Istoric

Imunologia este o știință relativ nouă, termenul de Imunologie fiind introdus în Index Medicus
după 1910. Termenul de imun provine din limba latină, immunis care înseamnă protejat, scutit.

Încă din antichitate oamenii au observat că persoanele care au suferit de o anumită boală
contagioasă după însănătoșire nu se mai îmbolnăvesc a doua oară = scuțiti de boală= imuni

Primele informații legate de imunitate datează din timpul lui Tucidide, istoricul războiului
peloponezian care, referindu-se la o epidemie din Atena, scria în anul 430 BC că persoanele care
s-au însănătoșit după o boală contagioasă pot îngriji ceilalți bolnavi fără a se mai îmbolnăvi din
nou.

Primele încercări de a induce imunitatea față de agenții infecțioși datează din sec. XV, când
turcii și chinezii foloseau metoda numită variolație pentru a preveni variola (boală contagioasă
rezultată în urma infecției cu virusul Variola minor). Ei foloseau crustele uscate provenite de la
leziunile specifice variolei pentru a obține o pulbere pe care o inhalau sau era inserată sub piele
printr-o mică incizie (variolație). Aceasta metodă se pare că a dat rezultate și astfel în 1718, soția
ambasadorului britanic la Constantinopol (lady Mary Montagu) a folosit această metodă pentru
fiul ei. Această tehnică însă nu a fost acceptată la modul general întrucât de multe ori persoanele
inoculate se îmbolnăveau ca urmare a acestei imunizări.

Pornind de la acest model de imunizare Eduard Jenner a realizat primul vaccin eficient împotriva
acestui virus în anul 1798. Jenner a fost intrigat de observația că femeile care contractau de la
vaci(în timpul mulsului) variola taurinelor (cowpox, o boală infecțioasă mult mai puțin agresivă
comparativ cu variola, indusă de un virus din familia Vaccinia) erau protejate de infecția cu
Variola care era defigurantă și în cele mai multe cazuri fatală. Astfel, Jenner s-a gândit că dacă
inoculează indivizii sănătoși cu fluid din pustulele produse de variola taurinelor aceștia vor fi
protejați de Variola major. Ideea aceasta a fost testată pe un băiat în vârstă de 8 ani căruia Jenner
i-a inoculat sub piele fluid dintr-o pustulă produsă de variola taurinelor după care (6 săptămâni
mai târziu) l-a infectat cu Variola. Rezultatul a fost cel așteptat, băiatul nu s-a îmbolnăvit de
variolă.

Această tehnică de imunizare s-a răspândit rapid în întreaga Europă însă au trecut aproape 100 de
ani până ce această tehnică avea să fie aplicată și pentru alte boli.

Pasteur și Koch demonstrează originea bolilor infecțioase

Deși Eduard Jenner a pus bazele vaccinării, la vremea aceea nu se cunoștea faptul că bolile
contagioase erau provocate de un agent patogen.

1875 - Robert Koch a inoculat sânge de la un iepure care a murit de antrax în urechea unui iepure
sănătos. În noaptea următoare iepurele inoculat a murit. Koch a izolat nodulii limfatici de la
iepurele mort și a demonstrat că bacteriile rezidente acolo erau capabile să transmită boala

1
animalelor sănătoase. El a dezvoltat ulterior tehnici de izolare și creștere a bacteriilor pe medii cu
agar.

În aceeași perioadă, în mod independent, Louis Pasteur a izolat bacteria care era presupusă a fi
responsabilă de inducerea holerei la păsări (Pasteurella multocida). El a demonstrat că inocularea
bacteriei la pui duce la îmbolnăvirea acestora. Când Pasteur a mers în vacanță asistentul său nu a
inoculat la timp puii (i-a injectat cu o cultură veche) și astfel ei s-au îmbolnăvit dar nu au murit,
s-au însănătoșit. Injectarea bacteriilor patogene(din culturi proaspete) la aceeași pui nu a mai dus
la îmbolnăvirea acestora sugerând faptul că ei deveniseră imuni.

Pasteur a denumit această tehnică vaccin (din latinescul vacca = cow) în onoarea lui Jenner.

In 1885 Pasteur a realizat primul vaccin folosit la om, a tratat un băiat care avea rabie cu o
suspensie virală atenuată.

A realizat vaccinul contra antraxului(1881). Aceste experimente au marcat începutul

Imunologiei ca știință.

2
Introducere în sistemul imunitar

Sistemul imunitar – un sistem de celule, ţesuturi şi produşii lor solubili care recunosc, atacă şi
distrug tot ce este ‫״‬străin‫ ״‬organismului (virusuri, bacterii, paraziţi, dar şi materiale inerte care
provoacă răni sau chiar molecule proprii dar care au fost modificate sub influenţa a diverşi
factori ex. celulele tumorale).
Astfel, sistemul imunitar trebuie să fie suficient de complex pentru a putea diferenţia celulele
gazdei de cele ale patogenilor nedoriţi tolerând în acelaşi timp flora comensală şi fătul, un ţesut
care este străin gazdei din punct de vedere imunologic.
Apărarea faţă de patogeni este mediată de reacţiile timpurii, rapide ale imunităţii înnăscute
precum şi de cele ale imunităţii adaptative, mai târzii.
Imunitatea înnăscută(naturală sau nativă) reprezintă prima linie de apărare împotriva microbilor
constând în mecanisme de apărare celulare şi biochimice care există înainte de infecţie
reacţionând prompt pentru a elimina patogenul. Aceste mecanisme reacţionează doar la microbi
şi la produşii rezultaţi din celulele lezate iar răspunsul este similar în cazul infecţiilor repetate cu
acelaşi patogen.
Principalele componente ale imunității înnăscute sunt:

1. Barierele fizice şi chimice: epiteliile şi moleculele antimicrobiene secretate la suprafaţa

acestora
2. Celulele fagocitare(neutrofilele şi macrofagele) şi natural killer (NK)
3. Proteinele din sânge incluzând membrii ai sistemului complement şi alţi mediatori ai
inflamaţiei
4. Citokine care reglează şi coordonează numeroase activităţi ale imunităţii înnăscute
Mecanismele imunităţii înnăscute sunt specifice pentru structuri care sunt comune unor grupuri
de microbi înrudiţi şi nu pot distinge diferenţele fine dintre diferite molecule.

Spre deosebire de imunitatea înnăscută există şi alte răspunsuri care sunt stimulate de expunerea
la agenţi infecţioşi şi care cresc în intensitate şi capacitate de apărare cu fiecare expunere
succesivă la un anumit patogen. Întrucât această formă de imunitate se dezvoltă ca un răspuns la
infecţie este denumită imunitate adaptativă.

Imunitatea adaptativă are specificitate înaltă pentru diferite molecule şi are capacitatea de
memora-aminti şi de a răspunde mult mai rapid şi eficient la expunerea repetată cu acelaşi
patogen. Sistemul imun adaptativ este capabil să recunoască şi să reacţioneze la un număr mare
de molecule microbiene şi non-microbiene. Mai mult, are o capacitate extraordinară de a
diferenţia molecule foarte asemănătoare ca şi structură, din acest motiv fiind numită şi imunitate
specifică. Se mai numeşte şi imunitate dobândită pentru a evidenţia faptul că acest răspuns
eficient este dobândit prin experienţă.

Substanţele străine care induc un astfel de răspuns- antigene

3
Răspunsul imun înnăscut și cel adaptativ sunt componente ale unui sistem de apărare în care
numeroase celule și molecule cooperează pentru o funcție de apărare eficientă. Mecansimele
imunităţii înnăscute asigură apărare iniţială eficientă împotriva infecţiilor. Cu toate acestea mulţi
patogeni au mecanisme de rezistenţă faţă de imunitatea înnăscută şi pentru a fi eliminaţi necesită
intervenţia imunităţii adaptative. Răspunsurile imunităţii înnăscute stimulează imunitatea
adaptativă şi influenţează natura răspunsurilor adaptative.

Tipuri de răspunsuri imune adaptative

Există 2 tipuri de răspunsuri imune adaptative denumite imunitatea umorală și cea mediată
celular, mediate de diferite componente ale răspunsului imun adaptativ și au ca scop eliminarea
diferitelor tipuri de patogeni.
Imunitatea umorală este mediată de molecule din sânge și secreții= anticorpi produși de
limfocitele B. Anticorpii recunosc antigene microbiene, neutralizează infectivitatea acestora sau
îi elimină prin diverse mecanisme efectoare.
Imunitatea umorală reprezintă principalul mecanism de apărare împotriva patogenilor
extracelulari și a toxinelor eliberate de aceștia întrucât anticorpii se leagă de acești microbi și
toxine asistând eliminarea lor. Anticorpii sunt specializați și, în funcție de tipul lor, pot activa
mecanisme efectoare diferite. Spre exemplu, unele tipuri de anticorpi induc ingestia microbilor
de către celule ale gazdei (fagocitoză) în timp ce alte tipuri după legarea de patogen vor
interacționa cu celule ale gazdei determinând eliberarea de mediatori ai inflamației.
Imunitatea celulară este mediată de limfocitele T. Patogenii intracelulari cum sunt virusurile și
unele bacterii, pot supraviețui și prolifera în interiorul fagocitelor sau al altor celule ale gazdei
unde sunt inaccesibile anticorpilor circulanți. Apărarea împotriva acestor infecții este asigurată
de imunitatea celulară care induce distrugerea agenților patogeni rezidenți în fagocite sau
uciderea celulelor infectate pentru a elimina rezervoarele infecției.
Imunitatea față de un patogen poate fi indusă de răspunsul gazdei împotriva patogenului sau prin
transferul de anticorpi sau limfocite specifice pentru un anumit patogen.
Imunitatea indusă ca urmare a expunerii gazdei la un antigen străin se numește imunitate activă
întrucât individul imunizat are un rol activ în inducerea acestui răspuns. Indivizii și limfocitele
care nu au venit în contact cu un anumit antigen= naivi, fără experiență imunologică.

Indivizii care au dezvoltat un răspuns imun față de un microb și sunt protejați de infecție la
următoarele expuneri= imuni.

Imunitatea poate fi conferită unui individ prin transferul de ser sau limfocite de la un alt individ
imunizat specific, un proces numit transfer adoptiv. Primitorul unui astfel de transfer devine
imun față de un patogen/antigen chiar dacă nu a venit niciodată în contact cu acesta. Acest tip de
imnitate= imunitate pasivă. Un exemplu de imunitate pasivă îl reprezintă transferul anticorpilor
maternali la făt precum și vaccinurile pe bază de anticorpi.

4
Tehnica transferului adoptiv a făcut posibilă identificarea diferiletlor celule și molecule
responsabile de imunitatea specifică. De fapt, imunitatea umorală a fost denumită inițial ca un tip
de imunitate care poate fi transferată indivizilor neimunizați, naivi prin intermediul serului sau al
plasmei (care conțin anticorpi) de la indivizi imunizați anterior. În mod similar, imunitatea
celulară a fost definită ca și o formă de imunitate care poate fi transferată animalelor naïve cu
celule (limfocite T) provenite de la animale imunizate dar nu cu plasmă sau ser. Prima
demonstrație experimentală a imunității umorale a fost oferită de Emil von Behring și
Shibasaburo Kitasato în 1890. Ei au arătat că dacă serul de la animalele care s-au însănătoșit
după infecția cu agentul difteric era transferat la animalele naïve acestea deveneau rezistente la
infecția cu respectivul patogen. Componentele active ale serului responsabile de acest efect au
fost denumite antitoxine deoarece au neutralizat efectele patologice ale toxinei difterice

La începutul anilor 1900, Karl Landsteiner și alți cercetători au arătat că nu doar toxinele ci și
substanțe nonmicrobiene pot induce răspuns imun umoral. În urma acestor studii s-a stabilit
termenul de anticorpi pentru proteinele care mediază imunitatea umorală.

Moleculele care s-au legat de anticorpi și care au generat producerea de anticorpi au fost
denumite apoi antigene.

În 1900, Paul Ehrlich a fost cel care a enunțat prima teorie referitoare la specificitatea
interacțiunii antigen-anticorp, dovada experimentală a acestei teorii venind mai tarziu, peste
aproape 50 de ani ca urmare a cercetării lui Landsteiner și a altora prin utilizarea unor molecule
chimice simple ca și antigene.

Teoriile lui Ehrich despre complementaritatea fizico-chimică a antigenelor și anticorpilor sunt

remarcabile prin persistența lor.

Teoria celulară a imunității care susținea că celulele erau mediatorii principali ai imunității, a fost
susținută inițial de Elia Metchnikoff. În 1883 el a evidențiat fagocitele care înconjurau un spin
înfipt în larvele translucide de stea de mare, acest experiment oferind probabil prima evidență
experimentală că celulele răspund la invadatori străini. Observațiile lui Sir Almrot Wright că
factorii din serul imun sporesc fagocitarea bacteriilor prin atașarea la suprafața acestora, un
proces cunoscut sub denumirea de opsonizare, susținea concepția că anticorpii pregăteau
bacteriile pentru fagocitoză. Acești celulariști nu au fost capabili să demonstreze faptul că
imunitatea specifică față de microbi poate fi mediată de celule. Teoria celulară a imunității a fost
stabilită în anul 1950 când George Mackaness a arătat că rezistența la un patogen intracelular,
Listeria monocytogenes poate fi transferată adoptiv cu ajutorul celulelor dar nu cu al serului.

Astăzi se știe că specificitatea imunității celulare este datorată limfocitelor care acționează uneori
împreună cu fagocitele pentru a elimina microbii.

5
Principalele caracteristici ale imunității adaptative

● Specificitate și diversitate

- răspunsurile imune sunt specifice pentru antigene distincte și de fapt pentru porțiuni diferite ale
unei singure proteine, polizaharid sau altă macromoleculă. Părțile unui asemenea antigen care
sunt recunoscute specific de limfocite individuale se numesc epitopi. Această specificitae fină
există datorită faptului ca limfocitele exprimă receptori de membrană care sunt capabili să
distingă diferențe subtile în structura antigenelor distincte. Clone ale limfocitelor cu diferite
specificități sunt prezente la indivizi neimunizați și sunt capabile să recunoască și să răspundă la
antigene străine. Acest concept este dogma/principiul de bază al ipotezei selecției clonale.
Numărul total al specificităților antigenice al limfocitelor unui individ, numit repertoriul
limfocitar, este extrem de mare. Se estimează că sistemul imun al unui individ poate discrimina
între 10*7 și 10*9 determinanți antigenici diferiți. Această proprietate a repertoriului de limfocite
este numită diversitate. Ea este rezultatul variabilității situsurilor de legare a antigenelor ale
receptorilor limfocitelor. Cu alte cuvinte există multe limfocite care diferă prin structura
receptorilor pentru antigene de pe suprafața lor și astfel diferă și specificitatea lor față de
antigene.

● Memoria

Expunerea sistemului imun la antigene străine sporește capacitatea acestuia de a răspunde la o

nouă expunere la același antigen. Răspunsurile la a doua sau mai multe expuneri ulterioare
(răspuns imun secundar) la același antigen sunt de obicei mult mai rapide, mai ample și diferite
calitativ comparativ cu primul răspuns(primar) față de respectivul antigen. Memoria imunologică
apare parţial deoarece fiecare expunere la un antigen expandează clona limfocitelor specifice
pentru respectivul antigen. În plus, stimularea limfocitelor naive de către antigeni generează
celule cu memorie cu durată lungă de viaţă. Aceste celule cu memorie au caracteristici speciale
care le fac mai eficiente în acțiunea lor de a răspunde şi a elimina antigenul comparativ cu
limfocitele naive care nu au fost anterior expuse antigenului. Limfocitele B cu memorie produc
anticorpi care leaga antigenele cu afinitate mai mare comparativ cu cei produşi în timpul
răspunsului imun primar, iar limfocitele T reacţionează mult mai rapid şi viguros la stimularea cu
antigenul comparativ cu limfocitele T naive.

● Expansiunea clonală

Limfocitele proliferază considerabil după ce au fost expuse la antigen. Termenul de expansiune

clonală se referă la creşterea numărului de celule care exprimă receptori identici pentru antigen
provenind deci din aceeaşi clonă. Această creştere a numărului de celule antigen-specifice
permite răspunsului imun adaptativ să facă faţă la agenţii infecţioşi care se divid rapid.

6
Specializarea

După cum am menţionat deja, sistemul imun răspunde în mod diferit şi special la diverşi
microbi, maximizând eficienţa mecanismelor de apărare antimicrobiană. Astfel, imunitatea
umorală și cea celulară activată de diferite clase de microbi sau de același microb în diferite
stadii ale infecției(extracelular și intracelular) și fiecare tip de răspuns imun protejează gazda față
de acea clasă de microbi. Chiar și în cadrul celor două tipuri de răspuns imun, natura anticorpilor
sau a limfocitelor T care se generează pot varia de la o clasă de microbi la alta.

● Homeostazia

Toate răspunsurile imune normale descresc în timp după stimularea cu antigenul, readucând
astfel sistemul imun la starea de bază=homeostazie. Această reducere a răspunsului imun apare
în mare parte deoarece răspunsurile care sunt induse de antigene acționează cu scopul de a
elimina patogenul, eliminând în felul acesta stimulul esențial pentru supraviețuirea și activarea
limfocitelor. Limfocitele care nu primesc astfel de stimuli mor prin apoptoză.

● Toleranța față de self

Lipsa interacțiunii cu moleculele self este una dintre cele mai remarcabile caracteristici ale
sistemului imun normal. Această lipsă de interacțiune cu moleculele self se numește toleranță.

Toleranța față de self este menținută prin câteva mecanisme care includ eliminarea limfocitelor
care au receptori cu specificitate pentru antigenele proprii precum și favorizarea întâlnirii antigen
self-limfocite în condiții care induc inactivarea sau chiar moartea limfocitelor care reacționează
față de moleculele proprii organismului. Disfuncții în a induce sau menține toleranța față de self
sunt asociate cu dezvoltarea bolilor autoimune.

Celulele sistemului imunitar adaptativ

Principalele tipuri de celule ale sistemului imunitar sunt limfocitele, celulele prezentatoare de
antigene și celulele efectoare.

Limfocitele sunt celule care recunosc și răspund specific la antigene străine, fiind mediatorii
imunității unorale și celulare. Există diferite subpopulații de limfocite care diferă între ele prin
modul în care recunosc antigenele și își îndeplinesc funcția de apărare : limfocite B, limfocite T
citotoxice, limfocite T helper, limfocite T reglatoare și celule natural killer.

Lifocitele B sunt singurele celule capabile să producă anticorpi. Ele recunosc antigene
extracelulare și se diferențiază în plasmocite (celule secretoare de anticorpi), funcționând astfel
ca și mediatori ai imunității umorale.

7
Limfociele T sunt responsabile de imunitatea celulară, ele recunosc antigene ale patogenilor
intracelulari. Ele au o specificitate restrictivă față de antigene prin faptul ca pot recunoaște doar
antigenele prezentate de proteine ale organismului gazdă codificate de gene ale sistemului major
de histocompatibilitate(MHC).

Limfocitele T nu produc anticorpi !

Limfocitele T helper activate secretă proteine numite citokine care vor stimula proliferarea şi
diferenţierea celulelor producătoare dar şi activarea altor celule, in special a limfocitelor B,
macrofagelor dar și a altor leucocite. Limfocitele T citotoxice ucid celulele care produc antigene
straine cum sunt celulele infectate cu virusuri sau alti microbi. Unele limfocite T se numesc
limfocite T reglatoare și au rolul de inhiba răspunsurile imune.
Celulele natural killer(NK) sunt limfocite implicate în imunitatea înnăscutî eliminând celulele
infectate cu patogeni intracelulari.

Diferitele clase de limfocite se pot diferenția în funcție de exprimarea la suprafața a unei proteine
numite molecule CD (CD=cluster of differentiation)
Pentru inițierea unui răspuns imun antigenele trebuie să fie capturate și prezentate limfocitelor
de către celule prezentatoare de antigene. Cele mai specializate celule prezentatoare de antigene
sunt celulele dendritice, care capturează antigenele din mediul extracelular, transportă aceste
antigene la nivelul nodulilor limfatici unde prezintă aceste antigene limfocitelor T naive pentru a
iniția răspunsul imun.
Activarea limfocitelor este urmată de activarea a numeroase mecanisme prin care se elimină
patogenul. Adesea, pentru a elimina un patogen limfocitele interacționează cu alte celule numite
celule efectoare întrucât ele mediază efectul final al răspunsului imun, acela de a scapa de un
microb.

Răspunsul imun față de microbi

Unele caracteristici ale răspunsului imun sunt comune tuturor agenților infecțioși în timp ce
altele sunt specifice pentru anumite clase de microbi.
Imunitatea înnăscută blochează pătrunderea patogenilor în organism șo îi elimină iar atunci
când patogenul a invadat organismul gazdei limitează multiplicarea și răspândirea acestora.
Astfel, principalele suprafețe care vin în contact cu mediul înconjurător(pielea, tracturile
gastrointestinal și respirator) sunt căptușite cu epitelii continue, care funcționează ca și bariere
împotriva potențialilor patogeni. Leucocitele cu rol de fagocite au receptori de suprafață care
leagă și ingeră microbii în timp ce alții recunosc alte molecule microbiene și vor activa astfel
aceste celule. Fagocitele activate vor elimina patogenii activați prin activarea mi multor funcțiii:
producerea de ROS și enzime lizozomale. De asemenea, ele vor elibera citokine care vor recruta
noi celule din sânge la locul infecției.

8
Citokinele sunt proteine solubile, responsabile de numeroase răspunsuri celulare ale imunității
înnăscute și adaptative și funcționează ca și molecule mesager ale sistemului imunitar.
Acumularea locală de leucocite și activarea lor pentru a distruge microbii este parte a răspunsului
gazdei numit inflamație. Răspunsul imun înnăscut față de anumiți agenți infecțioși, cum sunt
virusurile, constă în producerea de citokine cu rol anti-viral= interferoni și activarea celulelor
natural killer, care vor ucide celulele infectate viral. Microbii care reușesc să supraviețuiască
acestor reacții de apărare pot ajunge în sânge, unde vor fi recunoscuți de proteinele plasmatice
ale imunității înnăscute: spre exemplu proteinele sistemului complement, care pot fi activate
direct de suprafețele microbiene rezultând generarea unor produși de clivare care vor stimula
inflamația, vor acoperi microbii pentru a putea fi mai ușor fagocitați, și pot induce formarea unor
pori în membrana celulară a acestora.

Deși reacțiile sistemului imunitar sunt foarte eficiente și protejează organismul gazdă de
numeroși patogeni, o parte din ei au mecanisme care le permite să reziste acestor reacții și să
invadeze țesuturile gazdei unde se vor replica. Apărarea față de astfel de patogeni necesită
intervenția mecanismelor mai specializate și mai puternice ale imunității adaptative.
Răspunsul imun adaptativ

sistemul imunitar adaptativ se folosește de 3 strategii principale pentru a elimina patogenii:

1. anticorpii secretați de limfocite se leagă de patogenii extracelulari blocând astfel

capacitatea lor de a infecta celulele gazdei și stimulează ingerarea lor de către fagocite.
2. fagocitele ingeră microbii și îi distrug iar limfocitele T helper cresc/stimulează activitatea
microbicidală a fagocitelor
3. limfocitele T citotoxice distrug celulele infectate cu microbi care sunt inaccesibili
fagocitelor

Scopul imunității adaptative este să activeze unul sau mai multe mecanisme de apărare față de
diverși patogeni care pot fi în diferite locații anatomice: lumenul intestinal, circulație, sau în
interiorul celulelor. O caracteristică a sistemului imunitar adaptativ este aceea că produce un
număr mare de limfocite după maturizare și după stimularea cu antigenul, și selectează cele mai
folositoare celule pentru a combate infecția.

O primă etapă a inducerii unui răspuns imun adaptativ o reprezintă recunoașterea antigenelor.
Întrucât numărul limfocitelor naïve (care nu au întâlnit încă antigenul specific) specifice pentru
fiecare antigen este foarte mic(1 din 10x6 limfocite) iar cantitatea de antigen poate și ea destul de
mică. De aceea, este nevoie de mecanisme care să captureze patogenii, săi concentreze în locația
corectă și să furnizeze antigenele acestora limfocitelor specifice.

Celulele dendritice sunt celule prezentatoare de antigen(APCs) care prezintă peptide microbiene
limfocitelor T CD4 și CD8 și inițiază răspunsurile imune adaptative față de antigenele proteice.
Celulele dendritice se găsesc în epitelii și țesuturile conjunctive și ele capturează microbii, digeră

9
proteinele acestora în peptide pe care le vor exprima apoi la suprafața membranei legate de
moleculele MHC, care sunt molecule specializate pentru prezentarea antigenelor. Celulele
dendritice transportă aceste antigene la nivelul nodulilor limfatici care drenează zona respectivă
și vor rămâne în aceeași regiune a nodulilor prin care limfocitele T sunt recirculate în
permanență. Astfel, șansa ca un limfocit care are receptor specific pentru un anumit antigen să
întâlnească antigenul respectiv crește. Microbii intacți sau antigenele care pătrund în nodulii
limfatici sau splină pot fi recunoscuți în stare nativă (neprocesată) de către limfocitele B care
sunt și ele APCs.

Recunoașterea antigenelor de către limfocite

Limfocite cu specificitate pentru un număr mare de antigene există înainte de întâlnirea

antigenului, și când antigenul pătrunde în organism, el va activa acele celule specifice. Acest
concept fundamental se numește ipoteza selecției clonale. Această teorie a fost sugerată pentru
prima dată în 1955 de către Niels Jerne și elaborată mai clar de către McFarlane Burnet.
Conform acestei teorii clone de limfocite cu specificitate față de un antigen se dezvoltă înainte și
independent de contactul cu antigenul respectiv, celulele care aparțin aceleiași clone având
receptori identici, diferiți de cei ai celorlalte clone. Astfel rezultă > de 10^6 specificități diferite
la nivelul limfocitelor B și T.
Activarea limfocitelor T naive necesită recunoașterea complexelor peptid-MHC prezentate la
suprafața celulelor dendritice (celule prezentatoare de antigen). În felul acesta limfocitele pot fi
activate doar ca urmare a interacțiunii cu alte celule și nu de antigenul liber. Pentru a se activa,
limfocitele T nu trebuie să recunoască doar antigenul ci și alte molecule , numite co-stimulatoare,
care sunt induse la suprafața celulelor prezentatoare de antigen de către microbi. Recunoașterea
antigenului asigură specificitatea răspunsului imun iar semnalele ce costimulare asigură faptul că
limfocitele T răspund la microbi (inductorii moleculelor de costimulare) și nu la molecule
inofensive. Limfocitele B își folosesc receptorii pentru a recunoaște antigene provenite de la
diverse tipuri de molecule(proteine, acizi nucleici, lipide, glucide). Legarea antigenului de
receptor și celelalte semnale induc proliferarea și diferențierea limfocitelor.
Imunitatea celulară: Activarea limfocitelor T și eliminarea patogenilor intracelulari

Limfocitele T helper CD4+ activate proliferează și se diferențiază în celule efectoare a căror

funcție este mediată în principal de citokinele secretate. Una din citokinele esențiale și care se
secretă la scurt timp după activare este interleukina-2 (lL-2). Il-2 este un factor de creștere care
acționează asupra limfocitelor activate de antigen și le induce proliferarea(expansiunea clonală).
Unele din celulele rezultate se diferențiază în celule efectoare care vor secreta diferite citokine.
Aceste limfocite părăsesc organele limfoide și vor migra spre locul infecției unde vor întâlni din
nou patogenul asociat celulelor vor fi activate astfel încât să elimine patogenul. O parte din
limfocitele efectoare T helper CD4+ secretă IFN-γ care este un activator al macrofagelor
ajutand astfel aceste celule care au preluat patogenul și au prezentat antigenele limfocitelor T.
Alte limfocite t efectoare secretă citokine care induc schimbarea clasei de imunoglobuline

10
secretate de limfocitele B spre IgE și activarea eozinofilelor care vor distruge paraziții care sunt
prea mari pentru a putea fi fagocitați.

Limfocitele CD8+ activate proliferează și se diferențiază în celule citotoxice care ucid celulele
infectate cu virusuri sau bacterii intracelulare.

Imunitatea umorală: activarea limfocitelor B și eliminarea patogenilor extracelulari

După activare, limfocitele B proliferează și se diferențiază în celule secretoare de anticorpi de

diferite clase. Multe polizaharide și antigeni lipidici au epitopi repetitivi identici care se vor lega
de numeroși receptori ai fiecărui limfocit B și inițiază procesul de activare. Răspunsul
limfocitelor B la antigenii de natură proteică necesită semnale de activare (ajutor) de la
limfocitele T helper CD4+. Limfocitele B ingeră antigenele proteice le degradează și prezintă
peptidele legate de moleculele MHC pentru a putea fi recunoscute de limfocitele T helper CD4+,
care vor activa ulterior limfocitele B. O parte din aceste clone ale limfocitelor activate se vor
diferenția în plasmicite secretoare de anticorpi cu aceeași specificitate ca și a receptorului de
suprafață care a recunoscut inițial antigenul. . Polizaharidele și lipidele induc în general sinteza
de IgM iar proteinele, prin faptul că pot induce activarea limfocitelor T helper CD4+, induc
secreția de anticorpi de diferite clase (IgG, IgA, IgE)= heavy chain class switching;

Memoria imunologică

Un răspuns imun eficient elimină patogenul care a inițiat răspunsul după care urmează o fază de
contracție a reacției imune în care clonele limfocitelor rezultate ca urmare a activării mor și este
restabilită homeostazia. Activarea inițială a limfocitelor induce dezvoltarea unor limfocite cu
memorie cu durată de viață lungă care pot supraviețui mai mulți ani după infecție. Aceste celule
cu memorie sunt mai eficiente în a elimina patogenul întrucât se găsesc mai multe celule cu
specificitate față de același patogen, rezultatul expansiunii clonale, (comparativ cu cele naive
care sunt mult mai rare) și pot fi activate într-un timp mai scurt.

11
Imunitatea înnăscută
Pentru a recunoaşte patogenii, atât imunitatea înnăscută cât şi cea adaptativă pot diferenţia
structurile self de cele non-self, dar modul în care fac această diferenţiere este diferit. Imunitatea
înnăscută se bazează pe un număr limitat de receptori şi proteine solubile care sunt codificate în
linia germinală şi care recunosc caractere care sunt comune multor patogeni. În schimb,
imunitatea adaptativă se foloseşte de un proces de rearanjare genică la nivelul celulelor somatice
pentru a genera un repertoriu enorm al receptorilor pentru antigene care sunt capabili de o
distincție fină între molecule foarte asemănătoare. Sistemul imunitar înnăscut discriminează
foarte eficient între celulele gazdei şi patogeni asigurând apărarea iniţială împotriva infecţiilor
contribuind însă şi la declanşarea răspunsurilor imune adaptative.

La contactul cu un patogen, barierele anatomice sunt primele structuri care blochează infecţia.
Dacă patogenul reuşeşte să treacă de aceste bariere există mecanisme ale imunităţii înnăscute
care acţionează imediat(câteva clase de molecule antimicrobiene solubile, preformate, prezente
în secreţiile epiteliale, sânge, lichid interstiţial al corpului) şi care pot ucide patogenul sau cel
puţin îi afectează capacitatea de invazie. Astfel de molecule sunt: lizozimul, defensinele,
proteinele sistemului complement etc. Dacă patogenul persistă, celulele imunităţii înnăscute se
vor activa prin intermediul receptorilor (pattern recognition receptors) care recunosc anumite
patternuri moleculare (pathogen - assoc molecular patterns) tipice pentru microbi. Activarea
celulelor imunităţii înnăscute implică diverse mecanisme efectoare prin care este eliminată
infecţia. În situaţiile de mai sus, dacă patogenul a fost eliminat nu se generează memorie
imunologică întrucât aceasta presupune activarea imunităţii adaptative în cazul în care cele 2
mecanisme ale imunităţii înnăscute nu sunt suficiente pentru eliminarea patogenului.

Prima etapă a răspunsului imun înnăscut: Barierele anatomice şi apărarea

chimică inițială
Epiteliile reprezintă o barieră fizică între mediul intern şi cel extern care conţine patogeni.
Epiteliile includ pielea şi structurile care căptuşec structurile tubulare ale corpului: tracturile
respirator, urogenital şi gastrointestinal. Epiteliile din aceste locaţii sunt specializate pentru
funcţii particulare şi deţin strategii unice, înnăscute, pentru a se proteja de patogenii pe care îi
întâlnesc. Celulele epiteliale sunt conectate între ele prin joncţiuni strânse, care izolează aproape
etanș faţă de mediul extern.

Pielea- este un organ care poate cântări până la 5 kg în corpul uman și este relativ greu de
penetrat de patogeni atunci când este intactă. Este alcătuită din 3 straturi: epidermul(stratul
extern), dermul și hipodermul. Celulele din stratul extern al epidermului este alcătuit din celule
moarte și pline cu keratină, o proteină care conferă rezistență la apă. Pielea mai are și alte
caracteristici care-i împiedică infecțiile: lipsa vaselor de sânge din epiderm și o rată de reînnoire

12
celulară crescută(reînnoirea completă a stratului exterior se face la fiecare 15-30 zile). Dermul
este cel care conține vasele de sânge dar și alte țesuturi care susțin epidermul. Astfel, în derm se
găsesc glandele sebacee, care produc sebum, o secreție uleioasă cu pH-ul de 3-3.5. Sebumul
conferă pielii pH-ul de 5.5, care este nefavorabil pentru dezvoltarea a numeroși patogeni. La
rândul său, hipodermul reprezintă o barieră de grăsimi pe care patogenii trebuie să o traverseze
pentru a ajunge la țesuturile de dedesubt. În mod similar, la nivelul ochiului se găsește
conjunctiva, o membrană care căptușește pleoapele și protejează suprafața expusă a ochiului, și
care este la rândul ei de invazia patogenilor prin acțiunea de ―spălare‖ realizată de lacrimi.

Epiteliile interne sunt cunoscute ca şi epitelii mucoase datorită faptului că celulele lor secretă
un fluid vâscos numit mucus care conţine numeroase glicoproteine numite mucine. Mucusul are
numeroase funcţii protectoare. Microorganismele acoperite cu mucus nu mai pot adera sau aderă
slab la epitelii iar în tractul respirator, microorganismele pot fi expulzate în fluxul exterior al
mucusului prin mişcarea cililor de la suprafaţa epiteliului (tractul respirator și gastrointestinal).
De asemenea, microorganismele acoperite cu mucus sunt expulzate mecanic prin tuse și strănut.
Importanţa fluxului de mucus în apărarea faţă de infecţii este evidenţiată la persoanele care
suferă de fibroză chistică, o boală genetică în care mucusul este anormal de dens şi deshidratat
datorită unor mutaţii care afectează gena CFTR, care codifică o proteină canal pentru clor în
celulele epiteliale. Aceşti indivizi dezvoltă adesea infecţii pulmonare cauzate de bacterii care
colonizează suprafața epitelială dar pe care nu o pot traversa. Unii patogenii exprimă molecule
de suprafață care să le permită penetrarea stratului de mucus și colonizarea epiteliului. Trecând
de aceste bariere exterme și interne, patogenii pot fi inhibați mai departe de mediul intern ostil și
anume: temperatură crescută sau un pH scăzut (în stomac) ceea ce le împiedică replicarea.

La nivelul intestinului, peristaltismul are un rol important în a împiedica colonizarea patogenilor.

Lipsa peristaltismului este asociată tipic cu o creştere necontrolată a bacteriilor patogene în
lumenul intestinal.

Epiteliile de suprafaţă sunt de asemenea asociate cu o populaţie mare de bacterii comensale,

nepatogene (microbiota) care impiedică bacteriile patogene să colonizeze epiteliile. Microbiota
poate de asemenea să elibereze substanţe antimicrobiene cum este spre exemplu acidul lactic
produs de lactobacilii vaginali. Microorganismele comensale pot îmbunătăţi funcţia de apărare a
epiteliilor prin faptul că stimulează producerea locală de substanţe antimicrobiene. În unele
situaţii însă, chiar microorganismele comensale pot deveni patogene dacă creşterea lor nu este
ţinută sub control sau sistemul imunitar este compromis.

Agenţii infecţioși trebuie să învingă imunitatea înnăscută pentru a stabili un

focar de infecţie.
Organismul vine în permanenţă în contact cu patogeni fie prin epiteliile externe fie prin cele
interne. Pentru a stabili o infecţie, patogenul trebuie să se lege de epitelii sau să le traverseze.
Boala apare atunci când microorganismul reușește să scape de imunitatea înnăscută şi stabilește

13
o infecţie locală, se multiplică pentru a se răspândi apoi în organism. În general,
microorganismele patogene se deosebesc de celelalte prin faptul că au adaptări speciale care le
ajută să scape de acţiunea sistemului imunitar înnăscut. De exemlpu, Clostridium tetani secretă o
toxină puternică şi infecţia are efecte serioase dacă se răspândeşte prin limfă sau sânge.

Răspândirea unui patogen este adesea contracarată de un răspuns inflamator care recrutează mai
multe celule efectoare şi molecule ale imunităţii înnăscute din sânge spre ţesuturi inducând în
acelaşi timp coagularea sângelui în vasele mici din vecinătarea locului infecţiei astfel că
microbul nu se poate răspândi prin circulaţie. Răspunsurile celulare ale imunităţii înnăscute
acţionează câteva zile, timp în care imunitatea adaptativă este activată odată ce antigenele
patogenului ajung în ţesuturile limfoide locale prin intermediul celulelor dendritice. În timp ce un
răspuns imun înnăscut poate elimina unele infecţii, cel adaptativ poate ţinti anumite tulpini ale
patogenilor şi protejează gazda de o nouă infecţie cu acelaşi patogen prin folosirea limfocitelor T
efectoare sau de anticorpi pentru a genera memorie imunologică.

Celulele epiteliale şi fagocitele produc câteva tipuri de peptide antimicrobiene

Epiteliile de suprafaţă sunt mai mult decât bariere fizice pentru patogeni, ele sintetizează o
varietate mare de substanţe chimice microbicidale sau care inhibă creşterea microbilor. De
exemplu, pH-ul acid din stomac şi enzimele digestive, sărurile biliare, acizii graşi şi lizolipidele
prezente în tractul intestinal superior creează o barieră chimică subtanţială faţă de infecţii.
Un grup important de proteine antimicrobiene îl reprezintă enzimele care distrug structuri
chimice specifice peretelui celular bacterian. Astfel de enzime sunt lizozimul şi fosfolipaza A2
care sunt secretate în salivă şi lacrimi dar şi de către fagocite. Lizozimul este o glicozidază care
rupe o legatură chimică specifică peptidoglicanului(polimer alternativ de N-acetilglucozamină şi
acid N-acetilmuramic) din peretele celular bacterian. Lizozimul taie selectiv legăturile β-(1,4)
dintre cele 2 zaharuri şi este mai eficient împotriva bacteriilor Gram pozitive decât faţă de cele
Gram negative care au un strat extern de lipopolizaharide (LPS) care acoperă stratul de
peptidoglican.
Al doilea grup de agenţi antimicrobieni secretaţi de celulele epiteliale şi fagocite sunt peptidele
antimicrobiene.
Celulele epiteliale secretă aceste peptide în fluidele care scaldă mucoasele în timp ce fagocitele
le secretă în ţesuturi. Există 3 clase importante de peptide antimicrobiene la mamifere:
defensinele, catelicidine si histatinele.
Defensinele sunt peptide antimicrobiene produse de numeroase eucariote incluzând mamifere,
insecte şi plante. Ele sunt peptide scurte, cationice de aproximativ 30-40 de aminiacizi care de
obicei au 3 punţi disulfurice care stabilizează o structură comună amfipatică (o regiune încărcată
pozitiv separată de o regiune hidrofobă)
Defensinele distrug în câteva minute membrabele celulare ale bacteriilor şi fungilor precum şi
anvelopa membranară a unor virusuri. Mecanismul: inserarea regiunii hidrofobe în bistratul
membranar şi formarea unui por. Majoritatea organismelor multicelulare produc diferite
defensine. De exemplu, la Arabidopsis thaliana s-au identificat 13 tipuri de defensine iar la

14
Drosophila melanogaster cel puţin 15. Celulele Paneth umane produc 21 de defensine diferite.
Toate peptidele antimicrobiene, inclusive defensinele sunt generate prin procesare proteolitică de
la forma inactivă de propeptide. La om, neutrofilele în curs de dezvoltare produc α-defensine
prin procesarea unui propeptid de aprox 90 de aminoacizi de către proteazele celulare care
elimină o parte din peptidul initial generând o defensină cationică matură care va fi depozitată în
granulele primare.
Celulele Paneth din intestin produc constitutiv α-defensine, numite criptdine, care sunt
procesate de proteaze cum este tripsina la om, înainte de a fi secretate în lumenul intestinal.
β-defensinele sunt în general produse specific, ca răspuns la prezenţa produşilor microbieni. β-
defensinele (şi unele α-defensine) sunt produse de epitelii în afara intestinului, în special la
nivelul tracturilor urogenital şi respirator, piele şi limbă. Cele sintetizate de keratinocitele din
epiderm şi de pneumocitele de tip II din plămâni sunt împachetate în corpusculi lamelari,
organite bogate în lipide care îşi eliberează conţinutul în spatiul extracelular pentru a forma un
strat lipidic impermeabil pentru apă în epiderm iar la nivelul plămânilor formează surfactantul.
θ-defensinele se întâlnesc doar la primate.

Catelicidinele nu au punţile disulfidice care stabilizează defensinele. Omul şi şoarecele au o

singură genă pentru catelicidine, dar alte mamifere inclusive bovinele şi ovinele au câteva gene.
Catelicidinele sunt sintetizate constitutiv de către neutrofile şi macrophage dar sunt produse şi de
keratinocitele din piele şi de celulele epiteliale din plămân şi intestine.
Ele sunt sintetizate ca şi propeptide compuse din 2 domenii legate şi sunt procesate înainte de
secreţie. În neutrofile, pro-peptidele sunt depozitate în granulele secundare citosolice.
Catelicidinele sunt activate de clivarea proteolitică doar atunci când este indusă fuziunea
granulelor primare şi secundare cu fagosomul, unde vor fi clivate de elastaza neutrofilelor
depozitată în granulele primare. După procesare cele 2 domenii sunt separate iar produşii de
clivare rămân în fagosom sau vor fi eliberaţi la exterior prin exocitoză. Peptidul carboxiterminal
este un peptid amfipatic cationic care distruge membranele şi este toxic pentru un număr mare
de microorganisme. Peptidul amino-terminal are o structură similară cu a unei proteine numită
catelină, un inhibitor al catepsinei L (o enzimă lizozomală implicată în procesarea antigenelor)
dar rolul său în apărarea imună nu este clar. În keratinocite, catelicidinele, la fel ca şi β-
defensinele,sunt depozitate şi procesate în corpusculii lamelari.

Histatinele sunt produse constitutiv la nivelul cavităţii orale de către glandele parotide,
sublinguale şi submandibulare. Aceste peptide scurte, cationice, bogate în histidină sunt eficiente
împotriva unor fungi patogene cum sunt Cryptococcus neoformans şi Candida albicans. Recent,
s-a demonstrat că histatinele induc vindecarea rapidă a rănilor care este tipică la nivelul cavităţii
bucale, dar mecanismul nu este clar.
Un alt tip de proteine bactericidale secretate de epitelii sunt lectinele. Lectinele de tipul C
necesită calciu pentru a se putea lega de carbohidraţi cu ajutorul domeniului de recunoaştere a
carbohidraţilor.

15
O altă barieră fiziologică importantă o reprezintă proteinele solubile ale sistemului complement
care circulă în sânge( vezi cursul….)

Celulele imunității înnăscute

Macrofagele
Macrofagele sunt celule rezidente în aproape toate țesuturile, multe dintre ele fiind generate în
timpul dezvoltării embrionare dar macrofagele care se formează la maturitate din măduva
hematogenă sunt de fapt monocite mature care circulă în sânge și care migrează continuu în
sânge unde se diferențiază. Macrofagele sunt celule cu o durată de viață relativ lungă și
îndeplinesc câteva funcții diferite în timpul răspunsurilor imune înnăscute și adaptative. Una din
funcții este aceea de a fagocita microorganismele care invadeaza organismul. Această funcție
oferă protecție inițială înnăscută. Ele elimină de asemenea patogenii și celulele infectate care au
fost țintite de un răspuns imun adaptativ. Atât monocitele cât și macrofagele au capacitate de
fagocitoza, dar datorita faptului ca majoritatea patogenilor infectează țesuturile, macrofagele
îndeplinesc în principal această funcție.
O altă funcție importantă a macrofagelor este aceea de a dirija/regla răspunsurile imune: induc
inflamație, care este o premisă a unui răspuns imun adaptativ eficient, iar prin multitudinea de
mediatori ai inflamației activează alte celule ale sistemului imunitar.
Inflamația locală și fagocitoza patogenilor poate fi indusă și ca urmare a activării sistemului
complement la suprafața patogenului în urma căreia microbii sunt acoperiți cu fragmente
peptidice care vor fi recunoscute ulterior de receptori specifici exprimați de macrofage și
neutrofile.
În plus, macrofagele au rolul de elimina celulele moarte și resturile celulare= celule scavenger.
Granulocitele
Sunt denumite astfel după granulele citosolice pe care le conțin; se mai numesc și leucocite
polimorfonucleare datorită nucleului lor cu formă neregulată.
Sunt 3 tipuri de granulocite—neutrofile, eozinofile și bazofile— care se disting datorită reacțiilor
diferite ale granulelor citosolice cu diverși coloranți. Granulocitele sunt cellule cu o durată de
viață relative scurtă, de câteva zile. Neutrofilele sunt cele mai numeroase dar și cele mai
importante celule ale imunității înnăscute: ele fagocitează o varietate mare de patogeni pe care îi
vor distruge în interiorul veziculelor intracelulare cu ajutorul enzimelor sau al altor substanțe
antimicrobiene depozitate în interiorul granulelor citosolice. Deficiențele ereditare care afectează
funcțiile neutrofilelor sunt asociate cu infecții bacteriene recurente adesea fatale daca nu sunt
tratate.
Eozinofilele și bazofilele sunt mai puține la număr comparativ cu neutrofilele, dar, la fel ca
acestea, conțin granule citosolice bogate în enzime și proteine toxice care sunt eliberate atunci
când celulele sunt activate. Ele au rol important în apărarea față de paraziți, care sunt prea mari
pentru a fi ingerați de macrofage sau neutrofile. Sunt implicate de asemenea în reacțiile alergice,
unde efectele lor sunt mai degrabă dăunătoare decât protectoare.

16
Mastocitele - sunt generate în măduva hematogenă dar migrează ca și precursori imaturi în
țesuturile periferice, în special la nivelul pielii, intestinelor și a mucoasei respiratorii. Granulele
lor citosolice conțin mediatori ai inflamației cum sunt histamina și diverse proteaze, care au rolul
de a proteja suprafețele interne de patogeni, inclusiv viermi paraziți.

Celulele dendritice-au fost descoperite în anii 1970 de către Ralph Steinman (a fost
recompensat cu Premiul Nobel pentru această descoperire în anul 2011). Ele formează cea de-a
3-a clasă de fagocite ale sistemului imunitar și includ câteva linii înrudite ale căror funcții
distincte nu au fost clarificate încă. Majoritatea celulelor dendritice au procese membranare
elaborate asemănătoare cu dendritele neuronilor. Celulele dendritice imature migrează prin
circulația sangvină din măduva hematogenă spre țesuturi. Ele fagocitează materie particulată și
fluid extracelular prin pinocitoză. Patogenii preluați de celulele dendritice vor fi degradați în
interiorul acestora dar funcția lor principală nu este aceea de a elimina patogenii din organismul
gazdă ci mai degrabă aceea de a semnala altor celule ale sistemului imunitar prezența
patogenului și de a induce activarea acestora. Celulele dendritice au fost descoperite datorită
rolului lor de a activa limfocitele T care aparțin imunității adaptative, dar ele și mediatorii pe
care-i produc au un rol important în controlul răspunsului celulelor imunității înnăscute.

Macrofagele, neutrofilele și celulele dendritice sunt celule care acționează ca și senzori pentru
detecția infecțiilor și inițiază răspunsurile imune prin producerea de mediatori ai inflamației, deși
alte celule, chiar și celulele imunității adaptative pot îndeplini această funcție.
Aceste celule exprimă un număr limitat receptori invariabili pentru detecția
patogenilor=receptori de recunoaștere a paternurilor (tipare) moleculare. Acești receptori
recunosc molecule simple și paternuri moleculare =paternuri moleculare asociate patogenilor
(PAMPs) care sunt specifice multor microorganisme dar nu sunt exprimate de celulele gazdei.
Astfel de molecule sunt: peptidoglicani, lipopolizaharide, oligozaharide bogate în manoză.
Astfel de receptori pot fi transmembranari (receptorii Toll like) sau citosolici (receptorii NOD-
like). Activarea acestor receptori exprimați de macrofage sau neutrofile poate induce direct
funcții efectoare în aceste celule cum este fagocitoza și degradarea bacteriilor cu care au venit in
contact dar în același timp poate amplifica răspunsul imun prin producerea de mediatori ai
inflamației. Există 2 categorii importante de mediatori ai inflamației: citokinele și chemokinele,
care acționează similar hormonilor pentru a transmite semnale către alte celule ale sistemului
imunitar.
Citokină= orice proteină secretată de celulele imunitare care afectează comportamentul celulelor
aflate în apropiere și care au receptori corespunzători.
Chemokinele sunt un subgrup specializat de proteine care acționează ca și chemoatractanți,
atrăgând celulele care au receptori pentru chemokine, așa cum sunt de exemplu neutrofilele și
monocitele, afară din circulația sangvină spre țesutul infectat. Citokinele și chemokinele eliberate
de macrofagele activate recrutează celule din sânge în țesutul infectat, proces denumit
inflamație, care ajută la distrugerea patogenului. Inflamația crește fluxul limfatic care transportă

17
microbii sau celulele care au preluat antigene ale microbilor din țesutul infectat spre țesutul
limfoid din proximitate, unde va fi inițiat un răspuns imun adaptativ. Odată generată imunitatea
adaptativă, inflamația induce recrutarea acestor componente efectoare la locul infecției.
Inflamația este descrisă clinic de cuvintele latinești calor, dolor, rubor and tumor care înseamnă
febră, durere, roșeață și umflătură. Căldura, roșeața și umflarea țesutului sunt rezultatul
vasodilatației și a creșterii permeabilității vasculare în timpul inflamație ducând la creșterea
locală a fluxului sangvin și acumularea de lichid și proteine sangvine în țesut. Citokinele și
sistemul complement activează celulele endoteliale care vor exprima molecule de adeziune
cauzând aderarea leucocitelor la vas și migrarea lor din sânge în țesut. Migrarea celulelor în țesut
și acțiunile lor locale induc senzația de durere. Neutrofilele și macrofagele sunt principalele
tipuri de celule implicate în faza inițială a răspunsului inflamator. Mai târziu, dacă inflamația
persistă, vor fi recrutate și eozinofilele.
Limfocitele imunității înnăscute și celulele natural killer sunt celule efectoare care au similarități
cu celulele limfoide ale imunității adaptative provenind dintr-un progenitorul limfoid comun.
Deși limfocitele B și T au fost recunoscute încă din anii 1960, celulele NK au fost descoperite în
anii 1970. NK sunt celule mari cu granule citosolice care au fost identificate datorită capacității
lor de a recunoaște și distruge celulele tumorale și a celor infectate cu virusul herpetic. Celulele
NK nu au receptori specifici pentru antigene care sunt caracteristici imunității adaptative, dar
exprimă receptori ai imunității înnăscute.
Recent au fost descoperite și alte tipuri de celule înrudite cu celulele NK și au fost încadrate
împreună în categoria celulelor limfoide înnăscute.

18
Sistemul complement
Când un patogen trece de barierele epiteliale şi de protecţia antimicrobiană iniţială ale gazdei,
următorul sistem de apărare pe care îl întâlneşte este sistemul complement, o componentă majoră
a imunităţii înnăscute.
Complementul= o colecţie de proteine solubile prezente în sânge şi în alte fluide ale corpului. A
fost descris de către Jules Bordet în anii 1890 ca o substanţă termo-labilă în plasmă şi a cărei
activitate poate complementa activitatea bactericidală a serului imun. Opsonizarea este şi ea
parte a sistemului complement şi constă în acoperirea unui patogen cu anticorpi şi/sau proteine
ale complementului facilitând astfel internalizarea şi distrugerea lui de către fagocite. Deşi a fost
descoperit iniţial ca şi parte efectoare a imunităţii mediate de anticorpi, astăzi îl înțelegem în
primul rând ca şi componentă a imunităţii înnăscute care protejează organismul în faza incipientă
a infecţiei, în absenţa anticorpilor.
Sistemul complement este compus din mai mult de 30 de proteine plasmatice, sintetizate în
principal în ficat. În absenţa unei infecţii, aceste proteine circulă sub formă inactivă.
Există 3 căi de activare ale sistemului complement, toate 3 având ca şi scop final distrugerea
patogenului, fie direct, fie prin facilitarea fagocitozei şi activarea procesului inflamator care ajută
la apărarea împotriva infecţiei. Întrucât calea de activare mediată de anticorpi a fost descoperită
prima a fost denumită calea clasică. Următoarea care a fost descoperită a fost denumită calea
alternativă şi poate fi activată doar de prezenţa patogenului. Cea mai recent descoperită este
calea lectinei, care este activată de proteinele lectin-like care recunosc şi se leagă de carbohidraţii
de pe suprafaţa patogenilor.
Sistemul complement este activat de proteine care acţionează ca şi receptori de recunoaştere ai
patternurilor moleculare(pattern recognition receptors) pentru a detecta prezenţa patogenilor.
Recunoaşterea patogenilor de către aceste proteine activează un zimogen, declanşând o cascadă
proteolitică în care zimogenii sunt activaţi secvenţial, fiecare devenind o protează activă care taie
şi activează numeroase molecule ale următorului zimogen din calea de activare, amplificând
semnalul. Aceste activităţi duc la activarea a 3 căi efectoare distincte: inflamaţie, fagocitoză şi
formarea porului membranar.
Nomenclatura proteinelor sistemului complement
Primele proteine care au fost descoperite aparţin căii clasice şi sunt denumite cu litera C urmată
de un număr care reprezintă ordinea în care au fost descoperite şi nu ordinea în care intervin în
secvenţa de reacţii. Proteinele native ale sistemului complement (de ex. proteine zimogen
inactive) sunt sunt numerotate simplu, C1, C2. Produşii care rezultă după clivare sunt denumiţi
prin adăugarea după cifra corespunzătoare a unei litere mici ca şi sufix. De exemplu după
clivarea protinei C3 rezultă un fragment de dimensiuni mici numit C3a şi un fragment de
dimeniuni mari C3b. Prin convenţie, fragmentul mai mare pentru alţi factori este denumit cu
sufixul b cu o excepţie pentru proteina C2 al cărei fragment mai mare a fost denumit de cei care
l-au descoperit cu litera a. Proteinele căii alternative au fost descoperite mai târziu şi sunt
denumite cu litere mari, de ex factorul B, factorul D. După clivare fragmentul mic primeşte
litera a iar cel mare b: ex. Ba şi Bb.

19
Calea lectinei

Microorganismele au la suprafaţă structuri repetitive specifice, cunoscute sub numele de

patternuri moleculare associate patogenilor (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs).
De exemplu, peretele celular al bacteriilor Gram pozitive şi Gram negative, este compus din
proteine matriceale, carbohidraţi şi lipide dispuse repetitiv. Acizii lipoteicoici din peretele celular
al bacteriilor Gram pozitive şi lipopolizaharidele din structura membranei externe a bacteriilor
Gram negative nu sunt prezente la celulele animale şi au un rol important în recunoaşterea
bacteriilor de către sistemul imunitar. În mod similar, glicanii asociaţi proteinelor de la fungi se
termină cu resturi de manoză şi nu cu resturi de acid sialic aşa cum se întâlneşte la vertebrate.
Calea lectinei foloseşte aceste caracteristici ale suprafeţelor microbiene pentru a detecta şi a
elimina patogenii. Poate fi activata de oricare dintre cele 4 tipuri de receptori de recunoaştere a
patternurilor moleculare care circulă în sânge şi fluidele organismului şi care recunosc
carbohidraţii de la suprafaţa microbilor. Primul receptor de acest tip care s-a descoperit a fost
lectina care leagă manoza (MBL- mannose-binding lectin) şi care se sintetizează la nivelul
ficatului. MBL este o proteină oligomerică alcătuită dintr-un monomer care conţine un domeniu
aminoterminal de tip collagen-like şi un domeniu de tip lectină C la capătul carboxiterminal.
Proteinele de acest fel se numesc colectine. Monomerii de MBL se asamblează în trimeri prin
formarea unui triplu helix din domeniile lor colagenoase. Trimerii se asamblează apoi în
oligomeri prin formarea de punţi disulfurice între domeniile colagenoase bogate în cisteină.
MBL este prezentă în cantităţi mici în plasma indivizilor sănătoşi însă în prezenţa unei infecţii,
este crescută în timpul răspunsului de fază acută.
Alte molecule folosite în calea lectinei pentru recunoaşterea patogenilor sunt ficolinele. Deşi în
general au o structură similară cu cea a MBL, ele au domenii fibrinogen-like ataşate de o
structură collagen-like. Acest domeniu fibrinogen-like face ca ficolinele să recunoască
preferenţial oligozaharidele care conţin zaharuri acetilate şi nu se vor lega de carbohidraţii care
conţin manoză. La om se întâlnesc 3 tipuri de ficoline: L-ficolină (ficolin-2), M-ficolină (ficolin-
1), şi H-ficolină (ficolin-3). Ficolinele L şi H sunt sintetizate în ficat iar ficolina M de către
celulele pulmonare şi sangvine.
În plasma, MBL formează complexe cu serin proteazele asociate cu MBL (MASP=MBL-
associated serine proteases) MASP-1, MASP-2, şi MASP-3, care se vor lega ca şi zimogene
inactive. Când MBL se leagă la suprafaţa unui patogen, MASP-1 suferă o modificare
conformaţională care îi permite să cliveze şi să activeze proteina MASP-2 din acelaşi complex.
MASP-2 activată clivează apoi proteinele C4 şi C2 ale sistemului complement. La fel ca şi MBL,
ficolinele formează oligomeri care vor forma un complex cu MASP-1 şi MASP-2 care va activa
în acelaşi mod complementul după recunoaşterea ficolinei la suprafaţa patogenului.
Proteina C4, la fel ca şi C3 conţine o legătură tioester îngropată. Când MASP-2 taie C4, se
eliberează fragmentul C4a şi aceasta permite schimbarea conformaţională a C4b care va expune
legătura tioester. C4b se leagă covalent de suprafaţa patogenului prin intermediul acestei legături
tioester şi se leagă apoi de o moleculă C2. C2 este clivată de MASP-2 în C2a şi C2b. C2a este o

20
serin protează activă care rămâne legată de C4b şi formează C4bC2a care este convertaza C3 a
căii lectinei. C4bC2a va cliva numeroase molecule C3 în C3a şi C3b. Fragmentele C3b se leagă
covalent la suprafaţa patogenului iar C3a iniţiază o reactive inflamatorie locală.
Ficolinele acţionează la fel ca şi MBL în activarea complementului şi sunt mai abundente în
plasmă decât MBL.
Indivizii deficienţi în MBL sau MASP-2 suferă de infecţii respiratorii frecvente cu bacterii
extracelulare comune în copilăria timpurie, demonstrând rolul imunităţii înnăscute în această
perioadă când sistemul imunitar adaptativ nu este pe deplin dezvoltat şi anticorpii transferaţi de
la mamă prin placentă sau lapte nu mai sunt disponibili.
Tot din familia colectinelor fac parte şi proteinele surfactant A şi D care se găsesc în lichidul
care umezeşte epiteliul de la suprafaţa plămânilor. Ele nu vor activa complementul întrucât nu se
asociază cu MASP dar prin legarea de patogeni facilitează fagocitarea acestora de către
macrofage.

Calea clasică
Calea clasică a sistemului complement este iniţiată de activarea complexului C1 şi este omoloagă
căii lectinei. În general, calea clasică este foarte asemănătoare cu cea a lectinei cu excepţia
receptorului care recunoaşte patogenul-complexul C1. C1 interacţionează direct cu anumiţi
patogeni dar poate interacţiona și cu anticorpii care au legat antigenul ceea ce permite căii clasice
să funcţioneze atât în imunitatea înnăscută cât şi în cea adaptativă. Complexul C1 este alcătuit
dintr-o subunitate mare(C1q) care acţionează ca şi senzor pentru patogeni, şi din 2 serin
proteaze(C1s şi C1r), care sunt inactive înainte de interacţiunea cu patogenul. C1q este un
hexamer de trimeri alcătuiţi din monomeri care conţin un domeniu globular amino-terminal şi un
domeniu carboxi-terminal colagen-like. 6 trimeri se asamblează pentru a forma o moleculă C1
completă care are 6 capete globulare ţinute laolaltă de cozile lor colagenoase.
C1r şi C1s interacţionează non-covalent.
Funcţia de recunoaştere a complexului C1 este realizată de capetele globulare ale proteinei C1q.
Când 2 sau mai multe capete globulare interacţionează cu un ligand, această interacţiune induce
o modificare conformaţională în complexul C1r:C1s care induce activarea funcţiei autocatalitice
a proteinei C1r. C1r activat va cliva proteina C1s cu care este asociată generând o serin protează
activă care acţionează asupra următoarelor 2 componente ale căii clasice: proteinele C4 şi C2.
C1s taie proteina C4 rezultând C4b care se leagă covalent la suprafaţa patogenului şi fragmentul
C4a care este eliberat. C4b se leagă apoi de o moleculă C2 care va fi şi ea clivată de C1s pentru a
produce serin proteaza C2a rezultând o convertază C3 activă numită C4bC2a, care esre comună
căii lectinei şi căii clasice.
C1q se poate ataşa de suprafaţa patogenilor în câteva moduri diferite:
1. direct la suprafaţa unor bacterii prin interacţiunea cu unele proteine din structura peretelui
celular sau cu structuri polianionice cum este acidul lipoteicoic din structura peretelui celular al
bacteriilor Gram pozitive.

21
2. prin interacţiunea cu proteina C reactivă, o proteină de fază acută din plasma umană care se
leagă de resturile de fosfocolină din structura moleculelor de la suprafaţa bacteriilor cum este
polizaharidul pneumococal C-de aici şi denumirea.
3. principala funcţie a proteinei C1q în răspunsul imun o reprezintă legarea de porţiunea
constantă, Fc a anticorpilor legaţi de patogeni prin intermediul regiunilor de legare a antigenelor.
C1q leagă astfel funcţiile efectoare ale complementului cu recunoaşterea patogenului de către
imunitatea adaptativă. Aceasta pare că limitează utilitatea proteini C1q în apărarea iniţială faţă
de patogeni când încă nu s-a activat imunitatea adaptativă pentru a se sintetiza anticorpi specifici
pentru patogenul respectiv. Cu toate acestea, unii anticorpi, denumiţi anticorpi naturali, sunt
produşi de sistemul imunitar în lipsa unei infecţii. Aceşti anticorpi au afinitate scăzută pentru
numeroşi patogeni şi reacţionează încrucişat cu constituenţi membranari comuni cum este
fosfocolina dar pot recunoaşte şi unele antigene self ale gazdei. Anticorpii naturali sunt de obicei
IgM produşi ca răspuns la microbiota normală dar şi faţă de unele antigene self.

Activarea sistemului complement este limitată în general la suprafaţa unde a fost iniţiată
Atât calea lectinei cât şi cea clasică sunt iniţiate de proteine care se leagă la suprafaţa
patogenilor. În timpul cascadei enzimatice declanşate, este foarte important ca toate toate
evenimentele activatoare să se limiteze la acelaşi sit, astfel ca activarea proteinei C3 să aibă loc
la suprafaţa patogenului şi nu în plasmă sau la suprafaţa celulelor gazdei. Această
limitare/specificitate este asigurată în principal de legarea covalentă a proteinei C4 la suprafaţa
patogenului. La imunitatea înnăscută, tăierea proteinei C4 este catalizată de ficolină sau
complexul MBL legate la suprafaţa patogenului astfel încât produşii rezultaţi din clivarea C4 să
se lege de proteinele adiacente sau carbohidraţi de la suprafaţa patogenului. Dacă proteina C4b
nu formează rapid această legătură, puntea tioester este clivată de reacţia cu apa şi astfel C4b este
inactivată ireversibil. Aceste evenimente previn C4b să difuzeze de la locul activării şi ataşarea
de celulele gazdei. De asemnea, proteina C2 devine susceptibilă la clivare de către C1s doar dacă
este legată de C4b şi astfel serin proteaza C2a este de asemenea reţinută la suprafaţa patogenului
unde va rămâne asociată cu C4b, formând convertaza C3 care va cliva C3 iar C3b va fi reţinută
de asemenea la suprafaţa patogenului. Similar cu C4b, C3b are o punte tioester care va fi
hidrolizată rapid dacă nu se ataşază covalent de suprafaţa activatoare.

Calea alternativă
- este denumită aşa deoarece a fost descoperită ca o alternativă la calea clasică de activare a
sistemului complement şi reprezintă o buclă de amplificare pentru formarea C3b care este
accelerată de properdină în prezenţa patogenilor.
Principala ei caracteristică este capacitatea de a fi activată spontan. Are o convertază C3 diferită
de convertaza C4bCa a căii clasice şi a lectinei. Convertaza căii alternative este alcătuită din
C3b legat de proteina Bb, care este un produs de clivare al proteinei plasmatice numită factorul
B. O dată activată, calea alternativă amplifică rapid producerea de C3b.
Calea alternativă poate fi activată în două moduri:

22
1. de către calea clasică şi cea a lectinei – proteina C3b generată în urma activării celor 2 căi şi
legată covalent de suprafaţa patogenului poate lega factorul B alterându-i conformaţia şi
permiţând astfel unei serin proteaze-factorul D să-l cliveze în Ba şi Bb. Bb rămîne asociat cu
C3b şi formează C3bBb= C3 convertaza.
2. hidroliza spontană a punţii tioester în C3 pentru a genera C3(H2O). C3 este abundent în
plasmă iar această liză spontană generează un nivel scăzut de C3(H2O). C3(H2O) se leagă de
factorul B, care este apoi clivat de factorul D producând o C3 convertază a fazei fluide cu o
durată de viaţă scurtă- C3(H2O)Bb. Deşi este produsă în cantităţi mici de hidroliza spontană a
proteinei C3, această convertază clivează numeroase molecule de C3 în C3a şi C3b. Mare parte
din C3b generata este inactivata prin hidroliză dar unele dintre ele se leagă covalent via legătura
tioester la suprafaţa patogenilor existenţi. C3b format în acest fel este la fel ca şi cel rezultat din
activarea căii clasice sau alternative şi leagă factorul B ducând la formarea convertazei C3 şi
creştera cantităţii de C3b.

Convertazele căii alternative C3bBb şi C3(H2O) sunt foarte instabile însă sunt stabilizate de o
proteină numită properdină sau factor P. Properdina este sintetizată de neutrofile şi depozitată
în granulele secundare şi va fi eliberată atunci când neutrofilele sunt activate de prezenţa
patogenului. Properdina probabil că are unele proprietăţi ale receptorilor de recunoaştere a
patternurilor de vreme ce se poate lega la suprafaţa patogenilor. Indivizii deficienţi în properdină
sunt susceptibili în mod particular la infecţii cu Neisseria meningitidis, principalul agent care
induce meningita bacteriană..
Properdina se poate lega şi de celulele mamaliene care sunt în apoptoză sau care au fost
modificate de ischemie, infecţii virale sau legarea de anticorpi, ducând la depunerea de C3b pe
aceste celule facilitând fagocitoza acestora.

Proteinele care reglează formarea şi stabilitaea convertazelor C3 determină gradul de

activare al sistemului complement
Există câteva mecanisme care reglează activarea sistemului complement astfel încât aceasta să
aibă loc doar la suprafaţa patogenilor sau a celulelor deteriorate ale gazdei. După activarea
iniţială a sistemului complement prin oricare din cele 3 căi, gradul de amplificare indus de calea
alternativă este dependent de stabilitatea convertazei C3-C3bBb. Această stabilitate este
controlată de proteinele reglatoare care reglează pozitiv sau negativ. Am menţionat mai sus cum
properdina acţionează ca o proteină reglatoare pozitivă la suprafaţa patogenilor şi a celulelor self
modificate prin stabilizarea C3bBb.
Câteva proteine reglatoare pozitiv, prezente în plasmă şi în membranele celulelor gazdei,
protejează celulele gazdei de efectele detrimentale induse de activarea neadecvată a sistemului
complement la suprafaţa acestora. Aceste proteine reglatoare interacţionează cu C3b şi fie previn
formarea convertazei fie induc disocierea rapidă a acesteia. De exemplu, DAF(decay-
accelerating factor) o proteină membranară care intră în competiţie cu factorul B pentru legarea
C3b la suprafaţa celulei şi poate dislocui Bb dintr-o convertază deja formată. Formarea

23
convertazei poate fi prevenită şi prin clivarea C3b la derivatul iC3b care este inactiv. Această
clivare este indusă de o protează plasmatică- factorul I, împreună cu proteine care se leagă de
C3b şi care acţionează ca şi co-factori cum este de ex. MCP sau CD46(co-factorul membranar
pentru proteoliză), o proteină din membrana celulelor gazdei. Receptorul pentru complement
de tip 1(CR1 sau CD35) se comportă similar cu DAF şi MCP inhibând formarea C3 convertazei
şi promovând catabolismul proteinei C3b la derivaţi inactivi, însă are o distribuţie mult mai
limitată la nivel tisular.
Factor H este o altă proteină reglatoare a complementului din plasmă care se leagă de C3b şi
care la fel ca şi CR1 intră în competiţie cu factorul B pentru a dislocui Bb din convertază. În
plus, el poate fi şi co-factor pentru factorul I. Factorul H se leagă preferenţial de C3b legat pe
suprafaţa celulelor vertebratelor pentru că el are afinitate pentru resturile de acid sialic de pe
suprafaţa acestora. Astfel, bucla de amplificare a căii alternarive este activă doar la suprafaţa
patogenilor sau a celulelor self alterate şi nu la suprafaţa celulelor normale care exprimă aceste
proteine reglatoare negative.
Factorul D este singura protează a sistemului complement care circulă ca și enzimă activă și nu
ca zimogen. Este necesară atât pentru inițierea căii alternative (prin clivarea factorului B legat de
factorul C3 clivat spontan) şi sigur pentru gazdă întrucât factorul D nu are alt substrat decât
factorul B legat de C3b. Aceasta înseamnă că factorul D îşi întâlneşte substratul doar la suprafaţa
patogenului şi în cantităţi foarte reduse în plasmă, unde calea alternativă poate fi activată.

C3 convertaza legată de suprafaţa activatoare depozitează un număr mare de molecule

C3b la suprafaţa patogenului şi va genera activarea convertazei C5.

Formarea convertazelor C3 este punctul la care activarea celor 3 căi ale sistemului complement
converg. Convertaza căilor clasice şi cea a lectinei, C4b2a, şi cea a căii alternative, C3bBb
iniţiază aceleaşi evenimente ulterioare- ele taie C3 la C3b şi C3a. C3b se leagă covalent prin
puntea tioester de moleculele adiacente de pe suprafaţa patogenului; în caz contrar, va fi
inactivată prin hidroliză. C3 este cea mai abundentă proteină a sistemului complement prezentă
în plasmă. În vecinătatea unei convertaze C3 se pot depune aprox 1000 molecule de C3b.
Următoarea etapă în cascada complementului o reprezintă generarea convertazelor C5. Proteina
C5 face parte din aceeaşi familie de proteine cu C3, C4 şi α2-macroglobulina. C5 nu formează o
legătură tioester în timpul sintezei dar, la fel ca şi C3 şi C4, este clivată de o protează specifică în
fragmentele C5a şi C5b. În calea clasică şi cea a lectinei, C5 convertaza e formată de legarea
C3b de C4b2a rezultând C4b2a3b. Convertaza C5 a căii alternative se formează prin legarea
C3b la convertaza C3bBb pentru a forma C3b2Bb. O proteină C5 este capturată de convertazele
C5 prin legarea la un situs acceptor din C3b şi este astfel susceptibilă la clivara de activitatea
serin proteazică a C2a sau Bb. În urma acestei reacţii rezultă C5a şi C5b şi este mult mai limitată
comparativ cu clivarea proteinei C3 deoarece C5 poate fi clivată doar atunci când se leagă de
C3b care este la rândul său legat de C4b2a sau C3bBb pentru a forma C5 convertaza activă.
Astfel, activarea sistemului complement prin toate cele 3 căi duce la legarea unui nr mare de

24
molecule C3b pe suprafaţa patogenului, generarea unui nr limitat de molecule C5b şi eliberarea
C3a şi a unei cantităţi mai mici de C5a.

Ingestia patogenilor acoperiţi cu proteine ale sistemului complement prin fagocitoză este
mediată de receptorii specifici pentru aceste proteine ale complementului fixate la
suprafaţa patogenilor.
Cea mai importantă activitate a sistemului complement este aceea de a facilita ingestia şi
distrugerea patogenilor de către fagocite. Acest lucru se realizează prin recunoaşterea specifică a
proteinelor sistemului complement legate la suprafaţa patogenilor de către receptori ai
complementului(CRs) exprimaţi la suprafaţa fagocitelor. Aceşti receptori se leagă de patogenii
opsonizaţi cu proteinele complementului. C3b este cea mai importantă opsonină fiind produsă în
cantităţi mari ca urmare a activării complementului.
CR1 este receptorul pentru C3b şi este exprimat la suprafaţa mai multor tipuri de celule imune
inclusiv neutrofile şi macrophage fiind un reglator negativ al complementului. Legarea C3b de
CR1 nu poate stimula fagocitoza în sine dar poate induce fagocitoza în prezenţa altor mediatori
imuni care activează macrofagele. De exemplu, fragmentul C5a poate activa macrofagele să
ingere bacteriile care s-au legat de receptorii lor CR1. C5a se leagă de receptorul C5a exprimat
de macrofage şi care este un receptor cuplat cu o proteină G. Proteinele asociate cu matricea
extracelulară, cum este fibronectina, pot contribui de asemenea la activarea fagocitelor.
Alţi 4 receptori ai sistemului complement: CR2 (cunoscut şi ca CD21), CR3 (CD11b:CD18),
CR4(CD11c:CD18) şi CRIg (complement receptor of the immunoglobulin family)- se leagă de
forme ale C3b care au fost clivate de factorul I dar care rămâne ataşat de patogen. La fel ca şi
alte câteva componente cheie ale complementului, C3b este supus unor mecanisme reglatoare
care îl taie în derivaţi, aşa cum este iC3b, care nu poate forma o convertază activă. C3b legat la
suprafaţa microbiană poate fi clivat de factorul I şi MCP pentru a îndepărta fragmentul C3f,
lasând iC3b inactiv legat de suprafaţa patogenă. iC3b este recunoscut de câţiva receptori ai
complementului: CR2, CR3, CR4 şi CRIg. Spre deosebire de legarea iC3b de CR1, legarea iC3b
de CR3 este suficientă pentru a stimula de una singură fagocitoza. Factorul I şi CR1 taie iC3b şi
se va elibera C3c, lăsând C3dg legat de suprafaţa patogenului. C3dg este recunoscut doar de
CR2. CR2 este exprimat la de limfocitele B ca şi parte a complexului co-receptor care poate
amplifica semnalul primit prin receptorul imunoglobulinic specific. Activarea complementului
poate astfel contribui la producerea unui semnal mediat de anticorpi mai puternic.

Importanţa opsonizării de către C3b şi fragmentele sale inactive în distrugerea patogenilor

extracelulari se observă în efectele diverselor deficienţe care afectează complementul. De ex.
indivizii deficienți în C3 sau alte molecule care catalizează depozitarea C3b au o susceptibilitate
crescută la infecţii cu o gamă largă de bacterii extracelulare, incluzând Streptococcus pneumonia.

Fragmentele mici rezultate din clivarea unor proteine ale sistemului complement iniţiază un răspuns
inflamator local

25
Fragmentele C3a şi C5a interacţionează cu receptori specifici de pe suprafaţa celulelor
endoteliale şi mastocitelor pentru a produce răspunsuri inflamatorii locale. La fel ca C5a, C3a
semnalizează printr-un receptor cuplat cu o proteină G. C4a, deşi se generează în timpul clivării
proteinei C4, nu poate induce inflamaţie şi nici nu are un receptor propriu. Când se produc în
cantităţi mari sau dacă sunt injectate intravenos, C3a şi C5a induc colaps circulator general,
similar cu şocul asociat cu alergiile sistemice care implică anticorpii IgE- şoc anafilactic. De
aceea aceste fragmente mici ale complementului se numesc anafilatoxine. Atât C5a (care este cel
mai activ biologic) cât şi C3a produc contracţia musculaturii netede şi cresc permeabilitatea
vasculară şi acţionează asupra celulelor endoteliale care căptuşesc vasele de sânge pentru a le
induce sinteza moleculelor de adeziune. În plus, C5a şi C3a pot activa mastocitele care vor
elibera astfel molecule inflamatorii cum e histamina şi TNFα, care au efecte similare.
Schimbările induse de C5a şi C3a recrutează anticorpii, complementul şi fagocitele la locul
infecţiei iar creşterea cantităţii de fluide din ţesuturi grăbeşte deplasarea celulelor prezentatoare
de antigene care au preluat antigene ale patogenilor spre nodulii limfatici contribuind astfel la
iniţierea răspunsului imun adaptativ. C5a acţionează de asemenea direct asupra neutrofilelor şi
monocitelor pentru a le creşte aderenţa la vasele de sânge, migrarea spre locul unde s-a depus
antigenul şi abilitatea lor de a ingera particule; creşte de asemenea exprimarea CR1 şi CR3 la
suprafaţa acestor celule.

Proteinele terminale ale complementului polimerizează pentru a forma pori în membrane

care duc la moartea patogenului

Un efect important al activării sistemului complement îl reprezintă formarea complexului

membranar de atac. Aceste reacţii în cascadă duc la formarea unui por în mebrana celulei ţintă şi
dezintegrazea acesteia, distrugând gradientul de protoni de-a lungul acesteia. Primul pas în
formarea acestui por îl reprezintă clivarea C5 de către C5 convertaza în C5a şi C5b. C5b iniţiază
asamblarea celorlalte componente şi inserarea lor în membrană. Astfel, C5b se leagă de C6, iar
complexul C5bC6 va lega o moleculă C7. Această reacţie duce la o schimbare conformaţională a
moleculelor constituente cu expunerea situsului hidrofob al C7, care se va insera în bistratul
lipidic.Situsuri hidrofobe similare sunt expuse şi la nivelul altor componente mai târzii C8 şi C9
atunci când se vor lega de complex, permițând acestor proteine să se insere în bistratul lipidic.
C8 este un complex de 2 proteine C8β şi C8α-γ. C8β se leagă de C5b permitându-i legarea de
complexul C5b67 iar această legare va permite domeniului hidrofob al C8α-γ să se insere în
bistrat. În final, C8α-γ induce polimerizarea a 10-16 molecule C9 într-o structură formatoare a
unui por-complexul membranar de atac. Complexul membranar de atac are o faţă externă
hidrofobă care-i permite asocierea cu bistratul lipidic dar are şi un canal intern hidrofil.
Diametrul acestui canal este de 10nm, permiţând trecerea liberă a soluţilor şi apei de-a lungul
bistratului lipidic. Porul distruge bistratul ducând la pierderea homeostaziei celulare, a
gradientului de protoni, pătrunderea enzimelor proteolitice în celulă ducând astfel la distrugerea
patogenului.

26
Deşi efectul complexului membranar de atac este dramatic, s-a demonstrat că are un rol limitat în
apărarea faţă de patogeni. Până acum, deficienţele în componentele C5-C9 au fost asociate cu
susceptibilitatate la infecţia cu bacterii din genul Neisseria. Astfel, acţiunile de opsonizare şi
inflamatorii sunt mai importante în apărarea gazdei.

Reglarea activării sistemului complement

Activarea complementului este iniţiată de obicei la suprafaţa unui patogen iar fragmentele
activate ale complementului care se produc de obicei se leagă tot la suprafaţa patogenului sau vor
fi rapid inactivate prin hidroliză. Chiar şi aşa, toate componentele sistemului complement sunt
activate spontan cu o rată redusă în plasmă şi aceste componente uneori se vor lega de celulele
gazdei. Am amintit mai sus proteinele solubile ale gazdei- factorul I şi factorul H şi proteinele
membranare MCP şi DAF care reglează calea alternativă. În plus faţă de acestea, alte câteva
proteine solubile şi membranare reglează cascada complementului în diferite etape pentru a
proteja celulele normale ale gazdei permiţând în acelaşi timp activarea lui la suprafaţa
patogenilor.
Activarea proteinei C1 este controlată de C1 inhibitor (C1INH), care este o serin protează
plasmatică (serine protease inhibitor= serpin). C1INH se leagă de enzimele active C1r:C1s şi le
induce disocierea de C1q, care va rămâne legat de patogen. În acest fel, C1INH limitează timpul
în care C1s clivează C4 şi C2. În acelaşi fel, C1INH limitează activarea spontană a proteinei C1
în plasma. Importanţa sa este evidentă la indivizii cu deficienţă de C1INH care este cauza bolii
numite angioedem ereditar, în care activarea spontană, cronică a sistemului complement duce la
generarea în exces a fragmentelor clivate ale C4 şi C2. Fragmentele mari rezultate din clivarea
celor 2 proteine nu afectează celulele gazdei pentru că C4b este inactivat rapid prin hidroliză în
plasma şi nu se formează convertaza. În schimb, fragmentul mic al proteinei C2, C2b, este
ulterior clivat în kinina C2, care cauzează inflamarea extensivă mai ales a laringelui care poate
duce la sufocare. Bradikinina, care are efecte similare cu kinina C2, este de asemenea produsă în
mod necontrolat în această boală, ca rezultat al lipsei de inhibare a kalikreinei, o altă protează
plasmatică reglată de C1INH şi componentă a sistemului kininei. Kalikereina este activată de
lezarea ţesutului şi este reglată de C1INH.
O afecţiune similară, extrem de rară, este asociată cu deficitul parţial în carboxipeptidaza N , o
metaloproteinază care inactivează anafilatoxinele C3a şi C5a precum şi bradikinina şi kalikreina.
Aceşti indivizi manifestă angioedem recurent datorită inactivării întârziate a bradikinieni şi C3a
serice.

Întrucât legătura tioester a proteinelor C3 şi C4 activate nu distinge grupurile acceptoare de la

suprafaţa celulelor gazdei şi ale patogenului, există mecanisme care previn moleculele C3 şi C4
care s-au legat de celulele gazdei să activeze sistemul complement. Factorul I este o serin
protează circulantă activă dar poate cliva C3 şi C4 doar dacă sunt legate de MCP şi CR1(proteine
membranare) care funcţionează ca şi co-factori. Factorul I clivează C3b mai întâi în iC3b şi apoi
la C3dg inactivându-l permanent. C4b este clivat în mod similar la C4c şi C4d. Pereţii celulari

27
bacterieni nu au MCP şi CR1 şi astfel nu pot induce inactivarea C3b şi C4b, care vor acţiona mai
departe ca şi situsuri de legare pentru C2 şi factorul B, promovând activarea sistemului
complement. Importanţa factorului I în reglarea activării complementului poate fi observată la
indivizii cu o deficienţă determinată genetic a factorului I. Datorită activării necontrolate,
proteinele complementului se consumă şi persoanele respective suferă de infecţii bacteriene
recurente, în special cu bacterii piogene comune.
Există şi proteine plasmatice care sunt co-factori pentru factorul I, cea mai cunoscută fiind C4b-
binding protein(C4BP). Aceasta se leagă de C4b şi acţionează ca şi reglator al căii clasice în faza
fluidă. O altă proteină similară este factorul H, care se leagă de C3b în faza fluidă dar şi legat de
membrane şi ajută la distingerea C3b care este legat la suprafaţa celulelor gazdei sau a
patogenilor. Afinitatea mare a factorului H pentru acidul sialic de pe suprafaţa membranelor
gazdei îi permite să dislocuiască factorul B de C3b la suprafaţa celulelor gazdei.
De asemenea, C3b legat de membranele celulelor gazdei este legat de proteinele co-factor DAF
şi MCP. Factorul H, DAF şi MCP intră în competiţie cu factorul B pentru C3b de pe celulele
gazdei, astfel că C3b legat va fi catabolizat de factorul I la iC3b şi ulterior la C3dg şi activarea
complementului este inhibată.
Rolul acestor proteine reglatoare poate fi observat la persoanele este care sunt heterozigote
pentru mutaţii care afectează MCP, factorul I sau factorul H. În astfel de indivizi, concentraţia de
proteine reglatoare este redusă şi complementul este activat ducând la predispoziţia spre a
dezvolta sindromul uremic hemolitic atipic, caracterizat prin distrugerea hematiilor,
trombocitelor şi inflamarea rinichilor.
Competiţia dintre DAF sau MCP şi factorul B pentru a se lega de C3b fixat de membrane este un
alt exemplu de mecanism de inhibare a activării sistemului complement la suprafaţa celulelor
gazdei. Prin legarea de proteinele C3b şi C4b de pe membrane, aceste proteine inhibă competitiv
legarea C2 de C4b şi a factorului B de C3b membranar, inhibând astfel formarea convertazei.
DAF şi MCP protejează împotriva complementului și printr-un al treilea mecanism, care creşte
disocierea convertazelor C4bC2a şi C3bBb care s-au format deja. La fel ca şi DAF, CR1
reglează complementul prin ambele mecanisme descrise, funcţionând ca şi co-factor pentru a
induce disocierea convertazelor.
Există şi mecanisme care previn inserţia neadecvată complexului membranar de atac în celule.
MAC polimerizează în jurul moleculeor C5b create de convertaza C5. El se inseră în principal în
membranele adiacente convertazei C5, adică aproape de locul unde a fost activat complementul
la suprafaţa unui patogen. Cu toate acestea, unele complexe nou formate pot difuza de la locul
activării complementului şi să se insere în membranele celulelor gazdei. Câteva proteine
plasmatice, incluzând vitronectina (numită şi proteina S) se leagă de complexele C5bC6C7,
C5bC6C7C8 şi C5bC6C7C8C9 inhibând astfel inserţia întâmplătoare în membranele celulare.
Celulele gazdelor exprimă de asemenea o proteină intrinsecă, CD59 sau protectina care inhibă
legarea C9 de complexul C5bC6C7C8. C59 şi DAF sunt ancorate în membrană de o coadă
GPI(glicozilfosfatidilinozitol), la fel ca şi alte proteine membranare periferice. Una din enzimele
implicate în sinteza ancorelor GPI este codificată de gena PIGA de pe cromozomul X. La

28
persoanele care au mutaţii somatice în această genă într-o clonă a celulelor hematopoietice,
proteinele DAF şi CD59 nu mai funcţionează cauzând astfel hemoglobinuria nocturnă
paroxismală caracterizată de episoade de liză intravasculară a eritrocitelor de către sistemul
complement. Eritrocitele care nu au CD59 sunt susceptibile la distrugere ca rezultat al activării
spontane a sistemului complement.
Patogenii produc proteine care pot inhiba activarea sistemului complement (acestea vor fi
discutate ulterior într-un alt curs).

29
Imunitatea înnăscută: răspunsurile imune induse

Mecanismele care stau la baza capacităţii enorme de recunoaştere a antigenelor a imunităţii

adaptative au fost descrise cu mult timp în urmă. În contrast, bazele recunoaşterii patogenilor de
către senzorii imunităţii înnăscute au fost decoperite doar spre sfârşitul anilor 1990. Coordonarea
răspunsurilor imune înnăscute se bazează pe informaţia primită de la numeroase tipuri de
receptori. Receptorii care recunosc patternuri moleculare pot fi clasificaţi în 4 grupe mari pe baza
funcţiei şi a localizării lor celulare: receptori liberi din ser cum sunt ficolinele şi histatinele,
receptorii fagocitari membranari, receptori membranari de semnalizare şi receptori de
semnalizare citosolici. Receptorii fagocitari semnalizează pentru fagocitoza microbilor pe care-i
recunosc. Un grup divers de receptori, incluzând receptorii chemotactici, ajută la ghidarea
celulelor spre locul infecţiei iar alţi receptori, inclusiv receptorii care recunosc patternuri şi pe cei
ai citokinelor, pot controla activitatea moleculelor efectoare în locurile respective. După ce
pătrund în ţesuturi, numeroşi patogeni sunt recunoscuţi, ingeraţi şi ucişi de către fagocite. Dacă
un microorganism trece de barierele epiteliale şi începe să se replice în ţesuturile gazdei, în
majoritatea cazurilor, el este imediat recunoscut de fagocitele rezidente. Principalele clase de
fagocite sunt macrofagele şi monocitele, granulocitele şi celulele dendritice.
Macrofagele reprezintă o populaţie majoră de fagocite rezidente în majoritatea ţesuturilor
normale în homeostazie. Ele provin fie din celulele progenitoare care pătrund în ţesuturi în
timpul dezvoltării embrionare şi apoi se reînnoiesc în timpul vieţii, fie din monocitele circulante.
Macrofagele se găsesc în număr mare în ţesutul conjunctiv. În unele ţesuturi macrofagele au
primit denumiri diferite, de exemplu microglii în ţesutul nevos şi celule Kupffer în ficat.
Reînnoirea self a microgliilor şi a celulelor Kupffer este dependentă de prezenţa interleukinei
34(IL-34) care este produsă în cele 2 tipuri de ţesut şi care acţionează asupra aceluiaşi receptor
ca şi factorul stimulator al coloniei de macrofage (M-CSF).
În timpul infecţiei sau inflamaţiei, macrofagele pot să se diferenţeze din monocitele care
migrează din circulaţie şi pătrund în ţesuturi. La şoarece şi om, monocitele de dezvoltă în
măduva hematogenă şi circulă în sânge grupate în 2 populaţii principale. La om, 90% din
monocitele circulante sunt monocite clasice care exprimă CD14, un co-receptor pentru TLR4 pe
care îl vom prezenta mai târziu, şi care în timpul infecţiei intră în ţesuturi şi se diferenţiază în
monocite inflamatorii activate sau macrofage. La şoarece, această populaţie de monocite exprimă
în cantităţi mari markerul de suprafaţaă Ly6C. O populaţie mai mică o formează monocitele
care patrulează, care se rostogolesc de-a lungul endoteluilui mai degrabă decât circulă liber în
sânge. La om, ele exprimă CD14 şi CD16, un tip de receptor Fc, şi se consideră că ele
controlează endoteliile de leziuni dar nu se diferenţiază în macrofage tisulare. La şoarece, ele
exprimă un nivel scăzut de Ly6C.
A doua familie majoră de leucocite o constituie granulocitele: neutrofilele, eozinofilele şi
bazofilele. Dintre acestea, neutrofilele au cea mai mare capacitate de fagocitoză şi sunt primele
celule implicate în imunitatea înnăscută împotriva agenţilor infecţioşi. Neutrofilele sunt
abundente în sânge dar lipsesc din ţesuturile sănătoase. Macrofagele şi granulocitele au un rol

30
important în imunitatea înnăscută întrucât ele recunosc, ingerează şi distrug mulţi patogeni fără
ajutorul unui răspuns imun adaptativ.
A treia clasă de fagocite ale sistemului imunitar o reprezintă celulele dendritice imature care
rezidă în organele limfoide şi în ţesuturile periferice. Sunt 2 tipuri de celule dendritice:
convenţionale (sau clasice) şi celule dendritice plasmocitoide. Ambele tipuri de celule iau
naştere din progenitori din măduva hematogenă care provin la rândul lor dintr-un progenitor
mieloid, şi migrează apoi din sânge spre ţesuturi şi organele limfoide. Celulele dendritice ingeră
şi distrug microbii dar, spre deosebire de macrofage şi neutrofile, rolul lor primar în apărarea
imună nu este în prima linie prin distrugerea directă, la scară largă a patogenilor. Principala
funcţie a celulelor dendritice o reprezintă procesarea patogenilor ingeraţi pentru a se genera
antigene care pot activa limfocitele T şi să inducă un răspuns imun adaptativ. După activare, ele
produc de asemenea citokine care vor activa alte celule împotriva patogenilor. Celulele
dendritice clasice sunt considerate ca o punte între răspunsurile imune înnăscute şi cele
adaptative. Celulele dendritice patrulatoare sunt producătorii majori de interferoni de tipul I şi
sunt parte a imunităţii înnăscute.
Întrucât majoritatea microorganismelor pătrund în corp prin piele, tractul urogenital, mucoasa
intestinală şi cea de la nivelul sistemului respirator, macrofagele din ţesuturile submucoase sunt
primele celule care vin în contact cu majoritatea patogenilor dar ele sunt curând ,,întărite de
recrutarea neutrofilelor la locul infecţiei. Macrofagele şi neutrofilele recunosc patogenii cu
ajutorul receptorilor de suprafaţă care discriminează într moleculele de suprafaţă ale patogenilor
şi cele ale gazdei. Deşi ambele tipuri de celule sunt fagocite ele au funcţii diferite în imunitatea
înnăscută.
Procesul de fagocitoză este iniţiat atunci când anumiţi receptori de la suprafaţa macrofagelor,
celulelor dendritice sau neutrofilelor interacţionează cu suprafaţa patogenului. Patogenul legat
este mai întâi înconjurat de membrană şi apoi internalizat într-o veziculă de endocitoză numită
fagozom. Fagozomul fuzionează cu unul sau mai mulţi lizozomi pentru a genera fagolizozomul
în care este eliberat conţinutul lizozomal. Fagolizozomul se acidifică, produce enzime şi peptide
antimicrobiene şi generează, prin procese enzimatice, radicali superoxid şi oxid nitric, care vor
distruge patogenul. Neutrofilele sunt înalt specializate pentru distrugerea intracelulară a
microbilor, şi conţin diferite tipuri de granule citoplasmatice-primare şi secundare (descrise in
seţiunea 2.4). Aceste granule fuzionează cu fagozomii, eliberând un plus de enzime şi peptide
antimicrobiene care atacă microbul. O altă modalitate prin care materialul extracelular, inclusiv
material microbian, poate fi preluat în endozomi şi degradat o reprezintă endocitoza mediată de
receptori, care nu este caracteristică doar fagocitelor. Celulele dendritice şi alte fagocite pot
internaliza patogeni şi prin procesul de macropinocitoză, în care cantităţi mari de fluid
extracelular şi conţinutul său este ingerat.

Receptorii fagocitelor
Macrofagele şi neutrofilele exprimă constitutiv receptori de suprafaţă care stimulează fagocitoza
şi distrugerea intracelulară a patogenilor legate de ei, deşi tot aceeaşi receptori pot semnaliza prin

31
alte căi, producţia de citokine. Aceşti receptori ai fagocitelor includ câţiva membri ai familiei de
recetori de tip lectină C. De ex. dectina-1 este exprimată puternic de macrofage şi neutrofile
şi recunoaşte glucani β-1,3. , care sunt componente comune ale peretelui celular al fungilor în
particular. Celulele dendritice exprimă de asemenea Dectina-1 precum şi alte tipuri de receptori
din familia receptorilor similari lectinelor de tip C.
Un alt tip de lectină C îl reprezintă receptorul pentru manoză, exprimat de macrofage şi celule
dendritice şi care recunoaşte diferiţi liganzi manozilaţi, inclusiv glicoproteine ale gazdei cum
sunt β-glucuronidaza şi hidrolazele lizozomale care se întâlnesc în cantitate mare în spaţiul
extracelular în timpul inflamaţiei.
Al doilea set de receptori fagocitari ai macrofagelor îl reprezintă receptorii scavenger,
care recunosc diferiţi polimeri anionici şi lipoproteine de densitate scăzută acetilate. Aceşti
receptori sunt heterogeni din punct de vedere structural, aparţinând la 6 familii moleculare
distincte.
Receptorii scavenger de clasă A sunt proteine membranare compuse din trimeri de domenii
colagenoase. Aceştia includ receptorii SR-A I, SR-A II, şi MARCO (macrophage receptor with
a collagenous structure), care se leagă de diverse componente ale peretelul celular bacterian şi
ajută la internalizarea bacteriilor. Receptorii scavenger de clasă B se leagă de lipoproteinele de
densitate mare şi internalizează lipide. Un astfel de receptor este CD36 care se leagă de numerosi
liganzi inclusiv acizi graşi cu catenă lungă. Al treilea set de receptori scavenger cu rol crucial în
procesul de fagocitoză al macrofagelor și neutrofilelor îl reprezintă receptorii complementului și
receptorii Fc. Acești receptori se leagă de microbii acoperiți cu proteine ale complementului sau
cu anticorpi.

Receptorii cuplaţi cu proteina G ai fagocitelor cuplează recunoaşterea microbilor cu

o eficienţă crescută a distrugerii lor intracelulare.
Receptorii cuplaţi cu proteina G ai fagocitelor au rol important în transmiterea semnalului care
va stimula ditrugerea patogenului fagocitat. Ei coordonează şi răspunsul la anafilatoxine cum
sunt C5a şi la numeroase citokine, recrutând fagocitele la locul infecţiei şi induc inflamaţie.
fMet-Leu-Phe (fMLP) este un receptor cuplat cu o proteină G care detectează bacteriile prin
recunoaşterea unei caracteristici unice a polipeptidelor bacteriene. Sinteza proteinelor la bacterii
este inițiată de un rest de N-formilmetionină(fMet),un aminoacid prezent la procariote dar nu şi
la eucariote. Receptorul fMLP este denumit după un tripeptid formilmetionil-leucil fenilalanină,
faţă de care are o afinitate mare deşi el va lega şi alte motive peptidice. Polipeptidele bacteriene
care se leagă de acest receptor activează căi de semnalizare intracelulară care coordonează celula
să se deplaseze înspre sursa cu cea mai mare concentraţie a ligandului. Semnalizarea prin
receptorul fMLP induce de asemenea sinteza de specii de oxigen reactiv în fagolizozom.
Receptorul C5a recunoaşte fragmentul C5a rezultat din activarea complementului şi
semnalizează printr-o cale similară cu cea a receptorului fMLP. Astfel, semnalizarea prin cei 2
receptori ghidează monocitele şi neutrofilele spre locul infecţiei şi cresc activitatea microbicidală
a acestora.

32
 Receptorii cuplaţi cu proteina G poartă această denumire deoarece legarea ligandului
activează un membru al unei clase de proteine care leagă GTP-ul numite proteine G
heterotrimere. Aceste proteine G sunt alcătuite din 3 subunităţi Gα, Gβ, şi Gγ, dintre care
subunitatea alfa are funcţie GTP-azică. În stare inactivă, când proteina G nu este ascociată cu un
receptor, subunitatea alfa are legat GDP. Legarea ligandului de receptor induce modificări
conformaţionale care vor premite legarea proteinei G, care va duce la dislocuirea GDP legat de
subunitatea alfa şi înlocuirea sa cu GTP. Proteina G activă disociază în 2 componente,
subunitatea G afla şi un complex format de subunităţile Gβ şi Gγ. Fiecare din aceste
componente poate interacţiona cu alte molecule semnalizatoare din interiorul celulei pentru a
transmite şi amplifica semnalul. Proteina G poate activa un număr variat de enzime situate în
aval cum este adenilat ciclaza care produce cAMP şi fosfolipaza C care va genera inositol
trisfosfat (IP3) şi eliberearea Ca2. Semnalizarea prin receptorii fMLP şi C5a influenţează
motilitatea celulară, metabolismul, exprimarea genică şi diviziunea celulară prin activarea
proteinelor G mici (GTP-aze) din familia Rho.
După fagocitoza patogenilor, macrofagele şi neutrofilele sintetizează o varietate de
produşi toxici care ajută la uciderea patogenilor internalizaţi. Cei mai importanţi sunt peptidele
antimicrobiene pe care le-am prezentat anterior, speciile de azot şi oxigen reactive. Oxidul nitric
este sintetizat de sintetaza inductibilă a oxidului nitric(iNOS2), a cărei exprimare este indusă de
o varietate de stimuli, inclusiv fMLP. Activarea receptorilor fMPL şi C5a este implicată direct în
generarea de ROS.
Superoxidul este generat de NADPH oxidaza asociată membrane, denumită şi oxidaza
fagocitelor. În fagocitele nestimulate, această enzimă este inactivă deoarece nu este complet
asamblată. Un set de subunităţi, complexul citocromului b558(compus din p22 şi gp91), este
localizat în membranele neutrofilelor şi macrofagelor inactive şi se exprimă în lizozomi după
maturizarea fagolizozomilor. Restul componentelor, p40, p47 şi p67 se găsesc în citosol.
Activarea fagocitelor induce asocierea subunităţilor citosolice cu citocromul b558 pentru a
forma o NADPH oxidază completă, funcţională în membrana fagolizozomului. Receptorii fMLP
şi C5a participă la acest proces de asamblare prin activarea proteinei Rac, care va induce
deplasarea componentelor citosolice spre membrane pentru asamblare.
Activarea NADPH oxidazei rezultă în creşterea temporară consumului de oxigen de celulă care
este cunoscută sub denumirea de explozie respiratorie. Ea va genera anionul superoxid în
lumenul fagolizozomului care va fi convertit apoi de superoxid dismutaza în H2O2. Mai departe,
alte reacţii chimice şi enzimatice vor genera alte ROS toxice incluzând radicalul hidroxil,
hipoclorit şi hipobromit.
Activarea fagocitelor poate cauza leziuni tisulare în organismul gazdă deoarece enzimele
hidrolitice, peptidele care destabilizează membranele şi ROS pot fi eliberate şi în mediul
extracellular şi sunt toxice pentru celulele gazdei.
Neutrofilele folosesc explozia respiratorie descrisă mai sus pentru a răspunde la o infecţie.
Neutrofilele nu sunt celule rezidente în ţesuturi şi ele trebuie recrutate la locul infecţiei din
circulaţie. Singura lor funcţie este să ingere şi să distrugă patogenii. Deşi sunt prezente în număr

33
mai mare decât macrofagele în unele tipuri de infecţii acute, ele trăiesc puţin, mor curând după
ce realizează o rundă de fagocitoză şi au utilizat granulele primare şi secundare. Neutrofilele
moarte sunt o componentă majoră a puroiului care se formează în abcesele şi rănile infectate de
unele bacterii extracelulare cum sunt streptococii şi stafilococii care se numesc din acest motiv
bacterii piogene. Macrofagele însă, trăiesc mai mult şi continuă să formeze noi lizozomi.
Pacienţii care suferă de o boală numită boala granulomatoasă cronică au un defect genetic al
NADPH oxidazei, ceea ce înseamnă că fagocitele lor nu produc ROS şi au o capacitate redusă de
a distruge patogenii ingeraţi şi să elimine infecţia.
Cea mai comună formă de boală granulomatoasă cronică o boală care se transmite genetic X
linkat şi care rezultă din mutaţii inactivatoare ale genei care codifică subunitatea gp91 a
citocromului b558. Oamenii cu acest defect sunt predispuşi la infecţii repetate cu bacterii şi
fungi, mai ales în copilărie.
În plus față de uciderea patogenilor fagocitaţi, neutrofilele folosesc un alt mecanism descris
recent de distrugere a patogenilor în mediul extracelular. În timpul infecţiei, unele neutrofile
urmează o formă neobişniută de moarte celulară în care cromatina nu este degradată aşa cum se
întâmplă în apoptoză, este eliberată în spaţiul extracelular şi formează o matrice fibrilară
denumită neutrophil extracellular traps, sau NETs
NETs capturează microorganismele, care pot fi apoi mai uşor fagocitate de alte neutrofile sau
macrofage.
Formarea NET necesită generarea de ROS şi pacienţii care suferă de boala granulomatoasă
cronică formează puţine NET ceea ce contribuie la susceptibilitatea lor la infecţii.

Recunoaşterea patogenilor şi lezarea tisulară iniţiază inflamaţia

Interacţiunea dintre microbi şi macrofage induce activarea celor din urmă precum şi a altor celule
imune care vor elibera proteine de dimensiuni mici numite citokine şi chemokine, şi alţi
mediatori chimici. Toate aceste proteine vor induce inflamaţie la nivelul ţesutului, atrag
monocite şi neutrofile la locul infecţiei, şi permit proteinelor plasmatice să migreze din sânge în
ţesuturi. Un răspuns inflamator este iniţiat de obicei după câteva ore de la infecţie sau lezare.
Macrofagele sunt stimulate să producă citokine pro-inflamatorii cum este TNF-a, şi chemokine.
Inflamaţia are 3 roluri esenţiale în combaterea infecţiilor.
1. livrarea suplimentară de molecule efectoare şi celule din sânge la locul infecţiei/leziunii
crescând astfel capacitatea de distrugere a patogenilor care au invadat organismul.
2. inducerea coagulării locale care asigură o barieră fizică care previne răspândirea patogenului
în sângele circulant.
3. stimularea vindecării leziunilor tisulare.
Răspunsul inflamator este caracterizat de durere, roşeaţă, febră şi inflamarea la locul infecţiei
ceea ce reflectă 4 tipuri de schimbări care au loc în vasele de sânge locale. Primul este creşterea
diamentrului vaselor ducând la creşterea fluxului sangvin local-de aici roşeaţa şi febra. A doua
schimbare o reprezintă activarea celulelor endoteliale care căptuşesc vasele de sânge ca să

34
exprime molecule de adeziune care favorizează legarea leucocitelor circulante. Combinaţia
dintre circulaţia încetinită şi moleculele de adeziune permit leucocitelor să se ataşeze de
endoteliu şi să migreze în ţesuturi într-un proces numit extravazare.
Toate aceste schimbări sunt iniţiate de citokinele pro-inflamatorii şi chemokinele produse de
macrofagele activate şi celulele parenchimale.
După ce a fost iniţiată inflamaţia primul tip de celule albe care sunt atrase la locul infecţiei sunt
neutrofilele care vor fi urmate apoi de monocite care se vor numi monocite inflamatorii.
Monocitele inflamatorii se deosebesc de macrofage prin lipsa receptorului cuplat cu proteina G
E1 cunoscut şi sub numele de F4/80. Monocitele pot da naştere şi la celule dendritice în funcţie
de semnalele pe care le primesc. În ultimele stadii ale inflamaţiei vor fi recrutate şi alte leucocite
cum sunt limfocitele şi eozinofilele.
A treia schimbare majoră la nivelul vaselor de sânge este creşterea permeabilităţii vasculare ceea
ce duce la ieşirea proteinelor şi a fluidelor din sânge spre ţesuturi ducând la edeme şi durere. A
patra schimbare, coagularea în microvasele de la lcoul infecţiei previne răspândirea patogenului
prin sânge.
Aceste schimbări sunt induse de o varietate de mediatori ai inflamaţiei eliberaţi ca şi o consecinţă
a recunoaşterii patogenilor de către macrofage şi mai apoi de neutrofile şi alte leucocite.
Macrofagele şi neutrofilele secretă mediatori lipidici ai inflamaţiei –prostaglandine, leucotriene
şi factorul activator al plachetelor sangvine- care sunt produşi rapid prin degradarea enzimatică a
fosfolipidelor membranare. Reacţia lor este urmată de cea a citokinelor şi chemokinelor
secretate de macrofage şi monocitele inflamatorii ca răspuns la patogeni. Citokina TNF-a de
exemplu este un potenţial activator al celulelor endoteliale.
Pe lângă stimularea exploziei respiratorii în fagocite şi funcţionarea ca şi chemoatractant pentru
neutrofile şi monocite, C5a promovează inflamaţia prin creşterea permeabilităţii vasculare şi
inducerea exprimării moleculelor de adeziune la suprafaţa endoteliilor. C5a activează de
asemenea mastocitle care vor elibera granulele conţinând molecule inflamaroeiii cum sunt
histamina, TNF şi catelicidine.
Daca ţesutul este rănit, vasele de sânge lezate vor activa 2 cascade enzimatice protectoare. Una
din aceste cascade enzimatice o reprezintă sistemul kininei de proteaze plasmatice care este
declanşat de lezarea tisulară şi care va produce câteva tipuri de polipeptide care reglează
presiunea sangvină, coagularea şi durerea. Bradikinina este un astfel de peptid vasoactiv care
creşte permeabilitatea vasculară şi care cauzează durere. Durerea are rolul de a atrage atenţia
asupra regiunii lezate şi imobilizează partea afectată a corpului limitând răspândirea infecţiei.

35
Receptorii Toll like
Au fost identificate 10 tipuri de receptori Toll-like la om şi 12 la şoarece. Fiecare tip de receptor
recunoaşte un set distinct de paternuri moleculare care, în general, nu sunt întâlnite în celulele
normale ale organismelor vertebrate. Inițial numite paternuri moleculare asociate patogenilor,
aceste molecule sunt în general componente ale microorganismelor patogene sau non-patogene.
Receptorii Toll like de la mamifere recunosc molecule caracteristice bacteriilor Gram pozitive şi
Gram negative, fungilor şi virusurilor. Dintre aceste molecule, acizii lipoteicoici din peretele
celular al bacteriilor Gram-pozitive şi lipopolizaharidele(LPS) de la nivelul membranei externe a
bacteriilor Gram-negative sunt importante pentru recunoaşterea bacteriilor de către sistemul
imunitar înnăscut şi ele sunt recunoscute de TLR. Există şi alte componente microbiene care au
structură repetitivă: flagelul bacterian este alcătuit din subunităţi de flagelină iar ADN-ul
bacterian are o abundenţă amre de repetiţii cu dinucleotide CpG nemetilate(care de obicei sunt
metilate la mamifere). În multe infecţii virale, un intermediar de ARNdc este parte din ciclul de
viaţă, şi frecvent ARN-ul viral conţine modificări care pot să-l diferenţieze de ARN-ul normal al
gazdei.
TLRs sunt exprimaţi de numeroase tipuri de celule incluzând macrofage, celule dendritice,
limfocite B, celule stromale şi unele celule epiteliale, permiţând iniţierea unui răspuns
antimicrobial în multe ţesuturi.
TLRs sunt senzori pentru microbii prezenţi în spatial extracelular. Unii TLRs de la mamifere
sunt receptori de suprafaţă similari cu Toll de la Drosophila, dar alţii sunt localizaţi intracellular
în membranele endozomilor unde detectează patogenii sau componente ale acestora care au fost
preluate de celulă prin fagocitoză.
Receptorii Toll-like sunt proteine transmembranare cu un domeniu extracelular compus din 20-
25 de copii ale unei repetiţii de leucină. Semnalizarea prin receptorii Toll like este activată atunci
când legarea unuei molecule ligand duce la formarea unui dimer sau inducerea unei schimbări
conformaţionale într-un dimer deja format. Toţii receptorii Toll like de la mamifere au în
domeniul citosolic un domeniu TIR(Toll-IL-1 receptor domain) care interacţionează cu alte
domenii TIR ale altor molecule de semnalizare, şi este întâlnit de asemenea în domeniul
cytosolic al receptorului pentri IL-1beta. Mulţi ani după descoperirea lor la mamifere nu s-a ştiut
dacă receptorii Toll intră în contact direct cu patogenii sau ei detectează prezenţa acestora cu
ajutorul unor molecule intermediare. Toll de la Drosophila nu recunoaşte direct moleculele
patogenilor ci se activează atunci când se leagă de o proteină self clivată-Spaetzle. Drosophial
are alte molecule care detectează patogenii şi care declanşează o serie de reacţii în cascadă care
vor duce la clivarea proteinei Spatzle. Totuşi, la mamifere s-a constatat că unii dimeri Toll like se
leagă direct de liganzii microbieni.
Receptorii mamalieni TLR-1, TLR-2 şi TLR-6 sunt receptori de suprafaţă care recunosc
numeroşi liganzi printre care şi acidul lipoteicoic şi diacil-lipoproteinele bacteriene ale
bacteriilor Gram negative şi sunt exprimaţi de macrofage, cellule dendritice, bazofile, eozinofile
şi mastocite. Pot forma heterodimeri între ei.

36
TLR-5 este exprimat la suprafţa macrofagelor, celulelor dendritice şi celulele epiteliale
intestinale. El recunoaşte flagelina, o subunitate proteică din structura flagelului dar nu când
aceasta este asamblată în flagel ci sub formă de monomer eliberată în spatiul extracelular. TLR-
10 este exprimat la om dar la șoarece este o pseudogenă.
Şoarecele dar nu omul, exprimă receptrii TLR-11 şi TLR-12, care, la fel ca si TLR 5 pot
recunoaște o proteină intactă și ambii pot recunoaște protozoarele Toxoplasma gondii și
Plasmodium falciparum.
TLR care recunosc acizi nucleici sunt localizați în membranele endozomilor.
TLR3 este exprimat de macrofage, celule dendritice convenționale, și de celulele epiteliale
intestinale și recunoaște ARNdc, care este un intermediar replicativ la multe virusuri nu
doar la cele care au genom ARN. ARNdc este internalizat prin fagocitarea particulelor virale
cu genom ARN(ex rotavirus) sau prin fagocitarea celulelor infectate care mor și în care virusul
se replică. ARNdc poate kega simultan două ectodomenii ale TLR3, inducând astfel dimerizarea
și activarea domeniilor TIR care declanșează semnalizarea intracelulară. Mutații care duc la
pierderea funcției TLR3 au fost asociate cu susceptibilitatea la enefalită datorită incapacității de a
controla infecția cu virusul Herpes simplex.
TLR-7, TLR-8, și TLR-9, similar cu TLR-3, recunosc nucleotide la nivelul endozomilor și au
rol în recunoașterea virusurilor.
TLR-7 și TLR-8 sunt activați de ARN-ul monocatenar, care este o componentă a celulelor
mamaliene sănătoase dar care se localizează în nucleu și citoplasmă și nu în endozomi.
ARN-ul monocatenar al gazdei care rezultă în urma apoptozei celulelor este de obicei clivat
de către RNA-aze extracelulare.
TLR-9 recunoaște dinucleotidele CpG nemetilate caracteristice genomului unor bacterii și a
numeroase virusuri.
Transportul receptorilor TLR-3, TLR-7, și TLR-9 din reticulul endoplasmatic spre endozom este
asigurat de interacțuinea cu o proteină specifică, UNC93B1, alcătuită dein 12 domenii
transmembranare. Șoarecii care nu au această proteină prezintă defecte de semnalizare prin
intermediul acestor receptori.
Receptorul TLR4
- recunoaște lipopolizaharidele bacteriene asociate cu proteine accesorii ale celulelor
gazdei: CD-14 și MD-2
TLR-4 este exprimat de câteva tipuri de celule ale sistemului imunitar inclusiv macrofage și
celule dendritice.
TLR-4 recunoaște LPS bacteriilor Gram negative parțial direct, parțial indirect. LPS ajunse în
circulație cauzează colaps circulator și respirator= șoc septic. În acest caz, LPS declanșează
eliberarea unei cantități mari de citokine, în special TNF-α, cauzând creșterea sistemică a
permeabilității vasculare. Șoarecii care nu exprimă TLR-4 sunt rezistenți la șocul septic dar au o
sensibilitate crescută la infecția cu Salmonella typhimurium, un patogen natural al șoarecilor.
TLR4 a fost identificat ca și receptor al LPS prin la șoarecii rezistenți la LPS(tulpina C3H/HeJ)
care au o mutație naturală în regiunea citosolică a TLR4 care interferă cu semnalizarea prin acest

37
receptor. Astfel, pentru această descoperire, Bruce Beutler a primit o parte din premiul Nobel
pentru Medicină.
Pentru a recunoște LPS, ectodomeniul TLR4 folosește o proteină accesorie=MD-2. Când
complexul TLR4-MD-2 întâlnește LPS, 5 lanțuri lipidice al LPS se leagă de un buzunar
hidrofobic al MD-2 dar nu direct de TLR4, în timp ce al 6-lea lanț lipidic se leagă de un
ectodomeniu secundar al LPS=dimerizarea TLR4 și activarea căilor de semnalizare intracelulară.
Activarea TLR-4 de către LPS implică alte 2 proteine accesorii pe lângă protiena MD-2. Deși
este o componentă a peretelui celular al bacteriilor Gram negative , în timpul infecșiei LPS se
detașează de membrană și este preluat de activation by LPS involves two other accessory
proteins besides MD-2. LPS-binding protein, o proteină a gazdei prezentă în sânge și fluidul
extracelular din țesuturi. LPS este transferat de pe LPS-binding protein celei de-a doua
proteine=CD14, care este prezentă pe suprafața macrofagelor, celulelor dendritice și
neutrofilelor. CD14 este de fapt un receptor fagocitar, dar la macrofage și celule dendritice
acționează și ca o moleculă accesorie pentru TLR-4.

Receptorii Toll-like activează factorii de transcriere NFκB, AP-1(activator protein 1), și

IRF (interferon regulating factor) care vor induce exprimarea citokinelor proinflamatorii, factori
chemotactici, peptide antimicrobine și a interferonilor de tipul I(IFN-α and IFN-β) cu rol
antiviral.

38
TLRs activează de asemenea câțiva membri ai familiei de factori de transcriere care reglează
sinteza de interferon (interferon regulatory factor, IRF) printr-o cale secundară, și ei vor
activa membrii ai familiei activator protein 1 (AP-1), cum este de ex. c-Jun, printr-o altă cale
de semnalizare care implică kinazele activate de mitogeni( mitogen-activated protein kinases,
MAPKs).
NFkB activ este translocat în nucleu unde va induce transcrierea genelor care codifică citokine
pro-inflamatorii cum sunt de ex. TNF-α, IL-1β, and IL-6.
Receptorii Toll-like care recunosc acizi nucleici: TLR-3, TLR-7, TLR-8, și TLR-9—activează
factorii IRF.Proteinele IRF proteins se găsesc inactive în citosol și vor fi translocate în nucleu
doar după ce vor fi fosforilate la nivelul resturilor de serină și treonină de la capătul carboxil.
Dintre cei 9 membrii ai familiei IRF, IRF3 and IRF7 sunt implicați semnalizarea pentru TLR și
și exprimarea interferonilor de tip I. Nu toți factorii IRF regleazp genele pentru interferonii de tip
I; de ex. IRF5 induce sinteza citokinelor pro-inflamatorii.
Receptorii TLR sunt exprimați de diferite tipuri de celule implicate în imunitatea înnăscută dar și
de celulele stromale sau epiteliale, iar răspunsurile generate variază în funcție de tipul de celulă
activată.

Receptorii NOD-like detectează infecția și lezarea celulară

Sunt receptori citosolici, care au un domeniu central care se leagă de nucleotide
(nucleotidebinding oligomerization domain (NOD), precum și alte domenii variabile care
detectează produși microbieni și produși eliberați de celulele lezate sau care vor activa căi de
semnalizare. Unii NLR vor activa NFkB inițiind același răspuns inflamator ca și TLR în timp ce
alți NLR vor declanșa căi de semnalizare care vor induce apoptoză și sinteza de citokine pro-
inflamatorii.
Subfamiliile de NLR pot fi identificate pe baza altor domenii proteice pe care le conțin..
Subfamilia NOD are un domeniu amino-terminal de recrutare a caspazelor (caspase
recruitment domain, CARD) (Fig. 3.17). Proteinele NOD recunosc fragmente de
peptidoglicani din peretele celular bacterian. Liganzii NOD pot ajunge în citosol ca rezultat al
infecției intracelulare, dar pot fi de asemenea transportați de la materialele capturate prin
endocitoză.
Cînd receptorii NOD1 sau NOD2 recunosc ligandul specific,vor recruta serin-treonin kinaza
RIP2 care conține domeniul CARD. RIP2 se asociază cu una din ligazele E3 a cărei activitate va
genera scaffold de poliubiquitină la el ca și în semnalizarea prin TLR, rezultând activarea
factorului NFκB. NFκB va induce apoi sinteza de citokine inflamatorii și a enzimelor implicate
în sinteza oxidului nitric, care este toxic pentru bacteriile și paraziții intracelulari.
Proteinele NOD sunt exprimate de celulele care sunt expuse la bacterii: celulele epiteliale,
macrofagele și celulele dendritice.
NOD1 poate avea și rolul de activator sistemic al imunității înnăscute. Se pare că peptidoglicanii
de la microbiota intestinală sunt transportați de sânge în cantități suficiente cât să crească
activarea bazală a neutrofilelor. Reducerea activării neutrofilelor în felul acesta poate explica

39
susceptibilitatea crescută a șoarecilor deficienți în NOD1 chiar și la patogeni care nu au liganzi
pentru NOD1, cum este de ex parazitul Trypanosoma
cruzi.
Proteina NOD2 pare a avea o funcție mai specializată fiind exprimată în celulele Paneth din
intestin, unde reglează exprimarea unor peptide antimicrobiene cum sunt defensinele α și β-
defensins. Astfel, mutațiile care duc la pierderea funcției NOD2 la om sunt asociate cu boala
Crohn, o boală intestinală inflamatorie. Mutațiile Gainof-function în gena NOD2 la om sunt
asociate cu sarcoidoză și sindromul Blau-caracterizate de inflamarea spontană a ficatului,
articulațiilor, ochilor și pielii.

Receptorii RIG-I-like

Receptorii RIG-I (retinoic acid-inducible gene I).detectează ARN-ul viral și induc sinteza de
interferoni de tipul 1 și a citokinelor pro-inflamatorii. Receptorii TLR-3, TLR-7, și TLR-9
detectează ARN-ul și ADN-ul viral extracellular viral care pătrunde în celulă prin endocitoză. În
schimb, ARN-ul viral sintetizat în celula gazdă este detectat de receptorii RIG-I-like (RLRs).
Acești receptori leagă ARN-ul viral cu ajutorul unui domeniu similar cu cel de la helicazele
ARN, situat la capătul C-terminal. Proteinele RLR conțin și două domenii CARD la capătul
amino-terminal care interacționează cu proteine adaptor și activevează casacada de semnalizare
care rezultă în producerea de interferoni de tip I ca urmare a legarii ARN-ului viral. Șoarecii
deficienți în RIG-I au susceptibilitate ridicaă la infecții virusuri ARN monocatenar:
paramixovirusuri, rabdovirusuri, and flavivirusuri dar nu picornavirusuri. RIG-I discriminează
ARN-ul viral de cel al gazdei prin recunoașterea diferențelor de la capătul
5ʹ al transcriptelor ARN. ARN-ul eucariot este transcris în nucleu și are o grupare fosfat la
capătul 5ʹal primei nucleotide care va fi modificată ulterior enzimatic întru-un proces numit
capping prin adăugarea de 7-metilguanozină la 5ʹ-trifosfat. Majoritatea virusurilor ARN nu se
replică în nucleu, unde apare în mod natural procesul de capping, și astfel ARN-ul lor nu va fi
modificat. Picornavirusurile, care includ virusul Polio și al hepatitei A, se replică printr-un mecanism care implică
legarea covalentă a unei proteine virale la capătul 5ʹ al ARN-ului viral= trifosfatul 5 este absent= RIG-I nu le vor
detecta.
MDA-5 (melanoma diffrentiation-associated 5),denumotă și helicard, are structură similară cu cea a RIG-I dar
detectează ARN bublu catenar. Spre deosebire de șoarecii deficenți în RIG-i, cei cărora le lipsește MDA-5 sunt
susceptibili la picornavirusuri, indicând faptul că acești doi senziri ai ARN-ului viral au roluri
crucial dar diferite, în apărarea gazdei.
Semnalizarea prin RIG-I și MDA-5 duce la sinteza de interferoni de tipul I cu proprietăți anti-
virale.
Activarea acestor senzori ai imunității înnăscute exprimați de celulele dendritice și macrofage
induce modificări în exprimarea genelor care au efecte la distanță asupra răspunsului imun.
Astfel, pe lângă activarea funcțiilor efectoare ale acestor celule și producerea de citokine pro-
inflamatorii, activarea indusă de acești receptori ai imunității înnăscute duce și la exprimarea
moleculelor co-stimulatoare la suprafața acestor celule, având rol esențial în activarea imunității

40
adaptative. Două astfel de molecule co-stimulatoare sunt proteinele de suprafață B7.1 (CD80) și
B7.2 (CD86), care sunt induse pe macrofage și celulele dendritice de receptorii imunitații
înnăscute.

41