Fiziopatologia inflamatiei/ a reactiei inflamatorii

inflamatia= reactie tisulara de aparare nespecifica, locala (cu participarea

intregului organism), constituita dintr-un ansamblu de modificari vasculare
(=>inflamatia are si o componenta hemostatica, iar ea odata activata,
indiferent de cauza, are la randul ei o componenta inflamatorie), celulare,
umorale, care au ca scop asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse
de diferiti ag. agresogeni (indiferent de natura lor septica/aseptica)

Se disting 3 caracteristici ale inflamatiei, aceasta fiind o reactie:

-de aparare: deoarece intr-o prima faza inflamatia incearca sa limiteze
leziunile inflamatorii, pt ca intr-o faza ulterioara ea sa contribuie la procesele
de vindecare (reparatie tisulara postlezionala); in marea majoritate de
situatii, intensitatea si calitatea r. inflam. sunt perfect adaptate in raport cu
severitatea si intinderea leziunilor tisulare (daca o r. inflam. nu are o
intensitate suficienta sau dpdv calitativ nu e satisfacatoare, atunci ea nici nu
va limita si nici nu va contribui la intinderea leziunilor tisulare; daca o r e
mult prea intensa in raport cu severitatea leziunilor, ea poate genera noi
leziuni tisulare; in mod normal exista echilibru, in schimb sunt si exceptii);
nu sunt considerate r. de aparare reactiile ce insotesc bolile autoimune sau
cele care insotesc rasp imune de hipersensibilitate;
- locala: deoarece se desfasoara cu maxim de intensitate la locul de
patrundere a agentului agresogen intr-un anumit tesut, unde incearca sa
limiteze leziunile tisulare si sa impiedice intiderea lor;
- nespecifica: indiferent de natura ag. agresogen etiologic, sunt parcurse
mereu aceleasi etape;

Dpdv morfologic, focarul lezional e foarte asemanator, indiferent de ag.

agresogen cauzal: in centul focarului lezional predomina net alterarile
structurale celulare (de obicei sub forma necrozanta) dar si alterari struct ale
matricei extracel, pt ca mergand spre periferia focarului inflam, leziunile
structurale sa devina din ce in ce mai putine, in schimb vor predomina
alterarule functiilor celulare, in special metabolice.

Agenti etiologici
a)infectiosi (septici)
b)neinfectiosi (aseptici)

a)ag biologici: bacterii, virusuri, fungi, ricketsii, paraziti (mono/pluricel)

b)ag fizici (traumatisme, energ electrica, energ calorica, radiatiile
ionizante/neionizante), chimici (exogeni: subst acide/bazice puternice;
endogeni: ac biliari ce pot ajunge in mod patologic in cavit
peritoneala=>peritonica chimica);
Deoarece celulele ce participa la rasp. imun genereaza diferiti mediatori
proinflamatori, acestea sunt asociate cu o r. inflam mai mult/ mai putin
intensa.

Etapele generale ale inflamatiei

A. Faza vasculara
Se caract printr-un aflux masiv de cel proinflamatorii sangvine (neutrofile,
eozinofile, monocite) la nivelul endoteliului vascular din aria tisulara
lezata. Aceasta recrutare de celule proinflam. sangv. are loc sub actiunea
unor mediatori solubili elib/generati in focarul lezional si care au 2
categorii principale de efecte: -efecte vasculare: produc vasodilatatie
locala, cresterea permeabilitatii capilara locala, dar si modif. fenotipica a
endoteliului vascular local (mediatorii stimuleaza expresia pe cel. endot.
locale a unor receptori de adeziune intercelulara- de tip receptorial);
-activarea metabolica a leucocitele recrutate la niv peretelui vasc; de aici
incepe a doua faza a inflam, faza celulara;
B. Faza celulara
Activarea metabolica a limfocitelor si declansarea celor 3 fct principale ale
lor: chemokinezia (capac. lor de a migra de la niv. peretelui vascular unde
au aderat, pana in centrul focarului lezional), capac de fagocitoza, capacit
de citotoxicitate oxigen dependenta (capac. leucocitelor activate de a
produce diferiti radicali liberi de oxigen cu ajutorul carora vor degrada
mult mai usor materialul fagocitat si chiar si pe cel inca nefagocitat-
detritusurile celulare). Prin aceste fct., cel inflam. patrunse in focarul
lezional vor asigura asanarea focarului, fenomen obligatoriu inainte de a
se putea incepe procesul de reparatie tisulara.
C. Faza de vindecare/raparatie tisulara
Include mai multe subfaze: -subfaza de fibroplazie (reconstructia matricei
extracelulare locale distruse)
-subfaza de angiogeneza (reconstructia vaselor
sangv capilare distruse de ag agresogen)
-subfaza de remodelare cicatriciala (remodelare a
tesutului vindecat sau in curs de vindecare, a.i. aspectul sau sa fie adus
cat mai aproape posibil de aspectul dinaintea leziunii)

Clasificare celulelor proinflamatorii

A. Cel profesionale proinflamatorii: neutrofile, monocite-macrofage,
eozinofile;
Toate aceste tipuri de leucocite, odata activate metabolic, au capacitatea
de a declansa toate cele 3 functii mentionate. Acestea, odata declansate,
nu sunt complet independente, ci depind si de participarea unor celule cu
rol accesor (cel endot, mastocite perivasculare, bazofilele, trombocitele).
Sectoare de distributie
a)sectorul medular (MRH)
Aici are loc generarea, multiplicarea, maturarea precursorilor acestor
celule (daca neutrofilele si eozinofilelor parasesc MH compelt maturate,
avand intreaga gama de enzime, monocitele parasesc MH incomplet
maturate, maturarea definitiva si transformarea lor in macrofage
realizandu-se dupa ce ele patrund in tes)
b)sectorul circulant
Acesta doua compartimente: unul axial (in centrul torentului sangv unde
si viteza de circulatie e mare) si unul marginal (unde aceste cel.
profesionale proinflam. stabilesc in permanenta contacte multiple, mobile,
cu celule endoteliale, pe intreaga suprafata vasculara; aceste contacte
sunt de tip receptorial si au loc in permanenta inclusiv in conditii
fiziologice).
In ceea ce priveste componenta marginala, aceasta are importanta in faza
vasculara a inflamatiei. Va avea loc o aderare leucocitara la nivel
endotelial in 3 etape:
-aderare reversibila: presupune stabilirea unor contacte multiple,
punctiforme, laxe, mobile, intre leucocitele marginale si cel endoteliale de
pe intreaga suprafata vasculara (leucocitele marginate se rostogolesc pe
suprafata endoteliala stabilind noi si noi contacte= rolling leucocitar=
proces pasiv sub actiunea fortei mecanice a fluxului sangvin, permanent
si fiziologic); rolul acestui proces e de a supraveghea in permanenta
tesuturile, in vederea depistarii aparitiei unui eventual focar lezional
inflamator: daca apare un focar lezional acolo se vor elibera mediatori
solubili care vor activa metabolic doar leucocitele aderate strict in acea
arie vasculara, deoarece odata ce sunt eliberati, sunt preluati de fluxul
sagnvin, fiind spalati, neavand timp sa actioneze si in alte zone;
procesul e medicat receptorial, intervenind receptorii (R) de adeziune
intercelulara situati atat pe leucocitele marginate, cat si pe celulele
endoteliale (R complementari). In cadrul acestor reactii de adeziune un rol
important in aderarea reversibila il are o clasa numita selectine-
glicoproteine transmembranare cu fct de R, care in segm lor extramb
detin mai multe domenii structurale(ext->mb: domeniu lectinic are capac
de a recunoaste si de a se lega de lectine, domeniu EGF-like, domeniu de
mici segv repetitive de aminoacizi; domeniul activ e dat de domeniul
lectinic). Lectinele sunt glicoprot transmb cu fct de R, particulare in
sensul ca sunt f bogate in ac. sialic, treonina si serina, dar mai ales in
resturi glucidice, fiind intens glicozilate. Acest domeniu lectinic al
selectinelor recunoaste si se leaga de resturile glucidice din componenta
lectinelor.
ex. de selectine
Selectina L (L de la leucocite): se gaseste pe suprafata tuturor tipurilor
de leucocite, fiind exprimata in mod constitutiv (inca de cand se form
leucocitul, nefiind nevoie de activarea lui metabolica).
Contrareceptorul/ligandul ei/receptorul complementar e o lectina ce se
gaseste pe cel endoteliala, de asemenea in mod constitutiv, cu numele de
GlyCAM1 (lectina intens glicozilata). Aecasta leg leucocit-cel endot sta la
baza proc de rolling.
Selectina E (E de la endoteliu): se gaseste in cel. endoteliala, insa nu e
exprimata in mod constitutiv, in mod normal gasindu-se in niste granulatii
ale cel. endot. numite corpuscului Weibel-Palade=> nu e in mod normal
prez pe mb, insa daca apare un focar lezional si celulele endoteliale din
regiunea respectiva sunt bombardate cu o serie de mediatori solubili
precum IL1, TNF/LPZ bact, atunci acesti corpusculi sunt adusi la
suprafata=> selectina E e adusa la suprafata si se exprima pe celula
endot => Selectina E e o selectina de alarma, semnalizand leucocitelor
aderate reversibil ca in acel loc are loc un proces inflamator. Exista mai
multe tipuri de lectine care se gasesc constitutiv pe leucocite ca si
contraliganzi, atunci cand se exprima selectina e: ligandul pt Selectina E,
oligozaharidul Lewis, N-ALG (N acetil lactozamina glicozilata). Aceasta
noua legatura intareste legatura precedenta, incepand tranzitia catre
aderarea ireversibila.
Selectina P (observata initial in plachete, dar e prezenta si la niv cel
endot, nu constitutiv, ci se exprima numai in cazul unui focar lezional),
exprimarea ei pe cel endot fiind stimulata de mediatori solubili generati in
focar precum histamina, bradikinina, diferite LT=> e tot o selectina de
alarma ca si Selectina E. Contraligandul sau e o lectina prezenta
constitutiv pe leucocite= PSGL (ligand granular pentru selectina P). Ajuta
la tranzitia catre aderarea ireversibila.

-aderarea ireversibila presup activarea metabolica completa a leucocitelor

aderate in etapa precedenta si stabilirea unor contacte receptoriale foarte
solide intre leucocite si cel endoteliale, ceea ce face ca sa se ofere un
punct de sprijin foarte solid leuocitelor care vor incepe migrarea catre
focarul lezional; presupune alte 2 clase de R de adeziune: clasa
integrinelor (se exprima pe leucocite in inflamatie) si superfamilia
imunoglobulinelor din care fac parte ICAM (molec de adeziune intercel)
ce au o struct asem cu Ig ce se exprima pe cel endoteliala.
Integrinele sunt R mb cu struct heterodimerica (2 lanturi polipept diferite,
si ) care, in cadrul R inflam, indeplinesc mai multe roluri: in aderarea
ireversibila, in captarea diferitelor particule la suprafata cel fagocitare
(profesionale proinflam), in locomotia leucocitara in tesuturi.
Pentru ca lantul e foarte variabil, clasificarea s-a facut in fct de lantul :
1, 2, 3 integrine, in inflam fiind cele mai imp 2 si apoi 1.
ex. 2 integrine
2+2 tipul a=> R mb leucocitar LFA1 (antigen asociat fct leucocitare)-
2 integrina e prezenta pe toate tipurile de leucocite doar cand sunt
activate metabolic, nu constitutiv; ea are rol in aderarea ireversibila;
contraligandul sau e ICAM(1,2,3), nici el nefiind prez constitutiv. LFA1-
ICAM e extrem de puternica si asigura acel punct solid de sprijin necesar
demararii locomotiei leucocitelor
2+ 2 tip b=>R leucocitar CR3 (receptor de complement tip 3)- capabil
sa recunoasca si sa lege componenta C3b a complementului (se form in
permanenta in tes, dar intr-un focar lezional in care sist compl se
supraactiveaza, se va genera in cant mult mai mari); C3b are calitate de
opsonina si capacit de a se lega biochimic, nespecific, de orice mb nonself
sau devenita nonself (bacterii, virusuri, cel proprii lezionate, alterate, ce
devin mb nonself ce pot fi opsonizate); C3b odata atasate sufera modific
conformationale ce ii permit sa fie recunoscute si legate de CR3! => C3b
VA FI CAPTATA LA SUPRAF LEUCOCITULUI ACTIVAT METABOLIC CE
EXPRIMA CR3
3+ 2 tip c=> R leucocitar CR4, cu fct identica cu a lui CR3
1 integrine
VLA4 (very late antigen) ce se exprima f tarziu, dupa activarea completa a
leucocitului; e capabil sa recunoasca si sa se lege de mici secv de 3 sau 4
AA din struct matricei extracel (in special a colagenului) ex: Asp-Arg-Gli,
Asp-Arg-Gli-Ser. Acest receptor joaca un rol f important in locomotia
tisulara leucocitelor (R e pe mb pseudopodelor care se fixeaza de AA, prin
contractie se va apropia corpul si tot asa avanseaza din aproape in
aproape pana la locul unde e concentratia maxima)
c)sectorul tisular: in mod fiziologic, in permanenta si cu caracter difuz
intra in tes mici cant de neutrofile, monocite, ele fiind chemoatrase in tes
de un factor chemotactic, componenta C3a a complementului, care se
genereaza in cant mica incontinuu in cond fiziologice;
Rolul neutrofilelor si macrofagelor in mod normal in tes e de a recunoaste
si a capta, fagocita celule moarte fiziologic, dar si fragmente imbatranite
de matrice extracel. In cond unui focar lezional, insa, vom observa cum in
acel loc se genereaza printre acei mediatori solubili si cant mari de factori
chemotactici cu caract local, inclusiv cant de C3a creste foarte mult prin
activarea sist compl in focarul inflamator, care va atrage cant mari de
neutrofile, monocite, iar in aceste conditii ele vor interveni in asanarea
focarului lezional de diferite detritusuri (un rol de curatare amplificat).
B. Celule proinflam cu rol in reparatia tisulara postlezionala
Cele mai importante sunt: fibroblastii (indiferent de tipul tesutului intervin
atat in fibroplazie, cat si in remodelarea cicatriciala), cel endoteliale
(intervin si in angiogeneza in toate tipurile de tesuturi); in mod particular,
in fct de unele tipuri de tes: cel epiteliale intervin in refacerea stratului
epitelial in tes ce detin epiteliu (hepatocitele ramase intacte dupa o
inflamatie infectioasa/ neinfectioasa a ficatului intervin prin capacit lor de
regenerare in refacerea tes hepatic lezional)