FAZELE RĂSPUNSULUI IMUN

ŞI COOPERAREA DINTRE
CELULELE IMPLICATE
• Edificarea unei reacţii imune este un proces complex realizat pe parcursul
mai multor zile, în care participă un număr mare de celule de tipuri
diferite, cu scopul menţinerii homeostaziei (a eliminării antigenelor
străine).
• Pentru ca întreaga aparatură complexă de apărare imună să funcţioneze
perfect, răspunsul să fie nu numai eficient dar şi nedăunător pentru
organism, este necesară o strânsă cooperarea între toate celulele şi
factorii participanţi la acest răspuns.
• Alterarea oricărei verigi a acestui lanţ poate provoca slăbirea sau lipsa
răspunsului imun (imunodeficienţe, imunosupresii) sau răspusuri
supradimensionate ori inadecvate (alergii, boli autoimune).
• Toate răspunsurile imune sunt iniţiate de recunoaşterea Ag străine,
proces care duce la activarea limfocitelor cu receptori specifici şi
culminează cu mecanisme care mediază funcţia fiziologică a
răspunsului (eliminarea antigenului).
• Ele pot fi împărţite în trei faze:
- faza de recunoaştere,
- faza de activare,
- faza efectoare.
1. Faza de recunoaştere a antigenului

• Denumită şi ramura aferentă a răspunsului imun, constă în legarea Ag

străin la receptorii specifici antigenului limfocitelor mature şi activarea
acestor limfocite.
• Ea reprezintă faza de inducţie a reacţiei faţă de agenţii nocivi externi,
ţesuturile distruse sau transplantele străine.
• Celulele din sistemul imun care răspund în cursul fazei de inducţie
sunt limfocitele T şi B antigen specifice.
• Limfocitele B, celule ale imunităţii umorale, exprimă pe suprafaţă Ig
(sau sIg) care leagă moleculele străine, proteine, polizaharide, lipide
sau alţi compuşi chimici aflaţi sub formă liberă extracelulară sau
asociată cu celulele.
• Limfocitele T, responsabile de imunitatea celulară, exprimă receptori
care recunosc doar scurte secvenţe peptidice din antigenele proteice.
LT au proprietatea de a recunoaşte şi răspunde numai la peptidele
antigenice care sunt prezente pe suprafaţa altor celule.
• Pentru activarea limfocitelor sunt necesare două semnale stimulatoare:
1. primul generat de unirea cu antigenul specific,
2. al doilea numit co-stimulator este furnizat de celulele accesorii şi celulele helper.
Primul semnal duce la anergia limfocitului pe când stimularea cu o combinaţie de
două semnale are ca rezultat activarea. Celulele precursoare specifice pentru u Ag
self vor fi eliminate sau inactivate, deoarece atunci când ele apr, nu există celule
specifice cu care să coopereze.
În absenţa semnalului 1 se extind celulele precursoare pentru Ag străine. Ele vor
putea ulterior interacţiona cu alte celule, pentru a genera un răspuns imun puternic
faţă de moleculele străine, stunci când vor fi confruntate cu antigenul non-self.
1.1. Intrarea limfocitelor în organele limfoide secundare şi
recircularea lor

• În organele limfoide secundare au loc principalele evenimente ale răspunsului imun:

întâlnirea cu antigenul, recunoaşterea acestuia, activarea limfocitelor, dezvoltarea
răspunsului imun, discriminarea (self sau non-self) şi reglarea răspunsului imun.
• Agenţii patogeni, sau produsele lor, din zonele periferice sunt transportaţi prin limfă
în ganglionii limfatici.
• Patogenii care intră direct în sânge vor fi reţinuţi în splină, iar cei din mucoase în
plăcile Peyer sau în amigdale.
• Toate aceste organe conţin APC specializate atât în captarea antigenului cât şi în
activarea LT, fiind numite APC profesionale sau profesioniste: celulele dendritice,
macrofagele, limfocitele B.
• LT naïve circulante părăsesc sângele şi ajung în venulele endoteliate
superioare a organelor limfoide. După traversarea peretelui vaselor,
ele intră în cortexul ganglionului unde pot să se mişte liber, să aibă loc
întâlnirea cu APC şi “trecerea în revistă” a epitopilor expuşi de
acestea.
• Primele etape, ce conduc de la limfocite naïve recirculante la LT
Agspecifice activate, implică interacţiuni Ag nespecifice cu alte celule.
Interacţiuni similare conduc la generarea celulelor T efectoare, care
migrează în ţesuturile periferice şi joacă un rol important în ataşarea
de celulele ţintă şi distrugerea acestora
• Spre deosebire de limfocitele T, LB naïve şi activate se localizează doar
în organele limfoide secundare şi măduva oaselor; ele nu migrează la
locul inflamaţiei deoarece produsul lor, anticorpii, acţionează la
distanţă, deci nu este nevoie să ajungă la acel nivel.
• Celulele B cu memorie au tendinţa de a domicilia în centrii
germinativi ai foliculilor limfatici.
1.2. Prezentarea antigenului de către APC profesioniste

• APC au două funcţii importante:

1. Capturează şi scindează microorganismele şi/sau moleculele de Ag în
peptide antigenice, de mărime adecvată pentru a putea reacţiona cu
LT
2. Conduc aceşti epitopi pe suprafaţa lor, menţinându-i la acest nivel
mult timp, şi îi transportă în organele limfoide secundare pentru a
deveni accesibile limfocitelor care le traversează.
Funcţia de APC profesioniste este îndeplinită de trei tipuri celulare:
macrofage, celule dendritice şi limfocite B.
 2. Faza de activare

• Faza de activare din răspunsul imun constă dintr-o succesiune de

evenimente induse în urma recunoaşterii specifice a Ag de către
limfocite. Ca răspuns la legarea antigenului, toate aceste celule
activate suferă două modificări majore:
• Proliferarea – care duce la formarea unor clone de limfocite Ag-
specifice şi, ca urmare, la amplificarea răspunsurilor de protecţie.
• Diferenţierea descedenţilor limfocitelor stimulate de Ag fie în celule
efectoare, care au funcţia de eliminare a Ag, fie în celule cu memorie,
care supravieţuiesc şi sunt gata să răspundă la re-expunerea la Ag.
• Activarea celulelor T şi B urmată de proliferarea şi diferenţierea lor
reprezintă imunitatea adaptativă.
• Limfocitele B se diferenţiază în celule producătoare de Ac, plasmocite,
anticorpii secretaţi de aceştea leagă Ag şi declanşează mecanismele
de eliminare a lor.
• Unele LT se diferenţiază în celule care activează limfocitele B (Th2),
altele stimulează fagocitele pentru ca să omoare microbii intracelulari
(Th1), iar o subpopulaţie distinctă lizează direct celulele care produc
Ag străine (Tc).
• Pentru a permite ca un număr mic de celule, care răspund la un Ag, să
realizeze multiple funcţii ce conduc la eliminarea acestuia sunt
importante două aspecte ale activării limfocitelor:
1. Recunoaşterea Ag declanşează numeroase mecanisme de
amplificare care cresc rapid numărul celulelor care răspund la Ag
respectiv;
2. Limfocitele activate emigrează eficient la locurile intrării şi/sau
persistenţei Ag.
 3. Faza efectoare
• Faza efectoare a răspunsului imun reprezintă stadiul în care
limfocitele, activate specific, îndeplinesc funcţii care duc la eliminarea
antigenului.
• Limfocitele care funcţionează în faza efectoare a răspunsului imun
sunt denumite celule efectoare.
• În această fază acţionează atât mecanisme celulare, prin citotoxicitate
directă şi fagocitoză, cât şi cele umorale – anticorpii şi citokinele.
Distrugerea, liza celulelor infectate şi/sau a agenţilor patogeni se
realizează fie prin modalităţi extracelulare, fie intracelular.
• Unele celule efectoare acţionează direct specific – Tc, ori nespecific –
NK, LAK, macrofagele activate, PMN.
• Altele prin intermediul anticorpilor specifici, au activitate citotoxică
anticorp-dependentă (ADCC)
• Anticorpii, ca mediatori ai imunităţii umorale, au un rol efector
important în îndepărtarea antigenelor străine prin neutralizare,
aglutinare, opsonizare, activarea complementului şi ADCC.
• Declanşarea activităţii funcţionale limfocitare se produce în momentul
întâlnirii şi legării TCR de antigenul specific: MHC, fără a mai fi
necesare semnalele co-stimulatoare şi impliă interacţiuni celulare care
conduc fie la distrugerea celulei ţintă infectată, fie la activarea ei.
• Activarea celulelor efectoare se produce la nivelul zonelor inflamatorii
prin intermediul unor molecule membranale şi prin eliberarea unor
mediatori solubili – citokine – care acţionează direct asupra celulei
ţintă căreia îi modifică comportamentul. Unele acţionează nu numai
local (efect paracrin) ci şi la distanţă (efect endocrin), influenţând
sistemul nervos, ficatul, măduva osoasă, ţesutul muscular.
• Acţiunea concentrată a limfocitelor T are ca efect declanşarea unei
cascade de evenimente, locale şi sistemice, de o mare complexitate.
Limfocitele Th1 activate local secretă citokine care stimulează toate
componentele imunităţii înnăscute nespecifice, care sunt implicate în
apărarea faţă de microbi, chiar în lipsa răspunsurilor imune –
leucocitele, complementul, mastocitele, citokinele -mediatoare ale
inflamaţiei.
• Faza efectoare a răspunsului imun ilustrează un concept fundamental –
răspunsurile imune specifice servesc la amplificarea şi concentrarea
asupra Ag străine a unei mari varietăţi de mecanisme efectoare, care
sunt însă funcţionale şi în absenţa activării limfocitelor.