Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
IMUNOPATOLOGIE
DR. RAMONA STOICESCU
stoicescu.ramona@gmail.com
CURS I.
Introducere in Imunologie.
Etapele dezvoltrii Imunologiei ca
tiin
DE CE STUDIEM IMUNOLOGIA?
A. Boli infecioase
Mecanisme patogenice
Vaccinuri
DE CE STUDIEM
IMUNOLOGIA?
B. Boli produse prin dereglarea sistemului imun
ALERGIA: Rspuns imun fa de materiale inofensive, ex:
ASTM
AUTOIMUNITATEA: Rspuns anti-self, ex: SCLEROZA
MULTIPL
REJETUL GREFEI: Rspuns imun fa de esutul
transplantat
IMUNODEFICIENA: Rspuns imun deficitar, ex: SCID, XLID
DE CE STUDIEM
IMUNOLOGIA?
C. Manevrarea imunitii n scop
terapeutic
IMUNOSUPRESIA: Tratment al bolilor
autoimune
IMUNOREGLAREA: Intervenii
imunoterapeutice (vaccinuri)
Imunopatologia studiaz
imunitatea patologic:
imunodeficienele congenitale sau
dobndite n care sistemul imunitar
este n incapacitate total sau parial
de a furniza un rspuns imunologic
adecvat fa de agenii patogeni
hipersensibilitatea fa de antigene
exogene bine tolerate de subiecii
normali ( reacii de hipersensibilitate
sau alergii)
Imunopatologia studiaz
imunitatea patologic:
hipersensibilitatea fa de structurii proprii
(autoantigene) ca n bolile autoimune n
care structurile proprii sunt percepute n
mod patologic ca non self;
rejetul n transplantul de organe.
n concepia modern
funcia imunitar se definete ca o
proprietate biologic esenial a
organismului uman de a diferenia rapid i
specific, substanele proprii de cele
strine.
Tolerana fa de self
Sistemul imunitar este tolerant fa de
substanele proprii (self) deoarece este
instruit n perioada intrauterin i are
proprietatea de a recunoate i de a
diferenia prompt substanele strine, fa
de care se activeaz i pe care le elimin
din organism.
Tolerana imunitar
Tolerana imunitar este rezultatul unui
proces de selecie a clonelor de
limfocite, selecie ce are loc n
perioada dezvoltrii embrionare a
limfocitelor, ele fiind celulele efectoare
ale rspunsului imun.
Selecia const n eliminarea clonelor
de limfocite potenial autoreactive
(potenial reactive fa de moleculele
proprii)
Tolerana imunitar
Componentele chimice proprii
organismului, pe care sistemul imunitar le
tolereaz, sunt incluse n noiunea de self
iar cele strine, diferite de structura
chimic programat genetic a
organismului, poart denumirea de
substane nonself sau antigene.
Tolerana imunitar
Funcia imunitar este o funcie prin
intermediul creia organismele difereniaz
componentele self de substanele nonself.
Sistemul imunitar recunoate i tolereaz
moleculele proprii, dar se activeaz la
contactul cu substanele strine.
Dup ce este instruit s tolereze self-ul din
perioada dezvoltrii embrionare, sistemul
imun realizeaz un permanent control de
calitate a moleculelor self.
Patologie
Activarea funciei imunitare nu este
totdeauna benefic pentru organism, ci
uneori, stimularea ei determin leziuni
tisulare severe, chiar ireversibile, asociate
cu:
strile de hipersensibilitate
Iniierea i evoluia unor boli autoimune.
Patologie
Exemplul clasic este oferit de infecia cu
Mycobacterium tuberculosis sau cu M.
leprae.
Leziunile tisulare reprezentate de
formarea granuloamelor apar prin reacia
de hipersensibilitate de tip ntrziat.
Reaciile de hipersensibilitate
Reaciile de hipersensibilitate reprezint o
reactivitate imunitar crescut
se caracterizeaz prin lipsa rspunsului
imun detectabil la primul contact cu o
substan nonself, dobndindu-se o stare
special de sensibilizare fa de un
antigen.
Reaciile de hipersensibilitate
La contactul ulterior, chiar cu cantiti foarte mici
ale antigenului sensibilizant, organismul
rspunde cu manifestri patologice de intensiti
variabile, al cror rezultat final poate fi fatal, de
exemplu n strile de hipersensibilitate (alergii) la
polen, la diferite medicamente (de exemplu,
penicilina), la veninul insectelor sau sub
aciunea alergenilor alimentari.
Modificrile patologice consecutive alergiilor pot
fi locale sau generalizate
Bolile autoimune
reprezint un domeniu vast dar relativ
recent al imunologiei,
aceste boli reprezentnd ntreruperea
strii de toleran pe care sistemul
imunitar o manifest fa de
componentele self
cauze: stri fiziologice legate de procese
de mbtrnire, infecii, procese patologice
degenerative, anumite medicamente
Bolile autoimune
Apar modificri chimice tisulare care sunt
detectate de celulele sistemului imunitar i
este declanat un rspuns imun fa de
componentele self modificate chimic.
Se iniiaz un conflict autoimun, n cursul
cruia se activeaz celulele efectoare ale
rspunsului imun i molecule ce recunosc
specific moleculele self modificate
Istoric
n urm cu peste 2000 ani n China i
India s-a observat c unele infecii grave
(variola, pesta) las o stare de rezisten
permanent la reinfecie sau uneori
apariia unor cazuri uoare de
rembolnvire.
Istoric
n Europa medieval moartea neagr
sau ciuma (pesta) bubonic a ucis peste
25% din totalul populaiei
Istoric
Populaia nativ american a fost
decimat de variol, ca urmare a pturilor
oferite de ctre conchistadori( sec al XVIlea) i care erau contaminate cu virusul
variolic (rzboi biologic cruia i se i
atribuie cderea imperiului Inca).
Istoric
n infecia variolic, apar leziuni
caracteristice : iniial vezicule mici, pline
cu lichid clar, al cror coninut se tulbur
prin apariia infiltratului celular urmate de
apariia unie cruste iar dup vindecare
las o cicatrice.
Istoric
S-a ncercat imunizarea artificial a
persoanelor sntoase pentru obinerea
strii de imunitate.
Practica variolizrii prin prizarea pe nas a
mojaratului de cruste uscate, recoltate de
la cei trecui prin boal, era nsoit de
infecii grave, datorit cantitii mari de
virus inhalat.
Vaccinarea antivariolic
In 1798, Edward Jenner a raportat
observatiile sale referitor la boala similar la
vaci, cowpox, observnd similaritile
dintre boala la om i la animal ( smallpox,
cowpox)
Experiment: inoculare cu material din
leziunile crustele vacilor infectate- inoculare
a unui organism cu virulen mica mpotriva
mbolnvirii cu un virus nrudit, patogen
periculos ( procedeu cunoscut ca variolare)
Vaccinarea antivariolic
Acesta produce o infecie pustular i
fiind nrudit antigenic cu virusul variolei,
confer protecie antivariolic. Vaccinarea
persoanelor sntoase s-a realizat cu
lichidul recoltat din pustulele de pe ugerul
vacilor.
Imunitate ncruciat
Termenul de vaccinare
Utilizat pentru a descrie masurile profilactice
care utilizeaza microorgansimele sau
produsele lor pentru a induce imunitatea
Imunitate= starea de rezistenta la boli
Louis Pasteur
Perioada tiinific a imunologiei a fost
inaugurat de Louis Pasteur (1822-1895).
Denumirea de vaccin a fost dat de Pasteur, n
amintirea produsului recoltat de Jenner din
leziunile de pe ugerul vacii (vaccinia).
Denumirea de vaccin s-a pstrat pentru toate
produsele folosite pentru profilaxia unei infecii.
Louis Pasteur
Pasteur a fundamentat tiinific practica
producerii i utilizrii vaccinurilor,
demonstrnd c patogenitatea i virulena
bacteriilor i virusurilor patogene nu sunt
fixe i n anumite condiii se pot diminua
Louis Pasteur
Prin anumite artificii de tehnic un agent virulent
care de regul determin o infecie mortal,
poate fi transformat ntr-un agent care produce o
infecie uoar, fr semne clinice, dar creeaz
o rezisten foarte solid (vaccinurile atenuate).
Louis Pasteur
Pasteur a atenuat virulena agenilor
patogeni prin dou metode: prin
nvechirea culturilor i prin cultivarea la
temperaturi ridicate.
Pasteur a descoperit trei vaccinuri: al
holerei ginilor, al antraxului la ovine i al
rabiei.
Pasteur
Agentul infecios al rabiei nu a fost evideniat de
Pasteur, el a utilizat esut nervos medular sau
creier de la iepurele infectat experimental, pe
care l-a modificat prin uscare n prezena
hidroxidului de potasiu.
A obinut un vaccin care, administrat ct mai
repede dup muctura animalului rabid,
creeaz o stare de rezisten, n absena creia
infecia rabic evolueaz invariabil spre moarte.
Pasteur
Cercetrile lui Pasteur au pus bazele
Imunologiei medicale i ale obinerii i
utilizrii pe baze tiinifice a vaccinurilor.
A urmat o perioad n cursul creia s-au
nregistrat progrese importante n
obinerea i administrarea vaccinurilor.
Hans Buchner
Conceptul de imunitate umoral s-a dezvoltat pe
baza analizei activitii antibacteriene a
componentelor serului.
Hans Buchner este considerat fondatorul teoriei
umorale.
n 1890 el descrie alexinele sau substanele
protective care exist n ser sau alte fluide
biologice i care sunt capabile s omoare
microorganismele.
Paul Erlich
Alexinele, ulterior renumite complement
de Paul Erlich sunt componentele solubile
ale sistemul imun nnscut care leag
imunitatea umoral de cea celular.
Kitasato i Behring
Shibasaburo Kitasato lucreaz cu Behring
pentru obinerea unei antitoxine dintr-o
cultur pur de bacil tetanic.
Kitasato i Behring demonstreaz
valoarea terapeutic a antitoxinei n
prevenirea tetanosului prin producerea
imunitii pasive la animale
Ilia Mecinikov
Ilia Mecinikov (1845-1915)descoper
procesul de fagocitoz i procesul
inflamator ca metode de aprare
antimicrobian.
Primete premiul Nobel pentru medicin n
1908.
Paul Erlich
Paul Erlich sintetizeaza Salvarsul, prim
pas n chimioterapie, descrie
autoimunitatea ("horror autotoxicus").
Este laureat al premiului Nobel n 1908
impreun cu Ilia Metchinikov
K. Landsteiner
n 1930, K. Landsteiner a evideniat o
structur antigenic pe suprafaa
hematiilor umane i a stabilit existena
sistemului antigenic ABO, precum i a
normelor ce trebuie respectate n practica
transfuziei de snge.
J. Dausset
J. Dausset (1954) a demonstrat c pe
suprafaa celulelor oricrui organism se
gsesc o serie de molecule (antigene),
care confer fiecrui organism o
individualitate antigenic unic.
J. Dausset
Datorit acestor antigene, reaciile care sunt
determinate de o gref de esut sau de organ,
pot evolua n mod diferit: ntre organismele
foarte nrudite, grefa este foarte bine tolerat iar
o gref ntre organisme cu diferene majore de
ordin genetic produce o reacie de respingere
care este cu att mai rapid cu ct diferenele
antigenice sunt mai mari.
J. Dausset
Antigenele suprafeei celulare care
confer individualitate biochimic unic
fiecrui organism, se numesc antigene de
histocompatibilitate. Evaluarea diferenelor
celor doi parteneri (donor i receptor) n
ceea ce privete moleculele de
histocompatibilitate, este esenial nainte
de grefarea organului.
ORGANIZAREA SISTEMULUI
IMUN
Celulele sistemului imun:
1. Celulele efectoare ale imunitatii specifice
(limfocitele B si limfocitele T)
2. Celulele efectoare ale imunitatii nespecifice
(celulele natural ucigase NK, celulele
mononucleare fagocitare monocite/macrofage,
celulele granulocitare)
3. Celulele prezentatoare de antigen
ORGANIZAREA SISTEMULUI
IMUN
Organele limfoide:
1.Organele limfoide primare (maduva
osoasa hematogena, timusul)
2.Organe limfoide secundare (ganglioni
limfatici, splina, tesutul limfoid asociat
mucoaselor, sistemul imun al pielii)
Tipuri de imunitate
(nnascut/dobndit, activ/pasiv).
Aprarea nespecific a
organismului ( Bariere, celule:
Fagocitoza, proteine).
Imunitatea. Definiie:
Imunitatea poate fi definit
1.ca o condiie n care organismul, n contact cu
un agent patogen (microbian sau de alt natur)
nu contracteaz n mod specific starea
patologic (boala) indus de agentul patogen
respectiv
2.totalitatea mecanismelor de aprare mpotriva
microorganismelor invazive (bacterii,
virusuri,parazii) i a structurilor non-self.
Aprarea
nnscut - NESPECIFIC
Dobndit - SPECIFIC
Antigen independent
Antigen dependent
Fr timp de laten
Cu timp de laten
Antigen specific
Apare memorie
imunologic
II Mecanismele de aprare
specifice
Sunt mecanismele mediate de:
anticorpi produi prin activarea limfocitelor
B
limfocite T
I.Mecanismele de aprare
nespecifice
Tegumentul i mucoasele
Tegumentul intact reprezint prima linie
de aprare mpotriva multor
microorganisme. Tegumentul este o
barier mecanic iar acizii grai produi
de glandele sebacee ale pielii au activitate
antibacterian i antifungic.
I.Mecanismele de aprare
nespecifice
Ph ul acid al pielii, datorat acizilor grai,
reprezint un alt factor cu efect
antimicrobian.
microorgansimele care triesc pe i n
straturile superficiale ale tegumentului
sunt inofensive att timp ct nu invadeaz
organismul
I.Mecanismele de aprare
nespecifice
C. Mucoasa tractului respirator este o alta
linie important de aprare, prezint cili i este
acoperit de mucus.
Miscarile coordonate ale cililor conduc mucusul
nspre cavitatea nazal i cavitatea bucal,
acolo unde bacteriile prinse n mucus pot fi
eliminate.
Aparatul mucociliar numit i liftul ciliar poate fi
afectat de alcool, fum de igar, virusuri i
predispun gazda la infecii bacteriene.
Lizozimul (muramidaz)
Lizozim
Macrofagele alveolare
Mecanisme nespecifice
Flora saprofit
Flora saprofit de la nivelul tegumentului,
nazofaringelui, vaginului, colonului, mpiedic
dezvoltarea i multiplicarea bacteriilor patogene la
aceste niveluri.
Importana florei saprofite este observat n terapia
antibiotic cand se suprim aceste microorgansime
benefice, permind unui microorganism Clostridium
difficile sa produca infecii de tipul colitei
pseudomembranoase sau a Candidei albicans sa
produca infectii vaginale (candidoze vaginale).
Mecanisme nespecifice
Mucoasa vaginal este protejat de un
pH acid produs de lactobacili ce fac parte
din flora saprofit local
Aciunea de splare a urinii a aparatului
urinar n timpul miciunii
Celulele fagocitare
reprezentate de neutrofile,
macrofage i
celulele NK (Natural Killer)
Celulele fagocitare
Neutrofile (PMN): fagocite, rol n
fagocitoz i degradarea intracelular
Macrofage: fagocite ( sistemul monocitomacrofagic)
Celule NK, K : citoliz direct i mediat
de anticorpi
FAGOCITE:
FAGOCITE:
Neutrofilele
Neutrofilele
moarte intracelular,
inflamaie,
distrucii tisulare
Nucleu
i citoplasm
caracteristice
Granulaii
Marker
membranar
CD67
fagocitoz,
FAGOCITE:
FAGOCITE:
Macrofagele
Macrofagele
-fagocitoz,
-moarte intra i extracelular,
-reparaie tisular,
-prezentarea antigenului n
cadrul rspunsului imun
specific
Nucleu caracteristic
Marker membranar: CD14
(receptor LPS)
Ader la plastic i sticl
Celule
Celule killer
killer nespecifice
nespecifice
Celule
Celule NK
NK i
i LAK
LAK
Celule
Celule KK
Macrofage
Macrofage
activate
activate
Eozinofile
Eozinofile
Toate
Toate ucid
ucid
organisme
organisme strine
strine
(nonself)
(nonself) i
i self
self alterat
alterat
Celulele
Celulele natural
natural ucigae
ucigae (NK)
(NK)
Limfocite
Limfocitecu
cugranulaii
granulaiimari
mari
(LGL)
(LGL)
Omoar
Omoarcelule
celuleinfectate
infectateii
celula
celulamaligne
maligne
Markeri
Markerimembranari:
membranari:
CD56
CD56iiCD16
CD16++absent
absentCD3
CD3
Activate
Activatede
deIL2
IL2iiIFN-
IFN-
celule
celuleLAK
LAKomoar
omoarcelule
celule
transformate
transformateiimaligne
maligne
Celulele
Celulele KK
Nedefinite
Nedefinitemorfologic
morfologic
Au
Aureceptor
receptorde
deIgG
IgGtip
tipFc
Fc
Recunosc
Recunoscinte
inte
mpachetate
mpachetaten
nanticorpi
anticorpi
Pot
Potfificelule
celuleNK
NK(IgG),
(IgG),
macrofage
macrofage(IgG),
(IgG),
eozinofile
eozinofile(IgE)
(IgE)sau
saualte
alte
tipuri
tipuricelulare
celulare(IgG)
(IgG)
NK, LAK
Natural killer
Lymphokine activated killer cells
Proteine
Proteine de tipul:
Complementului: opsonizare
TNF alfa: activare fagocite
Lizozimului: hidroliza peptidoglicanului
Interferonului: sunt proteine antivirale
Lactoferina: extrage fierul bacterian
Rspunsul inflamator i
fagocitoza
Prezena microorganismelor n organismul gazda
produce apariia rspunsului inflamator.
Acesta e caracterizat clinic prin aparoia la locul infeciei
a urmtoarelor semne::
nroire
Tumefiere
Caldur
Durere
Impoten funcional
(Rubor, Tumor, Calor, Dolor, Functiolesa)
FAGOCITOZA
face parte din raspunsul inflamator, proces n
care bacteriile sunt nglobate fagocitatede
celulele polimorfonucleare PMN i macrofage.
PMN reprezinta aproximativ 60% din leucocitele
circulante i numrul lor crete semnificativ n
timpul unei infecii, aprnd leucocitoza .Exista
i excepii,ca n febra tifoid n care se produce
leucopenie prin infecia la nivel medular).
Etapele fagocitozei:
1.Chemotaxia
2.Migrarea
3.Ingestia
4.Distrugerea
Chemotaxia
reprezint procesul de atragere la locul
infeciei, este determinat de factorii
chemotactici: fractiunea c5a a
complementului, kalikreina (este un factor
chemotactic dar i enzima care
catalizeaz formarea de bradikinin)
Chemotaxia
Migrarea PMN
Permeabilitatea capilar crescut este
determinata de mediatori ca histamina,
kinine, prostaglandine ce cresc
permeabilitatea capilara i permit migrarea
PMN
prin peretele vaselor capilare spre locul
infeciei. Migrarea numit i diapedez
apare in cateva minute.
Ingestia
bacteriile sunt ingerate prin invaginarea
membranei celulare a PMN n jurul
bacteriilor i formarea unei vacuole numit
fagolizozom.
Ingestia
Ingerarea bacteriilor de catre PMN este
crescut de prezena imunoglobulinelor de
tip G (IgG , opsonine) pe suprafaa
bacteriilor, proces numit opsonizare
Ingestia
Opsonizarea este crescut de
componenta C3 a complementului
( membranele celulare externe ale PMN i
macrofagelor au receptori pentru
fragmentul Fc al Ig i pt C3b
Ingestia
C3b poate produce opsonizarea i n absena
IgG prin activarea complementului pe cale
altern, proces important n cazul bacteriilor i
fungilor ce activeaz calea altern.
n momentul ingestiei se activeaz o nou cale
metabolic numita explozia sau rafala
respiratorie (respiratory burst) i rezult 2
ageni bactericizi:
Radicalul superoxid
Peroxidul de hidrogen
Sistemul complement
Distrugerea
Distrugerea bacterian n interiorul fagozomului este un
proces n dou trepte:
1.Degranularea granular, existnd dou tipuri de
granule:
-granule lizozomale mari, reprezint 15%, conin
mieloperoxidaz, lizozim i alte enzime degradative.
-granule lizozomale mici, reprezint 85%, reprezentate
de lactoferine, proteaze, nucleaze i lipaze
2.Producerea de ioni de hipoclorit care sunt cei mai
puternici agenti bactericizi.
Macrofagele:
Macrofagele: trec prin acelai proces, migrare, ingestie,
distrugere, cu mici diferene:
a. Macrofagele nu poseda mieloperoxidaz i nu pot
produce ion hipoclorit dar produc H2O2 i superoxid
b.Anumite microorgansime ca Mycobacterium
tuberculosis, Brucella, Toxoplasma , sunt ingerate i
rmn viabile i se multiplic n aceste celule.
Granuloamele formate n cursul acestor infecii contin
multe macrofage (exemplu granuloamele tuberculoase).
c. Macrofagele secret activatorul plasminogenului
(proenzima) ce se tranform n plasmin ce dizolv
cheagul de fibrin.
Importana procesului de
fagocitoz
este subliniat e urmatoarele observaii:
1.infecii repetate ce apar la copiii cu defecte
genetice ale procesului de fagocitoz
Ex boli granulomatoase cronice n care
fagocitele nu pot omor bacteriile ingerate din
cauza unui defect al oxidazei NADP i
incapacitatea de a genera H2O2.
Importana procesului de
fagocitoz
Sindromul Chediak-Higashi n care se formeaz
granule lizozomale anormale ce nu pot fuziona
cu fagozomul, astfel nct dei bacteriile sunt
ingerate acestea supravieuiesc.
2. Infecii frecvente ce apar la pacienii. cu PMN
sub 500/microlitru ca rezultat al terapiei
imunospresive sau iradierii. Infeciile sunt
frecvent cauzate de oportuniti, ce produc foarte
rar infecii la persoane cu rspuns imun normal.
Febra
Infeciile produc o cretere a temperaturii
corpului datorita pirogenului endogen.
(Interleukina 1,IL1), eliberat de
macrofage.
Febra poate fi un rspuns de aprare
deoarece un numr mare de bacterii i
virusuri cresc mai ncet la temperaturi
crescute.
Imunitatea activ-pasiv
Se obine prin administrarea de anticorpi
preformai ( Ig) pentru protecie imediat i
vaccin ce permite imunizarea pe termen
lung. Se administreaz n zone diferite
pentru a mpiedica anticorpii s
neutralizeze imunogenii din vaccin.