Boli autoimune

Irena Manea

GENERALITATI
Caracteristica esentiala a sistemului
imun este de a face distinctia dintre
self si nonself

Printre populatiile de celule care

mediaza aceasta discriminare, rolul

major le revine limfocitelor T care
recunosc peptidele antigenice in
asociere cu MHC

MHC (complexul major de

histocompatibiliate)

MHC cls. I- pe suprafata tuturor celulelor

nucleate din organism, prezinta epitopii
rezultati din fragmentarea antigenelor
exogene limfocitelor Tc

MCH cls. II- pe suprafata celulelor

prezentatoare de antigen (APC):

monocit, macrofag, limfocit B, celule
dendritice prezinta epitopii rezultati din
fragmentarea antigenelor exogene
limfocitelor Th

Limfocitele T
reactioneaza la:
Peptidele straine asociate cu MHC
propriu
! Nu la peptidele proprii asociate
cu MHC propriu, caz in care se
produce o blocare functionala a
sistemului imun- toleranta, anergie

Boli autoimune
Autoimunitatea: reactie imuna dirijata
impotriva antigenelor proprii

Boli autoimune: cand reactia

autoimuna provoaca leziuni ale

tesuturilor

Auto-anticorpi (Auto-Ab): Ab impotriva

propriilor Ag (de regula IgG sau IgM)

Reactia autoimuna
Naturala pana la un anumit grad
Realizabila pentru a indeparta auto-

Ag nedorite (imbatrinite,
ineficiente, alterate), sau a
reduce raspunsul imun in exces
Ly T, prin prezentare cuplata cu MHC
stimularea ly B
secretie de AutoAb

Toleranta imuna
Duce la deletia sau inactivarea ly T

autoreactive
1. Toleranta centrala: cel T si B
imature devin tolerante fata de Ag
proprii deletie clonala (are loc in
cursul maturarii timice, de regula
ireversibila, duce la selectie
pozitiva, respectiv negativa)

Toleranta imuna
Duce la deletia sau inactivarea ly T
autoreactive

2. Toleranta periferica: are loc in

organele limfoide secundare
(Anergia clonala) ly li se inhiba
functiile de proliferare, secretie prin
lipsa costimulilor

Toleranta imuna
Duce la deletia sau inactivarea ly T
autoreactive

3. Activarea unor mecanisme

supresoare: cel Ts (supreseaza cel
citotoxice, moartea cel
autoreactive)

Ipoteze ale autoimunitatii

Teoria Ag sechestrat (in sistemul

nervos, cristalin, tiroida,

spermatozoizii, bila)
Teoria clonei interzise (o eroare in
deletia ly autoreactive in cursul vietii
fetale). Clone interzise pot aparea si
prin mutatii somatice (care in mod
normal sunt eliminate)

Ipotezele autoimunitatii
Teoria anergiei clonale: derivata
din teoria clonei interzise, clonele
care intalnesc Ag self nu sunt
eliminate, doar supresate (raspunsul
apare la doze mari de Ag, sau la
mentinerea lui pe perioade lungi)

Ipotezele autoimunitatii
Teoria deficitului imunologic:
exista inhibitia functionala a cel
supresoare, care nu mai blocheaza
fenomenele autoagresive

Recunoasterea Imuna
Specificitate mare de organ

Fara specificitate de organ (reactii

sistemice)

Auto-Ab
Anti-molecule

Complexe imune (CI)

depoziteaza in vase, glomeruli
(colagenoze; SLE)
Anti-cel (Ag din membrane)
citotoxicitate (activarea C) sau mediata
celulara (CCAD) sau fagocitoza
stimularea
Anti-receptor celular
functiei sau neutralizarea receptor
(miastenie, hipertiroidism)

Factori favorizanti
Factori genetici:
HLA-B27 cu spondilartrita anchilozanta
- in alte afectiuni, importanta
factorilor genetici este mai redusa

Asocierea boli autoimune si

HLA
Boala Autoimuna
Gena HLA Risc
Spondilartrita anchilozanta
Sindromul Reiter

B27
B27

87,4%
37%

Sd. Goodpasture
SLE

DR2
DR3

15,9%
15

Diabet zaharat juvenil

Scleroza in placi

DR3/DR4
DR2

25%
5%

Boala Basedow
Tiroidita Hashimoto

DR3
DR3

3,7%
3,2%

Miastenia gravis
Artrita reumatoida

DR3
DR4

2,5%
4%

Psoriazis vulgar

DR4

14%

Factori favorizanti
Varsta: frecvent la varstnici, dar

colagenozele mai ales la tineri (SLE,

AR)

Sex: femei (SLE raportul F/B =

10/1; B. Basedow: 7/1; spondilita

mai ales la barbati)

Factori favorizanti
Infectii (mimetism antigenic) :
virale (vi: Epstein-Barr, Cocksakie;
microbi: mycoplasma, Klebsiella,
Borrelia burgdorferi etc)

Medicamente: procainamida,
hidralazina (fen lupus-like)

LUPUS ERITEMATOS
SISTEMIC

Definitie
Afectiune cu etiologie

necunoscuta,
in care tesuturile sunt lezate
prin
Autoanticorpi si Complexe
Imune

Epidemiologie
90% sunt Femei, virsta 20-30 ani
Mai frecventa la populatia neagra,
urmata de hispanici, asiatici

Prevalenta 15-50/100.000

Fiziopatologie
Lez. Induse de AutoAb, CI
1. Hiperactivitatea limfocite T, B
2. Indusa genetic
3. Mediul: virusuri, bact, medicamente

Fiziopatologie
Indusa genetic:
- mai frecvent la monozigoti (25 - 58%) fata dizigoti
(0-6%)
- mai frecvent in familiile cu un bolnav
- mai frecvent la cei cu defect sau deletia alele clasei
III C4AQO (40-50% dintre pts)
- mai frevcent la homozigotii cu defecte ale C (C1q,
C2, C4) (< 5% dintre pts)
- haplotipul B8.DR3.DQw2.C4AQO predispuse la SLE
in populatia nord Europeana

Predispozitie genetica pentru lupus indus

medicamentos: dependenta de acetilarea
medicamentului

Fiziopatologie
Factori de mediu:
- UV-B si mai rar UV-A (70% dintre pts sunt

fotosensibili)
Substante Chimice (hidralazina, isoniazida,
clorpromazina, D-penicilamina, practolol,
metildopa, quinidina, IFN-, hidantoina,
etosuximide, contraceptive orale)
Infectii virale/retrovirale
Hormonii sexuali (la femei, in perioada
procreativa)

Lupus discoid

Morfopatologie
Lezarea membranei bazale (epiderm)
Ruperea jonctiunii derm-epiderm
Infiltrat mononuclear in jurul vaselor
Hiperkeratoza
Depozite de IgG si C (80-100%) si pot sa fie

prezente si in tes. normale din jur (pina 50%)

Vasculita leucocitoclastica
Glomerulonefrita prin depozitarea CIC sau
formarea lor in situ in mesangiu sau in
membrana bazala glomerulara (depozitarea Ig
si C in afara mesangiu prognostic sever)

Forme clinice
Lupus eritematos sistemic
Lupus eritematos discoid lez.

cutanate desfigurante (atrofie centrala

cutanata) 20%

Lupus eritematos subacut lez.

cutanate de tip vasculitic

Simptome
Debut
Un organ (ulterior multisistemice)

Multisistemice (mai frecvent: oboseala,

stare de rau, febra, anorexie, scadere in

greutate)

Severitatea: usoara

severa

Simptome
Musculare, articulare, osoase:
- mialgii, artralgii (maj. pts):

artrita intermitenta mai ales simetrica :

interfalangiene proximale, metacarpofalangiene, carpiene, genunchi etc
tenosinovite
miopatii inflamatorii (sau secundare trat:
hipopotasemiei, corticoterapiei,
hidroxiclorochinei etc)
Necroze ischemice la niv. osos: sold,
genunchi, umar (post-corticoterapie)

Simptome
Cutanate si mucoase:
-

Rash fotosensibil fluture nivelul obrajilor

Fara cicatrici (numai in lupusul discoid)
Teleangectazii
Calvitie (tranzitorie, definitiva in leziunile de lupus
discoid)
Rar: urticarie, bule, eritem multiform, lichen plan,
paniculita (= lupus profund)
Leziuni de tip vasculitic (SLE sistemic, discoid,
lupus cutanat subacut): purpura, noduli
subcutanati, infarcte la nivelul unghiilor, ulcere,
urticarie vasculitica, paniculita, gangrena degetelor
Mucoase: Ulcere la nivelul mucoasei bucale, nazale

Simptome

Renale:

- pts dezv. Glomerulonefrita (maj. pts au

depozite de Ig in glomeruli)
- Manifestata ca o g-n focala, pana la
scleroza renala
- Precoce asimptomatica sau edem nefrotic
- Hematurie, cilindrurie, proteinurie, pana
la Insuficienta renala

Simptome
Neurologice:

orice zona: meningita, maduva spinarii, nervi

centrali si periferici
- Asociat lezarii altor organe
- Tulburari cognitive usoare (cel mai frecvent),
cefalee (tip migrena sau nespecifica), contracturi
- Rar: psihoza, stari confuzionale acute, tulburari
de demielinizare, tulb cerebrvasculare,
menigita aseptica, mielopatie, monopolineuropatie, polineuropatie acuta
demielinizanta (Guillan-Barr), hemoragie
subarahnoidiana, depresie, anxietate
-

Simptome
Vasculare:

tromboze in orice vase (Ab anti

fosfolipide: anticoagulant (LA),
anticardiolipina favorizeaza coagularea
fara vasculita)
- Vasculita
- Emboli cerebrali (din endocardita LibmanSacks)
- Lez. Vasculare cerebrale si prin CIC si
hiperlipidemie (indusa de terapia cu
corticoterapie) in afectiunea cronica
-

Simptome

Hematologice:
- Anemie cronica la majoritatea pts
-

- hemolitica rar la cei cu

Test Coombs +
Leucopenie (limfopenie)
Trombocitopenie (rar cu purpura)
Rar Ab anti-factori coagulare (VIII, IX)
singerari

Simptome
Cardiopulmonare:
-

Pericardita
Miocardita
tulb. ritm
Endocardita (Libman-Sacks)
Pleurita pleurezie
Lez. Pulm: cel mai frecvent Infectii, dar si
Pneumonita lupica, Fibroza pulm,
Hipertensiune pulm (rar), Hemoragie
intraalveolara masiva (rar), Sd. Detresei
respiratorii (rar)

Simptome
Gastrointestinale:
-

Greata, diaree, disconfort abd

Peritonita
Vasculita niv. Int
Pseudoobstructie int
Lez. similare sclerodermiei (tulb. motilitate)
Pancreatita acuta (prin boala, terapia cu
corticoizi sau azatioprina)
- Cresterea transaminazelor (fara lez. hepatice
semnificative)

Simptome
Oculare:
- Vasculita retiniana
- Conjunctivita
- Episclerita,
- Nevrita nn optic
- Sd. sicca

- orbire

Investigatii
Ab anti nucleari (ANA): + la > 95%
(sunt + si la normal, alte boli imune,
infectii vi, infectii cr, medicamente).
ANA neg. nu exclude, dar putin
probabil

Ab anti ADN dublu catenar (Ab anti

dsDNA) si anti Sm - +

Investigatii
C scazut (semn de activitate a bolii)
CH50 functia hemolitica totala a C
C3, C4 nivele scazute
CH50 mult scazut+ C3 normal = deficit innascut

a C (asociat frecvent cu SLE cu ANA neg)

Anemie (normocroma, normocitara, uneori
hemolitica), leucopenie, limfopenie,
trombocitopenie
VSH corelat cu activitatea bolii
Proteinurie, hematurie, creatinina serica poate
(investigarea renala obligatorie periodic la pts)

Autoanticorpi
Incident
a

Ag

Importanta clinica

Antinuclea 98%
ri
Anti-ADN
70%

nucleu

diagnostici

ADN
(ds)

Spf, lez. renale,

index activit.

Anti-Sm

30%

Prot.
cuplate
la ARN
nucl.

spf

Anti-RNP

30%

Prot.
Legate
de
U1ARN

In sd. Overlap cu
SLE, polimiozita,
sclerodermie, b.
mixta tes. conj.

Autoanticorpi
Incident
a

Ag

Importanta
clinica
Sd. Sjgren, lupus
subacut cut.,
deficitele de C,
lupus cu ANAneg, lupus
neonatal,
Lez. renale

Anti-Ro
(SS-A)

30%

Prot.
Cuplate
la y1-y5
ARN

Anti-La
(SS-B)

10%

Fosfopro- Asociat cu Anti-Ro

totdeauna
teina

Antihistone

70%

Sd. Sjgren
Rar nefrita

Histone

SLE indus
medicamentos

Autoanticorpi
Incident
a

Anti50%
Fosfolipid

Anti60%
eritrocit
Anti30%
trombocit
e

Ag

Importanta
clinica
Fosfolipide 3 tipuri: lupusAnticoagulant (LA)
Anticardiolipin
(aCL)
Fals + sifilis (BFP)

Eritocite

Hemoliza (nu la
toti)

Suprafata
si
citoplasma
Tr

Trombocitopenie
(15%)

Autoanticorpi
Incident
a

Ag

Antineuronali

60%

Suprafata
neuroni si
a ly

Antiribosomali
P

20%

Prot. P
ribosomal
a

Importanta
clinica
Lez. difuza a SNC
la titruri mari
Lez. SNC, psihoza,
depresie

Diagnostic

Criterii diagnostic ARA (1997):

4 criterii (dg. + 98% spf si 97% sensib.)

1. Rash obrajilor
2. Rash discoid
3. Fotosensibilitate
4. Ulcere orale
5. Artrita
6. Serozita
7. Afectare renala
8. Afectare neurologica
9. Anomalii hematologice
10.Anomalii imunologice
11.Anticorpi antinucleari

Diagnostic diferential
Artrita reumatoida
Alte boli autoimune
Dermatite
Boli neurologice: scleroza multipla
Boli psihiatrice
Boli hematologice: purpura
trombocitara idiopatica

Evolutie
Spre remisie rar
25% au SLE usor - fara risc vital
ciclica (perioade de activare si
remisie)

Tratament

Nu exista un tratament curativ

Forme usoare:
preferabil fara corticosteroizi
NSAD COX-2 inhibitori
Antimalarice: hidroxiclorochin (400 mg/zi)
Creme solare
Topic sau intralezional: cortico, quinacrina, retinoizi,
dapsona
la cel indus medicamentos oprirea medicament (rar cura
scurta de corticoizi)

Tratament
Forme severe (renale, neurologie etc):
Corticosteroizi:
- 1-2 mg/kg/zi (la debut in 2-3 doze, la
8-12 ore; eventual puls terapie cu
metilprednisolon 1000 mg/zi iv, citeva zile)
- si ulterior matinal, in zile alternative cu
corticoizi cu durata scurta: prednison,
prednisolon, metilprednisolon cu doze de
intretinere: cea mai mica fara simptome

Tratament
Forme severe (renale, neurologie etc):
Reducerea efectelor sec. ale
corticoiziilor:
vaccinare
supliment Vit D, Calciu, Calcitonina,
Bifosfonati
asocierea cu alte terapii

Tratament
Forme severe (renale, neurologie etc) :

Agenti citotoxici (imunosupresive): Azatioprina

2-3 mg/kg/zi p.o., Clorambucil, Ciclofosfamida 10
-15 mg/kg/zi iv la 4 sapt si 1,5-2,5 mg/kg/zi p.o.,
Metotrexat 5-20 mg/zi, o data/sapt, p.o. sau s.c.
reduc doza necesara de corticoizi: dubla, tripla
asociere (ciclofosfamida + azatioprina)
mai ales in formele renale (cortico + ciclofosfamida iv cel mai eficient, cel mai toxic)
se incearca reducerea dozelor cind boala este
controlata, pina la suprimarea lor

Tratament
Forme severe (renale, neurologie etc):
Anticoagulante (warfarina)
Ig iv
plasmafereza (asociata cu
citotoxice)
ciclosporina

Prognostic
Prognostic bun la cei cu lupus indus medicamentos

(medicamentele se pot administra la cei cu lupus

idiopatic)
Remisie (frecvent tranzitorie) la 20%
Supravietuirea la 2 ani: 90-95%
la 5 ani: 71-80%
la 10 ani: 63-75%
Prognostic sever ; lez. renala (mortalitate 50% la 10
ani), lez. SNC
Prognostic mai rezervat la cei cu valori mici ale C,
trombocitopenie
Deces prin: boala activa, infectii in prima decada si
prin tromboembolii in a doua decada

Sd. Sjgren
La femei (F/B = 9/1)
Varsta adulta
HLA-B8, HLA-DR3
Infiltrare limfocitara

Sd. Sjgren
Afectare orala (xerostomie)
Afectare oculara (kerato-

conjunctivita)
Afectarea glandelor exocrine
Manifestari extraglandulare
Auto-Ab diversi: FR, Ab anti-nucleari,
etc

Terapia
AINS
Corticoterapia
Imunomodulatoare de tip citostatic

(metotrexat, ciclofosfamida, azatioprina)

Imunomodulatoare (ciclosporina,
tacrolimus)
Ab Mo (anti-CD3,-CD2,-CD4, CD7, -CD8,
CD25, -CD20; anti-TNF, anti-IL-6, anti-IL8)

Test
Care sunt argumentele pentru diagnosticul
1.
2.
3.
4.
5.

de lupus eritematos sistemic:

Barbat de 25 ani
Poliserozita
Complexe imune circulante crescute
IgE crescut
Modificari radiologice la nivelul articulatiei
sacroiliace

Test
Care sunt argumentele pentru diagnosticul
1.
2.
3.
4.
5.

de lupus eritematos sistemic:

Barbat de 25 ani
Poliserozita
Complexe imune circulante crescute
IgE crescut
Modificari radiologice la nivelul articulatiei
sacroiliace

Poliartrita reumatoid
boal inflamatorie cronic, sistemic,

ce afecteaz n primul rnd articulaiile,

dar i alte organe: piele, cord, plmn.
sinovit iniial exudativ, ulterior
proliferativ, nesupurativ, cu
localizare periferic, simetric i care n
timp duce la distrucia cartilajului
articular sau chiar la anchiloz .

Poliartrita reumatoid
afectare articulara
artrita simetrica de tip inflamatorarticulatii mici-:
durere
tumefactie
sensibilitate la atingere
redoare generalizata (matinala)
impotenta functionala pana la
anchiloza

Explorari
FR > 1/80 (nu are

sensibilitate mare),
stabileste prognosticul
Rdg. maini bilateralingustarea spatiului
articular, eroziuni,
osteoporoza juxtaarticulara,
contur complet deformat
Biopsia sinoviala
Lichidul articular- nr crescut
de PMN

Criterii de diagnostic (ACR)minim 4

Redoare matinala >1h, >6 sapt
Tumefiere >3artic, >6 sapt
Tumefiere artic. carpiene, metacarpiene,
interfalangiene prox >6 sapt
Tumefiere artic. simetrica
Modificari radiologice tipice
(osteoporoza, eroziuni)
Nodulii reumatoizi
FR

Tratament
Simptomatic antialgic, antiinflamator

AINS
COX-2 inhibitori
Prednison

Medicamente care influenteaza evolutia

bolii
Metotrexat
anticorpii monoclonali (AcMo) anti
TNF recombinani- Infliximab
(Remicade)

Caz
T.I. 57 ani pensionara
M.I.
artralgii la nivelul MCF, RC, coate,
genunchi,TT, MTF
redoare articular matinal peste 1 ora
impotenta functionala
Stare generala alterata
Dureri epigastrice

 A.H.C.
- Nu poate preciza

A.P.F.
- menarha: 12ani; S=4; N=4; Ab=0;
- menopauza: 50 ani

A.P.P.
- Dischinezii biliare -1999
- Vitiligo - copilarie
C.V.M.
- corespunzatoare
- fumat,alcool- nu

 I.B.
2002 Artralgii persistente ale mainilor, noduli la
nivelul articulatiilor cotului
Trat. Cu AINS inconstant

Obiectiv la internare
internare I=160 cm; G=68 kg;

TA=140/80 mmHg; AV=96/min;

stare general alterat,
Tegumente palide
la nivelul extremitailor, pe torace si
abdomen se observ plci albe sidefii,
cu margini neregulate; limba lucioas
depapilat.

Obiectiv la internare
articulaiilor minii
(MC, MCF, IFp), a coatelor

tumefieri
sensibile la atingere i mobilizare,
anchiloza parial a articulaiilor,
care sunt la nivelul minii fixate
n flexie, cu deviaie radial a
minii i ulnar a degetelor,

Obiectiv la internare
haluce cu deviere lateral;
atrofia musculaturii
periarticulare.

sensibilitate la palparea
epigastrului.

DG Clinic
PAR
Vitiligo
Sindrom dispeptic ulceros
Sindrom anemic

Paraclinic
HLG:H=3.4 mil/mmc, Hb=10.2 g/dl,
Ht=36%, L=4.200/mmc,
T=325.000/mmc
VSH=43-60mm
Factor reumatoid=480UI/ml

Paraclinic
Radiografie de mini bilateral:- subluxaii

interfalangiene i metacarpo falangiene,

ngustarea spaiilor articulare. Osteoporoz
ptat.Eroziuni .

Paraclinic
Gastroscopie: esofag fr leziuni,

stomac cu mucoas atrofic; pilor,

bulb, D2 fr modificri. Concluzie
pangastrit atrofic.

Diagnostic final:

Artrit reumatoid seropozitiva.

Anemie secundara forma usoara
Vitiligo.
Gastrit cronic atrofic.

Tratament:

Preparate de fier
Prokinetice, gastroprotectoare
AINS
Corticoterapie 15mg/zi,
Metotrexat 15 mg/sapt, sub control Hb,
transaminaze