Sunteți pe pagina 1din 13

Fiziopatologia inflamatiei

REACTIA INFLAMATORIE
Def = reactie tisulara cu caracter de aparare nespecifica in general locala (dar cu participarea
intregului organism), care consta intr-un ansamblu de modificari vasculare, celulare si umorale
- scop = asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiti agenti agresogeni, de
natura septica/aseptica
- agentii agresori produc si leziuni vasculare → hemostaza locala → rct inflamatorie are si o
componenta hemostatica si invers → multi dintre factorii care intervin in hemostaza activeaza
la randul lor o serie de mediatori proinflamatori
- reactia inflamatorie →
= reactie de aparare pt ca intr-o prima faza are rolul de a limita leziunile tisulare produse
= reactie de vindecare pt ca intervine in refacerea si repararea leziunilor
- reactia este in mod normal perfect adaptata calitativ si cantitativ in raport cu severitatea si
intinderea leziunii tisulare
- daca reactia ar avea o intensitate ↓ nu ar putea sa limiteze procesul si sa vindece
- daca reactia ar avea o intensitate ↑ → reactia inflamatorie insasi ar genera leziuni
tisulare:
- reactii inflamatorii care insotesc bolile autoimune
- reactii inflamatorii care insotesc reactiile imunologice de hipersensibilitate
- locala → se desfasoara cu maximul de intensitate la poarta de intrare a agentului agresogen
(locul de actiune primara)
- nespecifica → indiferent de natura agentului agresogen, sunt parcurse aceleasi etape

AGENTI ETIOLOGICI
- infectiosi: virusuri, bacterii, fungi, ricketsii, paraziti uni/pluricelulari → inflamatie septica
- neinfectiosi:
- fizici – mecanici (taieturi), energia electrica/calorica, radiatii ionizante/neionizante →
micro+macrotraumatisme
- chimici – substante puternic acide/bazice, agenti endogeni (saruri biliare in cavitatea
peritoneala → peritonita)
- complexe imune de tip Ag-Ac – prin:
- activarea unor celule care participa la reactii imune (limfocite, macrofage)
- activarea sistemului complementar → factori proinflamatori (citokine, IL, factori
act ai complementului)
- indiferent de natura ag agresor dpdv morfopatologic focarul lezionar are un aspect
asemanator:
- centrul focarului lezionar: leziunile matricei EC, ale celulelor sunt maxime, mergand pana
la necroze
- periferie: alterarile celulare si ale matricei EC ↓, insa exista alterari ale functiilor
(metabolice, energetice)
- inflamatie fara leziuni tisulare: reactia alergica

ETAPE
1. Faza vasculara
- influx masiv de celule sanguine proinflamatorii (monocite, PMN → neutrofile, eozinofile) la nivelul
endoteliului vascular din aria tisulara lezata
- recrutarea de celule sanguine proinflamatorii la nivelul peretilor vasculari si activarea lor se
realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati local din celulele lezate → efecte:
- efecte vasculare locale:
- vasodilatatie
- ↑ permeabilitatii locale
- stimularea expresiei unor receptori pe celulele endoliale locale → receptori de
adeziune intercelulara prin intermediul carora celulele sanguine proinflamatorii
vor adera local la peretii vasculari
- efecte chemoatractant → atrag spre interiorul zonei lezate diferite tipuri de leucocite

2. Faza celulara
- activarea celulelor proinflamatorii recrutate si aderate local la peretii vasculari
- stimularea celor 3 functii principale ale ale cel proinflamatorii:
- chemokinezie → capacitatea de a migra la nivelul peretilor vasculari pana la focar
- fagocitoza
- citotoxicitate oxigen-dependenta (radicali liberi cu care distrug cel moarte, bacterii,
fragmente de matrice EC)
- prin aceste functii se asigura asanarea si curatarea focarului pentru a-l pregati pentru
vindecare

3. Faza de reparare tisulara


1. etapa de fibroplazie → refacerea locala a structurii matricii EC, in special refacerea str de
colagen a ei
2. etapa de angiogeneza → refacerea str vasculare distruse, lezate din zona tisulara respectiva
3. etapa de remodelare tisulara → revenirea treptata la un aspect cat mai apropiat de
aspectul de dinaintea leziunea

CLASIFICAREA CELULELOR PROINFLAMATORII


A. CELULE PROINFLAMATORII PROFESIONALE → monocite, macrofage, PMN (neutrofile , eozinofile) →
functiile lor depind si de participarea unor celule cu rol accesor (mastocite, trombocite,
bazofile)
B. CELULE PROINFLAMATORII CU ROL IN REFACEREA TISULARA → functie normala doar daca anterior CPP au
asanat focarul lezat
- fibroblasti
- celule endoteliale (in angiogeneza, refacerea stratului epitelial)
- celule parenchimatoase (cu rol in refacerea unui anumit tip de tesut (ex: hepatocite)

Distributia celulelor profesionale proinflamatorii (PP):


- sector medular hematogen → are loc diferentierea, proliferarea si maturarea
precursorilor celulelor PP
- monocite → parasesc maduva partial maturate → maturarea macrofagului se produce
dupa ce monocitele intra din sectorul circulant in sectorul tisular
- PMN – eozinofile, neutrofile → parasesc meduva complet maturate, cu intreaga gama
de enzime necesare functionarii ei si au pe membrana intreaga gama de receptori
celulari implicati in diferite functii
* citokine importante: IL1, IL3, IL6, GM-CSF (granulocyte-monocyte stimulating factor), G-CSF
(granulocyte colony stimulating factor) → se elibereaza in tesuturi:
- la un nivel bazal in conditii fiziologice
- in cantitati ↑ in conditiile existentei unui focar inflamator → amplifica productia de
monocite si neutrofile
- sector circulant
- compartiment axial in centrul vasului de sange, viteza mare
- compartiment marginal spre peretii vasului, viteza redusa, celulele stabilesc in
permanenta contacte cu celulele endoteliale → marginatie leucocitara
- sector tisular
- in conditii fiziologice:
- celulele inflamatorii sanguine sunt atrase in cant foarte mica si difuz in intreg
organismul catre tesuturi
- o serie de factori chemotactici se elibereaza in mod continuu in special din cel
imbatranite, moarte in mod fiziologic, fragm de matrice EC, inclusiv o serie de factori
activi ai complementului ca C3a → CPP au rolul ca in cond normale sa recunoasca si
sa distruga cel moarte in mod fiziologic + fragm de matrice EC
- in conditii patologice → la acel nivel se descarca o cant ↑ de mediatori solubili
chemoatractanti → intrare masiva de CPP cu caracter local cu rolul de a recunoaste si
fagocita diferitele detritusul celulare, inclusiv de recunoastere a unor agenti ca: virusuri,
bacterii etc → rol in asanarea focarului lezionar

ADERAREA LEUCOCITARA
- in faza vasculara compartimentul circulant are un rol foarte important prin compartimentul sau
marginal → la nivelul acestuia se produce aderarea unor leucocite la endoteliul vascular local
Etape
- aderarea reversibila (rolling leucocitar)
- consta in stabilirea unor contacte punctiforme, multiple, laxe si permanente intre
leucocitele din compartimentul marginal si cel endoteliale realizate prin intermediul unor
receptori de adeziune aflati pe endoteliu si pe membrana leucocitelor
- contactele sunt mereu altele → in permanenta se gasesc altele in procesul de
rostogolire (rolling celular)
- proces pasiv datorat fluxului sanguin, se desfasoara fiziologic in permanenta, oriunde in
organism
- rol → supraveghere continua, permanenta a tesuturilor in scopul depistarii unui eventual
focar inflamator
- daca apare un focar lezionar inflamator → din zona se elibereaza mediatori solubili ce
vor incepe activarea CPP aderate in mod reversibil in prealabil, astfel ca aceste celule
activate incep sa migreze in focarul tisular si isi exercita functia → procesul este local
(sistemic este foarte diluat)
- fenomenul de rolling leucocitar se realizeaza prin niste receptori numiti selectine
- aderarea ireversibila
- mediata tot de receptori, dar contactele dintre leucocite si celule endoteliale devin mult
mai ferme
- aderarea presupune activarea metabolica a cel implicate → leucocitele si cel
endoteliale incep sa exprime pe suprafata lor o serie de molecule de adeziune
neconstitutive care apartin altei clase:
- pe CPP → integrine
- pe celule endoteliale → ICAM (clasa moleculelor de adeziune IC, apartin familiei
imunoglobulinelor)
- se realizeaza o legatura puternica → lecuocitele au o baza puternica in miscarea lor spre
centrul focarului lezionar
- diapedeza → leucocitele activate metabolic (obligatoriu) incep sa treaca prin peretele capilar
catre focar
- leucocitele secreta o colagenaza → lizeaza local mb bazala a capilarului → relaxarea
jonctiunilor interendoteliale → cand leucocitul incepe sa se deplaseze are o cale libera la
nivelul jonctiunii
- leucocitul este atras de concentratia maxima de factori chemotactici la nivelul focarului
SELECTINE
- glicoproteine transmembranare care in regiunile lor extramb detin 3 domenii structurale (ext →
int)
1. domeniu lectinic
- important pt adeziunea IC
- capabil sa recunoasca si sa lege structuri glucidice din glicoproteine
membranare speciale (rec mb):
- continut mare de treonina, serina, glucide
- molec intens sialilate si glicozilate (glicozilare = rct nesp intre glucide si
resturi amino ale prot) → mai sunt denumite si sialomucine
- exista subdomenii → recunosc str glucidice mb de pe glicoprot sialilate de pe alte
molecule ca receptori
Exemple:
- selectina L (leucocitul)
- prezenta in mod constitutiv pe suprafata membranara a tuturor leucocitelor
- contraligand: GlyCAM1 → molecula de adeziune celulara intens glicozilata,
constitutiv pe cel endoteliala
- rol in rolling
- selectina E (celula endoteliala)
- nu este prezenta in mod constitutiv, numai in conditii inflamatorii
- cand intr-o arie tisulara lezata se elibereaza citokine: IL1, TNF
- cand exista lipopolizaharide de origine bacteriana
- cand exista hipoxie locala
- contraliganzi → prezenti constitutiv pe leucocite sanguine
- oligozaharidul Lewis
- ESL (ligand pt selectina E)
- N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilata)
- atunci cand se exprima semnalizeaza leucocitelor ca exista un focar inflamator →
selectina de alarma care stabilind contact cu contraliganzii face ca legatura sa se
intareasca
- este receptor IC, depozitat intracitoplasmatic in granulele Weibel-Palade
- selectina P (plachete) + pe cel endoteliale
- expresie in cond inflamatorii, cand la niv unei arii tisulare se elib mediatori:
bradikinina, LT, trombina
- contraligand → PSGL (ligand granular pentru selectina P) → prezent constitutiv pe
leucocite
2. domeniu EGF-like (epidermal growth factor)
3. domeniu format din mici secvente repetitive de aa

INTEGRINE SI ICAM
- exprimarea lor se face numai dupa activarea metabolica sub actiunea mediatorilor descarcati
- sunt receptori neconstitutivi
Integrine = proteine heterodinamice (αβ) cu roluri multiple (in functie subtipul de integrina)
- rec de adeziune
- rec de recunoastere a particulelor opsonizate si de captare a lor la suprafata celulelor
fagocitate
- rec cu rol in chemokinazice
- lantul α are o variabilitate f mare → clasificarea integrinelor s-a facut in functie de lantul β:
β1, β2, β3 integrine (β2 si β1 sunt mai importante pt reactiile inflamatorii)
- la randul lor ele au mai multe subtipuri:
- β2/α2-a → LFA1 (Ag asociat fct leucocitare) → rol in aderare ireversibila a leucocitului la
celulele endoteliale
- contraligand: ICAM1 de pe celula endoteliala activa metabolic
- β2/α2-b → CR3 (receptor pt complement) → receptor pt C3b care a functionat ca si
opsonina → C3b sufera o modificare ce o face recunoscuta de CR3 → particula opsonizata
se leaga de leucocite
- β2/α2-c → CR4 → functie similara cu CR3
- β1 → VLA4 (very late Ag) → se exprima dupa activarea metabolica completa a
leucocitului
- rol in chemokinezia leucocitelor
- contraligand: secvente de 3-4 aa din (Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-Asp-Ser) din colagenul
matricei EC → pseudopodul leucocitului se leaga de secventa, corpul lecuocitului se
contracta si pseudopodul se desprinde, dar intre timp se formeaza alte pseudopode
→ se deplaseaza

ACTIVAREA CELULELOR PROINFLAMATORII


- CP aderate la peretii capilarelor din aria lezata se activeaza sub actiunea unor mediatori
solubili eliberati si/sau formati postlezional in focar
- mediatorii au si efect chemoatractant (chemotactic) → atrag CP → CP aderate la peretele
vascular detin pe suprafata lor receptori membranari specializati pt un anumit tip de factori
chemoatractanti
- exemple: componente ale complementului, peptide N-formilate de natura bacteriana,
lipopolizaharide bacteriene, unele leucotriene, unele citokine (IL1, IL8, TNF), proteine proprii
denaturate
* factor chemoatractant → receptor → proteina G → PLC → cascada fosfatidilinozitolilor →
→ DAG → activeaza proteinkinaza C → stim unor gene → sinteza de citokine (in sp
IL) → prin fosforilare activeaza o gama de enzime → activarea diferitelor cai
metabolice, inclusiv pe cele generatoare dde ATP
→ activeaza NADPH-oxidaza → enzima cheie pt citotoxicitatea oxigen-
dependenta a CP
→ IP3 → se fixeaza pe receptorii sai de pe RE si → mobilizarea Ca2+ in citoplasma →
↑ conc Ca2+ → activarea enzimei myosine light chain kinase
→ stim filamentelor de miozina din citoscheletul CP → contractia citoscheletului
→ f imp in locomotia CP in tesuturi
→ stim profilina → sta la baza emiterii de pseudopode
CP incep sa-si manifeste cele 3 mari functii → asanarea focarului lezionar de ditrusuri
- capacitatea de locomotie (chemokinezie)
- capacitatea de fagocitoza
- citotoxicitatea oxigen dependenta

FUNCTIILE CPP (neutrofile, monocite, eozinofile)


- functia se exercita numai in focarul inflamator (la nivel tisular) dupa ce celulele au fost atrase
si activate metabolic → se formeaza mediatori solubili, in sp factori chemoatractanti → activarea
metabolismului CP, atragerea in focar si directionarea deplasarii
- functiile stau la baza procesului de asanare a focarului inflamator

1. CHEMOKINEZIA
- proprietate fundamentala a CP de a migra de la nivelul peretelui vascular unde au aderat pana
in centrul focarului inflamator intr-un mod strict directionat de-a lungul unui gradient de
concentratie de factorii chemotactici (cu conc maxima in centrul focarului inflamator unde
leziunile sunt cele mai intense)
- in functie de momentul de aparitie se clasifica in:
Factori chemotactici de linia I
- componente ale complementului activat: C3a, C5a (anafilatoxine), C5b, C6, C7
(asamblate intr-un complex trimolecular)
Factori chemotactici de linia a II-a
- IL eliberate in special de macrofage: IL1, IL8, TNF
- leucotriene eliberate in special de macrofage, dar si de celule endoteliale: LTB4, P6
- factori rezultati din activarea locala a hemostazei (kalikreina, fibrinopeptidul B, PAF)
- produsi rezultati din metabolismul bacterian, de ex formil-metionil-leucin-
peptide (FMLP)
- fragmente peptidice rezultate din lezarea matricei EC

Modificari care au loc in procesul de chemokinezie:


- corpul celular → contractilitatea citoscheletului prin stimularea filamentelor de miozina →
corpul celular se relaxeaza si se contracta → participa la locomotie
- conformatia membranara → emitere de pseuodpode prin polimerizarea moleculelor de
actina din citoplasma → gel de actina format la nivelul submembranei → concentrare de
molecule de actina intr-un singur loc → ↑ p coloid-osmotica (pco) → atragerea apei → hidratare →
vol ↑ si impinge in acel loc membrana
- activatori/inhibitori
- profilina
- proteina bazica submembranara cu GM = 20kDa
- activata pe calea PLC → actioneaza numai cand cel este activa metabolic (in
repaus → inactiva)
- odata activata leaga moleculele de actina libera din citoplasma si le transporta la
nivel submembranar pana la nivelul locurilor de polimerizare ale actinei
- gelsolina
- proteina bazica citoplasmatica cu GM = 80 kDa
- activare → inhiba formarea gelului de actina (daca este deja format il lizeaza si
depolimerizeaza)
- activa in starea de repaus metabolic a leucocitului → impiedica formarea gelului
de actina
- leucocit activ → PLC inhiba gelsolina → profilina este libera sa formeze gelul de
actina
- proteina de legare a actinei (ABP)
- proteina submembranara cu proprietatea de a functiona ca niste puncte nodale
unde se ataseaza in toate directiile moleculele de actina aduse de profilina in
vederea polimerizarii

- formarea gelului de actina si a pseudopodelor este asociata cu fenomene conexe:


1. concentrarea receptorilor membranari pt factori chemotactici intr-o zona restransa a
membranei care vine in contact direct cu sursa de de factori chemoatractanti = capping → roluri:
- prin concentrarea receptorilor membranari CP detecteaza concentratii extrem de mici de
factori chemotactici
- receptori → semnale activatorii → PLC (aflata in zona sumembranara a concentrarii) → gelul
de actina se va forma in zona submb in contact direct cu sursa de factori chemotactici → se
vor forma pseudopode numai in directia gradientului de factori
2. fixarea pseudopodelor emise pe structuri ale matricei EC ca punct de sprijin pentru leucocit
in cadrul locomotiei
- pseudopodele prezinta receptorul VLA4 pe varful lor → recunoaste secvente de 3 sau 4 aa
(Arg-Gly-Asp/-Ser)care se gasesc in constitutia colagenului matricei EC → contractia citoscheletului
→ pseudopodele se desprind → se emit altele spre concentratia maxima a factorilor atractanti

2. FAGOCITOZA
- capacitatea de a capta, ingloba si digera apoi diferite detritusuri
- etape:
a) captarea unor particule rezultate din efectele lezionale ale agentului agresogen sau/si in cazul
unor inflamatii infectioase:bacterii, virusuri, fungi etc
- captarea este realizata de macrofage si neutrofile → recunosc opsoninele prin receptori
specializati si capteaza particulele opsonizate → in sp C3b si IgG
- C3b → se gaseste in cant mici si in conditii normale, fara a exista un focar inflamator
- se genereaza prin functia continua (bazala) a caii alternative a complementului
- molecula are o grupare tiol-esterica electonofila → are prop de a se atasa foarte
usor si nespecific de grupari nucleofile (care cedeaza electroni: NH2 ale prot
membranare si cele OH ale glucidelor membranare)
- celulele self sanatoase se opun opsonizarii prin C3b prin mecanisme de protectie de
natura receptoriala
- celulele alterate → mec de protectie nu mai functioneaza → este opsonizata si
fagocitata (receptorii fie nu se sintetizeaza, fie nu se exprima la suprafata mb, fie
prezinta anomalii)
- bacteriile, virusurile, fungii nu au mecanisme de protectie impotriva opsonizarii
- particula corpusculara opsonizata este apoi captata de celula fagocitara pentru ca
detine receptori CR3 si CR4 pt C3b ce a functionat ca opsonina → a suferit o modificare
care o face usor de recunoscut pt rec
- IgG → intervine tot in opsonizarea unor particule corpusculare
- prin capatul Fab poate recunoaste si lega in mod specific diferite structuri antigenice
de pe suprafata membranei cel bacteriene/virale sau cel proprie alterata de diferite str
antigenice demarcate
- in urma atasarii IgG sufera o modificare conformationala care se transmite catre captul
Fc → poate fi recunoscut si legat de rec membranari ai celule fagocitare – FcγR

*captarea fara opsonine - macrofagele pot capta si particulele sau fragmente de


bacterii/virusuri neopsonizate
- TLR
- receptori prin intermediul carora se capteaza particulele (microorg sau componente
ale acestor microorg)
- recunosc si se leaga direct de diferite str biochimice din componenta
microorganismelor: fosfolipide, glicoproteine, diferite secvente peptidice, acizi nucleici
* mecanismul este mai putin eficient decat cel al captarii proteinelor opsonizate
- odata cu captarea se transmit semnale activatoare care contibuie la activarea generala a CP

b) endocitarea (inglobarea) particulei captate


- aparitia unor invaginari ale membranei chiar in zona de captare a particulei care se desfasoara
tot prin contractilitatea citoscheletala
- invaginarile vor deveni vezicule de captare interioare delimitate de membrane numite fagozomi
→ mai multi fagozomi se unesc si formeaza endozomul
- fagozomii periferici se vor deplasa catre centrul celulei fagocitare unde in final se vor uni cu
lizozomii
- rolurile endozomilor:
- tranportul materialului fagocitar de la membrana pana la lizozomi
- asigura o usoara degradare chimica a materialului endocitar deoarece pH-ul lor este foarte
acid
- cand fagozomii se unesc cu lizozomii → fagolizozomi → continutul de enzime din lizozomi se
deverseaza asupra materialului endocitat si incepe digerarea

c) prelucrarea biochimica enzimatica


- celula fagocitara contine:
- lizozomii = granulatii azurofile (primare) → contin foarte multe enzime in special de
tip proteolitic, dar si hidrolaze acide, microperoxidaze, mieloperoxidaze, proteine cationice,
lizozimi, nucleaze, sulfataze, fosfataze, glicozidaze etc → toate aceste enzime asigura o
degradare biochimica specifica:
- proteazele degradeaza legaturile peptidice
- hidrolazele desfac legaturile cu ajutorul apei
- sulfatazele desfac esteri organici cu sulf
- proteine cationice: efect detergent → ataca str lipidice
- granulatii secundare → nu contin enzime, ci sunt niste depozite IC de receptori (CR3
sau CR4) si depozite de citocrom cB205 (componenta de baza a NADPH-oxidazei cu rol in
citotoxicitatea oxigen dependenta)

* fagocitoza frustrata
- are loc atunci cand celula fagocitara nu poate endocita particula captata (cand este f
aderenta/prea mare) → fagocitul care a captat particula prin semnale metabolice se
supraambaleaza metabolic si deverseaza continutul de enzime in afara cel asupra particulei
captate la supr → digestia biochimica a particulei se va produce in ext celulei
- ulterior fragmentele rezultate vor fi sau nu endocitate
- enzimele pot ataca si str sanatoase → proces limitat → in t lezionar ajung din circulatie si o
serie de protein- enzime care inhiba activitatea multor enzime lizozomale, in special
cele proteolitice → β2microglobulina, α1 antitripsina → sint de ficat, in focar limiteaza la
strictul necesar actiunea unor enzime lizozomale
- in focarul inflamator: vasodilatatie si ↑ permeabilitatii capilare → protein-enzimele ajung
din circulatie in focar

3. CITOTOXICITATEA OXIGEN-DEPENDENTA
= capacitatea CPP de a genera, odata activate metabolic, o serie de radicali liberi ai O2 cu ajutorul
carora intervin in degradarea biochimic nespecifica atat a materialului endocitat, cat si a
materialului captat, dar inca neendocitat
- radical liber = specie chimica (atom/molecula) care detine un electron neimperechiat (R•) →
electronul confera radicalului o reactivitate chimica extrem de mare, putandu-se lega de orice
str chimica pe care o modifica str si fct → pe seama acestui fapt se desfasoara functia de
citotoxicitate oxigen dependenta a CPP

a) activarea NADPH-oxidazei
- NADPH-oxidaza → complex enzimatic situat la nivelul membranei CPP, dar si la nivelul
membranei endozomilor
- dpdv structural complexul este alcatuit din 5 subunitati care in raport cu pozitia lor fata de
membrana se impart in:
- subunitati membranare (2) → alcatuiesc citocromul B205
- α → glicoproteina 21
- β → glicoproteina 91 → detine si un domeniu de atasare a unei coenzime numita
NADPH
* daca CPP nu este activata metabolic cB205 este depozitat in granulatiile secundare
(nu lizozomi)
- subunitati submembranare (3) → in repaus metabolic
- GP 67 → se va atasa la subunitatea α
- GP 47 → se va atasa la subunitatea β
- RAC (componenta asociativa a raspunsului) → se asociaza cu subunitatea β
* toate subunitatile se gasesc neasamblate
Asamblarea
- incepe odata cu activarea metabolica a celulei
- rol determinant: fosfolipaza C (prin DAG = diacil glicerol) → activare → activarea unei
prot citotransportoare care preia subunitatea α si β din depozitele IC si le inclaveaza pe fata
int a mb (atat celulare, cat si endozomale)
- odata cu inclavarea cele 2 subunitati se asociaza intre ele, iar subunitatea β isi descopera
si situsul de combinare cu NADPH (o coenzima care se genereaza pe calea suntului
pentozofosfatilor)
- tot pe calea PLC activate, cele 3 subunitati submembranare se asambleaza cu cele
membranare
- ciclul Krebs contine multe dehidrogenaze
NAD ←→ NADH + H
- H este preluat de citocromi , transportat de la c la c pana se combina cu O2 si apoi H2O
- cu cat act metabolica este mai intensa cu atat apar mai multe scurgeri de electroni
- electronii sunt preluati de NADPH, transferati pe lantul α, unde reactioneaza cu O2 → primul
radical liber de oxigen = O• → de la el se vor genera si alti radicali liberi de oxigen:
- O2-•, HO• → actiune asupra AG din materialul fagocitat → alti radicali liberi ai oxigenului
(de ex: peroxizi lipidici)
- H2O2 → foarte reactiva → actioneaza ca radical liber, dar este de fapt specie reactiva de O2

b) activarea mieloperoxidazei
- enzima lizozomala → intra in actiune atunci cand lizozomii fuzioneaza cu endozomii si continutul
de enzime lizozomale se varsa in endozomi (pH-ul acid o activeaza)
- actioneaza asupra peroxizilor in prezenta Cl → 2 specii reactive de O2 puternice, foarte
bactericide → cloramina si HOCl → acid hipocloros
c) generarea unor specii reactive ale O2 care contin si azot (de ex: NO)
- NO
- generarea → importanta, in sp in macrofagele activate metabolic, dar si in celulele
endoteliale activate metab
- generat din conversia argininei in citrulina in prezenta O2 sub actiunea NO-sintaza
- ca radical liber este mai putin potent decat ceilalti
- principala actiune la niv focarului inflamator → vasodilatatie locala
- cand se combina cu ionul superoxid → radical liber de oxigen: OONO• (peroxinitrit) → f
citotoxic, actiune distructiva majora (pe bacterii, virusuri, celule proprii alterate)
- radicalii pot scapa din celulele activate si pot ataca si celulele sanatoase, dar acestea au
substante antioxidante care le protejeaza

MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI


- generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator
- caracteristici:
- atrag CP din sange in focarul inflamator
- activeaza metabolic CP
- nespecifici
- actioneaza in etape succesive (in valuri)
- clasificare in functie de momentul aparitiei:
1. mediatori de linia intai
- sistemul complementului
- histamine
- sistemul activarii de contact → sistemul kininelor + unii mediatori derivati din
activarea coagularii
2. mediatori de linia a doua = lipide biologic active
- PAF (factorul de activare plachetara)
- PG
- leucotriene
3. mediatori de linia a treia
- citokine (IL)
- factori de crestere celulara → rol in procesul de reparatie tisulara
I. MEDIATORI DE LINIA I
- compusi preformati (nu au nevoie de o activare metabolica a celulei pt a se sintetiza)
A. Sistemul complementului
- la nivelul unui focar inflamator sistemul complementului se activeaza indiferent de cauza septica
si aseptica a inflamatiei respective (in focar permeabilitatea capilarului ↑ → componente ale
complementului extravazeaza)
- se activeaza:
- pe calea clasica → SC se activeaza prin intermediul IgG care a functionat ca opsonina
- pe calea alterna: prin C3b care a functionat ca opsonina
- C3b se produce in cantitati mici tot timpul prin functia de....
- actioneaza ca opsonina si prin modificarile functionale permite atasarea altor
componente ale SC, se activeaza si se amplifica
- din activarea sistemului complement rezulta o serie de factori activi = mediatori importanti
pentru inflamatie
- C3a si C5a → anafilatoxine cu prop de a se fixa pe receptori specifici de pe: mastocitele
perivasculare, bazofilele chemoatrase in focar → degranularea celulelor → eliberarea
histaminei + importante prop chemotactice
- C5b6789 (C5b-9) = complex litic terminal al complementului, cu prop de a strapunge mb
celulara la suprafata careia s-a activat complementul → liza osmotica a celulei (Na, ca
principala particula osmotica este mult mai concentrata EC → la liza membranara Na intra in
cel impreuna cu apa → cel se umfla, se baloneaza → se sparge)
- complexul C5b67 are importante proprietati chemotactice
- C10 → actioneaza numai pe calea clasica, intervine si in activarea factorului 12 al
coagularii si indirect in activarea sistemului kininelor
- FXIIa al coagularii stimuleaza activarea complementului

B. Histamina
= amina foarte activa care se gaseste depozitata in granulele mastocitelor perivasculare si pe
bazofile
- este eliberata printr-un proces de degranulare ce implica activarea metabolica a celulelor ce
contin histamina
- factori de degranulare
- specifici
- cele 2 anafilatoxine
- conflictul Ag-Ac pe suprafata mastocitelor si bazofilelor (in reactii alergice - IgE)
- HRF (histamin-releasing factor) → eliberat din macrofage locale activate
metabolic
- substanta P → neurotransmitator eliberat din fibrilele nervoase de tip C din diferite
tesaturi
- IL3 si IL5 → mai slab potente in a degranula mastocitele si bazofilele;
- sunt eliberate de macrofage si limfocite
- nespecifici
- caldura intensa (arsura, inclusiv una solara)
- factori mecanici (traumatism)
- efectele histaminei
- proinflamatorii (proflogistice)
- receptori H1 si H2 → vasodilatatie locala (se gasesc inclusiv pe ff musculare netede
vasculare → relaxare → vasodil → rubor si calor inflamator)
- vasodilatatie → ↓ viteza de circulatie a sangelui → pseudostaza cu efect
proinflamator indirect → permite atasarea CP la vas si migrarea lor catre focar
- histamina filtrata este rapid inactivata de histaminaze din circulatie
- isi mentine totusi destul de mult timp efectele → prin stim rec H1 si a ff nervoase de
tip C locale se elibereaza substanta P (factor de degranulare) → se elibereaza o noua
cantitate de histamina → procesul se autointretine in timp
- de reglare a unor etape ale inflamatiei
- stim rec H1 pe cel endoteliale si pericitele din peretele capilar se contracta →
largirea jonctiunilor interendoteliale → ↑ permeabilitatii capilare → trecerea din
sange in intestitiu a unor compusi:
- proteine → ↑pco → atrage apa → hiperhidratarea interstitiului → edem inflamator
→ tumor → edemul este util pt ca produce o dilutie a particulelor care trebuie
captate si fagocitate → sunt mai usor mobilizate pt captare
- protein-enzime cu rol protector (ex: protein-enzime care inhiba proteazele
traversate din lizozomi, care ar putea dauna cel sanatoase)
- factori antioxidanti → apara tesuturile sanatoase de actiunea radicalilor liberi
asupra lor
- factori ai coagularii
- factori ai complementului
- stim rec H1 de pe neutrofile → stim chemokinezia, citotoxicitatea oxigen-
dependenta, productia de IL, expresia membranara de receptori pt factori chemotactici
- stim rec H2 de pe eozinofile → stim citotoxiciatea oxigen-dependenta, expresia rec
mb pt captare (pt C3b → CR3, CR4, pt IgG → FcγR)
- antiinflamatorii (antiflogistice)
- se realizeaza la conc f ↑ de histamina → stim rec H2 de pe bazofile (mai putin
sensibili) → ↓ degranularea bazofilelor
- H2 → histamina inhiba limfocitele NK → nu mai elibereaza mediatori proinflamatori
(citokine)
- stim rec H2 de pe limfocitele Ts → ↓ intensitatea RI
C. Sistemul activarii de contact
→ factori:
1. factorul XI al coagularii
2. factorul XII al coagularii
- alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic cu o bucla inspre capatul –COOH in care se afla
o legatura disulfidica
- inspre capatul –NH2: His-Lis-Gly → puternic electropozitiv → secventa de legare prin care
factorul XII se ataseaza usor de suprafata electronegativa a peretelui vascular lezat → prin
atasare factorul sufera niste modificari conformationale → se activeaza slab
- factori care activeaza mai puternic factorul XII:
- kalikreina → scindeaza factorul XII in int buclei → un factor mult mai activ = factorul
XIIα
- componenta C19 a complementului + plasmina → scindare in afara buclei → factorul
activa XIIβ
3. kininogenul cu GM mare (HMK sau HWMK) = precursor al unei kinine
- format dintr-un singur lant polipeptidic sub forma de sac
- in zona capetelor este travesat de 2-3 legaturi disulfidice
- in portiunea centrala → secventa aminoacidica similara cu a factorului XII → se
ataseaza de factorul XII si sufera o modificare conformationala si isi dezveleste 2 situsuri de
legare:
- pt kalikreina
- pt factorul XI → prin aceasta atasare sufera modificari si incepe sa devina activ
- leziune endoteliala → la locul leziunii se ataseaza factorul XII + HWMK → factorul XII se
activeaza slab si activeaza PK in kalikreina → actioneaza pe factorul XII → XIIα mult mai
activ → initiaza procesul de coagulare local → activeaza mai puternic factorul XI prins de
HWMK → se activeaza intreaga cascada a coagularii → se genereaza trombina → transforma
fibrinogenul in fibrina → in focar se formeaza o retea de fibrina si in ochiurile ei se depun
neutrofile, macrofage, limfocite → bariera fibrino-imuno-leucocitara → limiteaza
raspandirea inflamatiei si activitatea biologica a celulelor din retea care intervin in asanarea
focarului
- trombina → efecte chemotactice, stimuleaza expresia selectinei P pe suprafata cel
endoteliale → semnalizeaza leucocitele sanguine ca s-a initiat un focar inflamator
- odata cu leziunile endoteliale se activeaza in zona si procesul de aderare si agregare a
trombocitelor → pe agregatele de trombocite se depune fibrina → microtrombi
fibrinoplachetari → opresc o eventuala sangerare
4. prekalicreina (PK) → kalikreina → activeaza kininele
- factorul XIIα activeaza si mai puternic prekalikreina → PK transforma o serie de kininogeni
plasmatici in kinine active
* ex: bradikininogen → bradikinina
- efectele kininelor in inflamatie:
- participa la vasodilatatie locala, ↑ permeabilitatea capilara
- stimularea terminatiilor nervoase locale pt durere → efect dolorigen → dolor
- stimuleaza formarea de C5a in cadrul activarii sistemului complement
- factorul XIIα stim componenta C19 al complementului

II. MEDIATORI DE LINIA A DOUA = lipide biologic active


1. PAF
- lipiid sintetizatat si eliberat de:
- macrofagele activate metabolic din focar
- neutrofilele si eozinofilele chemoatrase si activate in focar
- cel endoteliale activate sub actiunea unor citokine (IL1, TNF) eliberate de
macrofage/limfocite activate in focar
- contribuie la activarea metabolica a trombocitelor aderate si ele local la locul leziunii de
endoteliu
- are o puternica actiune hiperpermeabilzanta (de 100x mai puternic decat histamina)
- contribuie la stimularea celor 3 fct principale ale CPP din focar:
- fagocitoza
- chemokinezie
- citotoxicitatea oxigen-dependenta
2. Autacoizi (PG, LT)
- autacoizi: autoamplification cell eicosanoids → provin din HETE (hidroxi-eicosa-tetra-enoic =
acid arahidonic)
- sinteza lor are loc in f multe tipuri de celule, dar la nivel ↓ in conditii bazale, fiziologice
- pe msura ce in focarul inflamator dif cel se activeaza metabolic → ↑ f mult si sinteza
- metabolismul autacoizilor nu este strict la niv unui tip de cel, este un metabolism pluricelular
(mai multe cel concomitent: un produs din lantul sintezei autacoizilor poate fi eliberat de o celula si
preluat de alta pt a se continua sinteza)
- sinteza PG + LT incepe de la ac arahidonic (AG polisaturat cu 20 de atomi de C din structura
fosfolipidelor membranare)
- in cursul activarii netabolice a cel se stimuleaza sistemul fosfolipazei C → IP3 si DAG
- IP3 → stim eliberarea de Ca sin RE → ↑ niv de Ca din citoplasma activeaza fosfolipaza A2 →
depinde de fosfolipidele de pe fata int a mb de la care pleaca sinteza PG si LT
Calea ciclooxigenazei (COX)
AA → PGG2 → PGH2 → PGF2α → vasoconstrictie (in focar nu se face resimtit efectul
deoarece in focar predomina subst cu efect opus)
→ PGA, PGE → vasodilatatie + ↑permeabilitatii capilare
→ PGI2 (prostaciclina) → sint doar in cel endoteliala, sub actiunea
prostaciclin-sintetazei → vasodilatatie + ↓ agregabilitatea plachetara
→ TXA2 → sint in macrofage, dar mai ales in trombocite, de la PGH2, sub
actiunea tromboxansintetazei → ↑ agregabilitatea plachetara,
±vasoconstrictie
Calea lipooxigenazei (LOX)
AA → 5 HPETE (5 hidroxiperoxi-eicosa-tetra-enoic) → LTA4 (leucotriena A4) →
→ LTB4 → unul dintre cei mai puternici factori chemotactici, mai ales pt
neutrofile si monocite
* sint mai ales in CPP (macrofage) si in celulele endoteliale activate local
→ LTC4 si LTD4 → formeaza SRSA (substanta lent reactiva a anafilatoxinei
= slow reacting substance of anaphylaxis) → vasodilatatie locala + ↑
permeabilitatii, dar nu direct ci prin stimularea degranularii mastocitelor si
bazofilelor, deci prin intermediul histaminei
→ LTE4 → mai putin importanta pt reactia inflamatorie
→ 5 HPETE → 5 HETE → poate fi preluat de alte celule (neutrofilele) si convertit la alti
compusi cu cate 2 grupari hidroxi, rol slab de imunomodulatori
→ 5, 12 HETE
→ 12, 20 HETE

III. MEDIATORI DE LINIA A III-A → diferite citokine si factori de crestere celulara


1. IL1
- eliberata mai ales din macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte:
- vasodilatatie directa → slaba, locala
- vsaodilatatie indirecta → stim productia de PGI2 din cel endoteliale → efect puternic
- stimuleaza productia de IL8 de catre cel endoteliala
- stimuleaza expresia de molecule de adeziune de catre CPP si cel endoteliale locale:
selectine, integrine, ICAM → favoriezeaza aderarea si recrutarea de CPP sanguine la
nivelul peretilor vasculari din aria tisulara lezata
- efect indirect procoagulant local: inhiba expresia trombomodulinei pe celula endoteliala
locala → molecula receptoare pt trombina → trombina poate fi inactivata prin antitrombina
- stimuleaza sinteza factorului von Willebrand (FvW) → proteina prin care trombocitele
adera la endoteliul leziunii
- descarcata in circulatie stimuleaza la nivelul hipotalamusului centrul termoreglarii →
reactie febrila
- stimuleaza fribroblastii si functia acestora → intervin indirect in procesul de cicatrizare
si reparatie tisulara
2. TNF (factorul de necroza tumorala)
- produs in special de macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte principale:
- stimuleaza intens citotoxicitatea oxigen dependenta
- stimuleaza expresia de molecule de adeziune intercelulara (efect chemotactic
indirect)
- stimuleaza si activeaza functia fibroblastilor → rol indirect in reparatia tisulara
3. IL8
- produsa mai ales de celulele endoteliale activate local sub actiunea IL1 si TNF
- foarte puternic factor chemotactic ca si LTB4
4. IL6
- produsa mai ales in fibroblastii activati, limfocitele recrutate in focar, celule endoteliale activate
- descarcate in circulatie → stim la nivelul ficatului productia de proteine de faza acuta: α1-
antichemotripsina, α2-macroglobulina, α1-antitripsina → ficatul ↑ sinteza de proteine, le
exporta in circulatie, acestea intra in focarul inflamator pt ca permeabilitatea capilara ↑ → in
focar proteinele inhiba o serie de enzime proteolitice lizozomale + altele deversate de CP in
mediul EC care pot degrada str proprii sanatoase ale corpului
- IL6 are un rol anti-inflamator → mentine echilibrul
- stimuleaza axul hipotalamo-hipofizar-corticosuprarenalian → CRS ↑ productia de hormoni, in sp
glucocorticoizi cu efect anti-inflamator (stabilizeaza membranele lizozomale → ↓ indirect
eliberarea histaminei)

3. Reparatia tisulara
A. FIBROPLAZIA
= refacerea matricei EC distruse, lezionate, de la nivelul focarului inflamator respectiv
- realizata in principal de catre fibroblasti:
→ in conditii fiziologice intervin in:
- recunoasterea fragmentelor de t conjunctiv imbatranite, alterate fiziologic
- lizarea fragmentelor prin colagenaze
- inlocuirea fragmentelor cu un t conjunctiv nou pe care il secreta, alcatuit din:
- componenta fibrilata (fibre de colagen, reticulina, elastina)
- componenta amorfa (rol in turn-overul t conjunctiv)
→ in conditiile unui focar lezionar → intervin in reconstructia matricei alterate sub
actiunea agentilor etiologici ai inflamatiei respective
Etape:
1. Activarea metabolica a fibroblastilor de la periferia focarului si migrarea lor pana in
centrul focarului
- activarea are loc sub actiunea unor factori ca:
- citokine + factori de crestere eliberati in focar: IL1, TNF, FGF (fibroblastic
growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor) (FGF si PDGF sunt eliberate in
special de macrofage)
- factori nespecifici → fragmente de t conjunctiv
- chemokinezia = capacitatea de a se deplasa conform gradientului de concentratie al
factorilor care i-au activat
- citoscheletul fibroblastilor contine miozine → emite pseudopode in vf carora se afla
receptori VLA4 → se leaga de secv de 3-4 aa din str colagenului matricei EC
- contractia citoscheletului → corpul este adus spre locul de fixare → apar alte pseudopode
in apropiere → iar se contracta citoscheletul etc
- la un moment dat fibroblastii nu mai gasesc suport de fixare doarece la locul lezat str de
colagen este foarte alterata, divizata (fragmentele de colagen sunt f dispersate → edem de
focar) → fibroblastii se opresc
- sub act factorilor care i-au activat fibroblastii incep sa secrete si sa se inconjoare cu o
matrice de migrare pe care fibroblastii se deplaseaza in continuare → la finalul matricii se
opresc → fibroblastii ajung in centrul focarului
2. Proliferarea fibroblastilor in centrul focarului
- sub actiunea factorilor care au conc max in focar fibroblastii se multiplica
3. Secretia de catre fibroblasti a unui tesut colagenic nou
- reconstructia are loc centripet (dinspre centrul focarului spre periferie)
- acest t conjunctiv este inca imatur
→ fibrele de reticulina, colagen, elastina sunt inca subtiri, luni, in nr redus
→ nu este vascularizat → t de granulatie imatur
- acest tesut nou colagenic se poate constitui pt ca intre timp in focar au fost anihilate sau
inhibate o serie de enzime proteolitice eliberate din lizozomii CP
- daca colagenul depus este in cantitate excesiva in zona respectiva apare fibroza (cicatricea
fibrotica) → de obicei acest lucru nu se intampla deoarece fibroblastul elibereaza si cant mici de
colagenaza ce mentin colagenul la un nivel echilibrat

B. ANGIOGENEZA
= reconstructia micilor vase sanguine lezate din focarul lezionar respectiv
- are la baza stimularea si activarea celulelor endoteliale ramase intacte din focarul lezionar sau a
celor sanatoase de la periferia focarului (din tesutul vecin sanatos) sub actiunea IL1, TNF, VGEF
(vascular endotelial growth factor), PDGF, TGF (transforming growth factor) → marea majoritate
eliberati tot din macrofagele activate, VEGF si TGF pot fi eliberati si din celulele nealterate sub
actiunea IL1 si TNF
- odata cu activarea acestor celule incep sa sintetizeze o procolagenaza → activare → actiune
asupra plasminogenului → ajunge in focar prin extravazare → se transforma in plasmina →
activeaza procolagenaza → colagenaza → prin ea celulele endoteliale au cale libera de a
patrunde in focar (cu citoschelet + pseudopode)
- apar niste cordoane de celule endoteliale care migreaza radial, din toate partile, catre centrul
focarului
- ulterior centrul cordoanelor este lizat prin apoptoza cel endoteliale → structuri tubulare =
capilare noi
- cand aceste capilare apar in matricea EC refacuta → tesut de granulatie matur

C. REMODELAREA CICATRICEALA
= revenirea treptata a aspectului zonei reparate cat mai aproape de aspectul de dinaintea lezarii
zonei tisulare respective (eventual un aspect chiar identic)
- are la baza tot activitatea fibroblastilor
- dupa ce au sintetizat noul tesut colagenic, in special sub actiunea TGF (din macrofage, limfocite,
cel endoteliale activate), fibroblastii sufera transformari: sunt alungiti, efilati, ↓ RE, ↓ AG, ↑
actina, ↑ miozina → miofibroblasti cu o capacitate contractila foarte bine reprezentata
- fibroblastii sunt ancorati prin VLA4 in structura noului colagen
- prin contractia miofibroblastilor densitatea ff de colagen, reticulina si elastina ↑ → leziunea se
inchide treptat pana la realizarea unui aspect cat mai apropiat de ce de dinainte de leziune