Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Nucleotidele = derivai ai bazelor azotate Bazele azotate - purinice: adenina, guanina - pirimidinice: citozina, uracil, timina Tautomerie - amino - imino - lactam - lactim
STRUCTURA NUCLEOTIDELOR
Nucleozid = baz azotat + pentoz - riboza (legtur b-N-glicozidic) - 2-dezoxiriboza
STRUCTURA NUCLEOTIDELOR
Nucleozid di- i trifosfai (legturi fosfo-anhidridice)
Nomenclatur
Baz azotat Adenina Guanina Citozina Uracil Timina Nucleozid Adenozina Dezoxi-adenozina Guanozina Dezoxi-guanozina Citidina Dezoxi-citidina Uridina (Dezoxi)-Timidina Nucleotid AMP (acid adenilic) dAMP GMP (acid guanilic) dGMP CMP (acid citidilic) dCMP UMP (acid uridilic) (d)TMP (acid timidilic)
S-adenozil-metionina UDP-glucoza
NAD
AMP ciclic
BIOSINTEZA NUCLEOTIDELOR
Sursele de nucleotide - exogen (alimentar) - endogen - catabolismul acizilor nucleici celulari - sinteza endogen de nucleotide
I. Biosinteza de novo
Ficatul = sediul principal al sintezei Localizare: citosolic Consumatoare de energie Produce direct nucleotide (bazele azotate NU sunt intermediari n cursul sintezei) Biosinteza ribonucleotidelor precede sinteza dezoxiribonucleotidelor
Precursori: intermediari amfibolici: aminoacizi (Gly, Gln, Asp), CO2, riboz-5-P acidul tetrahidrofolic (FH4) = donor a 2 atomi de C, sub form de N10-formil FH4 Pornete de la riboz-5-P pe acesta se construiete nucleul de purin Se sintetizeaz mai nti IMP (inozin monofosfat) precursorul AMP i GMP
Riboz-5-P activat sub form de PRPP (5-P-ribozil-1-pirofosfat), prin transferul gruprii pirofosfat din ATP, sub aciunea PRPP sintetazei Gruparea amidic a glutaminei dislocuiete PPi, sub aciunea PRPP glutamin amidotransferazei 5-P-ribozil-amina (legtur b-N-glicozidic): conine N9 al viitorului nucleu purinic Urmeaz construcia pas cu pas a nucleului de purin
Biosinteza AMP i GMP din IMP Sinteza AMP - gruparea NH2 provine din aspartat - particip GTP ca donor de energie Sinteza GMP - gruparea NH2 provine din glutamin - particip ATP ca donor de energie
1. Concentraia PRPP depinde de: disponibilitatea de riboz-5-P (format n calea pentoz-fosfailor) activitatea PRPP sintetazei: inhibat alosteric de ADP i GDP
2. Etapa limitant de vitez = reacia catalizat de PRPP glutamin amido-transferaza inhibat alosteric de produii finali: AMP i GMP 3. Asigurarea unei sinteze echilibrate a nucleotidelor adenilice i guanilice: AMP i GMP inhib propria lor sintez din IMP ATP este necesar pentru transformarea IMP n GMP GTP este necesar pentru transformarea IMP n AMP
Mecanism:
Prin transferul de grupri fosfat din ATP Nucleozid monofosfat kinaze: Nucleozid difosfat kinaze:
2 ADP
Biosinteza dezoxiribonucleotidelor
Prin reducere la C2 al ribozei Pornete de la ribonucleozid-difosfai Catalizat de un complex enzimatic - ribonucleotid reductaza: Tioredoxina: cofactor proteic care poate exista n form redus i n form oxidat 2 enzime: - ribonucleotid reductaza - tioredoxin reductaza O coenzim: NADPH Reglare - alosteric: ATP (+) dATP ()
Xantin oxidaza: - conine FAD, Mo, 4 centri cu Fe-S - n cursul reaciei se formeaz O2 (superoxid: specie reactiv de oxigen)
Hiperuricemii secundare Turnover crescut al acizilor nucleici celulari (leucemii; chimioterapie, radioterapie) Scderea excreiei renale a acidului uric (insuficiena renal)
Tratamentul hiperuricemiilor: Allopurinol analog structural al hipoxantinei inhib competitiv xantin oxidaza (este substrat pentru XO oxidat la oxipurinol, care rmne strns legat n centrul activ al enzimei o inactiveaz)
CPS-I Localizare celular Calea metabolic Sursa de azot Reglatori Mitocondrie Ciclul ureei Amoniac Activator: N-acetil-glutamat
CPS-II Citosol Sinteza pirimidinelor Gruparea amidic a glutaminei Inhibitor: UTP Activator: PRPP
Reglarea sintezei de pirimidine: CPS-II - inhibat feed-back de UTP - activat de PRPP Aspartat transcarbamilaza - inhibat feed-back de CTP
Sinteza TMP
Activ n celulele aflate n diviziune (sintetizeaz ADN) TMP exist numai ca dezoxiribo-nucleotid Precursorul su este dUMP Gruparea CH3 provine din N5,N10-CH2-FH4 Sinteza este catalizat de timidilat sintetaza
FH2-reductaza regenereaz FH4 proces esenial pentru multe reacii care utilizeaz FH4 N5,N10-CH2-FH4 se reface pe seama serinei
Bazele azotate rezultate din catabolismul nucleotidelor pirimidinice degradate n compui hidrosolubili (b-alanin i b-aminoizobutirat) eliminai pe cale renal
2) Inhibitori ai unor enzime implicate n biosinteza nucleotidelor Analogi ai glutaminei inhib glutamin-amido-transferazele - ex: Azaserina
- Metotrexat - analog al acidului folic inhib competitiv dihidrofolat reductaza ( mpiedic refacerea FH4, necesar sintezei TMP)