258 Imunopatologie

HIPERSENSIBILITATEA (ALERGIA)

1. Date istorice, mecanisme generale şi probleme de clasificare şi nomenclatură

Prima observaţie care poate fi încadrată astăzi în conceptul de hipersensibilitate sau alergie a fost fenomenul lui Koch.
Experimentând cu bacilul tuberculozei, Robert Koch a observat, în 1890, că la cobaii infectaţi experimental apare o reacţie de
respingere faţă de bacili, ceea ce se încadrează după optica actuală, în alergia întârziată de tip IV. A urmat, în 1900, descoperirea
grupelor sanguine de către Landsteiner, care stă la baza alergiei de tip II. În 1902, Richet şi Portier descoperă anfilaxia, în 1903,
Arthus descrie fenomenul care-i poartă numele, iar, în 1905, von Pirquet şi Schick, studiind boala serului, utilizează primii termenul
de alergie, ceea ce înseamnă, din punct de vedere semantic, un alt mod de reacţie, sau o reacţie deviată. Termenul a rămas în
circulaţie şi se foloseşte în paralel cu cel sinonim de hipersensibilitate, apărut mai târziu şi preferat astăzi de imunologi.
Reacţia deviată se referă la comportarea organismului faţă de un antigen cu care a venit deja în contact şi faţă de care
posedă deja efectori specifici umorali sau celulari. Definitorie pentru imunitate este reacţia de apărare şi protecţie faţă de efectele
nocive ale antigenului la revenirea acestuia în organism pe o cale naturală sau artificială. În cazul alergiei, impactul dintre antigen
şi efectorii specifici lui, este in detrimentul organismului. În locul protecţiei scontate, cuplul dintre antigen şi efectori
declanşează prin diferite mecanisme un proces patologic.
Orice fenomen alergic presupune trei etape:
a) pătrunderea antigenului în organism care determină
b) instalarea stării alergice ce se materializează în elaborarea efectorilor umorali sau celulari şi necesită, ca şi în cazul
imunizării active un interval de aproximativ şapte zile şi
c) reacţia alergică care se declanşează în cazul revenirii antigenului în organism şi cuplarea lui cu anticorpii sau cu
limfocitele T specifice, care se exprimă de obicei printr-o stare de boală.
În funcţie de natura efectorilor, a localizării cuplurilor antigen-efector, după cum şi a suitei de fenomene
morfofiziopatologice pe care le declanşează aceste cupluri, corelate cu timpul de apariţie a reacţiei alergice, s-au propus diferite
clasificări.
Clasificarea astăzi unanim acceptată este cea propusă de Gell şi Coombs, în 1968; aceasta admite patru tipuri de
hipersensibilitate:
- tipul I imediat sau anafilactic;
- tipul II citotoxic-citolitic;
- tipul III al complexelor imune;
- tipul IV întârziat sau mediat celular;

Mai recent, în 2001, EAACI (European Academy of Allergy and clinical Immunology) citat de Diana Dumitraşcu (2001)
propune o clasificare a tipurilor de hipersensibilitate, redată în figura.
În afara reacţiilor specifice de hipersensibilitate trebuie să se ţină seama şi de implicarea unor mediatori ai hipersensibilităţii
în procese patologice care nu au la bază un răspuns imun, fiind determinate de factori ai imunităţii naturale.
Nu toate bolile alergice pot fi încadrate în mod strict într-un anumit tip, unele fiind rezultatul unei acţiuni combinate a două
sau chiar trei tipuri de alergie, iar în multe cazuri o formă de alergie constituie modul de exprimare al unei boli autoimune.
258 Imunopatologie

Figura: Clasificarea tipurilor de hipersensibilitate, (EAACI, 2001)

Hipersensibilitatea imediată de tip I - anafilactic

Hipersensibilitatea de tip I se exprimă printr-o gamă mai restrânsă sau mai largă de reacţii inflamatorii, declanşate de cuplarea
antigenului cu anticorpii citofili aparţinând izotipului IgE.
Acest tip de hipersensibilitate este cel mai des desemnat cu termenii de hipersensibilitate imediată, alergie, sau anafilaxie, ultima
fiind forma lui sistemică de exprimare. Antigenele capabile să inducă acest tip de hipersensibilitate mai sunt numite şi astăzi
alergene.

Hipersensibilitatea de tip IV – mediată celular

Efectori, mecanism general, clasificare

Acest tip de hipersensibilitate, de fapt primul descoperit, în 1890, de Robert Koch, este numită şi „de tip tuberculinic" sau
„hipersensibilitate întârziată" conform clasificării lui Gell şi Coombs. Primul sinonim este datorat primelor experimente de lămurire
a mecanismelor de sensibilizare, realizate de Robert Koch, al doilea intervalului de timp (24-72 ore şi chiar mai mult) în care apare
reacţia de la revenirea alergenului sau în cazul persistenţei acestuia în organism. Hipersensibilitatea de tip IV este singura în care
nu intervin anticorpii, întreaga responsabilitate revenind efectorilor celulari.
Hipersensibilitatea întârziată de tip IV este apreciată pe baza îndeplinirii următoarelor patru criterii:
- implicarea obligatorie a limfocitelor T demostrabilă prin transmisibilitatea stării de hipersensibilitate în urma transferului de
limfocite;
- prezenţa limfocitelor T chiar în leziune;
- imposibilitatea provocării acestui tip de hipersensibilitate la indivizii cu aplazie timică;
- dispariţia stării de hipersensibilitate prin tratament cu ser antilimfocitar.
Hipersensibilitatea de tip IV, este rezultatul interacţiunii între antigen, celulele dendritice şi mai ales o subfamilie de
limfocite T. Aceste celule sunt determinante pentru sensibilizarea organismului. De aceea, hipersensibilitatea de tip IV nici nu este
transmisibilă pasiv prin ser, ci numai prin limfocite. Principalul Marker antigenic al limfocitelor T de hipersensibilitate întârziată a
fost identificat ca fiind CD4, dar participă şi limfocitele CD8+. O problemă îndelung dezbătută în literatură s-a referit la modul de
participare la reacţie al celulelor Th 1 şi Th 2. Nosman (1991) a stabilit că principalii inductori ai hipersensibilităţii întârziate sunt
limfocitele Th 1, prin secreţia interferonului γ, un puternic stimulator al macrofagelor, în timp ce limfocitele Th 2 sunt mai puţin
258 Imunopatologie

implicate dar le revine un rol reglator prin secreţia de citokine cu precădere în faza preinflamatorie a reacţiei. Indiferent de
caracteristicile celulelor T, ele sunt de memorie. Se obişnuieşte notarea acestor limfocite şi cu simbolul TD sau Td (D sau d de la
delayed -întârziat). Ca şi limfocitele T citotoxice, celulele Td acţionează frecvent prin mobilizarea altor celule imunocompetente la
locul reacţiei (fig).
Într-o mai mare măsură decât între imunitatea umorală şi tipurile de hipersensibilitate I—III, între imunitatea mediată celular
şi hipersensibilitatea întârziată de tip IV, linia de demarcare este mai ştearsă, efectul benefic şi cel nociv pentru organism fiind
determinat mai mult de intensitatea reacţiei decât de calitatea efectorilor celulari.

Fig: Mecanismul unei reacţii de hipersensibilitate de tip IV

Mecanismele moleculare ale hipersensibilităţii de tip IV se bazează pe acţiunea citokinelor şi chemokinelor secretate de
limfocitele Td, de celulele prezentatoare de antigen şi de celulele endoteliale din pereţii vaselor sanguine. Acestea din urmă secretă
prostacicline cu efect vasodilatator. Limfocitele T, pe lângă interferonul y (IFN y ) deja menţionat produc şi factorul de necroză al
tumorilor a (TNF a), cele două citokine acţionând concertat. Celulele endoteliale mai pot elabora IL-8, chemokine şi un variat
sortiment de molecule de adeziune (ICAM-1, selectinele P şi E, LFA-1 etc). Celulele prezentatoare secretă IL-12 inductor de celule
Th 1, după cum şi IL-10 inductor de celule Th 2. în acest fel celulei prezentatoare îi revine responsabilitatea balansului Th 1 - Th 2,
care de regulă este în favoarea limfocitelor Th 1, al căror rol este preponderent în alergia întârziată.
Hipersensibilitatea de tip IV a fost împărţită în patru tipuri în funcţie de timpul maxim de apariţie a reacţiei după reinocularea
antigenului. Acestea sunt: tipul Jones-Mote, de contact, tuberculinic şi granulomatos. Timpul de reacţie pentru fiecare este redat în
tabelul

Tabelul
Clasificarea tipurilor de hipersensibilitate de tip IV
Tipul de hipersensibilitate Timpul maxim de apariţie a
reacţiei
Jones-Mote 24 ore
De contact 48-72 ore
Tuberculinic 48-72 ore
Granulomatos Cel puţin 14 zile

Hipersensibilitatea Jones-Mote
Hipersensibilitatea Jones-Mote a fost descrisă prima oară de Louis Dienes, în 1929. El a demonstrat că prin inocularea
albuşului de ou care în mod normal nu este imunogenic într-un tubercul al unui individ bolnav de tuberculoză acesta devine alergic
faţă de ovalbumină. Acelaş efect a fost obţinut ulterior şi prin inocularea ovalbuminei asociate cu adjuvant Freund.
Hipersensibilitatea Jones-Mote are o durată scurtă, de numai 2-3 săptămâni. Reacţia inflamatorie cutanată rezultată prin reinocularea
alergenului apare după 24 ore şi dispare la 48-72 ore.
258 Imunopatologie

Hipersensibilitatea Jones-Mote mai este definită şi ca „tranzitorie". Ea poate fi provocată experimental, iar implicaţiile ei în
boli naturale sunt relativ puţine. Cunoscută şi sub numele de hipersensibilitate cutanată bazofilă, pare să intervină într-o oarecare
măsură la păsări în răspunsul faţă de sarcomul Rous, la iepuri, faţă de schistosoma, în coriomeningita limfocitară a şoarecelui, în
leishmanioză, în rejecţia grefelor de rinichi la om, etc. Certe sunt însă studiile experimentale pe cobai, prin inocularea cu antigene
solubile. Sensibilizarea este maximă la 7-10 zile de la inoculare şi tinde să dispară când apar anticorpii. Reacţia cutanată este
maximă la 24 ore de la reinocularea antigenului. Prin inoculare de ovalbumină cu adjuvant Freund incomplet se obţine o reacţie mai
slabă, iar în cazul unui stimul antigenic puternic, realizat prin asocierea ovalbuminei cu adjuvant Freund complet, reacţia se
aseamănă mult cu tipul de răspuns tuberculinic, probabil datorită mycobacteriilor care intră în compoziţia adjuvantului Freund
complet. Reacţia nu se mai produce dacă în prealabil proteina alergizantă a fost inoculată intravenos. O deosebire între reacţie Jones-
Mote şi cea tuberculinică o constituie şi prevalarea netă a bazofilelor în reacţia Jones-Mote, comparativ cu cea tuberculinică. Dacă la
amestecul ovalbumină-adjuvant Freund incomplet se adaugă şi ciclofosfamidă se obţine, de asemenea, un timp de reacţie mai lung
similar, dar nu identic cu cel tuberculinic, ceea ce se poate demonstra prin următoarea experienţă: limfocitele B recoltate de la un
cobai Jones-Mote pozitiv sunt capabile să exercite un efect supresor asupra răspunsului unui alt cobai Jones-Mote pozitiv, dar tratat
în prealabil cu ciclofosfamidă, dar nu şi asupra unui cobai imunizat cu adjuvant Freund complet. Aceste date experimentale atestă
efectul ciclofosfamidei asupra reacţiei Jones-Mote, iar sensibilitatea la ciclofosfamidă este, de regulă, un atribut al limfocitelor T
supresoare.
Celulele implicate în reacţia Jones-Mote sunt limfocitele TCD4+ şi numai în cazurile cronicizării acestui tip de reacţie, care
cu timpul se poate transforma întruna de tip granulomatos intervin şi celulele TCD8+.

Hipersensibilitatea de contact

Hipersensibilitatea de contact, descrisă prima dată de Bennaceraf şi Gell, în 1968, în care reacţia atinge intensitatea maximă la 48
ore şi chiar mai târziu, se exprimă clinic printr-o dermatită, şi poate fi considerată ca o entitate nosologică bine definită cel puţin la
om şi câine. Alergenele sunt numeroase şi variate, cele mai importante sunt prezentate în tabelul.
 Majoritatea acestor substanţe nu au proprietăţi antigenice, dar penetrând pielea se comportă ca
haptene şi devin alergene în urma cuplării lor prin legături covalente sau necovalente cu proteine normale
din organism. Capacitatea de a sensibiliza un număr mai mare sau mai mic de indivizi nu este aceeaşi la
toate chimicalele şi celelalte haptene posibile trecute în tabel. Dinitroclorbenzenul este însă una din cele
care intervin frecvent în dermatita de contact la om, 85% din indivizi putând fi sensibilizaţi faţă de ea.
Haptenizarea se realizează prin cuplarea dinitroclorbenzenului la gruparea aminică a lizinei dintr-o
macromoleculă proteică, care devine astfel purtător.
O deosebire între hipersensibilitatea de contact şi cea tuberculinică se referă la modalitatea
recunoaşterii alergenului de către limfocitul T. în hipersensibilitatea de contact, recunoaşterea antigenului
este globală, fără nici o diferenţiere între epitop şi purtătorul lui macromolecular, în timp ce, în
hipersensibilitatea tuberculinică, recunoaşterea epitopului se desfăşoară după mecanismele imunologice
normale. O altă deosebire între cele două tipuri de hipersensibilitate constă în localizarea reacţiei, care este
epidermică în cea de contact şi dermică în cea tuberculinică. Prezentatoare de antigen este, în alergia de
contact, celula Langerhans, care este o celulă den-dritică, situată în stratul suprabazal al epidermului.
Originea şi-o are în celula stern, conţine granule Birbeck, care o individualizează, chiar dacă funcţia
acestora este necunoscută. Pe suprafaţa ei se află markeri CD1 provenind din corticala timusului, antigene
de histocompatibilitate de clasa a ll-a, receptori C şi Fc. Celulele Langerhans constituie 3% din totalul
celulelor care se găsesc în epiderm. După înglobarea alergenului, la 4-8 ore, începe un aflux limfocitar.
Limfocitele infiltrează epidermul, ajungând la maximum în 48-72 ore. Majoritatea acestor limfocite sunt
CD4+ şi aparţin grupului Td. Jorundsson şi colab. (1999) au constatat că în alergia de contact a mieilor faţă
de dinitroclorbenzen, predomină limfocitele T ai căror receptori pentru antigen sunt de tip y S.
în proporţie redusă, infiltratul conţine şi celule CD8+ (T supresoare). în primele opt ore sunt
prezente şi bazofile, dar în proporţie mai redusă decât în hipersensibilitatea Jones-Mote. în 48 ore,
macrofagele invadează şi ele dermul şi epidermul, urmate apoi de limfocitele T citotoxice cu specificitate
de haptenă, care vor distruge celulele epidermice, ce sunt cuplate cu antigenul, şi de keratinocitele care de
regulă nu au pe suprafaţa lor antigene ale complexului major de histocompatibilitate de clasa a ll-a, dar în
cursul reacţiilor de hipersensibilitate, exprimarea lor este uneori posibilă. După Bacei şi colab. (1997)
keratinocitele pot deveni în astfel de cazuri prezentatoare de antigen, cu implicarea antigenelor CMH de
clasa I.
Un factor supresor al hipersensibilităţii de contact îl constituie lumina ultravioletă. în urma iradierii
se produce depleţia celulelor Langerhans, dereglarea secreţiei de citokine şi a unor molecule
costimulatoare.

71.5.3.1. Dermatita de contact

Dermatita de contact este boala alergică reprezentând principala expresie anatomoclinică a

hipersensibilităţii de contact.
Din multitudinea de haptene capabile să provoace dermatita de contact, trebuie menţionate, în
primul rând, o serie de substanţe chimice ca acidul picric, formaldehida (în special la om), iodoformul,
dinitroclorbenzenul, trinitrofenolul, numeroase organofosforice, ca 2.2-diclorvinil dimetil fosfat
(diclorovos), unele din ele utilizate pentru impregnarea colierelor antipurici, după cum şi coloranţi anilinici,
răşini şi uleiuri vegetale, săpunuri, gudroane, deodorante, materiale plastice etc.
Tabelul
Surse frecvente de alergene de contact pentru animale

Insecticide Materiale de
Coliere de purici zugrăvit
Produse din piele
Sprayuri
Coloranţi de
carpete
Soluţii de îmbăiere Toxine vegetale
Anumite polenuri
Cosmetice Plante de cameră
Soluţii de stropit
Creme
pomii
Unguente
Ceara de parchet
 Principalele simptome sunt:

• eritem,

• edeme circumscrise,

• papule, apoi vezicule şi

• prurit moderat.

Spargerea veziculelor duce la exoseroză şi crustizare. Formele trenante se însoţesc de deglabraţie,

excoriaţie, modificări pigmentare, fibroză, keratoză. Localizările predilecte sunt vârful botutui, regiunea
axilară, perineul şi partea ventrală a cozii. Leziunile cutanate se pot complica cu infecţii stafilococice.

În unele cazuri, dermatitele de contact se pot confunda cu cele atopice. În tabelul, sunt rezumate cele
mai importante diferenţe între cele două tipuri de dermatite alergice.

Tabelul
Principalele caractere diferenţiale între dermatita de contact şi cea atopică

Caracterul diferenţial Dermatita de contact Dermatita atopică

Tipul de Tipul IV Tipul I
hipersensibilitate
determinant
Alergenele care Chimicale şi coloranţi în Alimente, purici,
induc sensibilizarea contact cu pielea polen şi alte
alergene inhalate
Localizările cele mai Zonele glabre, mai ales faţa Faţă, nas, ochi,
frecvente ventrală a abdomenului şi picioare, perineu
picioarele
Semne clinice Eritem, veziculaţie, prurit Urticarie (eritem şi
dominante moderat prurit intens)
Leziunea histologică Veziculaţie şi Edem şi infiltraţie
infiltraţie cu cu eozinofile
mononucleare
Metoda şi criteriul de Aplicarea de tampoane Inoculare
diagnostic impregnate cu alergen cu intradermică cu
răspuns întârziat răspuns imediat
Tratament Steroizi Antihistaminice,
steroizi,
desensibilizare
 Examenul morfopatologic poate revela două tipuri de leziuni: unul caracterizat prin spongioză şi
veziculaţie interstiţială a epidermului şi altul constând în vasodilataţie, edem şi infiltraţie limfohistiocitară
perivasculară în dermul superficial şi mijlociu; în formele cronice se observă leziuni de hipercheratoză.
Diagnosticul se stabileşte prin aplicarea pe piele a unor tampoane de tifon impregnate cu alergenul
prezumat, care se menţin fixate cu bandă adezivă timp de 24-72 ore. În cazul reacţiei pozitive se formează
un eritem veziculos de intensitate variabilă (patch-test). La unii câini şi pisici care-şi îndepărtează cu labele
tamponul, se procedează numai la frecţionarea pielii cu alergenul bănuit. Ca metodă de laborator se
poate utiliza testul de transformare blastică a limfocitelor circulante.

Pentru tratament, se recomandă steroizi pe cale generală sau sub formă de aplicaţii locale sub
pansament şi antibiotice pentru prevenirea complicaţiilor bacteriene.
Hipersensibilitatea tuberculinică

Denumirea de hipersensibilitate tuberculinică se datorează primei descrieri făcută, în 1890, de

Robert Koch, acestui tip de hipersensibilitate caracteristică pentru tuberculoză. Ulterior, s-a stabilit că în
afară de tuberculoză ea poate fi indusă şi de alte bacterii care produc infecţii persistente, parazitează de
regulă intracelular şi declanşează mecanisme de imunitate mediată celular, după cum şi de unii paraziţi
(mai ales protozoare şi helminţi) şi antigene nemicrobiene. Prezenţa stării de hipersensibilitate în aceste
boli au dus la o aplicaţie practică pentru diagnosticul lor bazat pe identificarea hipersensibilităţii prin
diferite "teste alergice",constând, în majoritatea cazurilor, în inocularea intradermică a alergenului. Primul
test de acest fel a fost tuberculinarea, iar preparatul utilizat în acest scop a fost tuberculina. Timp de multe
decenii, tuberculina s-a preparat prin metoda imaginată de Robert Koch, care se baza pe concentrarea unor
culturi vechi în medii lichide de bacili ai tuberculozei omorâţi prin căldură (până la reducerea de zece ori a
volumului iniţial). Această suspensie-extract este cunoscută în literatură sub numele de tuberculina veche
sau OT (Old Tuberculin). Ea era folosită în diferite diluţii în funcţie de varianta tehnică de executare a
testului. După modelul lui Robert Koch, Helman şi Kalning prepară, în 1891, maleina. Mai târziu, s-au
preparat produse similare pentru diagnosticul alergic al altor boli. Preparatele obţinute după principiul
tuberculinei vechi, care au fost denumite „preparate revelatoare", ele revelând starea de hipersensibilitate,
prezentau dezavantajul de a fi într-o oarecare măsură şi alergizante. Tendinţa unei suite de cercetări din
primele decenii ale secolului al XX-lea a fost aceea de obţinere a unor preparate care să fie foarte bune
revelatoare şi cât mai puţin alergizante. Acest deziderat a fost realizat în mod satisfăcător de către Seibert,
în perioada 1930-1949, prin punerea la punct a preparatelor proteice purificate, notate cu iniţialele PPD
(Purified Protein Derivate).Tehnica producerii lor a început tot cu tuberculina PPD, care a înlocuit
tuberculina veche şi s-a perfecţionat de-a lungul anilor, extinzându-se şi asupra produselor revelatoare
utilizate astăzi pentru diagnosticul alergic al celorlalte boli pentru care metoda este potrivită.
În medicina veterinară, tuberculinarea se utilizează curent în lupta antiepizootică contra
tuberculozei bovine ca prim filtru de depistare a animalelor infectate. Ea constă în inocularea intradermică
a tuberculinei PPD. Locul de inoculare diferă în funcţie de uzanţele diferitelor ţări: latura gâtului, care este
foarte sensibilă, impunând însă un grad mai mare de tehnicitate, pliul anal şi joncţiunea mucocutanată
dintre anus şi vulvă, mai puţin sensibile, dar mai uşor de executat. Fenomenele inflamatorii la locul de
inoculare al tuberculinei se succed în felul următor: la aproximativ patru ore are loc un aflux de neutrofile
care se aglomerează în jurul venulelor post-calipare: la 12 ore reacţia neutrofilă diminua fiind înlocuită de
infiltrarea cu limfocite T, monocite şi un număr mai redus de bazofile care se aglomerează tot perivenular;
fibrinogenul transvazează şi convertit în fibrină formează depozite mai mult sau mai puţin extinse.
 Rezultatul acestor evenimente îl constituie tumefierea şi îndurarea locului de inoculare. Intensitatea reacţiei
se evaluează pe baza diferenţei de grosime între pliuri şi intensitatea reacţiei inflamatorii de la locul de
inoculare a tuberculinei. Timpul de citire este de la 48 la 96 ore. Conduita de executare a testului
presupune, de asemenea, mai multe variante care diferă mai ales în funcţie de scopul urmărit.
La alte specii decât bovinele, tuberculinarea se aplică rar. La porc şi pisică, testul este neconcludent,
fiind pozitiv numai o scurtă perioadă după infecţie. La câine şi porc, se pretează mai bine testul simplu
intradermic la baza urechii, iar la oaie şi capră, în pliul anal. Pentru pisică, este mai indicat testul
subcutanat. Cabalinele sunt deosebit de sensibile la tuberculină, dar specificitatea ei pentru diagnosticul
tuberculozei este discutabilă. La păsări, locul de inoculare adecvat este bărbiţa sau sub aripă.
Paratuberculoza este o altă boală importantă a bovinelor şi ovinelor, în care este posibil diagnosticul
alergic. Produsul alergic este paratuberculină sau johnina, substituibilă eventual cu tuberculină aviară,
datorită înrudirii antigenice dintre M. paratuberculosis şi M. avium. Johnina este tot un produs PPD.
Executarea reacţiei se face de obicei prin inocularea intradermică. Animalele într-un stadiu mai avansat al
bolii au o reactivitate mai redusă. În asemenea cazuri, este posibilă administrarea johninei pe cale
intravenoasă, urmată de termometrie, la intervale scurte. Testul este considerat pozitiv când animalele fac
febră la 6 ore de la inoculare.
Mycobacterium leprae induce la om un tip de hipersensibilitate similar.

Celulele imunocompetente care participă la reacţia alergică de tip IV sunt : precumpanitor

limfocitele T. La 12 ore de la inocularea alergenului, limfocitele T sunt deja prezente în spaţiul
perivascular; progresiv, ele difuzează şi numărul lor creşte, vârful reacţiei fiind la 48 ore. Marea majoritate
sunt CD4+, raportul CD4/CD8+, fiind 2/1. Baza infiltratului este la nivelul dermului, un număr mic de
infocite CD4 pătrunzând şi în epiderm. Fibrele de colagen din derm sunt rupte şi o dată cu limfocitele
afluează şi macrofagele care sunt probabil şi principalele celule prezentatoare de antigen. Prezenţa unor
celule CD1+ atestă faptul că şi unele celule Langerhans sau celule dendritice nedefinite pot prezenta
antigenul. Neutrofilele şi bazofilele sunt absente sau într-un număr cu totul neînsemnat.
Rolul major al limfocitelor T în hipersensibilitatea tuberculinică este demonstrabil în mod
concludent printr-o experienţă elegantă şi uşor reproductibilă: se inoculează tuberculină intradermic unui
şoarece, căruia i se recoltează mai târziu saliva şi se prepară două suspensii de celule splenice în care
prevalează limfocitele. Una din ele se tratează cu ser normal şi complement, cealaltă cu ser antilimfocitar T
şi complement. Fiecare din cele două suspensii de limfocite tratate se inoculează la câte un şoarece normal,
supus apoi testului de tuberculinare. Reacţionează pozitiv numai şoarecele care a fost inoculat cu
limfocitele tratate cu ser normal, iar cel inoculat cu limfocitele tratate cu ser anti T reacţionează negativ.

Hipersensibilitatea de tip granulomatos

Acest tip de hipersensibilitate are drept cauză persistenţa timp îndelungat a antigenului în interiorul macrofagelor.
Asemănarea cu hipersensibilitatea tuberculinică, există până la un anumit punct, mai ales că alergenele sunt, în majoritatea cazurilor,
aceleaşi. Deosebirile cele mai importante constau nu numai în durata timpului de răspuns, ci mai ales în natura celulelor care
participă la reacţie. Într-un proces granulomatos, sunt prezente celule de neoformaţie absente în reacţia tuberculinică, care apar
tocmai ca o consecinţă a prezenţei intracelulare în citoplasma macrofagelor a antigenului, care nu poate fi distrus datorită
insensibilităţii sale la enzimele lizozomale ale fagocitului. Principalele antigene responsabile de acest tip de hipersensibilitate sunt
speciile de Mycobacterium, care produc tuberculoza la animale şi om, bacilul leprei (Mycobacterium leprae), speciile din genul
Brucella, paraziţi ca Schistosoma; reacţii granulomatoase pot fi induse şi de substanţe inerte neantigenice cum este talcul, sau unele
metale. Astfel au fost semnalate la cal cazuri de enterită granulomatoasă produse de aluminiu. În asemenea cazuri celulele
participante sunt parţial diferite de cele din granulomul imunologic.
 Marofag ctivat

Celulă gigantă
Limfokină ->

Celulă epitelioidă

Fig.: Schemă ipotetică a evoluţiei macrofagului în cursul formării granulomului.

 Un exemplu clasic care poate fi considerat ca model al formării granuloamelor este granulomul produs de bacilii tuberculozei.
Aceştia sunt fagocităţi de macrofrage, care nu numai că nu-i pot distruge prin digestie, ci, dimpotrivă, bacilii se multiplică
intrafagocitar, macrofagul devenind un mediu de cultură şi un vehicul pentru bacterie.
Consecinţa acestui fenomen este metaplazia celulei, care suferă o serie de modificări morfologice şi fiziologice, transformându-se în
celulă epitelioidă, a cărei prezenţă este caracteristică pentru hipersensibilitatea de tip granulomatos. La examenul electronooptic,
celula epitelioidă este mare, uşor turtită, cu reticulul endoplasmic dezvoltat. Natura ei nu este deplin clarificată. Posibila ei origine ca
variantă a unui macrofag activat este întrucâtva contrazisă de numărul mult mai mic de fagozomi. O altă celulă specifică granulomului
tuberculos este celula gigantă de tip Langerhans, multinucleată, cu nucleii dispuşi marginal, cu reticulul endoplasmic, mitocondrii şi
lizozomi având un aspect degenerat. Ea este considerată ca celulă terminală a liniei macrofago-monocitare; nu este exclus ca ea să se
formeze prin fuziunea mai multor celule epitelioide. În figura, este o schemă ipotetică a filiaţiei celulelor granulomatoase.
Celulele epitelioide şi gigante constituie centrul granulomului, care se înconjoară de limfocite, ce lipsesc în granuloamele produse
cu substanţe neantigenice. Cu timpul, granulomul începe să se necrozeze; pornind din partea sa centrală, începe să se şteargă
arhitectura celulară, iar masa necrotică care se formează are în tuberculoză un aspect cazeos. O altă reacţie metaplazică suferită de
granulom este fibroza rezultată în urma multiplicării fibroblastelor şi intensificării sintezei colagenului.
Principalele deosebiri între cele trei tipuri de hipersensibilitate de tip IV sunt sintetizate în tabelul.

Tabelul
Principalele caractere diferenţiale între cele patru tipuri de hipersensibilitate întârziată

Tipul de hipersensibilitate
Caracterul
diferential
Jones-Mote De contact Tuberculinic Granulomatos

Bacterii
Ovalbumina Molecule mici (săruri ale Virusuri Antigene persistente intrafagocitar
Natura antigenului
Virusuri metalelor, formol, Paraziţi intracelulari. insensibile la enzimele lizozomale
inductor
Paraziţi organofosforice etc.) Se evidenţiază cu ale macrofagelor
preparate revelatoare.
Calea lui de acces in Naturală sau Prin infecţie naturală Prin infecţie naturală sau
Epidermică (prin contact)
organism experimentală sau experimentală experimentală
Reacţia de Inoculare Inoculare intrader-
Test cutanat Histologic
evidenţiere intradermică mică

Timpul de aparitie al
24 ore 48 ore 48-72 ore Minimum 4 săptămâni
reacţiei

Celule efectoare
Bazofile Limfocite, mai târziu Celule epitelioide celule gigante
predominante la locul Limfocite macrofage
mononucleare macrofage macrofage, limfocite
reacţiei

Celula omniprezentă în toate cele 4 forme cu rol diriguitor este, conform schemei din figura, limfocitul T de hipersensibilitate
întârzită - Td.
 Fig.: Rolul determinant al limfocitului Td în inducţia tipului de hipersensibilitate
întârziată, în funcţie de natura stimulului antigenic.

Teste in vitro pentru evidenţierea hipersensibilităţii de tip IV

În afara testelor menţionate, aplicabile pentru evidenţierea hipersensibilităţii de tip IV, mai pot fi utilizate şi alte tehnici general
valabile pentru evaluarea imunităţii mediate celular.

1. Testul stimulării limfocitelor T prin antigen se execută cu sânge integral recoltat de la animal şi defibrinat, care se amestecă
cu antigenul şi se incubează timp de 48-96 ore. Cu 12 ore înainte de citire, se adaugă timidină, marcată cu tritiu radioactiv. Limfocitele
nu captează timidina tritiată decât dacă se divid şi sunt în curs de sinteză a ADN. Înainte de interpretarea reacţiei, celulele se spală,
după care li se stabileşte gradul de radioactivitate. Cu cât acesta va fi mai mare înseamnă că şi multiplicarea lor a fost mai activă, de
unde se poate deduce că erau sensibilizate la antigenul utilizat în reacţie.

2. Testul stimulării limfocitelor prin lectine cu efect mitogen asupra limfocitelor T (fitohemaglutinina din fasole, din Phytolacca
americana şi Concanavalina A). Intensitatea răspunsului se stabileşte ca şi în testul precedent pe baza determinării radioactivităţii
după tratarea limfocitelor cu timidină tritiată. O variantă simplificată şi comodă a acestui test constă în inocularea intradermică a
lectinei, reacţia fiind similară cu cea obţinută în urma inoculării intradermice a alergenului sau a produsului revelator în
hipersensibilitatea tuberculinică.

Titrarea interferonului γ (IFN-γ) în sângele periferic este un test mai complicat, dar cu semnificaţie diagnostică importantă, IFN-
y identificându-se cu 'actorul de activare al macrofagelor (MAF), prezenţa lui este o dovadă indiscutabilă a producţiei de limfokine de
către limfocitele T. Testul poate substitui cu rezultate superioare tuberculinarea, având un grad mai mare de acurateţe. La probele de
sânge integral defibrinat se adaugă preparatul revelator PPD şi se incubează 24-48 ore la 37°C. Se decantează apoi supernatantul, în
care se determină interferonul γ prin ELISA, utilizând în acest scop anticorpi monoclonali anti IFN-γ.

Reacţii de hipersensibilitate ale imunităţii naturale

Numeroase stări patologice, unele cunoscute de multă vreme, care nu sunt nicicum legate de un fenomen imunitar specific, s-au
dovedit a avea la bază reacţii în care sunt implicaţi mediatori cu frecventă participare în reacţiile de hipersensibilitate - mai ales
diverse citokine şi derivaţi ai acidului arahidonic.
Astfel, în septicemiile cu bacterii Gram negative, consecutiv stimulării macrofagelor şi celulelor endoteliale prin endotoxinele
lipopoliglucidice, are loc o producţie abundentă de IL-1, IL-6 şi TNF. Efectul benefic al acestora se concretizează în potenţarea
reacţiilor de apărare a organismului (mobilizarea fagocitelor, creşterea aderenţei lor de endotelii, eliberarea de către neutrofile a
produşilor oxidanţi, inducţia reacţiei febrile); dar excesul endotoxinei circulante determină efecte nocive la distanţă, ca invazia masivă
a pulmonului cu neutrofile şi creşterea concentraţiei de oxid nitric; totodată, complexul lipopoliglucidic poate declanşa activarea
complementului pe cale alternativă, care se poate asocia cu formarea de prostaglandină şi tromboxan A2, având ca efect posibil
formarea de trombi diseminaţi în arborele vascular.
În stările septice produse de bacteriile Gram pozitive, intervin mecanisme şi mediatori de o mai mare diversitate. În infecţiile
stafilococice, aderenţa germenilor de macrofage induce sinteza TNF a, iar peptidoglicanul din perete provoacă agregarea
trombocitelor, având ca rezultat coagularea intravasculară. Entero-toxinele strepto- şi stafilococice acţionează asupra limfocitelor T,
având ca efect eliberarea de citokine în care predomină TNF. Au fost întreprinse experimente de oprire a producţiei de TNF cu
pentoxifilină, de contracarare a IL-6, IFN γ şi TNF cu anticorpi monoclonali şi de blocare a receptorilor pentru IL-1.
La om, s-a mai semnalat intervenţia diferiţilor mediatori ai hipersensibilităţii în hemoglobinuria nocturnă paroxistică, în fibroza
pulmonară idiopatică şi în boala lui Alzheimer.

Bibliografie

1. tratat - H. Răducănescu