Imunologie curs 5

RĂSPUNSUL IMUN UMORAL

La baza RIU stă o cooperare celulară la care participă 4 categorii de celule:
1. APC – în cadrul aceluiaşi RIU vin mai multe tipuri de APC, nu doar unul singur.
2. Ly Th – primele care vin la contactul cu Ag
3. Ly Ts
4. Ly B

Figura 1

Cooperarea celulară este bidirecţională, cu 2 secvenţe:

a) Secvenţa efectorie (de activare) – cuprinde toate influxurile activatoare executate centrifug de
la APC la Ly B, la final realizându-se activarea completă a Ly B în plasmocite ce vor
elibera Ac. În această secvenţă participă 3 tipuri de celule: APC, Ly Th, Ly B
Sunt îndeplinite 3 funcţii mai importante:
1. Selecţia Ly Ag specifice – sunt îndepărtate Ly ce nu pot capta Ag.
2. Activarea şi proliferarea Ly selectate anterior
3. Producţia unei cantităţi adecvate de Ac în vederea neutralizării, îndepărtării şi
distrugerii Ag declanşator.
b) Secvenţa de autocontrol (inhibitorie): limitează intensitatea RIU-ului la un minimum necesar
unei apărări imune eficiente.

Mecanismul de realizare a retrocontrolului, cel mai important este: activarea Ly Ts ⇒

eliberatoare de factori T supresori ce inhibă în ordine: Ly B, Ly Th, APC.
Mecanismul inhibitor este protector şi prin el se evită 2 efecte defavorabile ce ar putea veni din
orice RIU:
1) proliferarea excesivă a clonelor Ly T, Ly B stimulate de Ag
2) producţia unei cantităţi prea mari de Ac
În mod normal, între cele 2 secvenţe de activare şi inhibitorie, se menţine un echilibru ce
asigură homeostazia imună umorală.

1
Imunologie curs 5

Secvenţa de activare

Modele de cooperare celulară

I. Cooperarea celulară în serie (modelul clasic)
Se realizează între APC, Ly Th şi Ly B. Ag complet (cu o parte carrier şi o parte haptenică) e
prelucrat de APC şi prezentat pe MHC II către Ly Th (cu partea haptenică către Ly Th). Din acest
moment între APC şi Th începe o cooperare cognitivă: prin contact direct (RR); cooperarea e
condiţionată de captarea şi recunoaşterea Ag.
Cooperarea noncognitivă se realizează prin IL 1 ce activează suplimentar V (mereu aceeaşi IL 1,
indiferent ce Ag a fost prezentat şi cunoscut).
La finele dublei cooperări se află activarea Ly Th ce stimulează Ly B prin partea sa haptenică ⇒
cooperare cognitivă, la care vine şi cooperarea noncognitivă (realizată prin IL 2 şi IL 4).

Figura 2

II. Cooperarea celulară în paralel (model clasic)

Figura 3
Antigenul este preluat de APC şi expus în paralel pe moleculele MHC II (în special) spre ambele
limfocite (Th şi B) : Th este activat de Ag prin partea „c”, B activat de Ag prin partea „h”. Are loc o
cooperare cognitivă completată de o cooperare noncognitivă realizată prin IL1 (produsă de APC) astfel
fiind simultan activate Ly Th şi Ly B. Aceste cooperări cognitivă şi noncognitivă sunt realizate prin
IL 1, IL4 rezultând producerea de anticorpi.
Cele două modele de cooperare sunt pentru cooperarea „in vitro” . Ele sunt nişte modele de
cooperare într-o singură etapă, fapt ce nu poate avea loc „in vivo". „In vivo” aceste modele nu pot avea
loc pentru că cele 3 tipuri de celule sunt distribuite diferit în organism, cooperarea dintre ele nu poate

2
 Imunologie curs 5
avea loc per primo, ea are loc numai ca urmare a migrării acestor celule. În final cooperarea dintre ele
se realizează prin etape succesive.

III. Cooperarea prin etape succesive

1. Ag T dependent e preluat de către APC (la poarta de intrare a Ag în organism – la nivel tisular).
APC migrează şi transportă Ag captat intratisular, în ariile T dependente ale organelor limfoide.
Aceste APC sunt non B: monocitele şi principalele celule dendritice (Langerhans şi interstiţiale).
APC expun Ag către Ly Th pe moleculele MHC II, cu partea carrier a Ag şi începe o cooperare
cognitivă între APC şi Ly Th , la care se adaugă o cooperare noncognitivă realizată prin IL 1 şi
anume activarea Ly Th ce se transformă în limfoblaşti Th. Pe măsura transformării celulelor Th
ele migrează de la contactul cu Ag în ganglioni sau în splină.
2. Ag declanşator aflat în stare liberă difuz în tot organismul şi ajunge în ariile burso-dependente ale
organelor limfoide, unde sunt captate şi concentrate pe loc ca urmare a funcţiei de filtru a
celulelor foliculare dendritici (CDF). Aceste Ag pot fi ulterior de Ly B care prin activare devin
limfoblaşti B ce părăsesc contactul Ag şi migrează, ajungând în contact cu limfoblaştii T h. Cele
două categorii de limfoblaşti cooperează:
 Cognitiv – limfoblaştii prezintă Ag pentru că exprimă cantitate crescută de MHC II
 limfoblastul Th recunoaşte Ag prin partea de carrier
 activarea completă a limfoblaştior Th ce produc cantităţi mari de IL 1 şi IL 4
 Noncognitiv prin IL1 şi IL 4 se activează limfoblaştii B ce devin în final plasmocite ce
lansează în circulaţia Ac Ag-specifici(recunosc Ag după partea sa haptenică).

Dintre toate Ly ce participă, primele care vin la contactul cu Ag sunt Ly Th (celule intens
recirculante) . La cooperare participă toate cele 3 tipuri de APC profesionale, primele fiind monocitele
şi celulele dendritice (pentru că sunt deja prezente la poarta de intrare a Ag în organism ) mai târziu
participă şi limfocitele B activate la stadiul de limfoblaşti B (APC neoformate).
Ly B îndeplinesc funcţii foarte complexe:
1. recunosc şi captează Ag declanşator
2. prezintă Ag către Ly Th
3. sunt responsabile de producerea de Ac specifici.

Etape de cooperare
A. Cooperarea APC- Ly Th
Cooperarea limfoblaşti B – limfoblaşti Th

A. Cooperarea dintre APC şi Ly Th

Are loc în ariile Timo-dependente ale organelor limfoide: zone pals externe din splină şi
paracorticala ganglionilor.
Etape:
1. Cooperarea cognitivă dintre cele două celule:
a) Legăturile Ag-nespecifice se realizează prin cuplurile de adeziune intercelulară:
 Linia 1: CD2 (Th) şi LFA 3 (APC) (cei doi receptori au o foarte mare afinitate
unul pentru celălalt). Legăturile sunt stabile fiind foarte numeroase (sute de mii
de cupluri în câteva secunde)
 Linia 2: LFA 1 (Th) şi ICAM (APC) – aceste legături apar mai târziu şi sunt
instabile un anumit timp pentru că cei doi receptori au afinitate mică. Acestea
sunt contactele Ag-nespecifice ce permit stabilirea unor contacte Ag-specifice.
b) Legăturile Ag-specifice între MHC II ce prezintă epitopi şi TCR, când vin faţă în faţă,
se stabilesc legături Ag-specifice ⇒ se activează Ly Th pe calea TCR având ca efect
intensificarea fosforilărilor. Substratul fosforilărilor este lanţul β al lui LFA1 ,
rezultând modificări an lanţului β ce cresc mult afinitatea lui LFA1 pentru ICAM,
legăturile LFA1 – ICAM devin foarte stabile şi se intensifică şi recunoaşterea Ag.

3
Imunologie curs 5
2. Cooperarea noncognitivă. Simpla recunoaştere a complexului MHC II – epitop prin TCR nu
este suficientă pentru activarea Ly Th la un nivel corespunzător pragului declanşării unui
RIU eficient. Acest prag e atins şi depăşit printr-un co-stimulator (IL 1 ) asupra lui Ly Th.
Interleukina 1
IL 1 este o glicoproteină cu masa de 17 kd, ca surse de IL1 sunt monocitele (produc cea mai mare
cantitate de IL1 ), celulele dendritice, Ly B , ultimele două fiind APC profesionale.
Clasificarea IL 1:
 IL 1 β - nu are funcţie imunologică, este o formă inflamatorie
 IL 1 α - singura implicată în RIU, este produsă de monocite, dar nu e niciodată exocitată şi e
expusă pe membrana APC (spre deosebire de IL 1 β ) de aceea se mai numeşte şi IL 1
membranară (e expusă în spaţiul dintre monocit şi Ly Th strict ⇒ activarea Ly Th e strict
direcţionată şi se evită stimularea întâmplătoare a altor Ly Th.
Este receptată de un receptor de pe Ly Th IL1 R ce declanşează stimuli activatori şi rezultă 2 efecte
majore: la nivelul nucleului activează metabolic Ly Th datorită activării genelor pentru IL 2 şi genelor
pentru receptorul IL 2 (CD 25) receptorul fiind expus pe membrana Ly Th, activare autocrină prin
propria IL 2.
Ly Th încep să se maturizeze funcţional şi să se diferenţieze în subclase de Ly Th.

Subclasele de Ly Th
Nu sunt celule preformate, ci apar în timp în cadrul cooperării celulare (se formează „in situ”).
Morfologic şi fenotipic sunt identice (toate exprimă pe suprafaţa lor receptorii CD4 şi CD8). În funcţie
de setul de IL produse se împart în mai multe categorii (ce apar doar în cadrul cooperării celulare).
1. Ly Th Primitive (Ly Thp) sau producătoare de IL 2
 Sunt Ly Th imature (se află la primul contact cu antigenul) şi deţin în genom toate
genele pentru IL ; cu excepţia genelor pentru IL 2 toate celelalte sunt inhibate.
 Ca urmare a unei scurte activări antigenice ele se activează la Ly Th0
2. Ly Th0 ”zero” ce devin producătoare de toate clasele de IL în cantităţi mici, insuficiente şi
deci IL produse nu folosesc la nimic de unde numele de „zero”
3. etapă a cooperării celulare duce la Ly Th1, implicate în amplificarea RIC pentru că produc IL
2 în cantitate mare, IL 3, mult IFN χ , mult TNF β
4. dacă sunt prezente Ly B atunci Ly Th 0 se transformă în Ly Th 2, care sunt celule ce amplifică
RIU prin producerea de IL 4, IL 5, IL 6 şi IL 10.
Ly Th0 se transformă în Ly Th 1 sau Ly Th 2 şi datorită mecanismului de excludere reciprocă, prin
IL produse: Ly Th 1 inhibă diferenţierea în Ly Th 2 prin IFN χ cu efect distructiv pentru Ly Th 2; Ly
Th 2 inhibă diferenţierea în 1 prin IL 10 care declanşează apoptoza Ly Th 1.
Deci răspunsurile „in vivo” sunt clare , ori umoral ori celular.
IL 2
Sursa este în celulele Ly Th p, Ly Th 0 şi Ly Th 1. Aceste celule trebuie să fie complet activate
cognitiv (stimulare Ag) şi necognitiv(prin IL 1 şi IL 6)
Acţiunile sunt autocrine între IL 2 şi TRp şi paracrine. Activează alte celule decât cele producătoare
Ly Tc, Ly B, NK, trombocite, monocite.
Rezultatul este stimularea de către IL 2 a receptorilor pentru IL2 adică, CD25.
CD25 se prezintă sub forma de heterotrimer: 3 lanţuri α , β , transmembranare, cu capetele NH2
terminale ce sunt externe, se asociază între ele şi formează situsul receptor pentru IL 2, declanşând
stimuli activatori transmişi în profunzime de lanţul χ (transmembranar cu segmentul intracelular
foarte profund).
Lanţul χ se află în contact cu un tip de PTK(fosfo-tiro-kinază) particulară activată prin activarea
PLC ⇒ declanşarea cascadei fosfatidil-inozitolilor. Acest mecanism activator seamănă cu cel de pe
calea TCR (TCR-like) .
IL2 poate activa diverse tipuri de RI, depinzând de sursa ei:

4
 Imunologie curs 5
 dacă IL 2 e produsă de Ly Th 1, rezultă un RIC
 dacă este produsă de Ly Th p, Ly Th 0, atunci IL 2 declanşează RIU primare, ce apar la primul
contact cu Ag
IL 4
Surse : Ly Th 0, Ly Th 2
Funcţii: activează RIU secundar (apar la al doilea contact cu Ag, şi la următoarele), prin:
 Stimularea producţiei şi a maturaţiei intramedulare a Ly B
 IL 4 stimulează funcţia de APC a Ly B pentru că IŞL 4 creşte foarte mult expresia de MHC II
pe membrana limfoblaştilor B
 IL 4 stimulează producţia de Ig G , inhibând producţia de Ig M(pentru că IL4 stimulează în
genomul Ly B mecanismul de „switch”, sau comutare izotipică)
IL 5
Surse : Ly Th 0, Ly Th 2
Stimulează RIU desfăşurat în mucoase pentru că are 2 proprietăţi fundamentale:
 stimulează producţia şi maturarea de Ly B
 favorizează net producţia Ac de tip Ig A, inhibând în paralel producţia de IG M (prin acelaşi
mecanism de „switch”)
IL 6
Funcţionează în cadrul unei cascade de IL. Surse: Ly Th 0, Ly Th 2
Funcţii: activează RIC şi RIC pentru că determină creşterea producţiei de către Ly Th a receptorilor
pentru IL 2 şi a IL 2, are efecte protectoare prin activarea sintezei proteinelor de fază acută elaborate
de ficat (limitează apariţia unor leziuni tisulare ca urmare a declanşării proceselor inflamatorii sau
imune).

B. Cooperarea dintre limfoblaştii Th şi cei B

Are loc la nivelul zonei pals externe (splină) şi paracorticala ganglionilor cel mai frecvent.
Contactele stabilite între cele 2 celule sunt de 2 feluri:
1. Contacte Ag-specifice
 Limfoblastul B e pe post de APC; produce multe molecule MHC II, prezintă Ag captat
limfoblastului Th prin partea carrier (TCR).
 Limfoblastul Th recunoaşte Ag prin TCR
 Limfoblastul B exprimă CD40 (heterodimer), receptor ce angajează legături cu un
contraligand CD40L de pe limfoblastul Th, un inceput de cooperare bidirecţională.
 Semnale transmise pe calea TCR: ajung în genom şi sunt activate genele pentru IL, sunt
lansate mai multe IL în spaţiul dintre cei 2 limfoblaşti (cooperare noncognitivă)
 Semnalele activatoare pe calea CD40 se transmit în genom şi se activează genele pentru
receptorii pentru IL, receptori expuşi pe membrana limfoblaştilor B (cooperare
cognitivă).
 Limfoblaştii B se transformă datorită IL în plasmocite şi produc Ac în funcţie de tipul
de IL ce a stimulat limfoblastul:
 produc Ig M dacă au fost stimulate de IL 2 (limfoblastul Th a fost limfoblast Th
p sau 0)
 produc Ig G dacă stimulul s-a produs prin IL 4 (Ly Th2)
 produc Ig A prin stimulare cu IL 5 (Ly Th2)