Sunteți pe pagina 1din 8

Cooperarea celulara

Pentru ca un raspuns imun sa fie eficient este nevoie ca mai multe evenimente sa se succeada.
1) Antigenul se leaga si daca este este necesar, este procesat de catre APC (celula prezentatoare de
antigen),
2) APC ia contact si activeaza celulele B si T.
3) Limfocitele Th asista limfocitele B si precursorii limfocitelor T citotoxice
4) Declansarea mecanismelor care amplifica numarul de celule potential efectoare prin proliferare si
apoi determina diferentiere.
Rezulatul- generarea de mediatori ai imunitatii celulare si umorale!
In plus, celule cu memorie, responsabile de RIS (raspuns imun secundar) se formeaza si intregul raspuns
imun este controlat in asa fel incat sa fie adecvat dar nu excesiv si potrivit tipului de infectie / germen.

Tesuturi limfoide - Generalitati


Tesuturile sunt populate cu macrofage, limfocite derivate din celule stem medulare, limfocitele T
diferentiindu-se in celule imunocompetente la nivelul timusului iar limfocitele B la nivelul maduvei osoase.
In esenta ganglionii limfatici sunt responsabili de drenarea sangelui ce provine din testuri in timp ce splina
monitorizeaza sangele periferic. Organele limfoide fara capsula sunt plasate la nivelul mucoaselor.
Comunicarea intre tesuturi si restul organismului este mentinuta prin intermediul unei rezerve de
limfocite recirculante care trec din sange in nodulii limfatici (ganglioni), splina sau alte tesutri si apoi se
reintorc in sange prin ductele limfatice majore (ex: canalul thoracic)

Recrutarea limfocitelor (la locul raspunsului imun) se refera in special la limfocitele T!

Limfocitele sensibilizate la un anumit antigen sunt recrutate la locul unde apare injuria (localizarea antigen)
tisulara in timp ce diseminarea celulelor cu memorie si a precursorilor lor permite organizarea un raspuns
imun extins.
Limfocitele sunt directionate catre diferite parti ale sistemului limfatic sau catre diverse tesuturi printr-o
serie de receptori numiti homing receptors, prezenti la suprafata limfocitelor. Acesti receptori apartin
familiei integrinelor si selectinelor (cu un singur reprezentat L selectina) si au liganzi numiti adresine,
exprimati la suprafata celulelor endoteliale (celule specilizate: celuele endoteliului cu perete inalt al
venulelor postcapilare HEVs sau nespecializate celule endoteliale aplatizate). Integrinele pot lega maticea
extracelulara, proteine plasmatice si sunt implicate in diferentierea celulara, adeziune, embriogeneza, moarte
celulara programata, etc.
In recurtarea limfocitelor un rol important il au si chemokinele de exemplu SLC (secondary lymphoid
tissue chemokine) produsa de catre celulele endoteliale atrage limfocitele, receptorii limfocitari pentru
aceasta cehmokina fiind implicati in cresterea expresiei integrinelor limfocitare.
Limfocitele vor fi marginalizate din torentul sangvin, ruland de-a lungul endoteliului:
1) Marginalizarea este realizata prin forta de atractie intre homing receptors si liganzii lor
(adresinele) favorizata de miscarea microvililor de la suprafata limfocitelor
2) rularea limfocitelor de-a lungul endoteliului cu ajutorul integrinelor VLA-4 (very late antigen 4) sau
LPAM - 1 (lymphocyte Peyers patch adhesion molecule), situate pe microvili, ce se leaga de
adresinele coresunzatoare (VCAM 1 respectiv MadCAM 1).
Marginalizarii limfocitelor ii urmeaza aplatizarea realizata prin activarea si recrutarea LFA-1
(lymphocyte function associated molecule) ce se concentreaza pe suprafata nonviloasa a limfocitului. LFA
1 se leaga puternic de adresina corespunzatoare - ICAM 1 si 2 de la suprafata celulei endoteliale cauzand
aplatizarea limfocitului.
Limfocitul aplatizat foloseste interactiunea LFA-1 ICAM la care se adauga si interactiunea cu PECAM 1
(platelet ndothelial cell adhesion molecule care este prezenta si pe cel endotelilale) pentru a-si face loc
1
printre celulele endoteliale realizand astfel Diapedeza. Secretia de heparanaza din limfocitul T activat
asigura degradarea matricei extracelulare facilitand patrunderea limfocitului pana la locul inflamatiei.

Ligand la suprafata limfocit (integrina/selectina) Ligand la suprafata celulei endoteliale - adersina


VLA - 4 VCAM - 1
LPAM - 1 MadCAM - 1
LFA-1 ICAM 1, 2
L - selectina MadCAM 1 / GlyCAM

PRELUAREA ATIGENELOR DE CATRE APC SI PREZENTAREA ACESTORA CATRE


LIMFOCITE

Localizarea si prelucrarea antigenului

Daca antigenul patrunde la nivel tisular va ajunge in nodulii limfatici. Antigenele intalnite la nivelul
tractului respirator sau intestin vor fi preluate de MALT (mucosal associated lymphoid tissue) in timp ce
antigenele din sange vor produce o reactie in splina.
Antigenele ce dreneaza la nivelul ganglionilor limfatici sunt preluate de catre macrofage. Ulterior, sunt
partial / total degradate la nivelul lizozomilor; unele pot scapa acestui proces si parasesc celula sub o
forma solubila pentru a fi preluate apoi de alte APC. Un fragment din aceste antigene poate sa reapara la
suprafata APC fie ca un fragment de dimesiuni mari fie ca peptid procesat asociat moleculelor MHC
II. Desi macrofagele rezidente din tesuturi, in stare de repaus, nu exprima MHC II, antigenele sunt
deobicei intalnite in contextul unei infectii cu un germen capabil sa induca expresia MHC II prin
intermediul unor molecule ce poseda aceasta capacitate (de exemplu lipopolizaharide - LPS bacteriene).
APC trebuie sa poarte la suprafata antigenul pentru a putea fi capabila sa activeze efectiv limfocitele T si B.
Unele antigene, de ex. Carbohidratii cu structura polimerica (ex: ficol), nu pot fi degradate de catre
macrofage, deoarece acestea nu poseda enzimele capabile s-o faca. Astfel, macrofage specializate situate la
nivelul zonei marginale a splinei sau al sinusului subcapsular al ganglionilor limfatici, capteaza si prezinta
aceste antigene direct limfocitelor B, aprent fara procesare prealabila sau interventie din partea celulelor T

Celulele dendritice prezinta antigenul limfocitului T

Definitia priming proces ce se declanseaza atunci cand un antigen specific este prezentat limfocitului
naiv, determinand diferentierea acestuia catre celula efectoare sau celula cu memorie.
In cazul macrofagelor, ca APC, exista o functie care este deficitara: nu pot realiza primingul limfocitelor T
nave! Aceasta functie revine celulelor dendritice interdigitate (IDCs interdigitating dendritic cells), cu
originea in maduva osoasa. IDC au o capacitate de procesare a lichidului extracelular mai mare de 4 ori
decat volumul lor, facilitand astfel captarea si procesare antigenului in compartimentele intracelulare bogate
in MHC II.
Celule dendritice imature desfasoara o activitate de fagocitoza moderata dar prezinta proces de
endocitoza crescuta. Receptorii implicati in captarea antigenului, respectiv:
R pentru manoza,
receptorii pentru portiunea Fc a Ig G si Ig E: FcRII, FcRI, FcRII
au expresie crescuta!

2
Spre deosebire de macrofage nu exprima cantitati crescute de FcRI R cu mare afinitate pentru portiunea
Fc a IgG. Expresia MHC II de suprafata si a moleculelor de adeziune si costimulatoare este scazuta.
Pe masura ce IDC imature se diferentiaza catre APC:
scade activitatea de endocitoza si fagocitoza
scade concentratia moleculelor implicate in captarea antigenului
creste dramatic nivelul de MHC II de suprafata si expresia CD1
creste nivelul moleculelor costimulatorii cum ar fi B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) si CD40
creste nivelul ICAM 1 si ICAM - 2 care in cazul IDC se pare ca sunt implicate atat in
procesul de migrare cat si in cel de prezentare a antigenului.
Faptul ca IDC mature prezinta la suprafata molecule CD4 si R pentru chemokine (CCR5 si CXCR4)
explica motivul pentru care aceste celule sunt atrase si migreaza in zonele populate cu limfocite T.
IDC sunt importante producatoare de chemokine. IDC de la nivelul ganglionilor limfatici produc MDC
(macrophage derived chemokine) si TARC (thymus and activation regulated chemokine) cu rol
chemoatractant pentru limfocitele T. O populatie distincta de IDC poate produce ELC (EBI 1 ligand
chemokine) si SLC (secondary lymphoid tissue chemokine) in regiunile populate cu limfocite T, atragand
LT nave! Astfel o prima faza a recrutarii implica limfocitele T nave. Urmeaza un al doilea val de recrutare
care intereseaza de aceasta data limfocitele T activate crescand astfel sansa de intalnire intre IDC ce
prezinta antigenele si limfocitele T antigen specifice.
Intereactiunea IDC limfocit T se face, pe langa recunoastrea complex MHC II peptid TCR, cu
ajutorul unor molecule ce duc la activarea limfocitelor T IDC dependenta: B7-CD28, CD40-CD40L,
OX40L-OX40, TRANCE (TNF related activation induced cytokine).
Pe langa prezenta la nivelul regiunilor popluate cu limfocite T, IDC se gasesc si in centrii germinativi unde
joaca un rol important, prin citokinele pe care le produc, in expansiunea celulelor B si diferentierea
acestora.
IDC, spre deosebire de macrofage, nu au activitate fagocitare la fel de intensa si pot avea nevoie de
cooperare cu macrofagele tisulare la prelucrarea unor atigene.
Pe scurt, procesul de priming al limfocitului T:
IDC imatura (ex- celula Langerhans), prezenta in periferie, se leaga de keratinocite cu ajutorul
moleculei de suprafata E-cadherina si poate patrunde la nivel tisular de unde preia antigenul.
Pe parcursul diferentirii pierde E cadherina si incepe sa produca colagenaza pentru a
facilita penetrarea membranei bazale.
Calatoreste apoi prin vasele limfatice ca celula cu val inainte de a se stabili la nivelul regiunii
paracorticale populata cu limfocite T a nodulului limfatic. La acest nivel maturizarea IDC este completa.
IDC livreaza antigenul impreuna cu semnale costimulatoare pentru stimularea importanta a
celulelor T nave si apoi a celor activate.

Stimularea celulelor B de catre celulele dendritice foliculare de la nivelul centrilor


germinativi

Un alt tip de celula cu morfologie dendritica dar cu origine mezenchimala, exista la nivelul tesuturilor
limfoide unde este numita celula dendritica foliculara (FDC follicular dendritic cell).
Aceste celule:
nu prezinta activitate fagocitara (le lipsesc lizozomii)
Prezinta extensii ale citoplasmei care pot lua contact cu numeroase limfocite prezente la nivelul
centrilor germinativi din foliculii secundari.
Capteaza antigene prin intermediul R FcRII, FcRII si al R pt complement. Retin la
suprafata antigenul in forma sa nativa, timp indelungat stimuland memoria LB. Aceasta observatie
poate explica faptul ca anticorpii generati in cadrul RIS pot ajunge la nivele crescute prin stimulare cu o
cantiate redusa de substanta imunogena.
3
Structurile ce contin antigenul nativ, numite iccozomi (immune complex coated bodies) se pot lega de Lb
din centrele germinative. Celulele B edociteaza si proceseaza antigenul pentru ca mai apoi sa-l prezinte,
prin intermediul MHC II, Limfocitelor Th pe care le activeza generand raspunsuri secundare.

ACTIVAREA LIMFOCITELOR T

Markerii de suprafata (Ex: R, CD cluster designation) ai limfocitelor diferentiaza LB de LT dar si


subseturi de limfocite B sau T. Astfel LTh prezinta la suprafata molecule CD4, aceste limfocite promoveaza
activarea si maturarea LB si LT CT (citotoxice) si controleaza reactiile inflamatorii cronice antigen
specifice prin intermediul stimularii macrofagelor. Moleculele CD4 leaga MHC II de la suprafata APC.
Intr-o modalitate similara, moleculele CD8 de pe suprafata LT CT se ascoiaza cu MHC I.
Exista si substante mitogene nespecifice (mitogen= substanta frecvent cu structura proteica ex:
enterotoxine staphilococice, ce incurajeaza celula sa inceapa diviziunea. Mitogenii sunt triggeri pentru
semnalele de transductie in care, o protein kinaza activata de catre mitogen, activeaza o serie de evenimente
ce duc la mitoza) care pot activa LB, LT sau subpopulatii ale acestora. Mitogenii nespecifici pot reactiona
cu molecule cu structura constanta - de la suprafata limfocitelor motiv pentru care se numesc activatori
policlonali ai LB sau T.

Interactiunea Limfocit T APC realizata prin intermediul perechilor de molecule


accesorii

Afinitatea unui TCR pentru complexul MHC peptid antigenic corespunzator este relativ scazuta. O
interactiune suficient de stabila LT - APC se poate reliza numai cu ajutorul perechilor complementare de
molecule accesorii: LFA - 1/ ICAM 1, CD2/LFA 3, VLA 4 / VCAM 1. Aceste cupluri moleculare au
si alte functii in afara adeziunii intercelulare (vezi recrutarea limfocitelor homing receptors / adresine).
Molecule ca ICAM 1, VCAM 1 si LFA 3 nu sunt molecule costimulatoare dar cresc efectul altor
semnale.
2 semnale sunt necesare pentru ca limfocitul T, in stare de repaus, sa inceapa sinteza de IL 2 (pe langa gena
pt IL2 inca 70 gene sunt nou exprimate in primele 4 ore de la activare, ducand la proliferare si sinteza de
citokine si receptori de suprafata) si sa treaca din faza G0 in faza G1 a ciclului celular activare!
Legarea TCR MHC II /antigen ofera primul semnal prin intermediul complex TCR CD3 de la
suprafata limfocit, legatura care este mult intarita prin cuplarea CD4-MHC.
Al doilea semnal este reprezentat de catre legare a moleculei B7 de la suprafata APC(cel mai puternic
costimulator pt LT) de CD 28 limfocitar. Blocarea celui de-al doilea semnal (de exemplu print-un anti B7)
duce la anergie (lipsa raspunsului la o noua stimulare antigenica).
Spre deosebire de LT in repaus, LT activat prolifereaza ca raspuns la un singur semnal.
Structurile de suprafata se concentreaza (plutesc intr-o suprafata lipidica) in subdomenii membranare
bogate in colesterol si glicosfingolipide.

Fosforilarea protein tirozin dependenta - eveniment declansator in semnalizare LT

Daca o PTK (protein tirozin kinaza) fosforileaza, activand in acest fel, un precursor kinazic care
actioneaza la randul lui ca PTK fosforiland un al doilea precursor kinazic se genereaza o cascada
enzimatica de fosforilare care poate amplifica un semnal initial.
Semnalul initial, pentru activarea LT, realizat prin intermediul TCR / CD3 este mult amplificat prin cross-
linkarea TCR/CD3 cu CD4 care apropie PTK asociata CD4, numita Lck, de lanturile (zetta) ale CD3.
Motivele repetitive ITAM (immunoreceptor tyrosine based actvation motifs) de pe lanturile sunt astfel
fosforilate si pot lega gruparile SH2 ale ZAP - 70 (zetta associated protein 70). Aceste grupari devin la
4
randul lor PTK active! Un rol important il au si proteinele adaptor, fara functie enzimatica, care fac
legatura intre diversele enzime necesare transductiei semnal.

Evenimente ce urmeaza semnalizarii TCR


Functia Ras
Imediat dupa semnalizarea TCR, se inregistreaza o crestere a nivelului intracelular a Ras GTP (guanozin
trifosfat) compelx ce regelaza MAPKs (mitogen activated protein kinases). Astfel de MAPKs sunt Raf,
MEK, ERK si Rac, JNKK, JNK in ordine in cadrul cascadei kinazice.
Aceste kinaze pot fi influentate de catre CD28 prin intermediul PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase)

Calea fosfatidil inositol


La 15 secunde de la stimularea TCR, PLC (phospholipase C) asociata LAT (linker for activated T cells)
activeaza calea fosfatidil inozitolului, PLC accelereaza hidroliza PIP2 (phosphatidil inositol4,5 biphosphat)
catre DAG (diacyglycerol) si IP3 (inositol 1,4,5 triphosphate). IP3 leaga canalele de depozitare a calciului
intracelular determinand eliberarea acestuia. Nivelul de calciu este suplimentat si prin influx din mediul
extracelular. Calciul eliberat are 2 functii:
Activeaza PKC (protein kinaza C) impreuna cu DAG
Impreuna cu calmodulina duce la o crestere a ctivitatii calcineurinei
DAG asa cum s-a aratat mai sus activeaza, in prezenta niveluri crescute de calciu citosolic, PKC.

Controlul transcriptiei IL 2

PKC si calcineurina au activitate sinergica activeaza IKK (the multisubunit IB kinase) care
fosforileaza inhibitorul IB care se desprinde din complexul IB-NFB, lasand factorul de transcriptie
NFB liber sa fie translocat spre nucleu.
In continuarea caii fosfatidil inozitolului, calcineurina activeaza componenta citoplasmatica a NFAT
respectiv NFATc (cytoplasmic component of the nucelar factor of activated T-cells) care poate fi translocata
catre nucelu unde fuzioneaza cu componenta nucleara a NFAT respectiv NFATn. Complexul NFAT leaga
2 siteuri reglatorii ale sintezei IL2.
Activarea LAT(linker for activated T cells) este urmata de recrutarea, realizata de catre PTK asociata LAT,
de proteine citoplasmatice adaptor ex: Grb 2, SOS/GEF (son of the sevenless), ce migreaza spre
membrana si actioneaza ca donor de fosfat activarea secundara a caii Ras GTP. Se genereaza Rac si
Raf. Rac activeaza kinaza JNKK care, la randul ei, activeaza JNK ce fosforileaza factorul Jun. Raf
activeaza MEK, care activeaza ERKfosforilare Elk ce activeaza Fos. Fos si Jun migreaza spre nucleu
unde formeaza un complex binar ce se leaga de AP-1 implicat in sinteza IL 2.
Aditional, factorul oct 1leaga structuri binare octamerice implicate in transcriptia IL2.
Pt ilustrare control transcriptie IL2 vezi fig. 6!

Trebuie mentionat ca, desi ancorarea APC de LT este realizata de catre moleculele complementare
adaptor (ICAM 1/LFA 1, LFA3/CD2, etc.), legarea prin TCR MHC
Fiind cu afinitate relativ scazuta, recunoasterea antigenului de catre TCR ramane o conditie sine qua non
pentru activarea celulelor T.
Pentru ca celula T sa fie complet activata sunt necesare cel putin 60 minute de influx Calciu intracelular!
La suprafata APC se gasesc aproximativ 100 complexe MHC II/ peptid antigenic care, prin complexarea cu
afinate scazuta a TCR trebuie sa mentina acest legatura cel putin 60 minute astfel incat concentratia de
calciu in acest interval sa nu scada. Se pare ca 100 complexe MHC II/peptid trebuie sa lege aproximativ
18.000 TCR de pe limfocitul partener! Ceea ce s-ar traduce in: un MHC II/peptid va lega seriat 200.

5
Figura
6
TCR. Faptul ca afinitate TCR / MHC II/peptid este scazuta/ intermediara favorizeaza desprinderea MHC
II/peptid de pe un TCR si legarea de urmatorul, mentinand astfel activarea TCR astfel incat sa poata sustine
influxul de calciu intracelular constant pe necesara activarii complete a LT. Practic MHC II/peptid
actioneaza ca un agonist partial al TCR.

Sinapsa imunologica activarea LT apare in contextul unei sinapse imunologice: Integrinele actioneaza ca
ancore pentru mentinerea in contact APC - LT, permitand interactinuea intre suprafete celulare opuse.
Initial, legaturile slabe TCR - MHC II/peptid apar sub forma unui inel larg, exterior, ce inconjoara
integrinele. Ulterior moleculele MHC II/ peptid gliseaza spre centrul sinapsei cu conditia ca un anumit
numar (valoare prag) de TCR sa fie activati, ducand la reorganizarea citoschelet (prin activarea factorilor
Vav si Pak) si potentarea semnal.

Controlul negativ al activarii LT


Analogul CD28 de la suprafata LT, capabil la randul lui sa lege B 7 (de la suprafata APC) inducand de
aceasta data inhibarea activarii celulelor T este CTLA 4.
Spre deosebire de CD28, CTLA-4
nu se gaseste pe limfocitul T inactiv, in repaus dar nivelul lui creste rapid imediat dupa activarea LT.
Are o afinitate de 10-20 ori mai mare pentru B7
Inhiba activarea LT
O serie de proteine adapator sunt implicate in inhibarea activarii LT: SLAP, SLP 76, SIT si membrii ai
familiei Cbl. In timp ce Cbl-b influenteaza dependenta productiei de IL2 de CD28, Cbl c are efect
negativ asupra ZAP 70

TIPURI DE ANTIGENE CAPABILE SA INDUCA ACTIVAREA LB

Antigene de tip 1, timus-independente (timo-independente)


Anumite antigene, cum sunt LPZ bacteriene, in anumite concentratii, au capacitatea de a activa policlonal o
mare parte din limfocitele B din rezerva de limfocite. Pentru aceasta interactiune nu este nevoie de
specificitate antigenica sau de implicarea regiunilor hipervariabile a R de suprafata. Aceasta proprietate este
conferita de capacitatea de a se lega de molecule de suprafata shuntand astfel calea mediata de R
pentru antigene.
La concentratii prea mici pentru a induce activare policlonala prin legarea acestor molecule cu proprietati
mitogenice si de shuntare, populatia de celule B cu R Ig specifici pentru aceste antigene, isi va concentra
receptorii pasiv si selectiv, la suprafata, unde, concentratia rezultanta locala este suficienta pentru a declansa
procesul de activare.

Antigene de tip 2, timus-independente (timo-independente)


Anumite antigene care nu sunt deja degradate si ai caror determinanti contin modele inalt repetitive (ex:
polizahardele Pneumococului, ficolul, D-amino acid polimerii si polivinilpiridolina):
au capacitatea de a stimula LB direct, fara implicarea LT.
Persista timp indelungat la suprafata macrofagelor specializate localizate la nivelul sinusuri
subcapsulare a nodulilor limfatici / zona marginala a splinei
Se pot lega de celule B antigen specifice cu mare afinitate prin intermediul structurilor multivalente
complementare receptorilor Ig (de la suprafata LB) pe care ii cross linkeaza.
Dau nastere unor raspunsuri imune de intensitate scazuta, de tip umoral cu prezenta IgM, in
cantitate scazuta IgG3 si f putina memorie.
LB neonatale nu raspund bine la tipul 2 de antigene timus-independente consecinte pe eficienta vaccinuri
cu structura de carbohidrati!
6
Antigene de tip 3, timus dependente (timo-dependente)
Nevoia de colaborare cu limfocitul Th
Caracteristicile antigene timus dependente:
1) Provoaca un raspuns de amplitudine f mica / nu provoaca deloc raspuns umoral la animalele cu excizie de
timus la nastere
2) Nu indeplinesc cerintele moleculare pentru stimulare directa a LB:
Pot fi univalente
Sunt deja degradate de catre celulele fagocitice
Pot sa nu aiba mitogenicitate
3) Daca se leaga de R de suprafata ai LB, raman la acest nivel intocmai ca haptenelenu pot activa LB
Haptenele molecule de dimensiune mica, care se leaga de anticorpi preformati (in acest caz R de suprafata
a LB) si care nu pot stimula productia de anticorpi (nu pot stimula productia LB). Haptenele dobandesc
proprietati imunogenice dupa legarea de proteina carrier (caraus ) corespunzatoare. Pentru raspunsul imun la
antigene timo-dependente este necesara prezenta ambelor tipuri de limfocite B si T. Carrierul functioneza
ca stimulator al LT care, la randul lui va coopera cu LB, prin semnale accesorii, pentru a- i permite acestuia
sa raspunda la stimulul haptenic. In timp ce un determinant de pe o proteina antigenica tipica se comporta ca
o haptena, celalalt determinat are functie de carrier in recrutarea celulelor Th.

Procesarea antigenului de catre celula B

LTh trebuie sa recunoasca determinantul carrierului de pe LB cu care coopereaza pentru a putea produce
semnale accesorii relevante, cu rol de stimulare (vezi fig. 8). Dar cum LT sunt capabile sa recunoasca doar
antigene procesate, situate la suprafata membranei celulare, in asociere cu molecule MHC, LTh nu pot
recunoaste antigenul nativ legat de R de suprafata ai celulelor B.
LB care au trecut prin procesul de priming pot prezenta antigenul LTh, functionand la concentratii ale
antigenului mai mici decat cele obisnuite. (cum s-a amintit mai devreme LB au capacitatea de a concentra R
de suprafata ce au antigene legate intr-o anumita portiune membranara). Antigenul legat de Ig de
suprafata este internalizatendozomi ce fuzioneaza cu vezicule ce contin MHC IIpeptid antigenic
care va fi reciclat la suprafata membranei pentru a putea fi recunoscut de catre LTh.
Pe scurt: Haptena face ca proteina carrier sa fie endocitata si procesata in celula programata sa produca
anticorpi anti haptena. Stimulul generat ca urmare a recunoasterii carrierului procesat de catre LTh asigura
in final productia de Ac anti haptena din celula B.

ACTIVAREA CELULELOR B
Colegarea CD 19 cu Ig de suprafata (BCR B cell receptor) / R pt complement (CR2) duce la o scadere a
valorii prag de activare a LB de circa 100 ori. CR2 numit si CD21 frecvent se asociaza cu CD19 (activarea
unuia atrage si activarea celui de-al doilea).
La aproximativ 1 minut de la legarea Ig de suprafata kinaza Src fosforileaza kinaza Sky, Btk (Burtons
tyrosine kinase) si secventele ITAM de lanturile alfa si beta ale R de suprafata. Sky se leaga de ITAM intr-
un mod similar legarii ZAP 70 de lanturile ITAM de pe lanturile zetta ale CD3.
CD19 devine si el fosforilat posibil de catre Lyn creand siteri de legare pentru gruparile SH2 ale PI3K
(phosphatidyl inositol 3 kinase) si pentru factorul ce shimba grupari guanina Vav.
Desi in cazul limfocitelor B lipsesc LAT si SLP 76 ca adaptori, acestea poseda un omolog al SLP 76 numit
SLP 65, BLNK (B cell linker protein) sau BASH ( B cell adaptor containing SH2 domain). SLP 65 este
fosforilata de catre Sky si formeaza un complex multimeric impreuna cu Vav, Btk si PLC (activata de catr
o kinaza asociata SLP65) initiind calea PIP2. Exact ca in cazul LT generarea caii PIP2 duce crestera
concentratiei de Calciu intracelular cu activare secundara a PKC. Secundar este eliberat NFB ce migreaza

7
spre nucelu unde se ascoiaza transcripitei lanturilor usoare. SLP 65 este de asemenea responsabil de
activarea kinazelor ERK si JNK

In cazul antigenelor de tip 2, timo-independente- modelul corss-linkarii BCR a fost descris. Antigenele cu
structura repetitiva asigura o legare puternica si cross-linkarea mai multor R de suprafata impreuna cu care
formeaza agregate cer persista timp indelungat la suprafata LB si mentin o concentratie crescuta de Ca
intracelular necesara activarii. Pe de alta parte, Antigenele de tip 1 timo independente shunteaza R specific
si actioneaza direct asupra unor molecule cum este DAG situat la nivel membranar.

Limfocitul Th activeaza LB in repaus


Antigenele T dependente, cum s-a amintit mai devreme, sunt frecvent univalente fiecare epitop aparand o
singura data pe o proteina monomerica nu pot cross-linka Ig de suprafata! Antigenul insa poate fi captat si
prelucrat la nivelul endozomilor din LB pentru a putea fi prezentat LT. Complexat cu molecule MHC II,
antigenul poate fi recunoscut de catre Lth care emite semnale costimulatorii ce rezulta din interactiunea
CD40 cu ligandul CD40Leste asigurata activarea LB.
Practic LB actioneaza ca APC. Desi un LTh preactivat poate reactiona mutual cu si stimula LB in repaus, un
LTh in repaus poate fi activat doar de catre o celula B care a dobandit molecula costimulatoare B7 care este
prezenta doar pe LB activate si nu pe cele in repaus!
Se presupune ca CI (complexele imune) de pe celulele dendritice foliculare din centrii germinali ai
foliculilor limfatici pot fi preluate de catre LB pentru a fi prezentate LTh si adititonal aceste CI pot cross
linka Ig de suprafata de la nivelul blastilor B ducand la proliferarea acestora independent de celulele T!
Acest fenomen poate fi augmentat de prezenta C3 in componenta complexe de verem ce CR2 (R pt
complement de la suprafata LB) este comitogenic!