Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara Disciplina ALERGOLOGIE

allergy

CURSUL 3 REACIILE DE HIPERSENSIBILITATE

(continuare)
Prof. Univ. Dr. Carmen BUNU PANAITESCU

2013

Reaciile de hipersensibilitate
rspuns imun exagerat i/sau inadecvat, generat de ctre sistemul imunitar, la contactul cu diferite antigene reacii consecutive interaciunii Ag-Ac in vivo apariia lor este condiionat de sensibilizarea prealabil a organismului-gazd, n urma unui prim contact cu antigenul rezultatul aciunii imunitii specifice umorale sau mediate celular

produc leziuni tisulare severe prin declanarea unor procese inflamatorii acute sau cronice
clasificate n funcie de: mecanismul imunologic implicat moleculele i celulele participante momentul apariiei simptomelor

L. C.

Reaciile de hipersensibilitate
rspunsul imun normal se caracterizeaz prin: rspuns imun umoral normal clas adecvat de Ig: IgM rspuns imun umoral primar IgG rspuns imun umoral secundar IgA la nivelul mucoaselor producie de Ac adecvat nivelului de Ag lipsa producerii unor cantiti mari de complexe imune circulante concentraii foarte mici de autoanticorpi

L. C.

Reaciile de hipersensibilitate
rspunsul imun normal se caracterizeaz prin: rspuns imun celular normal Ag nu sunt expuse direct pe membrana celular fiind prezentate numai la nivelul MHC I (Ag endogene) sau MHC II (Ag exogene) este strict localizat la locul unde se afl Ag : la poarta de intrare n organism pentru Ag exogene n esuturile unde se gsete Ag pentru Ag endogene nu se nsoete de leziuni tisulare, iar dac acestea totui se produc, sunt minime i cu rezoluie rapid

L. C.

Clasificarea Gell-Coombs
reacii mediate de imunitatea umoral: 1.Hipersensibilitatea de tip I (imediat) sau anafilactic mediat prin Ac de tip IgE 2.Hipersensibilitatea de tip II sau citotoxic datorat prezentrii anormale de Ag pe membranele celulelor neprezentatoare de Ag mediat prin Ac de tip IgM i IgG, care Philip George Houthem Gell 1914 - 2001 distrug celulele int 3.Hipersensibilitatea de tip III sau prin complexe imune caracterizat prin hiperproducie de complexe imune Ag-Ac circulante (CIC) sau tisulare reacii mediate de imunitatea celular: 4.Hipersensibilitatea de tip IV sau ntrziat mediat prin limfocite T cu producere de Robert Royston Amos Coombs leziuni tisulare importante 1921 - 2006
L. C.

Clasificarea Gell-Coombs

L. C.

Reaciile de hipersensibilitate
1. Reacia de hipersensibilitate de tip I
2. Reacia de hipersensibilitate de tip II 3. Reacia de hipersensibilitate de tip III 4. Reacia de hipersensibilitate de tip IV

L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip I

cea mai frecvent debut rapid cteva min. de la contactul cu Ag = alergen inhalator, alimentar, medicamentos se dezvolt la persoane cu predispoziie genetic - teren atopic mediat prin Ac de tip IgE sintetizai n exces celulele efectoare: mastocitele, bazofilele, eozinofilele necesit cel puin un contact sensibilizant anterior cu alergenul rspuns imun primar contactele ulterioare cu alergenul sensibilizant rspuns imun secundar - desfurat n dou etape: faza precoce faza tardiv implicat n mecanismul fiziopatogenic al rinitei alergice, astmului bronic alergic, dermatitei atopice, ocului anafilactic
L. C.

Rspunsul imun alergic primar

Adaptat dup Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008)

preluarea i procesarea fragmentelor peptidice alergenice de ctre CD activarea limfocitele Th naive prin recunoaterea complexului Ag-MHC II expresie de molecule de costimulare i producie accentuat de IL-4 / IL-13 stimularea limfocitelor B cu orientarea izotipului de Ig secretate IgE IgE difuzeaz local, trec n vasele limfatice i sanguine, iar la nivelul tisular se leag de receptorii specifici de nalt afinitate pentru IgE (FcRI) de pe mastocite se produce sensibilizarea mastocitelor, pentru a rspunde la o L. C. nou expunere la alergen

Rspunsul imun alergic secundar faza precoce

apare la 10 min dup expunerea la alergene atinge un nivel maxim la 30 min dureaz 1-3 h celulele iniiatoare: mastocitele, care leag IgE prin FcRI exprimai pe suprafaa membranei legarea alergenelor de complexele IgE-FcRI determin activarea mastocitelor degranulare mastocitar eliberare de mediatori Adaptat dup Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008) preformai i formai de novo se traduce prin: contracia musculaturii netede, vasodilataie, creterea permeabilitii vasculare, hipotensiune, secreie de mucus, prurit
L. C.

Rspunsul imun alergic secundar faza tardiv

apare la cteva ore de la contactul cu alergenul (2-8 ore) amplific rspunsul inflamator precoce este consecina factorilor chemotactici i a eliberrii de mediatori inflamatori: IL-4, IL-5, IL-13, TNF- se constituie un infiltrat inflamator cu eozinofile, neutrofle, bazofile, limfocite Th2 i monocite activarea acestor celule cu perpetuarea rspunsului inflamator i Adaptat dup Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008) producerea de leziuni tisulare elastaza eliberat de neutrofile degradarea colagenului tip III proteina bazic eozinofilic lezarea celulele epiteliale
L. C.

Inflamaia alergic cronic

se dezvolt n urma expunerii repetitive/persistente la alergeni se caracterizeaz prin: acumularea tisular de eozinofile, bazofile, neutrofile, monocite, limfocite Th2 creterea numrului de mastocite n esuturi expresie crescut de FcRI, care leag IgE iniierea unor interaciuni complexe ntre celulele recrutate, cele rezidente i cele Adaptat dup Galli S.J., Nature 454, 445-454 (2008) structurale inflamaia alergic cronic lezare epitelial, exacerbat de expunerea la patogeni i factori de mediu activarea rspunsului reparator : 1.ngroarea peretelui cilor respiratorii 2. depunerii de proteine n matricea extracelular (fibronectin, colagen I, III, V) L. C. 3.hiperplazia celulelor mucoase produciei de mucus

Mediatorii reaciei alergice

1. Mediatori primari Mediatori preformai Histamina Serotonina Factori chemotactici pentru eozinofile (ECF-A) i neutrofile (NCF-A) Mediatori derivai din matricea granulelor Proteaze Hidrolaze Proteoglicani Peroxidaze Factori inflamatori ai anafilaxiei

Adaptat dup http://medicinembbs.blogspot.com/2011/02/hypersensitivityreactions.html

L. C.

Mediatorii reaciei alergice

2. Mediatori secundari Mediatori sintetizai de novo Leucotriene(LTB4, C4, D4, E4) Prostaglandine (PGD2) Tromboxani PAF Metabolii toxici ai oxigenului Bradikinin Citokine Interleukine: IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11 Proinflamatoare i activatoare: TNF-, IL-1, endotelina-1

Adaptat dup http://medicinembbs.blogspot.com/2011/02/hypersensitivityreactions.html

L. C.

Mediatorii reaciei alergice

1. Mediatori primari Mediatori preformai Histamina constituent major al granulaiilor mastocitare aciunile sale apar la scurt timp dup degranularea acestora, n urma legrii de receptorii specifici (H1, H2, H3) i sunt de scurt durat, deoarece este metabolizat rapid (1-2 minute) aciunea pe receptorii H1 (piele, musculatur neted) apariia principalelor simptome ale reaciei alergice: permeabilitii vasculare, bronhoconstricie, contracie musculaturii intestinale, vasoconstricie pulmonar i secreiei mucoase nazale aciunea pe receptorii H2 contracia musculaturii respiratorii, producie de mucus pe cile respiratorii, inhibarea degranulrii bazofilelor i a mastocitelor cutanate i activarea limfocitelor T
L. C.

Mediatorii reaciei alergice

Mediatori preformai Serotonina constituent al granulaiilor bazofilice i absent n cele mastocitare aciune asemntoare histaminei Factori chemotactici pentru eozinofile/neutrofile (ECFA/NCF-A) determin atragerea acestor celule la locul reaciei alergice stimuleaz eliberarea proteinei bazice majore - rol n procesul de distrucie tisular din faza tardiv a reaciei alergice i anafilaxie

L. C.

Mediatorii reaciei alergice

Mediatori derivai din matricea granulelor Proteaze (triptaza, chimaza, catepsina G, carboxipeptidaza) componenta principal triptaza - se gsete n toate mastocitele i n foarte puine alte celule, motiv pentru care este un marker foarte bun al activrii mastocitare chimaza - rol n remodelarea tisular i n inflamaiile mucoasei alte aciuni: activarea complementului cu generare de anafilatoxine (C3a, C5a), generarea angiotensinei, generare de kinine vasodilataie, edem

L. C.

Mediatorii reaciei alergice

2. Mediatori secundari Mediatori sintetizai de novo sintetizai rapid n urma degranulrii mastocitare O parte sunt metabolii ai acidului arahidonic (eliberat din fosfolipidele membranare sub aciunea fosfolipazei A2) - efecte ~ histaminei, dar acioneaz mai lent i pe o durat mai lung Leucotriene (LT) metabolii ai acidului arahidonic generai pe calea lipooxigenazei cele mai active LT sunt C4, D4 i E4 efecte: contracia musculaturii netede, secreiei de mucus, vasodilatatoare/vasodepresoare colaps, permeabilitii vasculare LTB4 deine pe lng aciunea vasoactiv i activitate chemotactic i chimiocinetic de atragere a neutrofilelor i degranulare a acestora
L. C.

Mediatorii reaciei alergice

2. Mediatori secundari Mediatori sintetizai de novo sintetizai rapid n urma degranulrii mastocitare O parte sunt metabolii ai acidului arahidonic (eliberat din fosfolipidele membranare sub aciunea fosfolipazei A2) - efecte ~ histaminei, dar acioneaz mai lent i pe o durat mai lung Prostaglandine (PGD2) i tromboxani metabolii ai acidului arahidonic generai pe calea ciclooxigenazei efecte similare cu cele ale LT PAF (factor de activare a trombocitelor) agregarea i activarea trombocitelor + activitate histamina

L. C.

Mediatorii reaciei alergice

Mediatori sintetizai de novo Metabolii toxici ai oxigenului cuprind radicali ioni de oxigen, ap oxigenat, radicali hidroxid, monoxid i dioxid de azot efecte toxice i distructive asupra structurilor celulare nvecinate, vasoactive, chemotactice i spasmogene Bradikinina determin vasodilataie cu permeabilitii vasculare, contracia musculaturii netede, hipotensiune i activarea metabolismului acidului arahidonic Citokine mediatori solubili secretai de mastocite ce pot aciona asupra celulelor care le sintetizeaz (efect autocrin), asupra unor celule din vecintate (efect paracrin) sau de la distan (efect endocrin) joac un rol important n faza tardiv a reaciei alergice L. C.

Mediatorii reaciei alergice

IL-4 factor autocrin de cretere i maturare a Ma i Ba induce diferenierea limfocitelor T naive n limfocite de tip Th2, care vor produce, n cont., IL-4 i inhib producia de IFN- stimuleaz proliferarea i maturarea limfocitelor B n plasmocite cu inducerea sintezei de IgE stimuleaz capacitatea macrofagelor de prezentare a Ag IL-5 factor chemotactic, de proliferare i maturare al eozinofilelor migrarea specific a acestora din snge n esuturi cu acumularea lor i activarea degranulrii cu eliberare de mediatori citotoxici la nivelul bazofilelor activate stimuleaz eliberarea de histamin i producia de leucotriene IL-13 unul dintre principalii mediatori ai inflamaiei alergice efecte similare cu IL-4

L. C.

Imunoglobuline (Anticorpi)
globuline serice produse de ctre limfocitele B n urma stimulrii antigen-specifice a acestora au specificitate extrem de ridicat fiind capabile s detecteze anumite molecule de Ag din alte 108 molecule similare prezena unui Ag nu determin producerea unui singur tip de Ac, ci un amestec de diverse clase, care au n comun faptul c se unesc cu Ag respectiv ndreptndu-se mpotriva diverilor epitopi toate imunoglobulinele produse de un singur limfocit B sau de clone ale acestuia au aceeai specificitate i sunt capabile s recunoasc i s lege doar un singur Ag sau epitop exist mai multe clase de imunoglobuline: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM L. C.

Imunoglobuline - Structur
structur glicoproteic alctuit din: dou lanuri grele identice notate cu H (heavy) dou lanuri uoare identice notate cu L (light) legate ntre ele prin puni disulfidice scindarea moleculei cu papain trei fragmente aproximativ egale: dou fragmente identice, care leag epitopul paratop (Fab) un fragment cristalizabil (Fc) cu funcie efectoare (fixarea complementului, fixarea pe celule prin receptorii FcR)

Adaptat dup Jatinderpal Kalsi. Expert Reviews in Molecular Medicine 1999.

L. C.

Imunoglobuline - Structur
fiecare lan conine: o regiune variabil: VL, respectiv VH una, respectiv trei regiuni constante: CL, respectiv CH1, CH2, CH3 lanurile uoare pot fi de dou tipuri: (kappa) i (lambda) pe baza diferenelor de la nivelul regiunilor constante ale lanurilor grele, Ig se mpart n 5 clase: Adaptat dup Jatinderpal Kalsi. Expert Reviews in Molecular Medicine IgA lan greu (alpha) 1999. IgD lan greu (delta) n cadrul unei Ig ambele IgE lan greu (epsilon) lanuri uoare i ambele IgG lan greu (gamma) lanuri grele sunt de acelai IgM lan greu (miu) izotip L. C.

Imunoglobulina E - IgE
reprezint sub 0,001% din totalul Ig serice = 0,1-0,4 g/ml timp de njumtire 3 zile greutate molecular = 190 kDa datorit nivelelor serice foarte sczute pot fi puse n eviden doar prin metode radio-imunologice sau imuno-enzimatice nivele serice sunt foarte sczute datorit faptului c odat secretate, IgE se leag de suprafaa mastocitelor prin interaciunea cu receptorii FcRI ai acestora degranulare mastocitar reacie de hipersensibilitate de tip imediat dac se leag de receptorii FcRII de pe monocite i macrofage, mediaz reaciile citotoxice fa de parazii concentraia seric n boli alergice i parazitare complexele imune formate cu IgE nu activeaz complementul
L. C.

RH tip I - Expresie clinic

Rinita alergic alergenii inhalatorii eliberarea histaminei i a altor mediatori din mastocitele sensibilizate ale mucoasei nazale i conjunctivale vasodilataie local, permeabilitii capilare exudat conjuctival i nazal apos, strnut, tuse unele particule din aer (clor, detergeni), care n mod normal sunt tolerate, pot agrava simptomele prin iritaia pe care o produc Astmul bronic alergic degranularea mastocitelor din cile respiratorii inferioare contracia musculaturii bronice netede (bronhoconstricie) se asociaz edemul mucoasei, inflamaia i secreia de mucus faza precoce: n primele minute dup contactul cu alergenul eliberare de histamin, leucotriene, prostaglandine bronhoconstricie, secreie de mucus faza tardiv: dup mai multe ore eliberare de citokine continu inflamaia bronic
L. C.

RH tip I - Expresie clinic

Alergiile alimentare reacie la alergeni ingerai cu mecanism imunologic diferit de intoleranele alimentare, reaciile farmacologice sau reaciile toxice degranularea mastocitelor din tractul gastrointestinal contracia musculaturii netede intestinale, vasodilataie vrsturi, crampe abdominale i diaree creterea permeabilitii mucoasei ptrunderea alergenilor n torentul circulator crize de astm, rinoree, urticarie Dermatita atopic boal inflamatorie cutanat asociat, de obicei, cu istoric familial de atopie factori determinani: substane iritante, alergeni alimentari i de mediu eritem, prurit dezechilibru al sistemului imunitar stimulat producia de limfocite Th2
L. C.

RH tip I - Expresie clinic

ocul anafilactic reacie sistemic foarte sever, cu potenial letal foarte ridicat se dezvolt la cteva minute dup contactul cu un alergen ingerat, inhalat sau injectat eliberarea mediatorilor mastocitari determin: vasodilataie sistemic cu hipotensiune sever edem al mucoasei bronice cu bronhoconstricie i dispnee sever edem al cilor respiratorii superioare (faringe, laringe, trahee) permeabilitii capilarelor periferice extravazarea plasmei, hipovolemie, hemoconcentraie esuturi hipoxice, acidotice
L. C.

Reaciile de hipersensibilitate
1. Reacia de hipersensibilitate de tip I
2. Reacia de hipersensibilitate de tip II 3. Reacia de hipersensibilitate de tip III 4. Reacia de hipersensibilitate de tip IV

L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip II

mediat de Ac de tip IgG sau IgM ndreptate mpotriva antigenelor de pe suprafaa celulelor somatice sau mpotriva unor proteine ce intr n componena esutului conjunctiv

Ag pot fi de natur:
endogen (proprii organismului) exogen - haptene care se membranare (ex. medicamente) ataeaz suprafeelor

Ag membranare sunt recunoscute de ctre macrofage sau celule dendritice internalizarea i procesarea Ag prezentarea ctre limfocite B sintez de IgG sau IgM

L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip II

Ig se leag de Ag de pe suprafaa celulelor individului atacarea i distrugerea celulelor prin trei mecanisme: 1. Activarea complementului formarea complexului de atac al membranei, care determin formarea unor canale membranare liza celular 2. Citotoxicitate mediat celular anticorp-dependent celulele citotoxice (celule NK), care prezint receptori Fc se leag de regiunea Fc a Ac fixai pe diferite celule liza celular

3. Anticorpi anti-receptor care se leag de receptorii sau moleculele fiziologice de suprafa ale celor mai importante celule pot activa sau inhiba funciile normale ale acestora, fr activarea complementului L. C.
Adaptat dup http://www.Imunopaedia.org

Reacii posttransfuzionale
pe suprafaa hematiilor se gsesc diferite proteine i glicoproteine Sistemul AB0:
Genotip AA, A0 BB, B0 AB 00 Fenotip (grup sanguin) A B AB 0 Antigene (Ag) pe suprafaa hematiilor A B A i B Anticorpi (Ac) n plasm anti-B anti-A anti-A i anti-B

Ac anti-A i anti-B sunt de tip IgM reacioneaz cu antigenele de grup ABO ale eritrocitelor aglutinare activarea complementului seric hemoliz intravascular

Adaptat dup Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006

L. C.

Reacii posttransfuzionale
Donor 0 A B AB
= compatibilitate (n sngele donorului nu exist Ag, care s interacioneze cu Ac primitorului)
= incompatibilitate (n sngele donorului exist Ag, care interacioneaz cu Ac primitorului)

A B AB

Primitor 0

L. C.

Reacii posttransfuzionale
Imediate (cteva ore): hemoliz intravascular hemoglobina liber poate fi detectat n plasm filtrare prin rinichi hemoglobinurie hemoglobin bilirubin toxicitate Manifestri clinice: febr, frison, lombalgii Tratament:oprirea imediat a tranfuziei cu meninerea fluxului urinar (acumulare de Hb la nivel renal necroz tubular ac.) ntrziate (2-6 zile): la indivizi care au primit transfuzii repetate cu snge compatibil AB, dar incompatibil n ceea ce privete alte Ag (Rh, Kidd, Kell) proliferarea clonal a limfocitelor B producerea de Ac de tip IgG, care stimuleaz complementul mai puin eficient liz celular incomplet celulele sunt distruse extravascular prin aglutinare, opsonizare, fagocitoz de ctre macrofage
L. C.

Anemia hemolitic a nou-nscutului

Ac materni IgG specifici pentru Ag fetale strbat placenta i produc liza hematiilor fetale - mam Rh-, ft Rh+ (Ag D prezent pe hematiile ftului, Ac anti-D prezeni n sngele mamei) Eritroblastoza fetal forma cea mai grav imunizarea mamei se realizeaz prin: sarcin anterioar cu ft Rh+ - la natere sau prin avort, ruptur de placent, manevre obstetricale, care afecteaz integritatea peretelui uterin sngele fetal ptrunde n cantitate mare n circulaia mamei: proliferarea clonal a limfocitelor B Ac IgM (nu strbat placenta) limfocite B de memorie Ac IgG la sarcinile ulterioare (strbat placenta) transfuzie cu snge Rh+ Adaptat dup Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006 L. C.

Anemia hemolitic a nou-nscutului

Manifestri clinice anemie, bilirubinemie, icter insuficien cardiac, hepato-splenomegalie edem generalizat (hidrops fetalis) Tratament n timpul sarcinii: transfuzie total intrauterin (hematii Rh+ hematii Rh-) plasmaferez (eliminarea Ac antiRh din sngele mamei) dup natere: UV (descompunerea bilirubinei) transfuzii totale sanguine Profilaxie Ac anti-Rh administrai n primele ore dup natere - se leag de hematiile fetale Rh- nainte de activarea limfocitelor B L. C.

Reaciile de hipersensibilitate
1. Reacia de hipersensibilitate de tip I
2. Reacia de hipersensibilitate de tip II 3. Reacia de hipersensibilitate de tip III 4. Reacia de hipersensibilitate de tip IV

L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip III

expunerea sistemul imunitar la un exces de Ag solubile pe o perioad lung de timp complexe Ag-Ac circulante (CIC) insolubile care nu pot fi eliminate de celulele fagocitare Ag responsabile 2 tipuri: 1. proteine non-self provenite de la infecii cronice sau medicamente/proteine nonself injectate n circulaie 2. proteine self care genereaz producia de autoanticorpi Ac de tip IgG persistena CIC n circulaie depunerea lor n pereii vaselor de snge, rinichi, piele sau articulaiilor activarea local a sistemului complement i recrutarea de celule inflamatorii cu eliberare de factori proinflamatori

Adaptat dup Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006

L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip III

n funcie de mrimea CIC: mari se depun la nivelul membranei bazale a vaselor sanguine sau a glomerulilor renali mici - strbat membrana bazal i se depun la nivel subepitelial genereaz dou tipuri de reacii: generalizate Ex. Boala serului localizate - piele Ex. Lupus eritematos sistemic, reacia Arthus - rinichi - Ex. Nefrit lupic - plmni Ex. Aspergiloz pulmonar - vase sanguine Ex. Poliarterit - articulaii Ex. Artrit reumatoid n funcie de natura Ag: proteine self boli autoimune Ex. LES, Artrit reumatoid medicamente Reacii alergice medicamentoase proteine virale, bacteriene, parazitare Ex. Glomerulonefrit post-streptococic, meningit, hepatit, L. C. mononucleoz infecioas

Boala serului
exemplul clasic de boal prin complexe imune a fost descris pentru prima dat la pacienii care primeau anti-toxin difteric sau tetanic din serul de cal CIC formate se depun n capilarele din piele, glomeruli renali i articulaii inflamaie mediat prin complement Manifestri clinice se dezvolt la 10-14 zile de la expunere febr, erupii cutanate, vasculit generalizat, artrit, hematurie dispar la 1-2 zile de la intreruperea expunerii rar ntlnit n zilele noastre, deoarece imunizarea activ cu anatoxin difteric i tetanic a redus nevoia de anti-toxine de origine animal L. C.

Reacia Arthus
depunere in situ, la locul injectrii, de CIC n capilarele din piele dup injecii i.d. sau s.c. la persoane imunizate anterior se dezvolt la 4-10 ore de la injectare reacie de tip vasculitic cu edem localizat i eritem necroz tisular situaia cea mai frecvent n care apare tratamentele de desensibilizare pentru alergii

L. C.

Reaciile de hipersensibilitate
1. Reacia de hipersensibilitate de tip I
2. Reacia de hipersensibilitate de tip II 3. Reacia de hipersensibilitate de tip III 4. Reacia de hipersensibilitate de tip IV

L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip IV

apare n urma contactului dintre limfocite Th activate, limfocite Tc, i anumite Ag secreie de citokine (IL-12, IFN-) inflamaie localizat = reacie de hipersensibilitate de tip IV Spre diferen de celelalte tipuri de hipersensibilitate mecanismul de producere nu implic prezena de Ac. Robert Koch: dac pacienii infectai cu Mycobaterium tuberculosis sunt injectai i.d. cu un filtrat derivat dintr-o cultur de micobacterii rspuns inflamator localizat = reacie la tuberculin rol important n aprarea mpotriva patogenilor intracelulari i a Ag de contact Caracteristici: reacie de tip ntrziat timp necesar pentru recrutarea macrofagelor macrofagele principalele componente ale infiltratului celular de la locul inflamaiei L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip IV

Primul contact cu Ag Faza de sensibilizare necesit 1-2 sptmni pentru dezvoltarea unui rspuns imun Ag sunt preluate de ctre celulele prezentatoare de antigen transportate la nivelul ggl. limfatici prezentate mpreun cu moleculele HLA clasa II limfocitelor T activarea i proliferarea Adaptat dup Goldsy RA et al, Immunology 5th Ed, 2003, p 384. clonal a limfocitelor T

L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip IV

Al doilea contact cu Ag Faza efectoare

necesit 48-72 de ore LTh1 sensibilizate secret citokine proinflamatorii n cantiti crescute: IL-3, GM-CSF - stimuleaz hematopoeza pe linia granulocitar i monocitar IFN-, TNF- - acioneaz pe celulele endoteliale, facilitnd extravazarea celulelor inflamatorii MCAF (factorul activator i chemotactic al monocitelor) atragerea i activarea macrofagelor stimularea fagocitozei i eliberarea de mediatori citotoxici

Adaptat dup Goldsy RA et al, Immunology 5th Ed, 2003, p 384.

L. C.

Reacia de hipersensibilitate de tip IV

Tip
Antigen

IVa
Ag solubil prezentat de APC sau stimulare direct a LT IFN-, TNF- (LTh1) Macrofage chemokine, citokine, citotoxine Reacia la tuberculin Dermatita de contact

IVb
Ag solubil prezentat de APC sau stimulare direct a LT IL-4, IL-5, IL-13, eotaxin
(LTh2)

IVc
Ag asociate celulelor sau stimulare direct a LT Perforine, granzime
(LTc)

IVd
Ag solubil prezentat de APC sau stimulare direct a LT CXCL8, GM-CSF (LTc) Neutrofile citokine, mediatori inflamatori Boala Behet Psoriazis pustulos

Mediatori ai reaciei imune Celule efectoare

Eozinofile citokine, mediatori inflamatori Astm bronic cr. Rinit alergic cr. Exantem macropapular cu eozinofile

LTc

Exemple

Dermatit de contact Exantem bulos Necroliz epidermic toxic

L. C.

Granulomul
imposibilitatea eliminrii Ag rspuns inflamator intens = reacie granulomatoas macrofagele activate ader una la alta, preiau o form epitelioid, iar uneori fuzioneaz celule gigante multinucleate enzimele litice eliberate distrugerea vaselor sanguine necroz tisular clinic se caracterizeaz prin apariia unor noduli palpabili

L. C.

Reacia la tuberculin (Testul PPD)

PPD = Purified Protein Derivative (protein derivat din peretele celular al micobacteriei) injectare i.d. citire la 48-72 h leziune eritematoas, edematoas, ferm la locul injectrii expunere anterioar (infecie sau vaccinare) Test pozitiv (LTh sensibilizate la Ag testat)

L. C.

Dermatita de contact
molecule antigenice de dimensiuni mici formeaz complexe cu proteine din piele fagocitarea complexelor prezentarea de ctre APC din piele (celule Langerhans) mpreun cu HLA clasa II ctre LTh sintez de citokine vasodilataie cu migrarea limfocitelor i a macrofagelor la locul reaciei i eliberare de enzime litice
L. C.

Dermatita de contact