Semnalizarea intracelulară a

calciului
Gîrju Mădălina, master neurobiologie anul 1
Curs: Procese de semnalizare
Sumar
1. Roluri ale calciului
2. Concentrația de calciu în homeostazia celulei
3. Calciul ca mesager secundar
4. Receptorii implicați
5. Semnalizarea
6. Excesul concentrației de calciu la nivelul mitocondriei
7. IP3/CA2 în patologii umane
8. Semnalizare IP3/Ca în demența Alzheimer
9. Concluzii
Roluri ale calciului

CA
Concentrația de calciu în homeostazia celulei
 Extracelular: concentrație mare de Ca

 Intracelular: concentrație mică de Ca

<100nM

 În Reticulul endoplasmatic: concentrații

mari
 În mitocondrie: concentrație neutră
 Calciul ca mesager secundar
Informația este transmisă Mesager secundar Sursa Tinta intracelulara Mecanism de
indepartare
printr-o creștere a Ca2+  Plasma  Calmodulina Plasma
concentrației membranară
 Canale pentru
 Kinazele
proteice
membranară:
Schimburi Na+/Ca2+
intracitoplasmatice de calciu. Ca2+  Fosfatazele Pompe Ca2+
dependente de proteice
voltaj  Canalele de Reticulul
 Canale variate ioni endoplasmatic:
cu liganzi  Sinaptotagmina pompe Ca2+
Reticul  Multe alte
endoplasmatic: protein ce se Mitocondria
 Receptori IP3 leagă cu Ca2+
(IP3r)
 Receptori
ryanodina
(RyR)
 Receptorii implicați
• ATP-azele sunt numite POMPE DE CALCIU
• Na/Ca exchanger – proteine ce inlocuiesc calciul
intracelular cu sodiu extracelular
• VGCC – voltage gated calcium channels
• LGCC – Ligand gated calcium channels
• SOC – STORE OPERATED CHANNELS –ORAI1 Și STIM 1

• Receptor IP3r – INOSITOL TRIFOSFAT – pe reticulul

endoplasmatic
• Receptorul ryanodin – Ryr - pe reticulul endoplasmatic
 numit după un compus agonist
 este activat de Ca si de depolarizarea membranei
plasmatice
• SOC – STORE OPERATED CHANNELS –ORAI1 Și STIM 1

• Receptor IP3r – INOSITOL TRIFOSFAT – pe reticulul endoplasmatic

• Receptorul ryanodin – Ryr - pe reticulul endoplasmatic
 numit după un compus agonist
 este activat de Ca si de depolarizarea membranei plasmatice
• TRPC – Transient receptor potential cation channel
• NDMAR – pentru glutamat
• PMCA activat de Ca, CALMODULINA legata de Ca și folosește ATP pentru eflux
• NCX – transportor sodiu calciu– importa 3 Na atomi in schimbul unui Ca
Semnalizare IP3
TRPC – activat de DAG
IP3 derivat din fosfolipaza C
rupe PIP2
IP3 difuzeaza spre IP3r și
scoate Ca din reticulul
endoplasmatic

Ip3r si ryr modulate de

cADPR (cAMP cu un zahar de
riboza atasat)
De calmodulina
Si de ATK și PML
Conformație calmodulină
Figura 1. Atomii de oxigen ai aminoacizilor cheleaza calciul

A.Calciul este coordonat de 7 atomi de O2 (5 in planul

pentagonului portocaliu, formand un pentagon
bipiramidal)
B.Calmodulina are 4 brațe, fiecare cu afinitați pentru Ca, 2
din ele se termina ca un α-helix. Leagea Ca față de o
calmodulină expune supragețele hidrofobe.
O peptidă dintr-o kinază de miozină este colorată cu roșu.
Această conformație ilustrează domeniile calmodulinei
C. Calmdulina legată de Ca se infașoară în jurul elicelor
proteinei
D. Domeniile C2 leagă Ca in loop-uri variabile conținând
amino-acizi încărcați negativ. Linia albastră este membrana
plasmatică
Schimbarile intre PIP2 si calmodulina
• Atat PIP 2 cat si calmodulina sunt incarcate negative, dar pip este
legat de membrane plasmatica in timp ce calmodulina este solubila
si citosolica.
• Calmodulina incarcata negative intra in competitie si trage
segmentele proteine incarcate pozitiv in afara membrane.
Semnalizare RE și mitocondrie
Proteinele BCL2 inhiba IP3r din a
elibera Ca
BAX si BAK inhiba BCL 2 (dublu
inhiba) – se pierde inhibitia asupra
IP3R (conditii apoptotice sau de stres)
le face mai sensibile la IP3 (grupul din
PIP2) leaga expresia apoptotica cu
eliberarea de Ca
DRP 2 este activat de Ca –poate cauza
ruperea mitocondriei (fisiunea),
DAPK1 (DEATH ASSOCIATED PROTEIN
KINASES) nu este foarte bine
inteleasa, insa poate fi un supresor
tumoral potent
Calpains proteaze dependente de Ca
cu un domeniu senzitiv la Ca,
domeniul cliveaza diferite proteine
(caspaze, BID (care inhiba BCL2)
Calcineurim – Fosfataza dependenta
de Calmodulin Ca– promoveaza
apoptoza – scoate fosfatul de pe BAD
(ALTA PROTEINA CE POATE INHIBA
BCL 2 )
Semnalizare RE și mitocondrie
Ca este copartimentat cu costul hdrozilei
ATP:
-prin pompe de Ca SERCA (ATP-aze în
reticulul endoplasmatic/sarcoplasmatic)
-prin pompe de Ca SPCA (ATP-aze în
semnalizare secretorie)

Mecanismul SOCE – influx capacitativ Ca,

reumple RE cu calciu și reglează funcții de
semnlizare prin creșterea Ca citosolic.
IMM- membrana mitocondrială
intracelulară
OMM-membrana mitocondrială
extracelulară
MCU – mitochondrial calcium uniporter
VDAC - Canale anionice dependente de
voltaj, controlează transportul
Semnalizare RE și mitocondrie
Excesul concentrației de calciu la nivelul
mitocondriei
Creștere concentrație Ca și ATP = SCURGERE DE ELECTRONI
LIBERI
Se formează = ioni de oxigen, radicali liberi și peroxizi (ROS) –
ucigași eficienți
ROS- oxidează acizi grași, aminoacizi și rănesc ADN-ul

programul înnăscut de imunitate generează molecule

antimicrobiale și proteine ce omoara procariota

Factori pro-apoptotici

APOPTOZA –controlează numărul mitocondriilor și cerințele

metabolice ale celulei
Alterări ale activității semnalizării IP3/CA2
contribuie la mai multe patologii umane
Disease
Amytrophic lateral sclerosis (ALS)
Autism spectrum disorder (ASD)
Bipolar disorder (BPD)
Schizophrenia
Spinocerebellar ataxias
Modification of the InsP3/Ca2_
Signaling
http://physrev.physiology.org/ by Dennis
Pathway Brown on March 29, 2017
Enhanced InsP3/Ca2_ signaling in
motor
neurons
Decline of InsP3/Ca2_ signaling
contributes to
the onset of ASD
Excessive InsP3/Ca2_ signaling may
drive the
neuronal excitatory-inhibitory
imbalance
A decline in InsP3/Ca2_ signaling in
GABAergic inhibitory neurons
Dysregulation of the InsP3/Ca2_
signaling
pathway leads to degeneration of the
Purkinje neurons
Exemplu de semnalizare IP3/Ca în demența
Alzheimer • Hidroliza proteinei precursoare amiloide
(APP) eliberează β-amiloid (Aβ) ce
formează oligomeri Aβ.

• Ultima se leagă de proteina prion PrPc ce

activează receptorii mGLUR5 ce induc
formația IP3

• Se activează astfel o deprezie de termen

lung (LTD) ce rezultă în pierdere de
memorie în AD (Akzheimer’s desease)

• Activarea IP3 este inhibata de Li (litium),

iar actiunea mobilizatoare a calciului este
redus[ de BCL-2 și cafeină.

• Acești 3 agenți au fost demonstrați ca

fiind factori ce reduc unele efecte AD.
Concluzii
• Evoluția a adoptat ionii de calciu ca pe niște elemente elementare în
viața și moartea unei celule.
• Calciul se leagă de numeroase proteine pentru a aduce schimbări în
localizare, în funcție și în asociere.
• Calciul reglementeaza închiderea, fisiunea și fuziunea mitocondriei,
producerea de energie și moartea
• Semnalizările IP3 au un rol deosebit într-o multitudine de patologii
umane
Bibliografie
• Dale Purves, Neuroscience, 2018, Oxford University Press;
• David E. Clapham, Calcium Signaling, 2007, Cell Press;
• Michael J. Berridge, The inositol trisphosphate/calcium signaling
pathway in health and disease, 2016, Physiol Rev 96