TOLERANTA SI

AUTOIMUNITATEA
Toleranta imuna
Induce fie deletia fie inactivarea LT autoreactive
1. Toleranta centrala:
LT si LB imature devin tolerante fata de propriile Ag =
deletia clonala
are loc pe parcursul maturarii timusului
normal este un proces ireversibil
este urmat de selectia pozitiva sau negativa
2. Toleranta periferica:
are loc in organele limfoide secundare (anergia
clonala)
functiile proliferative si secretorii sunt inhibate datorita
lipsei semnalelor costimulatorii
3. Activarea unor mecanisme supresoare:
LTs inhiba LTc;
Reteaua idiotip anti-idiotip sau moartea celulelor
autoreactive
Ipoteze legate de autoimunitate
Teoria antigenelor ascunse - in sistemul nervos, cristalin,
tiroida, bila, etc.
Teoria clonei interzise
- erori in deletia unor limfocite autoreactive pe parcursul
dezvoltarii fetale.
- aceste clone ar putea fi cauzate si de mutatii somatice
(care in mod normal sunt eliminate)
Teoria anergiei clonale (alta forma de clona interzisa)
- Clonele impotriva unor auto-Ag nu sunt eliminate ci
doar supresate temporar (se refac in cazul stimularii cu
mari cantitati de Ag, sau in cazul persistentei acestora
in timp)
Teoria deficientei imune: apare o inhibitie functionala a LTs
CD8+ si astfel fenomenul autoagresiv nu mai poate fi
blocat
Bach, J.-F. N Engl J Med 2002;347:911-920
Inverse Relation between the Incidence of Prototypical
Infectious Diseases (Panel A) and the Incidence of
Immune Disorders (Panel B) from 1950 to 2000
IL-4 GATA-3
IL-12 T-BET
Th2
Th1
IL-4
IL-5
CRTH2
IFN-g
TIM-3
IgE
Eozinofile
Raspuns de tip
reactie imediata
IgG1
Celule APC
Raspuns inflamator
T Naive
TGF-b FOXP3
T
reg
CD25
CTLA-4
IL-10
TGF-b
IgG4, IgA
Fibroblaste, celule epiteliale
Raspuns de tip reglator
si reparator
Schmidt-Weber, Blaser; Curr Opinion Immunol 2004; 16:709716
Definitii
Autoimunitatea: reactie imuna dobandita indreptata
impotriva propriilor antigene
Boala autoimuna: leziunile tisulare induse de reactia
autoimuna
Auto-anticorpii (Auto-Ac): anticorpi directionati impotriva
propriilor antigene (uzual IgG si IgM)
Reactia autoimuna
Este considerata normala pana la
un anumit punct
Este necesara pentru:
- Eliminarea auto-antigenelor
nedorite
(old, non-efficient,
alternated)
- Reducerea raspunsului imun
activat in exces
(anti-idiotip)
Limfocitele T in legatura cu sistemul
MHC stimuleaza limfocitul B sa
secrete Anti-Ac (ex. anti-albumina)
Auto-anticorpii
Anti-molecule =>
- complexe imune (CI) care se depun la nivel vascular,
glomerular, etc. (colagenoze)
Anti-celule (Ag membranare) =>
- efect citotoxic prin activare complement
- citotoxicitate mediata celular
- fagocitoza
Anti-receptor (receptor celular) =>
- stimularea functiei sau neutralizarea receptorului
(miastenia, hipertiroidita)
Efectele autoanticorpilor
Citotoxicitate
- Dependenta de complement
- Mediata celular
Blocarea sau mascarea unor functii celulare
Aglutinare
Activarea fagocitozei (faza de opsonizare)
Activarea macrifagelor
Limfocitele autoreactive
Limfocite T - identificate pe model de encefalita
experimentala la soareci
Celule NK suprimate dipare rolul lor de down-reglare a
raspunsului imun
BOLI AUTOIMUNE (BA) -
GENERALITATI
Definitie afectiune determinata de inflamatia si distructia
tesuturilor propriului organism printr-o reactie autoimuna.
Cauza nu se cunoaste de ce organismul isi pierde
capacitatea de a distinge intre self si nonself.
Caracteristici:
- afecteaza mai multe tipuri de organe dar si sistemele
functionale ale acestora,
- aparitia de autoanticorpi (auto Ac) = Ac impotriva Ag
proprii de tip IgG sau IgM,
- raspunsul imun este de 2 tipuri:
organ specific BA de organ (diabet),
fara specificitate de organ BA sistemica
(sclerodermia).
BOLI AUTOIMUNE FRECVENTE
Artrita reumatoida si artrita juvenila afecteaza articulatiile;
Lupusul eritematos sistemic afecteaza pielea, rinichii,
articulatiile, creierul, eritrocitele;
Sclerodermia afecteaza pielea, intestinul, rareori
plamanii;
Scleroza multipla afecteaza sistemul nervos;
Sindromul Goodpasture afecteaza plamanii, rinichii;
Granulomatoza Wegner afecteaza vasele de sange,
sinusurile, plamanii, rinichii;
Polimialgia reumatica afecteaza grupele mari de muschi;
Sindromul Guillain-Barre afecteaza sistemul nervos.
TESTE UTILIZATE IN
DIAGNOSTICAREA BA
Teste de sange;
Teste specifice pentru determinarea anticorpilor;
Teste ale functiei tiroidiene (daca se suspicioneaza
hipertiroidism sau hipotiroidism);
Testarea factorului reumatoid in poliartrita reumatoida;
Testarea anticorpilor de acetilcolina pentru diagnosticarea
miasteniei gravis.
13
BOLI AUTOIMUNE
Factori predispozanti
1. Factori genetici: ex: HLA-B27 in Spondilita anchilozanta
Boala autoimuna Gena HLA Risc
Spondilita anchilozanta B27 87.4%
Syndrome Reiter B27 37%
Sd. Goodpasture DR2 15.9%
Lupusul eritematos sistemic DR3 15%
Diabetul zaharat DR3/DR4 25%
Sclerodermia DR2 5%
Boala Graves DR3 3.7%
Tiroidita Hashimoto DR3 3.2%
Myastenia gravis DR3 2.5%
Artrita reumatoida DR4 4%
Psoriazis DR4 14%
BOLI AUTOIMUNE
Factori predispozanti
2. Varsta:
- in general mai frecvente la persoanele in varsta
- colagenozele se intalnesc mai frecvent la tineri
3. Sex: predominant feminin.
4. Infectiile:
- cu virusuri - Epstein-Barr, Cocksakie,
- cu bacterii - mycoplasma, Klebsiella, Borrelia.
5. Medicamentele:
- procainamide,
- hidralazine (fenomenul lupus-like).
ARTRITA REUMATOIDA - Cauze
Nu sunt cunoscute in totalitate.
Ipoteza 1 - anomalie genetica (mostenita de la parinti)
care creste probabilitatea de a dezvolta afectiunea
sistemul imunitar al bolnavului ataca tesuturile din
articulatii.
Ipoteza 2 - implicarea de bacterii, virusuri, substante
straine in activarea patologica a sistemului imunitar
producerea unei inflamatii cronice a sinovialei, distrugerea
cartilajului articular si slabirea ligamentelor si tendoanelor
ce sustin articulatia. Rezultatul final = deformarea
articulara.
16
ARTRITA REUMATOIDA
Factori de risc
Singurul factor de risc cunoscut = factorul genetic,
Alti factori banuiti a avea o influenta in dezvoltarea bolii:
- sexul feminin (femeile sunt afectate de 2 ori mai
frecvent ca barbatii),
- varsta cuprinsa intre 40 si 60 de ani (debutul bolii
poate fi la orice varsta, dar cel mai frecvent apare in
intervalul descris mai sus).
ARTRITA REUMATOIDA -
Simptome
Durerea articulara - simptom precoce (necaracteristic).
Scadere in greutate.
Subfebrilitate - temperaturi cuprinse intre 37 si 37,9 C.
Simptomatologia articulara din artrita reumatoida consta in:
- articulatii dureroase, umflate, sensibile;
- afectare simetrica a articulatiilor - maini, coate, picioare,
genunchi, gat;
- redoare articulara matinala (nu poate misca articulatia);
- aparitia nodulilor:
de diferite dimensiuni (bob de mazare - minge de
tenis);
apar la aproape 1/3 din bolnavi in regiunile
periarticulare, supuse presiunii (ex: coate, genunchi,
coloana vertebrala, picioare).
ARTRITA REUMATOIDA - Evolutie
Evolutia nefavorabila a bolii poate fi prezisa in urma
existentei urmatorilor factori:
- depistarea in sange a factorului reumatoid (anticorp
implicat in declansarea si persistenta bolii);
- boala nu raspunde la tratament;
- nodulii articulari se dezvolta repede;
- radiografia articulara releva distructie articulara
precoce fata de debutul bolii.
ARTRITA REUMATOIDA -
Tratament
Scopul tratamentului initial este reprezentat de urmatoarele:
- ameliorarea durerilor articulare;
- reducerea proceselor inflamatorii articulare (artritelor);
- imbunatatirea functiei articulare;
- prevenirea/incetinirea instalarii distructiilor si
deformarilor articulare;
- prevenirea instalarii handicapului permanent;
- imbunatatirea calitatii vietii.
Tratamentul:
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- antialgicele;
- corticosteroizi;
- fizioterapie, exercitii fizice.
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC
Boala autoimuna afectand mai multe organe, in special
articulatiile si rinichii unde vasele sanguine mici sunt
distruse.
Cauza = necunoscuta.
Prevalenta - afecteaza in special, femeile intre 20 si 40 de
ani, dar 12 % din pacienti au 50 de ani sau chiar mai mult.
Simptome:
- perioadele de acalmie se intretaie cu perioadele de
acutizare,
- febra, fatigabilitate, inflamatia pleoapelor si gleznelor,
- pot apare: inflamatia pleurei, pericardului si a durei
mater.
Nu se vindeca dar se amelioreaza cu tratament.
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC
Diagnostic de laborator:
- anemie hemolitic, leucopenia cu limfopenie,
trombocitopenie,
- anticorpi antinucleari - AAN (cel mai util test), anti-ADN,
- C3, C4 sczute,
- investigaii multisistemice obligatorii: CPK, creatinina,
transaminaze, etc.
Diagnosticul clinic se pune pe baza unor criterii:
- artrita migratorie asimetrica,
- adenopatii, splenomegalie,
- sensibilitatea la soare,
- inflamatia pleurala sau pericardica,
- demonstrarea clinica a afectarii renale (aproape toti
pacientii au biopsii renale anormale).
SCLEROZA MULTIPLA -
Generalitati
Definitie: scleroza multipla (SM) este o dezordine
neuroimuna, care implica SNC, afectand creierul si
maduva spinarii.
Cauza - ramane inca neclara.
Caracteristici:
- mare heterogenicitate, in ceea ce priveste:
evolutia clinica,
imaginile neuroradiologice ale leziunilor,
implicarea genelor susceptibile,
raspunsul la terapie.
- SM suma de sindroame heterogene, nu o boala
unica care implica mecanisme patogenice diferite.
SCLEROZA MULTIPLA
Caracteristici:
- penetrarea de catre celulele sistemului imun in
compartimentul SNC inflamatia locala si
raspunsul imun urmate de demielinizare si
afectarea transmisiei axonale.
- prezinta un spectru larg al gradului de afectare, de la
procesul patologic asimptomatic, pana la boala
simptomatica cu severe dizabilitati.
- SM afecteaza in special adultii tineri.
SCLEROZA MULTIPLA -
Etiopatogenie
1. FACTORII GENETICI
Singura asociere intre factorii genetici si susceptibilitatea
la SM, este dovedita la nivelul haplotipului HLA DR2
pentru alelele DR B*1501, DR B1*0101 si DQ B1*0602,
DQ A1*0102 din genele CMH situate pe cromozomul 6.
Aceasta asociere a fost demonstrata atat prin linkaj, cat si
prin asociere in studii familiale.
Se pare ca genele MHC HLA DR B1*1501 si/sau HLA DR
B1*0602:
- pot codifica moleculele HLA clasa II cu predilectie
pentru legarea antigenelor peptidice ale mielinei,
- stimuleaza celulele T encefalitogene.
SCLEROZA MULTIPLA -
Etiopatogenie
2. FACTORII DEMOGRAFICI
Sexul - 75% din bolnavi sunt femei, sugerand influente
hormonale. Explicatie: sarcina reduce rata acutizarilor in
ultimul trimestru cu 70%, fata de valorile obisnuite.
Varsta de debut - SM afecteaza tinerii, intre 15 si 35 ani
(maximum fiind de 50 de ani).
Rasa:
- SM afecteaza in special albii (mai mult de 90%),
- La asiatici, africani si nativii americani, SM este
neobisnuita,
- SM ramane extrem de rara in anumite populatii izolate,
din Canada si laponii din Finlanda.
SCLEROZA MULTIPLA -
Etiopatogenie
3. FRECVENTA
Difera in functie de localizarea geografica.
Exista:
- zone cu risc crescut (>30 bolnavi la 100 000 de
locuitori),
- zone cu risc mediu (5-30 de cazuri la 100 000 de
locuitori),
- zone cu risc scazut (mai putin de 5 cazuri la 100 000 de
locuitori) in jurul Ecuatorului, inregistrandu-se cresteri
ale riscului odata cu cresterea latitudinii.
In lume, sunt in jur de 1 milion de bolnavi, inregistrandu-se
o crestere a numarului lor independenta de imbunatatirea
cunoasterii si diagnosticarii bolii.
SCLEROZA MULTIPLA -
Mecanisme imune
Exista 4 mecanisme dominante in geneza si evolutia SM:
- inflamatie,
- demielinizarea reversibila,
- demielinizarea ireversibila,
- pierderea axonala.
Exista 4 tipuri diferite de SM:
- I si II
demielinizare perivenulara
infiltrare de celule T si de macrofage
conservarea oligodendrocitelor.
- III si IV
demielinizare, necentrata de vene
infiltrare celulara
moartea oligodendrocitelor.
SCLEROZA MULTIPLA -
Mecanisme imune
Evenimentele imunologice prezinta 2 etape:
- etapa atacului imun = faza inflamatorie,
- etapa neurodegenerarii = faza de demielinizare.
SM - initiata de limfocitele T specifice care:
1. sunt activate de antigene specifice, superantigene
sau prin reactia incrucisata cu antigene
microbiene sau virale,
2. invadeaza SNC prin strapungerea barierei
hematoencefalice, initiind astfel boala.
Caracteristic SM: fiecare pacient prezinta numai un tip de
leziuni din cele 4 descrise.
SCLEROZA MULTIPLA - Simptome
Simptome musculare sau motorii:
- slabiciune,
- tararea piciorului,
- rigiditate,
- tendinta de a scapa lucrurile din mana,
- senzatia de ingreunare, neindemanare sau stangacie sau
lipsa coordonarii miscarilor (ataxie).
Simptome vizuale:
- vederea incetosata, intunecata, cu pete sau neclara,
- durere la nivelul globilor oculari (mai ales la miscarea lor)
- vedere dubla,
- orbire.
SCLEROZA MULTIPLA - Simptome
Nevrita optica:
- = pierderea brusca a vederii si dureri oculare;
- este o manifestare destul de comuna la debutul bolii,
apare la 23% din persoanele cu scleroza multipla.
Simptome senzoriale:
- furnicaturi,
- senzatia de intepaturi de ac,
- amorteli,
- senzatii electrice care se deplaseaza de-a lungul
spatelui si in jos, in picioare.
SCLERODERMIA
Definitie - boala autoimuna a tesutului vasculo-conjunctiv,
multisistemica, caracterizata prin fibroza excesiva a pielii,
a vaselor sanguine si organelor viscerale incluzind tractul
gastrointestinal, inima, plaminii si rinichii.
Scleroderma - din cuvintele grecesti;
- sclero = dura
- derma = piele.
Cauza - necunoscuta.
Prevalenta - femeile sunt de trei ori mai frecvent afectate
decat barbatii.
SCLERODERMIA
Factori favorizanti
Activarea anormala a sistemului imun - propriul
organism lupta impotriva lui insusi.
Genetici: desi activarea anumitor gene creste riscul unor
persoane de a face boala, aceasta nu se transmite de la
parinti la copii.
De mediu: expunerea la anumiti factori din mediu poate
declansa boala: infectiile virale, unele materiale si
adezivi, solventii organici.
Hormonii: deoarece mai multe femei decit barbati
dezvolta boala, se crede ca o caracteristica strict
feminina, cum ar fi estrogenul, joaca un rol important.
SCLERODERMIA
Patogenie si Forme
Acumularea in exces a colagenului si a altor proteine ale
matricei extracelulare in tegument si in alte organe.
Dezvoltarea bolii implica activarea fribroblastilor, alterari
vasculare si mecanisme imunologice anormale.
Precoce in evolutia bolii - alterarea vasculara care implica
arterele mici, arteriolele si capilarele din tegument, tractul
gastrointestinal, plamanii, inima si rinichi.
Mai tarziu apare fibroza.
Forme:
- forma localizata,
- forma generalizata.
SCLERODERMIA - Simptome
Tegumentare
- fenomenul Raynaud (vasoconstrictie episodica a
arterelor mici si a arteriolelor de la nivelul degetelor de
la maini si picioare) si degetele tumefiate.
- afectarea fetei - pierderea pliurilor tegumentare si a
expresiei fetei precum si micsorarea orificiului bucal
determinand dificultati in alimentatie, nasul capata un
aspect ascutit, apar riduri in jurul gurii, capatind
aspectul de icoana bizantina.
Musculoscheletale - dureri, edeme si redoare la nivelul
degetelor si genunchilor.
Gastrointestinale - afectare esofagiana.
Pulmonare - dispneea de efort, tuse seaca.
SCLERODERMIA
Tratament si Evolutie
Inca nu exista tratament care sa controleze sau sa
stopeze aceasta boala.
Se cauta ameliorarea simptomelor si limitarea distructiilor
tisulare.
Evolutie - variabila, pacientii cu forma localizata au un
prognostic bun, cu exceptia a 10-20% care dezvolta
hipertensiune arteriala pulmonara.
Decesul se poate produce cel mai adesea prin afectare
cardiaca, pulmonara sau renala.
Tiroidita autoimuna Hashimoto
Incidenta:
- femei (F/M = 5/1)
- 30-60 ani
Autoanticorpi:
- Antitireoglobulina
- Antiperoxidaza tiroidiana
La nivelul celulelor tiroidiene
- infiltrat difuz cu limfocite
- atrezia celulelor parenchimatoase
Functional: hipotiroidie
Boala Graves
Autoanticopri antireceptor TSH mecanism de
hipersensibilitate de tip II
Functional: hipertiroidism
Clinic:
- Gusa (hiperplazia difuza a glandei)
- Exoftalmie
- Mixedem pretibial
Miastenia gravis
Incidenta: 2-6 cazuri/1 milion
Auto-anticorpi antireceptor de
acetilcolina
Blocarea impulsului nervos in placa
motorie la nivel postsinaptic
Clinic: oboseala musculara foarte
severa, poate apare initial ocular si se
extinde pana cuprinde musculatura
respiratorie
Varianta terapeutica: extirpare timus
hipertrofiat