADP
Trigliceride

HC OH
H2C O P
Glicerol-3-fosfat

CO2 + H2O
+ Energie

Glicerofosfolipide
NAD+

NADH+H+

H2C OH
C O

Glucoza

H2 C O P
Dihidroxiaceton-fosfat

Schema 3.11. Metabolismul glicerolului

17

3.5.2.Catabolismul gliceridelor sau lipoliza

Scindarea hidrolitic a gliceridelor exogene la nivelul intestinului este
promovat de lipaza pancreatic care acioneaz specific asupra legturilor esterice
din poziiile , , ale glicerolului cu eliberarea unei digliceride i respectiv a unei
monogliceride. Prima etap a acestei scindri hidrolitice este cea mai lent, fapt care
explic de ce mono- i digliceridele nu se acumuleaz.
Transportul trigliceridelor circulante este realizat prin dou fluxuri plasmatice
cu destinaii distincte, i anume:
a. Fluxul trigliceridelor exogene pornind de la intestin spre restul
organismului.Chilomicronii reprezint forma de transport a acestor trigliceride
exogene.
b. Fluxul trigliceridelor endogene pornind de la ficat spre alte esuturi. Lipoproteinele
VLDL reprezint forma de transport a acestor trigliceride.
Scindarea hidrolitic a trigliceridelor din esutul adipos este promovat de o
trigliceridlipaz cunoscut ca i lipaza hormon-sensibil. Activitatea acestei lipaze
este influenat de mediatori nervoi i hormonali cum ar fi catecolaminele i
glucagonul (hormoni lipolitici). Aceast enzim trece din forma inactiv (defosfo-) n
forma activ, fosforilat sub aciunea AMP-ciclic (a se vedea schema 3.12. ).
Glucagon,
ACTH, TSH
+

ATP

+
Adenilatciclaz

Catecolamine

Acizi grai

AMP ciclic

5-AMP

Fosfodiesteraz

+
Proteinkinaza A

ATP

Insulin

Lipaza
inactiv
(defosfo-)

Pi
Fosfataz

ADP

Lipaza
activ
(fosforilat)

H2O

Acizi grai + glicerol

Trigliceride

Schema 3.12 Reglarea activitii trigliceridlipazei din esutul adipos

18

Deoarece celula adipoas este lipsit de glicerolkinaz, glicerolul care rezult

n urma scindrii hidrolitice a trigliceridelor este exportat la ficat. Dac glicerol-3fosfatul (provenit din glucoz) este n concentraie suficient, atunci o bun parte din
acizii grai provenii din scindarea hidrolitic sunt reesterificai. Dac ns
concentraia de glucoz din adipocite este mic, deci implicit i glicerolul este n
cantitate mic, atunci acizii grai care rezult n urma lipolizei sunt eliberai n
plasm (a se vedea i schema 3.13):
Glucoz

VLDL

ESUT ADIPOS
Acizi grai

Glucoz

H2C OH

R C ~ SCoA

H C OH
H2 C O

Glicerol-3- P
Trigliceride

Digliceride

Monogliceride

Acizi grai
Glicerol
ESUT ADIPOS

Acizi grai
(complex de albumine)

Glicerol
(spre ficat)

Schema 3.13.Metabolismul glicerolului n adipocite

Exist mai multe ci de utilizare a acizilor grai care rezult n urma scindrii
hidrolitice a trigliceridelor din esutul adipos:
a. Aa cum se observ i din schema de mai sus, acizii grai eliberai sunt ncorporai
n trigliceride n condiiile existenei unei concentraii suficiente de glicerol-3-fosfat
(din glucoz), acest proces fiind dependent i de insulinemie.
b. Unele esuturi periferice (miocard, rinichi, muchi scheletici etc.) pot utiliza ca i
combustibili (substrate energogene) acizii grai eliberai n plasm.
c. Furnizarea de energie sub form de ATP pentru buna funcionare a adipocitelor
prin oxidarea unei pri a acizilor grai rezultai din lipoliz.
19

n diabet de exemplu (dar i n inaniie) scindarea hidrolitic prevaleaz asupra

resintezei trigliceridelor din esutul adipos. Ficatul are capacitatea de a converti
excesul de acizi grai n corpi cetonici i trigliceride.
3.5.3.Biosinteza gliceridelor
Organismele animale posed dou ci de biosintez a gliceridelor i anume:
a. Calea glicerol-3-fosfatului
b. Calea monogliceridelor
a.Calea glicerol-3-fosfatului funcioneaz n esutul adipos i ficat, dar numeroase
alte esuturi (cu excepia enterocitelor) au capacitatea de a sintetiza trigliceride:
O

+ 2 R C ~ SCoA
H2C

H2 C

OH

H C OH
H2 C O

2 CoASH

O C
O

H C O C

H2 C O

+ H2O

Pi

Acid fosfatidic (PA)

Glicerol-3-fosfat

O
H2 C

O C
O

HC O C

+ R C ~ SCoA

CoASH

H2 C O H

O
H2C

O C R
O

HC O C R
O
H2 C O C

, -Diglicerid

Triglicerid

Trigliceridele sintetizate n ficat sunt exportate mai departe n plasm sub

form de lipoproteine VLDL i sunt captate de acele esuturi extrahepatice care
posed lipoproteinlipaza capabil s promoveze scindarea hidrolitic a trigliceridelor
din VLDL. Acizii grai eliberai pot fi utilizai pentru sinteza trigliceridelor la nivelul
esutului adipos. n schema 3.14 se red circuitul trigliceridelor exogene de la
intestin n restul organismului animal, dar i a celor endogene de la ficat spre
esuturile extrahepatice, precum i unele procese biochimice localizate la nivelul unor
organe sau esuturi:

20

Schem 3.14. ( de mai sus ) Circuitul trigliceridelor exogene i endogene n

organismul animal precum i unele procese biochimice localizate la nivelul unor
organe sau esuturi 1-lipoproteinlipaza,AG-acizi grai,MG-monogliceride,PRproteine,
AA-aminoacizi,GL-glicerol,GL-3P-glicerol-3-fosfat,
TGtrigliceride,PL-fosfolipide.
b. La nivelul enterocitelor exist o alt modalitate de sintez a trigliceridelor care
pornete de la o monoglicerid (de unde i denumirea de calea monogliceridelor).
O

O
H2C OH

H C O C

H2C O C R
O

+ R C ~ SCoA

O
R

H2 C OH

HC O C
CoASH

+ R C ~ SCoA

R
CoASH

H2 C OH
O
H2C O C R
O

H C O C R
O
H2 C O C

Aa cum se observ din schema 3.14 , chilomicronii ncorporeaz trigliceridele

sintetizate alturi de fosfolipide, colesterol liber i esterificat i proteine.
3.6.Metabolismul glicerofosfolipidelor
3.6.1.Catabolismul glicerofosfolipidelor
Scindarea hidrolitic a glicerofosfolipidelor este promovat de fosfolipazele A1, A2, C
i D, aceasta din urm fiind specific numai esuturilor vegetale :
A1 O
O A2 H2C O C R1
R2

C O

CH

O-

H2 C O

O X
D

Fosfolipazele A1 i A2 au proprieti carboxiesterazice specifice, iar lizolecitinele,de

exemplu,care rezult n urma scindrii hidrolitice au proprieti tensioactive mai
puternice dect lecitinele din care provin i contribuie n acest fel la emulsionarea
lipidelor din intestin.Componentele care rezult n urma scindrii hidrolitice n
prezena fosfolipazelor (care pot aciona i independent una de cealalt) sunt
21

degradate mai departe sau sunt utilizate n reconstituirea altor molecule. Astfel, serina
din fosfatidilserine este convertit urmnd cile clasice de degradare ale
aminoacizilor, inozitolul din fosfatidilinozitoli este convertit n glucoz, colamina din
fosfatidiletanolamine poate fi convertit n colin i apoi n betain etc.
Rennoirea glicerofosfolipidelor cuprinde redistribuirea componentelor
rezultate n urma hidrolizei ntre diversele fosfolipide ntr-un proces dependent i de
factorii de mediu, nutriionali sau metabolici.
Componentele care rezult n urma scindrii hidrolitice a fosfolipidelor n
prezena fosfolipazei C, inozitolfosfatul i diacilglicerolul, sunt mesageri intracelulari
ai semnalelor extracelulare. Acidul arahidonic care rezult n urma scindrii
hidrolitice a fosfolipidelor prin activarea fosfolipazei A2 este un precursor al
biosintezei de prostaglandine i leucotriene. Activarea acestor fosfolipaze se face de
ctre unii factori de cretere, hormoni etc.
3.6.2.Biosinteza glicerofosfolipidelor
Componentele alcoolice care particip ca precursori la biosinteza
glicerofosfolipidelor pot fi activai ca derivai ai citidindifosfatului (CDP) n prezena
unor citidintransferaze, de exemplu n cazul CDP-colinei( schema 3.15):
ATP
+

HO CH2

CH2

N(CH3)3

P O CH2

CH2

Fosforil-colin

Colin

ADP

CTP

NH2
N

PPi
O+

(CH3)3N CH2

N(CH3)3

CH2

O-

P O ~ P O H2C
O

N
O

CDP-colin

HO

OH

Schema 3.15. Activarea colinei sub form de CDP-colin

Prima etap n sinteza CDP-colinei este reprezentat de activarea colinei sub
form de fosfo-colin n prezena de ATP i fosfokinaze specifice.
Sinteza acidului fosfatidic care este un intermediar comun n biosinteza tuturor
glicerofosfolipidelor se poate realiza pornind de la glicerol-3-fosfat sau dihidroxiaceton-fosfat.
n schema 3.16. se red sinteza glicerofosfolipidelor pornind de la acidul
fosfatidic ca intermediar comun.

22

Biosinteza fosfatidilserinei (PS) se realizeaz pornind de la acidul fosfatidic,

citidintrifosfat i L-serin. Intermediarul n aceast sintez este CDP-diglicerid
obinut prin condensarea acidului fosfatidic cu citidintrifosfatul.
Fosfatidilserinele se pot sintetiza n ficat i pe o alt cale care presupune o
reacie de transfer: L-serin + Fosfatidiletanolamina Fosfatidilserin +
etanolamin.
Biosinteza cardiolipidelor se realizeaz pornind de glicerol-3-fosfat i CDPdiglicerid:
a.Glicerol-3-P + CDP-diglicerid Fosfatidil-glicerofosfat + CMP
b.Fosfatidilglicerofosfat Fosfatidilglicerol + PI
c Fosfatidilglicerol + CDP-diglicerid Cardiolipid + CMP
O

H2O

H2C O C R
O
HC O C

R
PPi

H2 C OH

CMP

HC O C

R
P

Acid fosfatidic

CTP
CDPetanolamin

CMP

PC

S-adenozilhomocistein

H2 C O

DG

CDPcolin

H2C O C
O

PPi
O

PE

Ser

SAM

H2C O C
O

HC O C

H2 C O CDP
CDP-diglicerid

colamin

CO2
PS

Ser

Inozitol

CMP

CMP
PI

Schema 3.16. Biosinteza glicerofosfolipidelor (DG diglicerid, CTP

citidintrifosfat, PC fosfatidilcolin, PE fosfatidiletanolamin, PS
fosfatidilserin, PI fosfatidilinozitol, SAM S-adenozilmetionin)
n biosinteza lecitinelor (PC) i cefalinelor (PE) se pleac de la fosfo-colin
respectiv fosfo-colamin care sunt convertite la CDP-colin/CDP-colamin i care se
condenseaz cu o ,-diglicerid. Cefalinele (PE) pot fi convertite la lecitine (PC)

23

prin metilarea restului de colamin la colin, donorul de metil fiind Sadenozilmetionina (SAM).
Biosinteza fosfatidilinozitolilor (PI) pleac de la CDP-diglicerid i inozitol.
Fosfatidilinozitol-4-fosfat i respectiv fosfatidilinozitol-4,5-difosfat se obin prin
fosforilarea PI n prezena ATP.
Biosinteza plasmalogenelor pleac de la dihidroxiacetonfosfat, un alcool
superior, CDP-colin (sau CDP-colamin), acizi grai activai, NADPH + H + precum
i o oxigenaz care promoveaz introducerea dublei legturi n catena de la C1
(poziia , gruparea enoleteric).
3.7.Metabolismul sfingolipidelor
3.7.1.Biosinteza sfingolipidelor
Precursorii biosintetici ai sfingozinei, componenta aminoalcoolic a
sfingolipidelor, sunt acidul palmitic (sub form activat de palmitoil~CoA) i serin.
Condensarea lor implic o decarboxilare i eliberare de coenzim A, serina furniznd
restul din molecula sfingozinei care conine gruprile amino i hidroxil. Intermediarul
obinut 3-ceto-dihidrosfingozina sau 3-ceto-sfinganina este hidrogenat la nivelul
gruprii cetonice n prezena unei reductaze dependente de NADP +,cnd se obine
dihidrosfingozina sau sfinganina. Aceasta la rndul ei este substratul unei
flavinenzime care o dehidrogeneaz n poziia 4-5 cu obinerea sfingozinei. n
schema 3.17. se red succesiunea de reacii din biosinteza sfingozinei:
O
CH3

(CH2)14

C ~ SCoA

H2C OH
H2N

CH
COOH
Serina

Palmitoil ~CoA

CoASH

CO2
O
CH3

(CH2)14

CH CH2OH
NH2

3-Ceto-dihidrosfingozin

NADPH+H+
NADP+
CH3

(CH2)14

H
C

CH CH2OH

OH NH2
Dihidrosfingozin

FAD
FADH2
CH3

(CH2)12

CH CH CH CH CH2OH
Sfingozin

OH NH2

Schema 3.17.Biosinteza sfingozinei

24

Prima etap n biosinteza sfingomielinelor i sfingoglicolipidelor (cerebrozide,

sulfatide i gangliozide) este acilarea sfingozinei cu acil~CoA cu obinerea
ceramidelor. Acestea se condenseaz cu CDP-colin sau lecitine pentru a forma
sfingomielinele. Resturile glicozil activate necesare biosintezei sfingoglicolipidelor
sunt furnizate sub form de UDP-derivai (UDP-glucoz, UDP-galactoz, UDP-Nacetil-galactozamin) sau CMP-derivai ai acizilor sialici (de exemplu CMP-N-acetilneuraminat). n schema 3.18. se red biosinteza sfingomielinelor, cerebrozidelor i
gangliozidelor.
Un alt precursor al cerebrozidelor i gangliozidelor este psihozina un derivat
glicozidic al sfingozinei care se acileaz cu acizi grai activai la gruparea amino.
Biosinteza sulfatidelor se realizeaz prin esterificarea gruprilor hidroxilice din
poziiile 3 sau 6 ale resturilor de galactoz sau glucoz ale cerebrozidelor i necesit
un sulfat activat (pe un rest de adenozin-monofosfat).
3.7.2.Catabolismul sfingolipidelor
Scindarea hidrolitic a diverselor tipuri de legturi din moleculele
sfingolipidelor se desfoar ndeosebi n lizozomi care conin echipamentul
enzimatic necesar unor astfel de transformri (gluco- i galactozidaze, hexozaminidaze etc.) n schema 3.19. se red catabolizarea sfingomielinelor n
prezena fosfolipazei A cnd se formeaz o lizosfingolipid, iar sub aciunea
fosfolipazei C (o fosfoesteraz) rezult fosfo-colin i o ceramid.
Ceramida este la rndul ei scindat hidrolitic n prezena unei ceramidaze la un acid
gras i sfingozin care este degradat n final la palmital i fosfocolamin (a se vedea
schema 3.20.).

25

CO ~SCoA

H O H2 C

CH 3

Sfingozin

(CH2)12

CH

CH
R

CoASH

OH

CH

CH

NH

O
Ceramide

UDP-Glucoz
(Galactoz)

CDP-Colin
UDP

CH3

CMP

CH3

(CH2)12

CH
CH

CH OH

NH

CH

CO

H2 C
HO

CH
CH

CH OH

NH

CH

CO

O-

(CH3)3N

CH2

(CH2)12

CH2

H 2C

CH2

O
OH

Sfingomieline

HO
OH
Glucocerebrozid
(sau galactocerebrozid)
UDP-oze
UDP

CMP-acizi
sialici

CMP

Gangliozide

Schema 3.18. Biosinteza sfingomielinelor ,cerebrozidelor i gangliozidelor

CH3

(CH2)12

CH
CH CH OH

R CO NH CH

Sfingomielin

CH2

P O

(CH2)2

N(CH3)3

Ofosfolipaza C

CH3

(CH2)12

fosfolipaza A

CH3

CH

(CH2)12

CH CH OH

CH CH OH
-

R CO NH CH

Ceramid

(CH2)2

H2 C OH

CH

(CH3)N CH2

CH2

H2N CH
O CH2

N(CH3)3
Lizosfingomielin

Fosforilcolin

Schema 3.19. Catabolizarea sfingomielinelor

26

CH3

ATP

(CH2)12 CH

CH3

(CH2)12 CH
CH CH OH

CH CH OH

H2N CH

H2N CH
H2C OH

ADP

Sfingozin

P O CH2
Fosfosfingozin
oxidoreductaz

O
CH3

H2C O

(CH2)14 C

oxidare

H2C NH2

Palmital

Fosfocolamin
reducere

O
CH3

(CH2)14 C

CH3

(CH2)14 CH2OH

OH
Acidul palmitic

Alcool cetilic

Schema 3.20.Catabolizarea sfingozinei

Scindarea hidrolitic a cerebrozidelor i gangliozidelor se face prin detaarea
resturilor glicozil ncepnd de la captul nereductor. n prezena glucozilceramid glucozidazei , glucocerebrozidele sunt scindate hidrolitic la ceramide
.
Glucocerebrozidele pot fi intermediari n cursul degradrii gangliozidelor, iar absena
sau deficiena enzimei amintite mai sus(care se gsete n ficat, rinichi, intestin, creier
etc.) duce la acumularea glucocerebrozidelor cum este n cazul maladiei Gaucher.
Absena sau deficiena enzimei care activeaz scindarea hidrolitic a
galactozei din galactocerebrozide, galactocerebrozidaza, determin boala Krabbe.
Lipsa sulfatidazei, enzima care promoveaz scindarea hidrolitic a resturilor sulfat
din sulfatide este cauza leucodistrofiei metacromatice.
3.8.Metabolismul colesterolului.
3.8.1.Biosinteza colesterolului
n organismele animale, colesterolul liber sau esterificat cu acizi grai superiori
(ndeosebi palmitic, stearic sau oleic) este prezent n sistemele lipoproteice de
transport (HDL, LDL, VLDL etc.), n structura biomembranelor, fiind totodat un
precursor n biosinteza unor biomolecule cu structur steroidic. Colesterolul din
organismele animale provine din alimente cum ar fi oule, ficatul, creierul, dar i din
sinteza endogen localizat n primul rnd n citoplasma hepatocitelor, dar i n
esuturi periferice specializate cum ar fi gonadele sau glandele suprarenale.
Colesterolul de origine exogen este ncorporat n micelii la nivelul intestinului
i n prezena srurilor biliare, iar colesteridele sunt scindate hidrolitic sub aciunea
colesterolesterazei pancreatice (schema 3.22).
27

H2O

R C OH

R C O

Colesterid

HO

Colesterol

Schema 3.22. Scindarea hidrolitic a colesteridelor

Din faza micelar, colesterolul este absorbit ajungnd n enterocite, unde are
loc un proces parial de reesterificare a acestuia i n final de ncorporare mpreun cu
alte componente n chilomicroni.
Esterificarea colesterolului are loc i prin participarea unei enzime numit
lecitin-colesterol-aciltransferaz (LCAT) localizat n plasma sanguin i care
acioneaz la nivelul sistemelor lipoproteice de transport(schema 3.23.):

HO

O
Colesterol

Colesterid

COR1

LCAT

+
H2C

H2C O COR1

H C O COR2

H C O COR2
H2 C O

OH

O CH2

CH2

H2 C O

N(CH3)3

Lecitin

O CH2

CH2

N(CH3)3

Lizolecitin

Schema 3.23. Esterificarea colesterolului

Biosinteza colesterolului pornete de la acetil-coenzima A i parcurge
urmtoarele etape mai importante:
a. sinteza -hidroxi- -metil-glutaril~CoA (HMG~CoA).
b. Reducerea HMG ~CoA la acid mevalonic.
c. Convertirea acidului mevalonic la izopentenil-pirofosfat.
d. Condensarea izopentenil-pirofosfatului n derivai poliizoprenici cu formarea
scualenului
e. Ciclizarea scualenului n lanosterol.
28

f. Convertirea lanosterolului n colesterol.

a. Sinteza -hidroxi- -metil-glutaril~CoA (schema 3.24) pornete de la condensarea
a dou molecule de acetil-coenzim A n prezena unei tiolaze specifice cu
formarea acetoacetilcoenzimei A. n continuare aceasta se condenseaz cu o nou
molecul de acetil-coenzim A sub aciunea HMG~CoA sintetazei ,cnd rezult
.-hidroxi- -metil-glutaril~CoA (HMG~CoA):
CH3

CO ~ S

CH3
CH3

CoA + CH3

CO ~ S CoA
Acetil ~ CoA
CoASH

CO CH2

CO ~ SCoA

CO ~ S CoA
Acetoacetil ~ CoA

H2O

CoASH
OH

HOOC

CH2

C CH2

CO ~ SCoA

CH3
HMG ~ CoA

Schema 3.24. Sinteza -hidroxi- -metil-glutaril~CoA

b.HMG~CoA este convertit la acidul mevalonic ntr-un proces reductiv sub aciunea
HMG~CoA reductazei dependent de NADP+(schema 3.25):
OH
HOOC

CH2

C CH2

CO ~ SCoA

CH3
HMG ~ CoA
CoASH

2 NADPH+ 2 H+

2 NADP+
OH
HOOC

CH2

CH2

CH2

OH

CH3
Acid mevalonic

Schema 3.25. Sinteza acidului mevalonic

HMG~CoA reductaza este inhibat de colesterol, produsul final.
cAcidul mevalonic este activat n trei etape cu ATP cu obinerea de mevalonat-3fosfo-5-pirofosfat care este decarboxilat i deshidratat concomitent dnd natere la
izopentenil-pirofosfat (IPP), izoprenul activ(schema 3.26):

29

CH3
HOOC CH2 C CH2
OH

CH2 OH

Acid mevalonic

3 ATP
3 ADP
CH3
HOOC CH2 C CH2 CH2 O

P ~ P

O
P
Mevalonat-3-fosfo-5-pirofosfat
CO2
Pi
CH3
CH2

C CH2 CH2 O

CH3
P ~ P

CH3 C CH CH2 O

P ~ P

Dimetil-alil- P ~ P

Izopentenil- P ~ P

Schema 3.26 Biosinteza izopentenilpirofosfatului(IPP)

Forma tautomer a izopentenil-pirofosfatului (IPP) este dimetil-alil-pirofosfatul.

d.Izopentenil-pirofosfatul se condenseaz cu tautomerul su (dimetil-alil-pirofosfatul)
i se obine geranil-pirofosfatul (GPP). Acesta se condenseaz cu o nou molecul de
izopentenil-pirofosfat pentru a forma farnesil-pirofosfat (FPP). Dou molecule de
FPP se condenseaz pentru a forma o hidrocarbur C 30 cu ase duble legturi
scualenul(schema 3.27):

30

CH3

CH3

CH2 C CH2 CH2 O

P~ P
+ CH3 C CH CH2 O
Dimetil-alil- P ~ P
(C5)
PP

P~ P

IPP (C5)

CH3

CH3

H3C C CH CH2 CH2 C CH CH2 O

P~ P

Geranil- P ~ P (GPP) (C10)

IPP

PPi
CH3

CH3

CH3

CH3 C CH2 CH2 CH2 C CH CH2 CH2 C

CH CH2 O

P~ P

Farnezil- P ~ P (FPP) (C15)

FPP

2 PPi

NADPH+H+

NADP+
Scualen (C30)

Schema 3.27.Biosinteza scualenului pornind de la IPP.

e. Scualenul este convertit la prima molecul cu structur sterolic, lanosterolul, sub

aciunea unui sistem enzimatic complex
f. Conversia lanosterolului (C30) la colesterol( C27) este un proces complex care
implic pierderea a trei grupri metil, hidrogenarea unei duble legturi i migrarea
alteia n prezena unui sistem enzimatic care cuprinde n jur de 20 de enzime.
3.8.2.Catabolismul colesterolului
Formarea acizilor biliari
n organismul animalelor superioare, colesterolul este convertit n acizi biliari
(cea mai important cale de catabolizare a sa) i hormoni steroidici. O fracie a
colesterolului neabsorbit la nivelul intestinului este hidrogenat la nivelul dublei
legturi C5-C6 prin aciunea enzimelor produse de flora bacterian formndu-se
colestanol (5) i coprostanol (5) care sunt eliminate cu fecalele.
Conversia colesterolului la acizi biliari are loc n hepatocite. Gruprile hidroxil
din poziiile 7 i 12 sunt introduse sub aciunea unor hidroxilaze specifice avnd
loc totodat i o hidrogenare a dublei legturi cu izomerizare 5 H. n continuare are
loc oxidarea catenei laterale urmnd mecanismul -oxidrii acizilor grai ramificai, n final formndu-se acizii biliari primari colic i chenodeoxicolic. Tot
la nivelul ficatului, are loc conjugarea acizilor biliari cu glicocolul i taurina cu
31

formarea
acizilor
glicocolic,
taurocolic,
glicochenodeoxicolic
i
taurochenodeoxicolic.
Participarea acestor acizi la solubilizarea i absorbia lipidelor de natur
exogen la nivelul intestinului se face sub form de sruri biliare. Tot la nivelul
intestinului acetia sunt supui aciunii unor enzime din flora bacterian care implic
ndeprtarea grupei hidroxil din poziia 7 i scindarea hidrolitic a legturii amidice
cu formarea de acizi biliari secundari: acidul deoxicolic (din acidul colic) i acidul
litocolic (din acidul chenodeoxicolic). Acizii biliari sunt reabsorbii la nivelul
segmentului distal al ileonului printr-un mecanism activ care implic activarea lor cu
coenzima A n prezena ATP i n final vehiculai n sistemul port spre ficat. n
continuare, acetia sunt conjugai la nivelul ficatului mpreun cu ali acizi biliari, iar
apoi sunt secretai n bil i deversai n duoden n scopul participrii la emulsionarea
i absorbia lipidelor, realizndu-se astfel aa-numitul circuit enterohepatic.
Formarea unor acizi biliari i a srurilor lor pornind de la colesterol este redat n
schema 3.29.
3.9.Dereglri ale metabolismului lipidelor
Hiperlipemiile se caracterizeaz printr-o cretere anormal ndeosebi a
gliceridelor n snge datorit intensificrii biosintezei trigliceridelor ,avnd ca
precursori intermediari ai degradrii glucidelor i pot apare de exemplu n cazul unei
supraalimentaii cu scop de ngrare a animalelor.Hiperlipemia poate fi cauzat i de
mobilizarea excesiv a lipidelor, care are ca rezultat o cretere a concentraiei acizilor
grai liberi n snge.
Hipertermia poate s apar la animale supuse ngrrii i n condiii de stres
datorit efectului termoizolant al esutului adipos unde se desfoar un proces intens
de biosintez de trigliceride.
Starea de cetoz ntlnit la rumegtoare i la animale monogastrice n stare de
foame prelungit se manifest prin creterea concentraiei corpilor cetonici i a
acizilor grai liberi n
snge concomitent cu scderea rezervei de glicogen hepatic i a glicemiei i
intensificarea biosintezei de lipide n hepatocite. Aceast dereglare a metabolismului
lipidic este cauzat ndeosebi de un aport insuficient de glucide care determin o
mobilizare excesiv a lipidelor prin lipoliz.
Lipsa ereditar a carnitinei se manifest prin dureri musculare la efort precum
i n urma consumrii grsimilor, carnitina fiind implicat n transportul prin
membrana mitocondrial
a acizilor grai i fcnd astfel imposibil oxidarea
acestora.
Absena sau deficiena unor enzime ale lizozomilor i a peroxizomilor
implicate n scindarea hidrolitic a sfingolipidelor blocheaz secvena de reacii de
degradare a acestora, ceea ce duce la o acumulare a intermediarului situat n amonte
fa de enzima deficitar.
Sindromul de ficat gras ( care este mai frecvent la psri n urma ndoprii)
este rezultatul biosintezei excesive a trigliceridelor n celulele hepatice n dauna
biosintezei fosfolipidelor datorit carenei n factori lipotropi (colin, mezoinozitol) i
a unei concentraii crescute de acizi grai liberi i trigliceride n plasma sanguin.
32

O serie de simptome cum ar fi o cretere ncetinit, infertilitate, dermatite

scuamoase, cderea prului care apar la animalele domestice, sunt cauzate de un
aport insuficient de acizi grai eseniali care intr n structura unor lipide din
biomembrane i sisteme lipoproteice de transport sau sunt precursori n biosinteza
icosanoizilor (prostaglandine, tromboxani, leucotriene etc.).
Cteva din bolile asociate cu absena sau deficiena unor enzime implicate n
catabolismul lipidelor complexe (fosfolipidoze), precum i unele simptome ale
acestora sunt reprezentate n tabelul 3.31:
Tabelul 3.31. Simptomele unor boli asociate cu absena sau deficiena unor
enzime implicate n catabolismul lipidelor complexe (lipidoze)
Nr. Denumirea bolii
1. Boala Niemann-Pick

2.

Gangliozidoza GM1

3.

Boala Tay-Sachs

4.
5.

Boala Krabbe
Boala Gaucher

Enzima lips
sfingomielinaza

Simptome
hepato-i splenomegalie,
tulburri
digestive,
convulsii
Hepato-i
-galactozidaza
splenomegalie,
poliadenopatie
creterea anormal n
-hexozaminidaza
volum i greutate a
(subunitatea )
creierului,
cecitate,
ntrziere psihomotorie
galactozil-ceramidaza demielinizri ntinse
glucozil-ceramidaza
splenomegalie, tulburri
hematologice

33