EICOSANOIZII

Sunt substanţe biologic active de

natură lipidică, derivate din a.graşi
polinesaturaţi şi îndeplinesc în
organism roluri multiple.

COOH

Arachidonic acid
 EICOSANOIZII
 Deosebim:

 Prostaglandinele (clasice- PG şi
endoperoxizii prostaglandinici (PGG2 şi
PGH2)
 Prostaciclina (PGI2)

 Tromboxanii (TX)

 Leucotrienele (LT)
 STRUCTURA CHIMICĂ-
PROSTAGLANDINE

 Reprezintă AG nesaturaţi cu 20 C
 Sunt derivaţi ai acidului prostanoic

 Existenţa unui ciclu pentanic format între C8-C12

 PG se deosebesc între ele prin:

1. natura substituienţilor din nucleul pentanic
(PGA-PGI)
2. Catenele laterale pot conţine un număr diferit de
legături duble (PG1, PG2, PG3)
 TX conţin în structura lor ciclul piranic (TXA2
şi TXB2)
 TXA2 este sintetizat din PGH2 de către
sintaza tromboxanică microzomală.
 STRUCTURA CHIMICĂ - LT
 LT (LTA-LTE) – cuprind în structura lor mai multe
legături duble, trei fiind conjugate. Cele mai active
la om sunt LTA4.
 BIOSINTEZA EICOSANOIZILOR

 Are loc la nivelul tuturor ţesuturilor

 După sinteză nu se depozitează dar acţionează
imediat
 Are loc în 2 etape:

 Sinteza acidului arahidonic (comună)

 Sinteza PG, TH, LT

 I: SINTEZA ACIDULUI ARAHIDONIC
 Derivat al acidului linoleic
 Este prezent la nivelul membranelor celulare

 Se eliberează prin activarea fosfolipazei A2

 II.SINTEZA PG, TX ŞI LT
2 căi:
 Calea ciclooxigenazei conduce la sinteza PG,
TX
 Calea lipooxigenazei – la sinteza LT
 CICLOOXIGENAZA
 este o hemoproteină, cu o activitate dublă:
 a. dioxigenazică (încorporează O2 în
substrat)
 b. peroxidazică (descompune peroxidul).
 COOH

arachidonic acid
2 O2 Cyclooxygenase

O
COOH

O
PGG2 OOH
2 e Peroxidase
O
COOH

O
PGH2
OH
Catalyzed by 5-Lipoxygenase:
COOH

O2 arachidonate

OOH
COOH

5-HPETE
H2O
O
COOH

leukotriene-A4
 Ciclooxigenaza

COX-1 – enzimă constitutivă; mucoasa gastrică,

plachete, endoteliu vascular, rinichi
Prostaglandin endoperoxid sintaza
• Este necesară pentru
homeostazia tractului gastro-intestinal,
homeostazia renală,
agregarea plachetară
diferenţierea macrofagelor
Este inhibată de
aspirină,
indometacin
 Ciclooxigenaza

COX-2 – enzimă inductibilă; sinteza ei creşte în

macrofage şi monocite ca răspuns la stimului
inflamatori; se găseşte şi în muşchii netezi, celulele
epiteliale şi endoteliale, neuroni
COX-3 – în creier, ţesuturile periferice; este inhibată
de paracetamol şi metamizol (analgezice şi
antipiretice)
 INHIBITORII SINTEZEI:
 Corticosteroizii – inhibă fosfolipaza A2
 Aspirina (medicamente antiinflamatoare
nesteroide) - inhibă ireversibil COX (prin
acetilarea grupelor hidroxil a resturilor de Ser
localizate în situsul activ al enzimelor).
 Derivaţii imidazolului – inhibă tromboxan
sintaza.
 CATABOLISMUL PG
 Viaţă biologică scurtă:
a. TXA2 are T1/2= 30 minute, şi suferă o
hidroliză rapidă, nonenzimatică la inactivul
TXB2.
b. Prostaciclina (PGI2) - T ½ - 3 minute la 37 °C
şi pH 7,5 şi este convertită printr-o hidroliză
nonenzimatică la forma inactivă.
 PG clasice sunt eliminate la nivelul plămînului
 Principalii derivaţi sunt 15-ceto- iar ai
prostaciclinelor 6 ceto-, care se elimină cu
urina.
 MECANISMELE DE ACŢIUNE
 Au acţiune autocrină sau paracrină
 Determină variaţii ale nucleotidelor ciclice AMPc, GMPc,
nivelului Ca intracelular sau activarea transcrierii şi sintezei
de proteine.
 PG creşte AMPc în adenohipofiză, plachetele pulmonare şi
tiroidă, însă descreşte AMPc în ţesutul adipos.
 Tromboxanii blochează producerea de AMPc şi mobilizează
Ca2+ intracelular.
 ACŢIUNILE BIOLOGICE
 Diferă nu numai de natura chimică (PG, LT, TX)
dar şi de cea a tipului celular
 Prostaglandinele:

 Vasodilataţie puternică

 Reducerea sintezei interleukinelor IL-1 şi IL - 2

 Diminuarea agregării plachetare şi leucocitare

 PGF2 alfa – brohoconstricţie, vasoconstricţie

periferică şi contracţia fibrelor musculare netede
 Acţiunile biologice

 Plachetele sanguine (trombocite) conţin tromboxan

sintază; se obţine TXA2 - vasocontrictor (contracţia
arterelor) şi stimulator al agregării plachetare (etapa
iniţială în coagulare)
 Celulele endoteliale ale sistemului vascular conţin
prostaciclin sintază; se obţine prostaciclina (PGI2),
vasodilatator şi inhibitor al agregării plachetare

 Prostaciclina şi tromboxanul alcătuiesc un sistem de

control al homeostaziei tonusului vaselor sanguine şi al
agregării plachetare
 ACŢIUNILE BIOLOGICE
La nivelul TGI:
PGF2α – acţiune contractilă asupra musculaturii
netede longitudinală şi circulară;
PGE2 – relaxează musculatura circulară, acţiune
inhibitorie asupra secreţiei de suc gastric şi
absorbţiei intestinale.
 ACŢIUNILE BIOLOGICE
 Sistemul respirator:
 PGE şi PGF – implicate în stări patologice ca edem
pulmonar, embolie, astm.
 PGF2α – acţiune contractilă asupra traheei, bronhiilor
 PGE2- bronhodilatatoare
 ACŢIUNILE BIOLOGICE
 SNC: reglarea transmisiei sinaptice.
 PGE2- scade c% de GMPc – efecte tranchilizante,
anticonvulsive
 PGF2α – creşte c% GMPc – efecte contrare

 În inflamaţie:
 Au rol tromboxanii, prostaciclina şi endoperoxizii
intermediari
 Implicati în apariţia şi dezvoltarea inflamaţiilor
articulaţiilor (artrita reumatoidă), pielii (psoriazis),
ochilor (tratament cu corticosteroizi, care inhibă
sinteza prostaglandinelor)
 ACŢIUNILE BIOLOGICE
 Sistemul de reproducere:
 la bărbaţi influenţează spermatogeneza; la femei controlează
ciclul ovarian.
 PGF2α - acţiune contractilă asupra musculaturii netede a
uterului.
 ACŢIUNILE BIOLOGICE
 Sistem circulator:
 Prostaciclina şi TX – controlează tonusul vaselor
sanguine şi agregarea plachetară.
 TXA2 – acţiune contractilă – creşte TA. La nivelul
plachetelor – stimulează agregarea şi formarea de
tromb
 Prostaciclina – acţiuni opuse (vasodilataţie,
inhibarea agregării plachetare)
PGE2
TXA
(produsă în special de rinichi) PGF 2α
2
Relaxează musculatura circulară (produsă de majritatea ţesuturilor)
(produs de
a tubului digestiv Contractă musculatura circulară şi
plachetele
Inhibă secreţia sucului gastric şi longitudinală a tubului digestiv
sanguine)
absorbţia intestinală Stimulează contracţiile uterului
Contractă
Vasodilatator Vasodilatator
musculatura
Bronhodilatator Antitranchilizant
netedă a
Tranchilizant Determină convulsi
vaselor => ↑
Anticonvulsionan
presiunea
arterială
Induce
agregarea
plachetară

Bronhoconstric
tor
TXA
2
(produs de plachetele sanguine)
Contractă musculatura netedă a
vaselor => ↑ presiunea arterială
Induce agregarea plachetară
Bronhoconstrictor
Mobilizează Ca
2+
intracelular
 ACŢIUNILE BIOLOGICE
 LT sunt sintetizate de leucocite şi intervin în:
1. Modificarea permeabilităţii vasculare
2. Amplificarea sintezei interferonilor (efect antitumoral şi
antiviral)
3. Amplificarea sintezei interleukinelor
4. Modificarea agregării leucocitelor
5. Proliferarea limfocitelor T
6. Sunt implicate în astmul bronșic
 ACŢIUNILE BIOLOGICE
 LT = Mediatori ai reacţiilor alergice şi inflamatorii
 Permeabilizează capilarele => edem

 Atrag (chemotaxie) şi activează leucocitele

=> implicarea în hipersensibilitatea imediată şi socul

anafilactic
 Determină bronhoconstricţie şi secreţie de mucus

=> implicarea în producerea astmului bronsic

 ANALOGII PG UTILIZAȚI ÎN
TERAPIE
 Analogii PGE1& PGE2 - suprimă ulcerul gastric prin
inhibiţia secreţiei de HCl de către celulele mucoasei
stomacului

 • PGE 1 - sunt utilizaţi în tratarea impotenţei sexuale

 • PGI2 - sunt utilizaţi în tratarea hipertensiunii pulmonare

primare
 INFLAMAȚIA
 Definiţie = proces complex prin care ţesutul viu răspunde la agresiunile fizice,
chimice, biologice (infectii cu microorganisme)
 Etapele procesului inflamator
1. Eliberarea mediatorilor chimici din celulele traumatizate sau din celulele care
migrează la locul traumatismului:
 factori ai coagulării, chinine;
 componente ale complementului;
 histamină;
 metaboliţi ai acidului arahidonic (LT, PG).
2. Vasodilataţie (datorită PGE 2) => eritem;
3. Contracţia musculaturii netede & Permeabilizare vasculară (datorită histaminei
secretată de mastocite) => edem;
4. Chemotaxie (datorită LTB 4) => acumulare leucocite, PMN, macrofage;
5. Hipertermie (datorită acţiunii IL-1, secretată de PMN, asupra SNC);
6. Hiperalgie