Fiziopatologia inflamatiei

REACTIA INFLAMATORIE
Def = reactie tisulara cu caracter de aparare nespecifica in general locala (dar cu participarea
intregului organism), care consta intr-un ansamblu de modificari vasculare, celulare si umorale
- scop = asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiti agenti agresogeni, de
natura septica/aseptica
- agentii agresori produc si leziuni vasculare hemostaza locala rct inflamatorie are si o
componenta hemostatica si invers multi dintre factorii care intervin in hemostaza activeaza
la randul lor o serie de mediatori proinflamatori
- reactia inflamatorie
= reactie de aparare pt ca intr-o prima faza are rolul de a limita leziunile tisulare produse
= reactie de vinecare pt ca intervine in refacerea si repararea leziunilor
- reactia este in mod normal perfect aaptata calitativ si cantitativ in raport cu severitatea si
intinderea leziunii tisulare
- daca reactia ar avea o intensitate ! nu ar putea sa limiteze procesul si sa vindece
- daca reactia ar avea o intensitate " reactia inflamatorie insasi ar genera leziuni
tisulare:
- reactii inflamatorii care insotesc bolile autoimune
- reactii inflamatorii care insotesc reactiile imunologice de hipersensibilitate
- locala se desfasoara cu maximul de intensitate la poarta de intrare a agentului agresogen
(locul de actiune primara)
- nespecifica indiferent de natura agentului agresogen, sunt parcurse aceleasi etape
A#ENTI ETIOLO#ICI
$ infectiosi: virusuri, bacterii, fungi, ricketsii, paraziti uni/pluricelulari inflamatie septica
$ neinfectiosi:
$ fizici mecanici (taieturi), energia electrica/calorica, radiatii ionizante/neionizante
micro!macrotraumatisme
$ chimici substante puternic acide/bazice, agenti endogeni (saruri biliare in cavitatea
peritoneala peritonita)
- comple%e imune e tip Ag$Ac prin:
- activarea unor celule care participa la reactii imune (limfocite, macrofage)
- activarea sistemului complementar factori proinflamatori (citokine, "#, factori
act ai complementului)
- indiferent de natura ag agresor dpdv morfopatologic focarul lezionar are un aspect
asemanator:
- centrul focarului lezionar: leziunile matricei $%, ale celulelor sunt maxime, mergand pana
la necroze
- periferie: alterarile celulare si ale matricei $% &, insa exista alterari ale functiilor
(metabolice, energetice)
- inflamatie fara leziuni tisulare: reactia alergica
ETA&E
'( Faza vasculara
- influx masiv de celule sanguine proinflamatorii (monocite, '() neutrofile, eozinofile) la nivelul
endoteliului vascular din aria tisulara lezata
- recrutarea de celule sanguine proinflamatorii la nivelul peretilor vasculari si activarea lor se
realizeaza sub actiunea unor meiatori solu)ili eliberati local din celulele lezate efecte:
$ efecte vasculare locale*
- vasodilatatie
- * permeabilitatii locale
- stimularea expresiei unor receptori pe celulele endoliale locale receptori e
aeziune intercelulara prin intermediul carora celulele sanguine proinflamatorii
vor adera local la peretii vasculari
- efecte chemoatractant atrag spre interiorul zonei lezate diferite tipuri de leucocite
+( Faza celulara
- activarea celulelor proinflamatorii recrutate si aderate local la peretii vasculari
- stimularea celor + functii principale ale ale cel proinflamatorii:
- chemo,inezie capacitatea de a migra la nivelul peretilor vasculari pana la focar
- fagocitoza
- citoto%icitate o%igen$epenenta (radicali liberi cu care distrug cel moarte, bacterii,
fragmente de matrice $%)
- prin aceste functii se asigura asanarea si curatarea focarului pentru a-l pregati pentru
vindecare
-( Faza e reparare tisulara
'( etapa e fi)roplazie refacerea locala a structurii matricii $%, in special refacerea str e
colagen a ei
+( etapa e angiogeneza refacerea str vasculare distruse, lezate din zona tisulara respectiva
-( etapa e remoelare tisulara revenirea treptata la un aspect cat mai apropiat de
aspectul de dinaintea leziunea
CLA.IFICAREA CEL/LELOR &ROINFLAMATORII
A( CEL/LE &ROINFLAMATORII &ROFE.IONALE monocite, macrofage, '() (neutrofile , eozinofile)
functiile lor depind si de participarea unor celule cu rol accesor (mastocite, trombocite,
bazofile)
0( CEL/LE &ROINFLAMATORII C/ ROL IN REFACEREA TI./LARA functie normala doar daca anterior %'' au
asanat focarul lezat
- fibroblasti
- celule endoteliale (in angiogeneza, refacerea stratului epitelial)
- celule parenchimatoase (cu rol in refacerea unui anumit tip de tesut (ex: hepatocite)
Distri)utia celulelor profesionale proinflamatorii 1&&2*
$ sector meular hematogen 3 are loc diferentierea, proliferarea si maturarea
precursorilor celulelor ''
- monocite parasesc maduva partial maturate maturarea macrofagului se produce
dupa ce monocitele intra din sectorul circulant in sectorul tisular
- &MN 4 eozinofile5 neutrofile parasesc meduva complet maturate, cu intreaga gama
de enzime necesare functionarii ei si au pe membrana intreaga gama de receptori
celulari implicati in diferite functii
, cito,ine importante: "#-, "#+, "#., /(-%01 (granuloc2te-monoc2te stimulating factor), /-%01
(granuloc2te colon2 stimulating factor) se elibereaza in tesuturi:
- la un nivel bazal in conditii fiziologice
- in cantitati * in conditiile existentei unui focar inflamator amplifica productia de
monocite si neutrofile
$ sector circulant
- compartiment a%ial in centrul vasului de sange, viteza mare
- compartiment marginal spre peretii vasului, viteza redusa, celulele stabilesc in
permanenta contacte cu celulele endoteliale marginatie leucocitara
$ sector tisular
- in conitii fiziologice:
- celulele inflamatorii sanguine sunt atrase in cant foarte mica si ifuz in intreg
organismul catre tesuturi
- o serie de factori chemotactici se elibereaza in mod continuu in special din cel
imbatranite, moarte in mod fiziologic, fragm de matrice $%, inclusiv o serie de factori
activi ai complementului ca %+a %'' au rolul ca in cond normale sa recunoasca si
sa distruga cel moarte in mod fiziologic ! fragm de matrice $%
- in conitii patologice la acel nivel se descarca o cant * de mediatori solubili
chemoatractanti intrare masiva de %'' cu caracter local cu rolul de a recunoaste si
fagocita diferitele detritusul celulare, inclusiv de recunoastere a unor agenti ca: virusuri,
bacterii etc rol in asanarea focarului lezionar
ADERAREA LE/COCITARA
- in faza vasculara compartimentul circulant are un rol foarte important prin compartimentul sau
marginal la nivelul acestuia se produce aderarea unor leucocite la endoteliul vascular local
Etape
$ aerarea reversi)ila 1rolling leucocitar2
- consta in stabilirea unor contacte punctiforme, multiple, laxe si permanente intre
leucocitele din compartimentul marginal si cel endoteliale realizate prin intermediul unor
receptori e aeziune aflati pe endoteliu si pe membrana leucocitelor
- contactele sunt mereu altele in permanenta se gasesc altele in procesul de
rostogolire (rolling celular)
- proces pasiv datorat fluxului sanguin, se desfasoara fiziologic in permanenta, oriunde in
organism
- rol supraveghere continua, permanenta a tesuturilor in scopul depistarii unui eventual
focar inflamator
- daca apare un focar lezionar inflamator din zona se elibereaza mediatori solubili ce
vor incepe activarea C&& aderate in mod reversi)il in prealabil, astfel ca aceste celule
activate incep sa migreze in focarul tisular si isi exercita functia procesul este local
(sistemic este foarte diluat)
- fenomenul de rolling leucocitar se realizeaza prin niste receptori numiti selectine
$ aerarea ireversi)ila
- mediata tot de receptori, dar contactele dintre leucocite si celule endoteliale devin mult
mai ferme
- aderarea presupune activarea meta)olica a cel implicate leucocitele si cel
endoteliale incep sa exprime pe suprafata lor o serie de molecule de adeziune
neconstitutive care apartin altei clase:
- pe %'' integrine
- pe celule endoteliale ICAM (clasa moleculelor de adeziune "%, apartin familiei
imunoglobulinelor)
- se realizeaza o legatura puternica lecuocitele au o baza puternica in miscarea lor spre
centrul focarului lezionar
$ iapeeza leucocitele activate meta)olic (obligatoriu) incep sa treaca prin peretele capilar
catre focar
- leucocitele secreta o colagenaza lizeaza local mb bazala a capilarului rela%area
6onctiunilor interenoteliale 3 cand leucocitul incepe sa se deplaseze are o cale libera la
nivelul 3onctiunii
- leucocitul este atras de concentratia ma%ima de factori chemotactici la nivelul focarului
.ELECTINE
- glicoproteine transmembranare care in regiunile lor extramb detin + domenii structurale (ext
int)
'( omeniu lectinic
- important pt adeziunea "%
- capabil sa recunoasca si sa lege structuri gluciice din glicoproteine
mem)ranare speciale 1rec m)2:
- continut mare de treonina, serina, glucide
- molec intens sialilate si glicozilate (glicozilare = rct nesp intre glucide si
resturi amino ale prot) mai sunt denumite si sialomucine
- exista su)omenii recunosc str glucidice mb de pe glicoprot sialilate de pe alte
molecule ca receptori
E%emple*
$ selectina L 1leucocitul2
- prezenta in mod constitutiv pe suprafata membranara a tuturor leucocitelor
- contraligand: #l7CAM' molecula de adeziune celulara intens glicozilata,
constitutiv pe cel endoteliala
- rol in rolling
$ selectina E 1celula enoteliala2
- nu este prezenta in mod constitutiv, numai in conditii inflamatorii
- cand intr-o arie tisulara lezata se elibereaza cito,ine* IL'5 TNF
- cand exista lipopolizaharie e origine )acteriana
- cand exista hipo%ie locala
- contraliganzi prezenti constitutiv pe leucocite sanguine
$ oligozahariul Le8is
$ E.L (ligand pt selectina $)
$ N$AL# ()-acetil lactozamina glicozilata)
- atunci cand se exprima semnalizeaza leucocitelor ca exista un focar inflamator
selectina e alarma care stabilind contact cu contraliganzii face ca legatura sa se
intareasca
- este receptor "%, depozitat intracitoplasmatic in granulele 4eibel-'alade
- selectina & (plachete) ! pe cel endoteliale
- expresie in cond inflamatorii, cand la niv unei arii tisulare se elib mediatori:
bradikinina, #5, trombina
- contraligand &.#L (ligand granular pentru selectina ') prezent constitutiv pe
leucocite
+( omeniu E#F$li,e (epidermal gro6th factor)
-( domeniu format din mici secvente repetitive e aa
INTE#RINE .I ICAM
- exprimarea lor se face numai dupa activarea metabolica sub actiunea mediatorilor descarcati
- sunt receptori neconstitutivi
Integrine = proteine heterodinamice (78) cu roluri multiple (in functie subtipul de integrina)
- rec de adeziune
- rec de recunoastere a particulelor opsonizate si de captare a lor la suprafata celulelor
fagocitate
- rec cu rol in chemokinazice
- lantul 9 are o varia)ilitate f mare clasificarea integrinelor s-a facut in functie de lantul 8:
:'5 :+5 :- integrine (89 si 8- sunt mai importante pt reactiile inflamatorii)
- la randul lor ele au mai multe su)tipuri*
- :+;9+$a LFA' (:g asociat fct leucocitare) rol in aderare ireversibila a leucocitului la
celulele endoteliale
- contraligand: "%:(- de pe celula endoteliala activa metabolic
- :+;9+$) CR- (receptor pt complement) receptor pt %+b care a functionat ca si
opsonina %+b sufera o modificare ce o face recunoscuta de %;+ particula opsonizata
se leaga de leucocite
- :+;9+$c CR< functie similara cu %;+
- :' =LA< (ver2 late :g) se exprima dupa activarea metabolica completa a
leucocitului
- rol in chemo,inezia leucocitelor
- contraligand: secvente de +-< aa din (:rg-/l2-:sp, :rg-/l2-:sp-0er) din colagenul
matricei $% pseudopodul leucocitului se leaga de secventa, corpul lecuocitului se
contracta si pseudopodul se desprinde, dar intre timp se formeaza alte pseudopode
se deplaseaza
ACTI=AREA CEL/LELOR &ROINFLAMATORII
- %' aderate la peretii capilarelor din aria lezata se activeaza sub actiunea unor meiatori
solu)ili eliberati si/sau formati postlezional in focar
- mediatorii au si efect chemoatractant 1chemotactic2 atrag %' %' aderate la peretele
vascular detin pe suprafata lor receptori membranari specializati pt un anumit tip de factori
chemoatractanti
- exemple: componente ale complementului, peptide )-formilate de natura bacteriana,
lipopolizaharide bacteriene, unele leucotriene, unele citokine ("#-, "#=, 5)1), proteine proprii
denaturate
, factor chemoatractant receptor proteina / '#% cascada fosfatidilinozitolilor
DA# activeaza protein,inaza C stim unor gene sinteza de cito,ine (in sp
"#) prin fosforilare activeaza o gama de enzime activarea diferitelor cai
metabolice, inclusiv pe cele generatoare dde :5'
activeaza NAD&>$o%iaza enzima cheie pt citoto%icitatea o%igen$
epenenta a %'
I&- se fixeaza pe receptorii sai de pe ;$ si mo)ilizarea Ca
+?
in citoplasma
* conc %a
9!
activarea enzimei m7osine light chain ,inase
stim filamentelor de miozina din citoscheletul %' contractia citoscheletului
f imp in locomotia %' in tesuturi
stim profilina sta la baza emiterii de pseudopode
C& incep sa$si manifeste cele - mari functii asanarea focarului lezionar de ditrusuri
- capacitatea de locomotie (chemokinezie)
- capacitatea de fagocitoza
- citotoxicitatea oxigen dependenta
F/NCTIILE C&& (neutrofile, monocite, eozinofile)
- functia se exercita numai in focarul inflamator (la nivel tisular) dupa ce celulele au fost atrase
si activate metabolic se formeaza mediatori solubili, in sp factori chemoatractanti activarea
metabolismului %', atragerea in focar si directionarea deplasarii
- functiile stau la baza procesului de asanare a focarului inflamator
'( C>EMO@INEAIA
$ proprietate fundamentala a %' de a migra de la nivelul peretelui vascular unde au aderat pana
in centrul focarului inflamator intr-un mod strict irectionat e$a lungul unui graient e
concentratie e factorii chemotactici (cu conc maxima in centrul focarului inflamator unde
leziunile sunt cele mai intense)
- in functie de momentul de aparitie se clasifica in:
Factori chemotactici e linia I
- componente ale complementului activat: %+a, %>a (anafilatoxine), %>b, %., %?
(asamblate intr-un complex trimolecular)
Factori chemotactici e linia a II$a
- "# eliberate in special de macrofage: "#-, "#=, 5)1
- leucotriene eliberate in special de macrofage, dar si de celule endoteliale: #5@<, '.
- factori rezultati din activarea locala a hemostazei (kalikreina, fibrinopeptidul @, ':1)
- produsi rezultati din metabolismul bacterian, de ex formil$metionil$leucin$
peptie 1FML&2
- fragmente peptidice rezultate din lezarea matricei $%
Moificari care au loc in procesul e chemo,inezie*
- corpul celular contractilitatea citoscheletului prin stimularea filamentelor de miozina
corpul celular se relaxeaza si se contracta participa la locomotie
- conformatia mem)ranara 3 emitere de pseuopoe prin polimerizarea moleculelor de
actina din citoplasma gel e actina format la nivelul submembranei concentrare de
molecule de actina intr-un singur loc * p coloid-osmotica (pco) atragerea apei hidratare
vol * si impinge in acel loc membrana
$ activatori;inhi)itori
$ profilina
- proteina bazica submembranara cu /( = 9AkBa
- activata pe calea &LC actioneaza numai cand cel este activa metabolic (in
repaus inactiva)
- odata activata leaga moleculele de actina libera din citoplasma si le transporta la
nivel submembranar pana la nivelul locurilor de polimerizare ale actinei
- gelsolina
- proteina bazica citoplasmatica cu /( = =A kBa
- activare inhiba formarea gelului de actina (daca este de3a format il lizeaza si
depolimerizeaza)
- activa in starea de repaus metabolic a leucocitului impiedica formarea gelului
de actina
- leucocit activ '#% inhiba gelsolina profilina este libera sa formeze gelul de
actina
$ proteina e legare a actinei 1A0&2
- proteina submembranara cu proprietatea de a functiona ca niste puncte noale
unde se ataseaza in toate directiile moleculele de actina aduse de profilina in
vederea polimerizarii
- formarea gelului de actina si a pseudopodelor este asociata cu fenomene cone%e:
-C concentrarea receptorilor mem)ranari pt factori chemotactici intr-o zona restransa a
membranei care vine in contact direct cu sursa de de factori chemoatractanti = capping roluri:
$ prin concentrarea receptorilor membranari %' detecteaza concentratii extrem de mici de
factori chemotactici
- receptori semnale activatorii '#% (aflata in zona sumembranara a concentrarii) gelul
de actina se va forma in zona submb in contact direct cu sursa de factori chemotactici se
vor forma pseuopoe numai in irectia graientului e factori
+( fi%area pseuopoelor emise pe structuri ale matricei $% ca punct de spri3in pentru leucocit
in cadrul locomotiei
- pseudopodele prezinta receptorul D#:< pe varful lor recunoaste secvente e - sau < aa
(:rg-/l2-:sp/-0er)care se gasesc in constitutia colagenului matricei $% contractia citoscheletului
pseudopodele se desprind se emit altele spre concentratia maxima a factorilor atractanti
+( FA#OCITOAA
- capacitatea de a capta, ingloba si digera apoi diferite detritusuri
$ etape*
a2 captarea unor particule rezultate din efectele lezionale ale agentului agresogen sau/si in cazul
unor inflamatii infectioase:bacterii, virusuri, fungi etc
- captarea este realizata de macrofage si neutrofile recunosc opsoninele prin receptori
specializati si capteaza particulele opsonizate in sp %+b si "g/
$ C-) se gaseste in cant mici si in conditii normale, fara a exista un focar inflamator
- se genereaza prin functia continua (bazala) a caii alternative a complementului
- molecula are o grupare tiol$esterica electonofila are prop de a se atasa foarte
usor si nespecific de grupari nucleofile (care cedeaza electroni: )E
9
ale prot
membranare si cele FE ale glucidelor membranare)
- celulele self sanatoase se opun opsonizarii prin %+b prin mecanisme de protectie de
natura receptoriala
- celulele alterate mec de protectie nu mai functioneaza este opsonizata si
fagocitata (receptorii fie nu se sintetizeaza, fie nu se exprima la suprafata mb, fie
prezinta anomalii)
- bacteriile, virusurile, fungii nu au mecanisme de protectie impotriva opsonizarii
- particula corpusculara opsonizata este apoi captata de celula fagocitara pentru ca
detine receptori CR- si CR< pt %+b ce a functionat ca opsonina a suferit o modificare
care o face usor de recunoscut pt rec
- Ig# intervine tot in opsonizarea unor particule corpusculare
- prin capatul 1ab poate recunoaste si lega in mod specific diferite structuri antigenice
de pe suprafata membranei cel bacteriene/virale sau cel proprie alterata de diferite str
antigenice demarcate
- in urma atasarii "g/ sufera o modificare conformationala care se transmite catre captul
1c poate fi recunoscut si legat de rec membranari ai celule fagocitare FcBR
Ccaptarea fara opsonine - macrofagele pot capta si particulele sau fragmente de
bacterii/virusuri neopsonizate
- TLR
- receptori prin intermediul carora se capteaza particulele (microorg sau componente
ale acestor microorg)
- recunosc si se leaga direct de diferite str biochimice din componenta
microorganismelor: fosfolipide, glicoproteine, diferite secvente peptidice, acizi nucleici
, mecanismul este mai putin eficient decat cel al captarii proteinelor opsonizate
- odata cu captarea se transmit semnale activatoare care contibuie la activarea generala a %'
)2 enocitarea 1inglo)area2 particulei captate
- aparitia unor invaginari ale membranei chiar in zona de captare a particulei care se desfasoara
tot prin contractilitatea citoscheletala
- invaginarile vor deveni vezicule de captare interioare delimitate de membrane numite fagozomi
mai multi fagozomi se unesc si formeaza enozomul
- fagozomii periferici se vor deplasa catre centrul celulei fagocitare unde in final se vor uni cu
lizozomii
- rolurile endozomilor:
- tranportul materialului fagocitar de la membrana pana la lizozomi
- asigura o usoara degradare chimica a materialului endocitar deoarece pE-ul lor este foarte
acid
- cand fagozomii se unesc cu lizozomii fagolizozomi continutul de enzime din lizozomi se
deverseaza asupra materialului endocitat si incepe digerarea
c2 prelucrarea )iochimica enzimatica
- celula fagocitara contine:
- lizozomii = granulatii azurofile 1primare2 contin foarte multe enzime in special de
tip proteolitic, dar si hidrolaze acide, microperoxidaze, mieloperoxidaze, proteine cationice,
lizozimi, nucleaze, sulfataze, fosfataze, glicozidaze etc toate aceste enzime asigura o
egraare )iochimica specifica:
- proteazele degradeaza legaturile peptidice
- hidrolazele desfac legaturile cu a3utorul apei
- sulfatazele desfac esteri organici cu sulf
- proteine cationice: efect detergent ataca str lipidice
- granulatii secunare nu contin enzime, ci sunt niste epozite IC e receptori (%;+
sau %;<) si depozite de citocrom c@9A> (componenta de baza a ):B'E-oxidazei cu rol in
citotoxicitatea oxigen dependenta)
, fagocitoza frustrata
- are loc atunci cand celula fagocitara nu poate endocita particula captata (cand este f
aderenta/prea mare) fagocitul care a captat particula prin semnale metabolice se
supraambaleaza metabolic si deverseaza continutul de enzime in afara cel asupra particulei
captate la supr digestia biochimica a particulei se va produce in ext celulei
- ulterior fragmentele rezultate vor fi sau nu enocitate
- enzimele pot ataca si str sanatoase proces limitat in t lezionar a3ung din circulatie si o
serie de protein$ enzime care inhi)a activitatea multor enzime lizozomale, in special
cele proteolitice :
+
microglo)ulina5 9
'
antitripsina sint de ficat, in focar limiteaza la
strictul necesar actiunea unor enzime lizozomale
- in focarul inflamator: vasodilatatie si * permeabilitatii capilare protein-enzimele a3ung
din circulatie in focar
-( CITOTODICITATEA ODI#EN$DE&ENDENTA
= capacitatea %'' de a genera, odata activate metabolic, o serie de radicali liberi ai F
9
cu a3utorul
carora intervin in degradarea biochimic nespecifica atat a materialului endocitat, cat si a
materialului captat, dar inca neendocitat
- raical li)er = specie chimica (atom/molecula) care detine un electron neimperechiat (;G)
electronul confera radicalului o reactivitate chimica e%trem e mare, putandu-se lega de orice
str chimica pe care o modifica str si fct pe seama acestui fapt se desfasoara functia de
citotoxicitate oxigen dependenta a %''
a2 activarea NAD&>$o%iazei
- ):B'E-oxidaza complex enzimatic situat la nivelul membranei %'', dar si la nivelul
membranei endozomilor
- dpdv structural complexul este alcatuit din E su)unitati care in raport cu pozitia lor fata de
membrana se impart in:
- subunitati membranare (9) alcatuiesc citocromul @9A>
- 9 3 glicoproteina +'
- : 3 glicoproteina F' detine si un domeniu de atasare a unei coenzime numita
):B'E
, daca %'' nu este activata metabolic c@9A> este depozitat in granulatiile secundare
(nu lizozomi)
- subunitati submembranare (+) in repaus metabolic
- #& GH se va atasa la subunitatea 7
- #& <H se va atasa la subunitatea 8
- RAC 1componenta asociativa a raspunsului2 se asociaza cu subunitatea 8
, toate subunitatile se gasesc neasamblate
Asam)larea
- incepe odata cu activarea metabolica a celulei
- rol determinant: fosfolipaza C (prin DA# I iacil glicerol) activare activarea unei
prot citotransportoare care preia subunitatea 7 si 8 din depozitele "% si le inclaveaza pe fata
int a mb (atat celulare, cat si endozomale)
- odata cu inclavarea cele 9 subunitati se asociaza intre ele, iar subunitatea 8 isi descopera
si situsul de combinare cu ):B'E (o coenzima care se genereaza pe calea suntului
pentozofosfatilor)
- tot pe calea '#% activate, cele + subunitati submembranare se asambleaza cu cele
membranare
- ciclul @re)s contine multe dehidrogenaze
NAD J3 NAD> ? >
- E este preluat de citocromi , transportat de la c la c pana se combina cu F
9
si apoi E
9
F
- cu cat act metabolica este mai intensa cu atat apar mai multe scurgeri de electroni
- electronii sunt preluati de ):B'E, transferati pe lantul 7, unde reactioneaza cu F
9
primul
raical li)er e o%igen I OK 3 de la el se vor genera si alti radicali liberi de oxigen:
- O
+$
K5 >OK actiune asupra :/ din materialul fagocitat alti radicali liberi ai oxigenului
(de ex: pero%izi lipiici)
- >
+
O
+
foarte reactiva actioneaza ca radical liber, dar este de fapt specie reactiva de F
9
)2 activarea mielopero%iazei
- enzima lizozomala intra in actiune atunci cand lizozomii fuzioneaza cu endozomii si continutul
de enzime lizozomale se varsa in endozomi (pE-ul acid o activeaza)
- actioneaza asupra peroxizilor in prezenta Cl 9 specii reactive de F
9
puternice, foarte
bactericide cloramina si >OCl acid hipocloros
c2 generarea unor specii reactive ale O
+
care contin si azot 1e e%* NO2
$ NO
- generarea importanta, in sp in macrofagele activate metabolic, dar si in celulele
endoteliale activate metab
- generat din conversia argininei in citrulina in prezenta F
9
sub actiunea NO$sintaza
- ca radical liber este mai putin potent decat ceilalti
- principala actiune la niv focarului inflamator vasodilatatie locala
- cand se combina cu ionul superoxid radical liber de oxigen: OONOK 1pero%initrit2 f
citotoxic, actiune distructiva ma3ora (pe bacterii, virusuri, celule proprii alterate)
- radicalii pot scapa din celulele activate si pot ataca si celulele sanatoase, dar acestea au
substante antioxidante care le prote3eaza
MEDIATORII .OL/0ILI AI INFLAMATIEI
- generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator
- caracteristici:
- atrag %' din sange in focarul inflamator
- activeaza metabolic %'
- nespecifici
- actioneaza in etape succesive (in valuri)
- clasificare in functie de momentul aparitiei:
'( meiatori e linia intai
- sistemul complementului
- histamine
- sistemul activarii de contact sistemul kininelor ! unii mediatori derivati din
activarea coagularii
+( meiatori e linia a oua I lipie )iologic active
- ':1 (factorul de activare plachetara)
- '/
- leucotriene
-( meiatori e linia a treia
- citokine ("#)
- factori de crestere celulara rol in procesul de reparatie tisulara
I( MEDIATORI DE LINIA I
- compusi preformati (nu au nevoie de o activare metabolica a celulei pt a se sintetiza)
A( .istemul complementului
- la nivelul unui focar inflamator sistemul complementului se activeaza indiferent de cauza septica
si aseptica a inflamatiei respective (in focar permeabilitatea capilarului * componente ale
complementului extravazeaza)
- se activeaza:
- pe calea clasica 0% se activeaza prin intermediul Ig# care a functionat ca opsonina
- pe calea alterna: prin C-) care a functionat ca opsonina
- %+b se produce in cantitati mici tot timpul prin functia deCCCC
- actioneaza ca opsonina si prin modificarile functionale permite atasarea altor
componente ale 0%, se activeaza si se amplifica
- din activarea sistemului complement rezulta o serie de factori activi = mediatori importanti
pentru inflamatie
- C-a si CEa anafilato%ine cu prop de a se fixa pe receptori specifici de pe: mastocitele
perivasculare, bazofilele chemoatrase in focar degranularea celulelor eliberarea
histaminei ! importante prop chemotactice
- CE)GHLF 1CE)$F2 = complex litic terminal al complementului, cu prop de a strapunge mb
celulara la suprafata careia s-a activat complementul liza osmotica a celulei ()a, ca
principala particula osmotica este mult mai concentrata $% la liza membranara )a intra in
cel impreuna cu apa cel se umfla, se baloneaza se sparge)
- complexul CE)GH are importante proprietati chemotactice
- C'M actioneaza numai pe calea clasica, intervine si in activarea factorului -9 al
coagularii si indirect in activarea sistemului kininelor
- 1H""a al coagularii stimuleaza activarea complementului
0( >istamina
= amina foarte activa care se gaseste depozitata in granulele mastocitelor perivasculare si pe
bazofile
- este eliberata printr-un proces de egranulare ce implica activarea metabolica a celulelor ce
contin histamina
$ factori e egranulare
$ specifici
- cele 9 anafilato%ine
- conflictul Ag$Ac pe suprafata mastocitelor si bazofilelor (in reactii alergice - "g$)
- >RF 1histamin$releasing factor2 eliberat din macrofage locale activate
metabolic
- su)stanta & neurotransmitator eliberat din fibrilele nervoase de tip % din diferite
tesaturi
- IL- si ILE mai slab potente in a degranula mastocitele si bazofileleI
- sunt eliberate de macrofage si limfocite
- nespecifici
- caldura intensa (arsura, inclusiv una solara)
- factori mecanici (traumatism)
$ efectele histaminei
- proinflamatorii (proflogistice)
- receptori E- si E9 vasoilatatie locala (se gasesc inclusiv pe ff musculare netede
vasculare relaxare vasodil rubor si calor inflamator)
- vasodilatatie & viteza de circulatie a sangelui pseuostaza cu efect
proinflamator indirect permite atasarea %' la vas si migrarea lor catre focar
- histamina filtrata este rapid inactivata de histaminaze din circulatie
- isi mentine totusi destul de mult timp efectele prin stim rec E- si a ff nervoase de
tip % locale se elibereaza su)stanta & (factor de degranulare) se elibereaza o noua
cantitate de histamina procesul se autointretine in timp
- de reglare a unor etape ale inflamatiei
- stim rec >' pe cel enoteliale si pericitele din peretele capilar se contracta
largirea 3onctiunilor interendoteliale " permea)ilitatii capilare trecerea din
sange in intestitiu a unor compusi:
- proteine *pco atrage apa hiperhidratarea interstitiului edem inflamator
tumor edemul este util pt ca produce o ilutie a particulelor care trebuie
captate si fagocitate sunt mai usor mobilizate pt captare
- protein$enzime cu rol protector (ex: protein-enzime care inhiba proteazele
traversate din lizozomi, care ar putea dauna cel sanatoase)
- factori antio%ianti apara tesuturile sanatoase de actiunea radicalilor liberi
asupra lor
- factori ai coagularii
- factori ai complementului
- stim rec >' e pe neutrofile stim chemokinezia, citotoxicitatea oxigen-
dependenta, productia de "#, expresia membranara de receptori pt factori chemotactici
- stim rec >+ e pe eozinofile stim citotoxiciatea oxigen-dependenta, expresia rec
mb pt captare (pt %+b %;+, %;<, pt "g/ 1cJ;)
- antiinflamatorii (antiflogistice)
- se realizeaza la conc f * de histamina stim rec >+ e pe )azofile (mai putin
sensibili) & degranularea bazofilelor
- >+ histamina inhiba limfocitele N@ nu mai elibereaza mediatori proinflamatori
(citokine)
- stim rec >+ e pe limfocitele Ts & intensitatea ;"
C( .istemul activarii e contact
3 factori:
'( factorul DI al coagularii
+( factorul DII al coagularii
- alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic cu o bucla inspre capatul 4COO> in care se afla
o legatura disulfidica
- inspre capatul 4N>
+
: His-Lis-Gly puternic electropozitiv secventa de legare prin care
factorul H"" se ataseaza usor de suprafata electronegativa a peretelui vascular lezat prin
atasare factorul sufera niste modificari conformationale se activeaza sla)
- factori care activeaza mai puternic factorul H"":
- ,ali,reina scindeaza factorul H"" in int buclei un factor mult mai activ = factorul
DII9
- componenta C'F a complementului ! plasmina scindare in afara buclei factorul
activa DII:
-( ,ininogenul cu #M mare (E(K sau >NM@) = precursor al unei kinine
- format dintr-un singur lant polipeptidic sub forma de sac
- in zona capetelor este travesat de 9-+ legaturi disulfidice
- in portiunea centrala secventa aminoacidica similara cu a factorului H"" se
ataseaza de factorul H"" si sufera o modificare conformationala si isi dezveleste 9 situsuri de
legare:
- pt ,ali,reina
- pt factorul DI prin aceasta atasare sufera modificari si incepe sa devina activ
- leziune enoteliala la locul leziunii se ataseaza factorul H"" ! E4(K factorul H"" se
activeaza sla) si activeaza 'K in kalikreina actioneaza pe factorul H"" DII9 mult mai
activ initiaza procesul de coagulare local activeaza mai puternic factorul H" prins de
E4(K se activeaza intreaga cascada a coagularii se genereaza trom)ina transforma
fibrinogenul in fibrina in focar se formeaza o retea de fibrina si in ochiurile ei se depun
neutrofile, macrofage, limfocite )ariera fi)rino$imuno$leucocitara limiteaza
raspandirea inflamatiei si activitatea biologica a celulelor din retea care intervin in asanarea
focarului
- trom)ina efecte chemotactice, stimuleaza expresia selectinei & pe suprafata cel
endoteliale semnalizeaza leucocitele sanguine ca s-a initiat un focar inflamator
- odata cu leziunile endoteliale se activeaza in zona si procesul de aerare si agregare a
trom)ocitelor pe agregatele de trombocite se depune fi)rina microtrom)i
fi)rinoplachetari opresc o eventuala sangerare
<( pre,alicreina 1&@2 3 ,ali,reina activeaza kininele
- factorul H""7 activeaza si mai puternic prekalikreina 'K transforma o serie de kininogeni
plasmatici in kinine active
, ex: )rai,ininogen 3 )rai,inina
- efectele kininelor in inflamatie:
- participa la vasodilatatie locala, * permeabilitatea capilara
- stimularea terminatiilor nervoase locale pt durere efect dolorigen dolor
- stimuleaza formarea de %>a in cadrul activarii sistemului complement
- factorul H""7 stim componenta %-L al complementului
II( MEDIATORI DE LINIA A DO/A I lipie )iologic active
'( &AF
- lipidid sintetizatat si eliberat de:
- macrofagele activate metabolic din focar
- neutrofilele si eozinofilele chemoatrase si activate in focar
- cel endoteliale activate sub actiunea unor citokine ("#-, 5)1) eliberate de
macrofage/limfocite activate in focar
- contribuie la activarea metabolica a trombocitelor aderate si ele local la locul leziunii de
endoteliu
- are o puternica actiune hiperpermea)ilzanta (de -AAx mai puternic decat histamina)
- contribuie la stimularea celor + fct principale ale %'' din focar:
- fagocitoza
- chemokinezie
- citotoxicitatea oxigen-dependenta
+( Autacoizi 1&#5 LT2
- autacoizi: autoamplification cell eicosanoids provin din >ETE (hidroxi-eicosa-tetra-enoic =
aci arahionic)
- sinteza lor are loc in f multe tipuri de celule, dar la nivel & in conditii bazale, fiziologice
- pe msura ce in focarul inflamator dif cel se activeaza metabolic * f mult si sinteza
- metabolismul autacoizilor nu este strict la niv unui tip de cel, este un meta)olism pluricelular
(mai multe cel concomitent: un produs din lantul sintezei autacoizilor poate fi eliberat de o celula si
preluat de alta pt a se continua sinteza)
- sinteza '/ ! #5 incepe de la ac arahionic (:/ polisaturat cu 9A de atomi de % din structura
fosfolipidelor membranare)
- in cursul activarii netabolice a cel se stimuleaza sistemul fosfolipazei C "'+ si B:/
- "'+ stim eliberarea de %a sin ;$ * niv de %a din citoplasma activeaza fosfolipaza :9
depinde de fosfolipidele de pe fata int a mb de la care pleaca sinteza '/ si #5
Calea cicloo%igenazei 1COD2
AA '//9 '/E9 &#F+9 vasoconstrictie (in focar nu se face resimtit efectul
deoarece in focar predomina subst cu efect opus)
&#A5 &#E vasoilatatie ! *permeabilitatii capilare
&#I+ (prostaciclina) sint doar in cel endoteliala, sub actiunea
prostaciclin-sintetazei vasoilatatie ! & agregabilitatea plachetara
TDA+ sint in macrofage, dar mai ales in trombocite, de la '/E9, sub
actiunea tromboxansintetazei * agregabilitatea plachetara,
Ovasoconstrictie
Calea lipoo%igenazei 1LOD2
AA > E'$5$ (> hidroxiperoxi-eicosa-tetra-enoic) LTA< (leucotriena :<)
LT0< unul dintre cei mai puternici factori chemotactici, mai ales pt
neutrofile si monocite
, sint mai ales in %'' (macrofage) si in celulele endoteliale activate local
LTC< si LTD< formeaza .R.A (substanta lent reactiva a anafilatoxinei
= slo6 reacting substance of anaph2laxis) vasoilatatie locala ! *
permeabilitatii, dar nu direct ci prin stimularea degranularii mastocitelor si
bazofilelor, deci prin intermediul histaminei
LTE< mai putin importanta pt reactia inflamatorie
> E'$5$ E >ETE poate fi preluat de alte celule (neutrofilele) si convertit la alti
compusi cu cate 9 grupari hidroxi, rol slab de imunomodulatori
E5 '+ >ETE
'+5 +M >ETE
III( MEDIATORI DE LINIA A III$A diferite citokine si factori de crestere celulara
'( IL'
- eliberata mai ales din macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte:
- vasoilatatie directa slaba, locala
- vsaoilatatie indirecta stim productia de '/"9 din cel endoteliale efect puternic
- stimuleaza productia de ILL de catre cel endoteliala
- stimuleaza expresia de molecule e aeziune de catre %'' si cel endoteliale locale:
selectine5 integrine5 ICAM favoriezeaza aderarea si recrutarea de %'' sanguine la
nivelul peretilor vasculari din aria tisulara lezata
- efect indirect procoagulant local: inhiba expresia trom)omoulinei pe celula endoteliala
locala molecula receptoare pt trombina trombina poate fi inactivata prin antitrombina
- stimuleaza sinteza factorului von Nille)ran 1FvN2 proteina prin care trombocitele
adera la endoteliul leziunii
- descarcata in circulatie stimuleaza la nivelul hipotalamusului centrul termoreglarii
reactie fe)rila
- stimuleaza fri)ro)lastii si functia acestora intervin indirect in procesul de cicatrizare
si reparatie tisulara
+( TNF 1factorul e necroza tumorala2
- produs in special de macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte principale:
- stimuleaza intens citoto%icitatea o%igen epenenta
- stimuleaza expresia de molecule e aeziune intercelulara (efect chemotactic
indirect)
- stimuleaza si activeaza functia fi)ro)lastilor rol indirect in reparatia tisulara
-( ILL
- produsa mai ales de celulele endoteliale activate local sub actiunea "#- si 5)1
- foarte puternic factor chemotactic ca si #5@<
<( ILG
- produsa mai ales in fibroblastii activati, limfocitele recrutate in focar, celule endoteliale activate
- descarcate in circulatie stim la nivelul ficatului productia de proteine e faza acuta* 9'$
antichemotripsina5 9+$macroglo)ulina5 9'$antitripsina ficatul * sinteza de proteine, le
exporta in circulatie, acestea intra in focarul inflamator pt ca permeabilitatea capilara * in
focar proteinele inhiba o serie de enzime proteolitice lizozomale ! altele deversate de %' in
mediul $% care pot degrada str proprii sanatoase ale corpului
- "#. are un rol anti-inflamator mentine echilibrul
- stimuleaza axul hipotalamo-hipofizar-corticosuprarenalian %;0 * productia de hormoni, in sp
glucocorticoizi cu efect anti-inflamator (stabilizeaza membranele lizozomale & indirect
eliberarea histaminei)
-( Reparatia tisulara
A( FI0RO&LAAIA
= refacerea matricei $% distruse, lezionate, de la nivelul focarului inflamator respectiv
- realizata in principal de catre fi)ro)lasti*
in conditii fiziologice intervin in:
- recunoasterea fragmentelor de t con3unctiv imbatranite, alterate fiziologic
- lizarea fragmentelor prin colagenaze
- inlocuirea fragmentelor cu un t con3unctiv nou pe care il secreta, alcatuit din:
- componenta fibrilata (fibre de colagen, reticulina, elastina)
- componenta amorfa (rol in turn-overul t con3unctiv)
in conditiile unui focar lezionar intervin in reconstructia matricei alterate sub
actiunea agentilor etiologici ai inflamatiei respective
Etape*
'( Activarea meta)olica a fi)ro)lastilor e la periferia focarului si migrarea lor pana in
centrul focarului
- activarea are loc sub actiunea unor factori ca:
- cito,ine ! factori e crestere eliberati in focar: IL'5 TNF5 F#F (fibroblastic
gro6th factor), &D#F (platelet-derived gro6th factor) (1/1 si 'B/1 sunt eliberate in
special de macrofage)
- factori nespecifici fragmente e t con6unctiv
- chemo,inezia = capacitatea de a se deplasa conform gradientului de concentratie al
factorilor care i-au activat
- citoscheletul fibroblastilor contine miozine emite pseuopoe in vf carora se afla
receptori =LA< se leaga de secv de +-< aa din str colagenului matricei $%
- contractia citoscheletului corpul este adus spre locul de fixare apar alte pseudopode
in apropiere iar se contracta citoscheletul etc
- la un moment dat fibroblastii nu mai gasesc suport de fixare doarece la locul lezat str de
colagen este foarte alterata, divizata (fragmentele de colagen sunt f dispersate edem de
focar) fibroblastii se opresc
- sub act factorilor care i-au activat fibroblastii incep sa secrete si sa se incon3oare cu o
matrice e migrare pe care fibroblastii se deplaseaza in continuare la finalul matricii se
opresc fibroblastii a3ung in centrul focarului
+( &roliferarea fi)ro)lastilor in centrul focarului
- sub actiunea factorilor care au conc max in focar fibroblastii se multiplica
-( .ecretia e catre fi)ro)lasti a unui tesut colagenic nou
- reconstructia are loc centripet (dinspre centrul focarului spre periferie)
- acest t con3unctiv este inca imatur
fibrele de reticulina, colagen, elastina sunt inca subtiri, luni, in nr redus
nu este vascularizat t de granulatie imatur
- acest tesut nou colagenic se poate constitui pt ca intre timp in focar au fost anihilate sau
inhibate o serie de enzime proteolitice eliberate din lizozomii %'
- daca colagenul depus este in cantitate excesiva in zona respectiva apare fi)roza 1cicatricea
fi)rotica2 de obicei acest lucru nu se intampla deoarece fibroblastul elibereaza si cant mici de
colagenaza ce mentin colagenul la un nivel echilibrat
0( AN#IO#ENEAA
= reconstructia micilor vase sanguine lezate din focarul lezionar respectiv
- are la baza stimularea si activarea celulelor endoteliale ramase intacte din focarul lezionar sau a
celor sanatoase de la periferia focarului (din tesutul vecin sanatos) sub actiunea "#-, 5)1, D/$1
(vascular endotelial gro6th factor), 'B/1, 5/1 (transforming gro6th factor) marea ma3oritate
eliberati tot din macrofagele activate, D$/1 si 5/1 pot fi eliberati si din celulele nealterate sub
actiunea "#- si 5)1
- odata cu activarea acestor celule incep sa sintetizeze o procolagenaza activare actiune
asupra plasminogenului a3unge in focar prin extravazare se transforma in plasmina
activeaza procolagenaza colagenaza prin ea celulele enoteliale au cale li)era de a
patrunde in focar (cu citoschelet ! pseudopode)
- apar niste cordoane de celule endoteliale care migreaza radial, din toate partile, catre centrul
focarului
- ulterior centrul coroanelor este lizat prin apoptoza cel endoteliale structuri tu)ulare =
capilare noi
- cand aceste capilare apar in matricea $% refacuta tesut e granulatie matur
C( REMODELAREA CICATRICEALA
= revenirea treptata a aspectului zonei reparate cat mai aproape de aspectul de dinaintea lezarii
zonei tisulare respective (eventual un aspect chiar identic)
- are la baza tot activitatea fibroblastilor
- dupa ce au sintetizat noul tesut colagenic, in special sub actiunea 5/1 (din macrofage, limfocite,
cel endoteliale activate), fi)ro)lastii sufera transformari: sunt alungiti, efilati, & ;$, & :/, *
actina, * miozina miofi)ro)lasti cu o capacitate contractila foarte bine reprezentata
- fibroblastii sunt ancorati prin D#:< in structura noului colagen
- prin contractia miofibroblastilor densitatea ff de colagen, reticulina si elastina * leziunea se
inchie treptat pana la realizarea unui aspect cat mai apropiat de ce de dinainte de leziune