REACȚII

II DE HIPERSENSIBILITATE DE TIP IV
 INTRODUCERE

Hipersensibilitatea poate fi definită ca o stare de răspuns

r imunitar alterat împotriva
unui antigen, caracterizată printr-oo hiperreactivitate care duce la imunopatie.
Reacțiile de hipersensibilitate necesită o stare de pre-sensibilizare
pre (imunitară) a gazdei.
Există două categorii de hipersensibilității adaptative:
- Hipersensibilitățile imediate se referăă la imunitatea umorală
umoral (reacții antigen/anticorp).
- Hipersensibilitățile întârziate se referăă la imunitatea mediat
mediată de celule (limfocite T
citotoxice, macrofage și citokine)
 CLASIFICAREA HIPERSENSIBILITĂȚII
HIPERSENSIBILITĂ

În 1963, Coomb și Gell au clasificat reacțiile

țiile de hipersensibilitate în următoarele
urm patru
tipuri, în funcție de mecanismul implicat și de timpul necesar pentru reacție.
reac
 CARACTERISTICI

Hipersensibilitatea de tip IV este numită si hipersensibilitate de tip întârziat,

deoarece reacția durează mai mult de 12 ore pentru a se dezvolta. În mod obișnu
pare între 48 și 72 de ore.
ste mediată de celule care provoacă o reacție
ie inflamatorie fie la substante exogene, fie la
ndogene (autoantigeni).
Principalele celule implicate sunt limfocitele T și monocitele/macrofagele.
Această reacție la antigene exogene implică celulele T și, de asemenea, celulele prezentatoa
e antigen (APC), toate produc citokine care stimulează un răspuns inflamator local la un in
ensibilizat.
Spre diferență de celelalte tipuri de hipersensibilitate mecanismul de producere n
implică prezența
prezen de Ac.
 MECANISME FIZIOPATOLOGICE

Celulele T citotoxice CD8 șii celulele T helper CD4 recunosc antigenul într-un
într complex cu antigene M
e tip I sau II.
Celulele prezentatoare de antigen în acest caz sunt macrofagele și acestea eliberează IL-1, care stimu
n continuare proliferarea celulelor CD4.
Aceste celule eliberează IL-2 și IFN-λ, care împreună
împreun reglează reacția imunitară; alte limfocine impli
n reacția de hipersensibilitate întârziată includ factorul chemotactic al monocitelor, TNF α etc.
Citokinele produse de keratinocite, APC șii celulele T recrutează
recruteaz celulele T nespecifice antigenului și
macrofagele pentru a participa la o reacție
ie inflamatorie locală.
local
Celulele CD8 activate distrug celulele țintă la contact, în timp ce macrofagele activate produc enzime
idrolitice și, se transformă în celule gigant multinucleate.
ul contact cu Ag – Faza de sensibilizare
sită 1-2 săptămâni pentru dezvoltarea unui răspuns

nt preluate de către celulele prezentatoare de antigen

a
↓
ortate la nivelul ganglionilor limfatici

ntate împreună cu moleculele HLA clasa II

citelor T

rea şi proliferarea clonală a limfocitelor T

L. C.
doilea contact cu Ag – Faza efectoare
cesită 48-72 de ore
h1 sensibilizate secretă citokine proinflamatorii în
tităţi crescute:
-3, GM-CSF - stimulează hematopoieza pe linia
nulocitară şi monocitară
N-γ, TNF-β - acţionează pe celulele endoteliale, facilitând
avazarea celulelor inflamatorii
CAF (factorul activator şi chemotactic al monocitelor)
monocitelor

L. C.
O enumerare relativ recentă a subansamblurilor de celule T a permis o clasific
suplimentară, iar reacțiile de tip IV sunt acum împărțite în patru subtipuri în funcție
mecanismele imune și patogeneza fiecăruia: tipurile IVa, b, c și d.
Reacția clasică de tip IV, așa cum a fost descrisă
descris pentru prima dată de Gell și Coombs1 , e
acum denumită tip IVa și este mediată de celulele Th1 care activează macrofagele pentr
secreta citokine precum interferonul gama și TNFa (ex. dermatită de contact, diabet de
I)
Reacțiile de tip IVb implică producerea de IL-4,
IL IL-5, IL-13 de către celulele Th2 pentr
nduce o inflamație eozinofilă și producerea de IgE de către celulele B. De exemplu,
pacienții cu sindromul DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and System
Symptoms), celulele Th2 sensibilizate la medicamente favorizează supraviețuirea, activa
și migrarea țesutului eozinofilic pentru a provoca leziuni multiorganice.
Tipul IVc este mediat în primul rând de celulele T CD8 citotoxice, care ucid direct celul
vizate prin utilizarea unui număr de mediatori, inclusiv perforina, granulizina și granzima
Reacțiile de tip Ivc par a fi mecanismul care stă la baza leziunilor tisulare în sindrom
Stevens-Johnson și în necroliza epidermică toxică, în care celulele T CD8 activate ind
apoptoza și/sau necroza keratinocitelor.
Reacțiile de tip IVd cauzează leziuni tisulare atunci când CXCL-8 derivată din celulele
(cunoscută și sub numele de IL-8) recrutează neutrofile în țesuturi pentru a crea o inflama
neutrofilică sterilă, așa cum este cazul pustulozei exantematice generalizate acute (AGE
 L. C.
REACȚIA
IVa DE HIPERSENSIBILITATE
IVb DE TIPIVc
IV IVd
en Ag solubil Ag solubil prezentat Ag asociate Ag solubil
prezentat de APC sau de APC sau stimulare celulelor sau stimulare prezentat de APC
stimulare directă a LT directă a LT directă a LT stimulare directă a

tori IFN-γ, TNF-α IL-4, IL-5, IL-13, Perforine, CXCL8, GM-CSF

acţiei (LTh1) eotaxină granzime (LTc)
e (LTh2) (LTc)

e Macrofage . Eozinofile . citokine, LTc Neutrofile .

oare chemokine, citokine, mediatori inflamatori citokine, mediator
citotoxine inflamatori

ple Reacţia la Astm bronşic cr. Dermatită de Boala Behçet

tuberculină Dermatita de Rinită alergică
ă cr. contact Exantem bulos Psoriazis pustulos
contact Exantem macropapular cu Necroliză epidermică
eozinofile toxică
 EXEMPLE DE HIPERSENSIBILITATE DE TIP IV

Hipersensibilitatea de tip IV este implicată în patogeneza multor boli autoimune și infecțioa

(tuberculoză, lepră, blastomicoză, histoplasmoză,
histoplasmoz toxoplasmoză, leishmanioză etc.) și a
granuloamelor datorate infecțiilor și antigenelor străine.
Există trei variante de hipersensibilitate întârziată,
întârziat enumerate mai jos, iar timpul maxim de
reacție al acestora apare în paranteze:
1. De contact (48 până la 72 de ore)
2. Tuberculină (48 până la 72 de ore)
3. Granulomatoasă (21 până la 28 de zile)

2
 L. C.

DERMATITA DE CONTACT

olecule antigenice de dimensiuni mici formează complexe cu

proteine din piele
↓
citarea complexelor
↓
entarea de către
tre APC din piele (celule Langerhans) împreună
cu HLA clasa II către LTh
↓
sinteză de citokine
↓
sodilataţie cu migrarea limfocitelor şii a macrofagelor la locul
reacţiei șii eliberare de enzime litice
 L. C.

REACŢIA LA TUBERCULINĂ (TESTUL PPD)

= Purified Protein Derivative (proteină derivatădin

derivată peretele
ar al micobacteriei)
njectare
e la 48-72 h
↓
↓
ne eritematoasă, edematoasă,
ă la locul injectării
↓
nere anterioară
cţie sau vaccinare)
Test pozitiv
(LTh sensibilizate la Ag testat)
 GRANULOMUL

imposibilitatea eliminării Ag  răspuns inflamator intens = reactie granulomatoasa

macrofagele activate aderă una la alta, preiau o formă epitelioidă, iar uneori
fuzionează .(celule gigante multinucleate)
enzimele litice eliberate --> distrugerea vaselor sanguine --> necroza tisulara
clinic se caracterizează prin apariţia unor noduli palpabili