Toata lumea va folosi cate o culoare proprie pentru a raspunde la intrebari (pentru a evita

confuziile si pentru a sti cine a raspuns la ce intrebare, astfel incat in cazul in care avem nevoie de
completari sau explicatii suplimentare sa putem intreba direct persoana respectiva). Spor la
raspuns !

Alexa (N) - maro

Ioana - rosu
Alexandra (V) - portocaliu
Andreea - galben
Adelina - verde
Eliza - bleu
Andrei - albastru deschis
Cristina - albastru inchis
Bogdan - mov
Thomas - roz

CURS 1
1. Ce este imunologia?

Ramura a stiintei biomedicale care se ocupa cu studierea raspunsului organismului la antigene,

recunoasterea self si nonself, precum si toate aspectele fenomenelor imunitare de natura
biologica (in vivo), serologica (in vitro) si fizico- chimice. Imunologia inseamna studierea
structurii si functiei sistemului imunitar (imunologie fundamentala); imunizare, transplant de
organe si celule, transfuzii si imunopatologie (imunologie clinica); testarea in laborator a
imunitatii celulare si umorale (imunologie de laborator) si utilizarea de reactii antigen-anticorp in
alte teste de laborator (serologie si imunochimie)

2-3.Ce este si din ce este compus sistemul imun innascut+ adaptativ?

Sistemul imun innascut si cel de adaptare ne protejeaza de agenți potențial infecțiosi (virusuri,
bacterii, etc.), care au obținut acces la corpul nostru prin piele sau mucoase. Astfel de sisteme
au evoluat pentru a ne proteja nu numai de agentii intracelulari (virusuri, unii paraziti mai mici,
unele bacterii) și extracelulari (cele mai multe bacterii, paraziti mari); agenți patogeni și alergeni
(păr de animale, polen, produse chimice), dar si de noi înșine, în ceea ce priveste potentialul de
crestere necontrolat al unor malignitati si boli autoimune.
Componente:
• Sistem imun innascut
a) Celular: Neutrofile Eozinofile Macrofage NK Celule dendritice
b) Umoral: complementul

1
• Sistemul imun adaptativ
a) Celular: Limfocite T Limfocite B
b) Umoral: imunoglobuline
(+vezi sub 4+5)

4-6 +10. Ce inseamna imunitatea innascuta+adaptativa? Care este diferenta intre ele?

Imunitatea innascuta este un răspuns celular și umoral nespectific care actioneaza ca o prima
linie de apărare împotriva agenților patogeni. Patogenii extracelulari sunt luati imediat și
degradati de catre neutrofile și fagocitele mononucleare. Paraziți mari sunt omorati de eozinofile.
Limfocitele natural killer (NK) ucid unele tumori și celule infectate viral. Mediatorii solubili
preexistenti ai imunității înnăscute sunt anticorpi naturali și componente ale complementului,
care se pot atasa, de asemenea, pe membranele celulare ale multor agenți patogeni.

7. Exista o colaborare intre cele 2 tipuri de raspuns imun?

2
8. Care din celulele T joaca un rol central in raspunsul imun adaptativ?

Celulele T sunt esențiale pentru un răspuns imun adaptativ. Celulele T helper (Th), nu ofera
ajutor numai celulelor B pentru a deveni celule plasmatice, ci ele pot ajuta, de asemenea, la
dezvoltarea celulelor citotoxice T la fel ca in cresterea activitatii macrofagelor. Cu toate acestea,
spre deosebire de celulele B, receptorii de pe suprafața celulelor T pot doar recunoaste epitopii

3
antigenici prelucrati care le sunt prezentati ca MHC de suprafață. Capacitatea celulelor T de a
vedea antigenul strain cuplat numai cu MHC se numeste restrictie MHC si este o masura de
siguranta critica pentru sistemul imunitar adaptativ pentru a elimina numai agentii patogeni, si nu
celulele normale.
Ar trebui să se înțeleagă faptul că, în multe cazuri, un răspuns umoral normal nu va continua
dacă nu este acompaniat de un raspuns al celulelor Th; aceasta se datorează faptului că
celulele Th secreta variate citokine care sunt necesare pentru maturarea completa a celulelor B
și schimbarea clasei de anticorpi.

9. Ce puteti spune despre memoria imunologica?

Celulele T si B se dezvolta cu receptorii lor adecvati pentru epitopul unui antigen și fără a vedea
acest antigen înainte, odată confruntate cu acest antigen vor genera un raspuns imun complet,
si ulterior își vor aminti de aceasta primă întâlnire.
• Prin urmare, atunci când aceste celule T si B cu memorie reintalnesc același antigen,
răspunsul lor este mult mai rapid și mai puternic.

11. Ce este selectia clonala?

Când antigenul se leagă la oricare imunoglobulină de suprafață de pe celulele B sau receptorul

său specific de pe celulele T, acestor celule le este indusa o proliferare rapida. Prin urmare,
antigenul selecteaza si clona specifica generata se leagă și răspunde fata de el.
• Acest proces se numeste selectie clonala si este o parte extrem de importanta in raspunsul
imun adaptativ.

12. Ce este restrictia MHC?

Spre deosebire de celulele B, receptorii de pe suprafața celulelor T pot doar recunoaste epitopii
antigenici prelucrati care le sunt prezentati ca MHC de suprafață. Capacitatea celulelor T de a
vedea antigenul strain cuplat numai cu MHC se numeste restrictie MHC si este o masura de
siguranta critica pentru sistemul imunitar adaptativ pentru a elimina numai agentii patogeni, si nu
celulele normale.

13. Ce imunoglobulina reprezinta produsul principal al sistemului imunitar asociat

mucoaselor (MALT)?
IgA seric

14. Cat la % reprezinta IgA seric din toate Ig din ser?

11%

CURS 2

4
15. Care sunt functiile principale ale maduvei osoase?
• Maduva osoasa reprezinta aproape 5% din greutatea totala a corpului si este responsabila de
procesul de formare al sangelui la adulti (hematopoieza)
• De asemenea, ofera un micromediu necesar pentru maturarea limfocitelor B si formarea de
celule pre-T (limfopoieza)

16. Care sunt caracteristicile celulelor stem?

• Toate aceste celule provin din celule stem hematopoietice pluripotente nediferentiate (PHSC),
care pot fi gasite in embrionul de mamifer, in ficat si apoi in splina.

• Celulele stem (SC) sunt pluripotente CD34+ si reprezinta mai putin de 0,1% din toate celulele
din maduva adulta. Celulele stem au limitat capacitatea proliferativa si prezinta potential de
diferentiere in toate celulele mieloide (eritrocite, granulocite, monocite si trombocite) sau
tesutului limfatic (celulele T si B). Cand celulele stem se divid, cele doua celule fiice (DCS) pot
continua sa fie ca celuelele stem sau sa aleaga oricare alta cale de diferentiere.

• Daca o celula fiica (DC) se desfasoara in calea diferentierii, aceasta devine o colonie
multipotenta de unitati - splina(CFU- S) sau colonii formatoare de unitati –limfoid (CFU-Ly)
celule precursoare si apoi o celula de maturizare precursoare unipotenta de maturizare
progresiva pentru oricare din celulele mature din sangele periferic. Celula precursor pierde
treptat capacitatea de auto-reinnoire si apoi de a se divide aproape ca un fenotip matur.

• Celulele stem nu depind numai de un micromediu specific pentru maturarea lor, ele depind si
de numerosi factori de crestere glicoproteici care actioneaza in diferite stadii pentru a controla
tipul de celule, precum si viteza de formare acelulelor. Unii dintre acesti factori de crestere cum
ar fi factorul de celule stem (SCF) si interleukina (IL)-7 sunt secretate de celulele stromale, dar
cele mai multe sunt produse in alta parte si transportate la nivelul maduvei prin fluxul sangvin
(endocrin).

17. Etapele eritropoiezei

● Eritropoieza apare atunci cand o celula CFU-S da nastere la unitati de rupere a stantarii
eritrocitelor (BFU-E) si apoi la unitati formatoare de colonii eritrocitare (CFU-E) toate sub
influenta eritropoietinei (EPO) din cortexul renal ca si IL-3 si factorul de stimulare al
coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF).

● CFU-E formeaza precursori ai eritrocitelor, proeritroblast. In conditii normale, in fiecare zi

sunt produse 2,5x1011 eritrocite. Proeritroblast -> eritroblast bazofil -> eritroblast
policromatofilic -> eritroblast ortocromatofilic -> reticulocit -> eritrocit este succesiunea
evenimentelor din procesul de maturare. In timpul acestei secvente, nucleul este

5
 condensat si apoi se pierde iar celula ajunge la 6-7 microni.​ ​Aceste evenimente de
maturare au loc in jurul macrofagelor, care fagociteaza nucleele extrudate, asigurand si
unii factori de crestere.

18. Etapele granulocitopoiezei

Granulocitopoieza reprezinta producerea a trei tipuri de granulocite (neutrofile, eozinofile,

bazofile) de catre CFU-S. Celulele mature sunt denumite dupa colorarea granulelor lor specifice.
Toate provin de la UFC-S (splina) -> CFU-Eo, -BASO sau CFU-NM- + CFU-N -> mieloblaste ->
promielocite -> mielocite -> metamielocite -> celule mature.

19. Care sunt tipurile de granulocite din sangele periferic si prin ce se caracterizeaza
fiecare si care este rolul lor in apararea imuna - neutrofile, bazofile, eozinofile?

Eozinofilele ​necesita in procesul de maturare GM-CSF, IL-3 si IL-5. Ele reprezinta 2-4% din
celulele albe din sangele periferic. Granulele lor specifice contin o serie de factori, inclusiv
histaminaza, fosfataza acida si proteine majore de baza. Ele sunt importante in distrugerea
parazitilor, fagocitarea complexelor antigen- anticorp si combaterea nivelurilor histaminice in
timpul reactiilor alergice.

Bazofilele ​necesita in procesul lor de maturare GM-CSF, IL-3 si IL-4. Ele reprezinta <1% din
celulele albe din sangele periferic. Granulele lor specifice contin histamina, heparina si factori
chemotactici pentru eozinofile si neutrofile.
• Ele sunt asemanatoare cu celulele mastocitare care participa la reactiile de hipersensibilizare
mediate de IgE.

In procesul de maturare,​ neutrofilele ​necesita GM-CSF, IL-3 si de factor stimulator de colonii

granulocitare (G- CSF). Spre deosebire de eozinofile si bazofile, CFU-S da nastere la o celula
CFU-NM, care, in functie de nivelul de granulocite si de factorul de stimulare al coloniilor de
macrofage din mediul inconjurator, se pot diferentia intr-o celula CFU-Neut sau CFU-M.
60%-70% din totalul celulelor albe sunt neutrofile.Granulele lor specifice contin fosfataza
alcalina, lizozim, lactoferina, fagocite si colagenaza de tip IV. Acestea sunt cele mai timpurii
celule fagocitare care apar intr-o infectie bacteriana si sunt un element constitutiv proeminent.

20. Care sunt etapele limfopoiezei?

● Limfopoieza reprezinta abilitatea CFU-Ly de a forma CFU-LyB sau CFU-LyT in maduva

osoasa.
● Celulele CFU-LyB se dezvolta in prezenta IL-7 si IL-3 in celulele B cu IgM din maduva
imunocompetentilor.

• Maturarea in continuare a acestor celule are loc in centre germinale de tesut limfoid secundar.
Celulele CFU-Ly T devin celule pre-T, care parasesc maduva osoasa si gasesc drumul spre

6
zona subcapsulara a cortexului timusului in cazul in care prolifereaza si se matureaza adanc in
cortexul timusului intr-una din celulele CD3+4+ sauCD3+8+.

• Astfel, maduva osoasa si timusul sunt considerate tesuturi limfoide primare, iar ganglionii
limfatici, splina, tesutul limfoid asociat intestinului si altele, sunt considerate tesuturi limfoide
secundare.

21. Care sunt tesuturile limfoide primare si care sunt tesuturile limfoide secundare?

Maduva osoasa si timusul sunt considerate tesuturi limfoide primare, iar ganglionii limfatici,
splina, tesutul limfoid asociat intestinului si altele, sunt considerate tesuturi limfoide secundare.

22. Ce sunt celulele dendritice si care este rolul lor?

● Celulele dendritice sunt celule din maduva osoasa derivate, specializate pentru
prezentarea de antigene fie CD4+ sau CD8+, celule T, in scopul de a initia un raspuns
imun primar.
● Aceste celule par a fi generate din celule CD34+ si necesita GM-CSF, TNF-α si posibil si
TGF-β pentru maturarea completa. Celulele dendritice se gasesc in toate tesuturile
limfoide unde au nume specifice. Datorita functiei lor sunt extrem de eficiente in
prezentarea antigenului, ajungand sa fie numite „adjuvantul naturii”.

23. Care este rolul timusului?

● Timusul este un organ limfoid primar necesar in generarea celulelor imunocompetente

CD3+4+ si CD3+8+ necesare in raspunsul imun adaptativ.
● Stroma timusului este compusa din celule epiteliale care provin din a treia punga
embrionara a emrionului. Parenchimul este alcatuit din timocite care sunt fie pozitive, fie
negative selectate pentru maturare (<1%) sau sterse prin apoptoza (>99%).

● Cea mai mare parte a eliminarii celulelor are loc in cortex, cu medulara care contine in
principal celule mature.
● Dupa SLG+ celule B, celule pre-T, monocite, celule NK si celule dendritice s-au dezvoltat
in maduva si CD3+4+ si CD3+8+. Celulele s-au maturizat in timus, parasesc aceste
organe limfoide primare si migreaza periferic in tesuturi limfoide secundare: ganglioni
limfatici splina si mucoasele asociate tesutului limfoid.

7
24. Care este rolul celulelor NK in apararea imuna?

Celulele Natural killer (NK) se dezvolta, de asemenea, in maduva si apoi se gasesc in sangele
periferic, sinusoide hepatice si sinusoidele splenice, dar nu in conductul limfatic toracic.

• Celulele NK apar devreme in infectii bacteriene, pot secreta interferon-y si pot ucide spontan
unele celule infectate viral si unele celule tumorale.
Ele raspund la IL-2 si se dezvolta independent de timus.

25. Ce reprezinta MALT?

Mucoasa epiteliala, lamina propria si submucoasa tracturilor gastrointestinal, respirator,
genito-urinar, contin celule solitare, agregate in noduli secundari care pot deveni incapsulati.
Toate acestea sunt numite generic tesut limfoid asociat mucoasei (MALT).
• In timp ce partea cea mai mare de tesut limfoid difuzat si agregat (MALT) este responsabila de
producerea de IgA, cele mai multe limfocite intraepiteliale (IEL) sunt celule T CD8+ αβ(60%) sau
γδ (40%). Se pare ca celulele γδ pot reactiona la hsp65 bacterian. Captuseala epiteliala pe
placile Peyer (PP) contine antigen specializat in transportul celulelor M, care transporta antigen
luminal sub antigenul limfocitelor reactive.
• De asemenea, trebuie realizat ca, multe din celulele activate in MALT raman sau se intorc in
MALT. Astfel, celulele stimulate in PP sau amigdale intra in ganglionii limfatici mezenterici sau
cervicali pentru maturare pe mai departe.

26. Enumerati cateva tesuturi limfoide de tip MALT.

● Descrieti pe scurt structura nodulului limfatic.

8
● LN au doua tiraje, limfa si sange, care permit patrunderea in stroma a colagenului de
dimensiuni mare tipul III si tipul I. Colagenul de tip III este aranjat astfel incat sa formeze
sinusuri limfatice ce sustin un parenchim format din celule imunocompetente T si B,
precum si macrofage si alte celule prezentatoare de antigen. Aceste celule sunt
localizate in:

● • CORTEXUL SUPERFICIAL: ​contine foliculi primari si secundari cu centri germinativi

ce contin zone luminoase si zone intunecate;

● • CORTEXUL DE PROFUNZIME: ​contine venule postcapilare endoteliale;

● • MEDULARA: ​cu cordoane medulare.

● • Limfa intra intr-un LN la suprafata sa si numeroase orificii aferente ale capsulei de

colagen de tip I si se goleste in sinusul subcapsular. Apoi patrunde prin cortex in
sinusurile medulare de unde paraseste hilul prin limfaticele aferente.
● • Artera hilului dreneaza spre maduva spinarii si cortexul profund, dar apoi se varsa intr-o
retea capilara pe fiecare parte a foliculilor corticalei superficiale. Aceste capilare se scurg
in reteaua de venule post-capilare (PCV), cu un endoteliu cuboidal in cortexul profund.
Trec prin maduva spinarii si parasesc nodulii sub forma de vene hilare. In venulele
post-capilare (PCV) din profunzimea cortexului circula celule T si B care adera la
endoteliul PCV si migreaza intre celule prin intermediul nodulului (diapedeza)
● • Cele mai multe celule B migreaza superficial in foliculi, cu cele mai multe celule T
ramase in cortexul profund. Pot ramane in LN pentru o perioada nedeterminata sau sa
intre intr-un sinus limfatic si sa iasa prin intermediul unui limfatic eferent. Vom dezvolta in
continuare structura LN in timpul unui raspuns imun.

9
 ● Descrieti pe scurt structura splinei.

Splina este un organ încapsulat cu tesut limfoid numit pulpa albă (WP), care poate răspunde la
antigenele transmise prin sange înconjurate de pulpă rosie (RP). Mai multe limfocite circula prin
ea in fiecare zi decat prin oricare alt organ limfoid secundar.

• Similar cu LN, splina are o stroma de tip III si I (capsulă si trabecular) colagen care sprijină
parenchimul WP si un sistem sinusoidal sangvin cu legaturi hemopoetice si tesut limfoid numit
RP separate una de alta printr-o zonă marginală.

● Partea Pulpei Albe (WP) din jurul unei arteriole centrale este numita teaca limfoida
periarteriolara (PALS) si contine in principal celule T. Astfel, este analog cu cortexul
profund al LN. Intre periferia WP si zona marginala este un sinus marginal umplut cu
sange, care primeste ramuri capilare din arteriola centrala. Celulele T si B parasesc
circulatia splenica si migreaza la PALS sau foliculi.

● Zona marginala contine macrophage si unele celule B cu memorie. Aceasta, alaturi de

functia sinusului, ca puncte de intrare a celulelor B si T in WP este similara cu venulele
endoteliale inalte ale LN, dar sinusul marginal are endoteliu scazut. Celulele B si T pot
migra din WP intr-un cordon RP prin canalele de legatura (BCS), in zona marginala.

10
 ● Pulpa rosie (RP) contine sinusoide de sange cu macrofage asociate si cordoane de
celule. Unele cordoane RP contin granulocite, dar altele se conecteaza cu foliculii WP si
contin celule plasmatice. Macrofagele sinusoidale distrug trombocitele vechi si
eritrocitele. Arteriolele centrale se golesc direct in cordoanele RP sau sinusuri si apoi in
venele trabeculare.

CURS 3

27. Ce este antigenul?

Antigen​= substanta care poate declansa un raspuns imun si care poate reactiona in
mod specific cu anticorpii corespunzatori sau receptorii celulelor T. Un antigen poate contine
factori determinanti.
• Determinant antigenic sau epitop: portiune a unui antigen care marcheaza contactul cu un
anumit anticorp sau receptor de celule T.
• O proteina poate avea determinanti secventiali si/sau conformationali.
• Derivatie antigenica: modificare minora in suprafata a unui microorganism patogenic.
• Ex. derivatia antigenica a virusului Influenza tip A este rezultatul mutatiilor in genele
hemoglobulin si/sau neuraminidaza.
• Variantele antigenice apar prin selectia de mutanti, care sunt mai putin sensibili la neutralizare
prin anticorpii dominanti în gazda infectata.

11
• Schimbul antigenic: schimbare majora brusca intr-un antigen de suprafata a unui organism
• Infectia virala tip A: marile variante antigenice sunt numite subtipuri de variatie antigenica.
• Păcat antigenic original: tendinta de a reactiona la imunizare prin producerea de anticorpi la un
determinant pe antigen stimulator care seamănă cu un determinant de pe antigenul întâlnit
anterior. Anticorpii care reactionează încrucisat cu antigenul original sunt produsi preferential.
Termenul a fost folosit prima pentru a descrie răspunsul la reinfectare cu gripa când gazda a
prezentat un raspuns imun secundar la tulpina de gripa a unei infectii anterioare. În intervalul
dintre infectii, virusul gripal a suferit o schimbare de antigen.
• Autoantigen: un antigen care, in ciuda unui tesut constituen normal este tinta unui raspuns
imun mediat umoral sau celular, ca in bolile autoimune. Mai este numit si antigen de sine.
ANTIGEN: Un antigen este o molecula care se leaga de o proteina structurala specifica numita
anticorp.
• Un antigen se leaga la un anticorp specific pentru a furniza un mecanism prin care antigenul
este recunoscut si inactivat. In acest mod, un antigen cuplat cu un anticorp specific, formeaza
un complex ce se poate atasa la celulele imune specializate care fie internalizeaza complexul sa
il distruga fie elibereaza mediatori biologici, cum ar fi histamina care induce un raspuns
alergic/inflamator.

28. Care este principiul testului ELISA?

Procesul de legare a antigenului la forme de anticorpi specifici reprezinta baza unui test numit
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) care poate fi utilizat pentru a masura cantitatea
de antigen intr-un fluid biologic.
Dupa cum se observa intr-o proba de fluid biologic cum este serul sangvin, acesta este plasat
intr-o celula solida care a fost acoperita cu un anticorp care recunoaste in mod specific o
anumita parte a unor antigene gasite in sange. Acest antigen se leaga la anticorpul de acoperire
si este detectata prin adaugarea unui alt anticorp care recunoaste in mod specific o alta parte
specifica a antigenului care este legat la anticorpul de acoperire.
Aceasta detectie de anticorp este legată de o enzima care reactionează în mod specific cu un
substrat care este apoi adăugată la amestecul de reactie pentru a se obtine o solutie colorată.
Intensitatea culorii a solutiei indică cantitatea de antigen din proba de fluid (mai închisă
culoarea, mai mare cantitatea de antigen prezent în probă testată). Astfel, legarea unui antigen
la un anticorp specific asigură medicului un mijloc pentru a măsura concentratia de un antigen
specific în fluidele biologice.

29. Enumerati cele 3 tipuri de antigene si precizati cateva din caracteristicile lor.
Exista trei tipuri de antigeni: imunogeni, haptene si tolerogeni.
• ​Imunogenii​ sunt molecule care pot, prin ele însele, atât sa stimuleze un răspuns imun cat si,
la rândul său, să fie o tintă a unui răspuns imun ulterioare expunerii la acelasi imunogen ducand
în general la răspunsurile secundare sporite de către sistemul imunitar adaptativ.
• ​Haptenele​ sunt molecule mici, care, prin ele însele nu​ pot stimula răspunsuri imune si servesc
ca tinte ale acestor răspunsuri.

12
• Spre deosebire de imunogeni, expunerea ulterioară a sistemului imun la aceeasi tolerogen
duce la diminuarea răspunsului împotriva ei.

30. Superantigenele: definitie, rolul lor in raspunsul imun.

Superantigenii sunt anumite glicoproteine virale si bacteriene care se leaga la TCR si MHC
clasa II în afara santului conventional pentru peptide antigenice de legare, ceea ce duce la
activarea nespecifică a mai multor clone de celule T.
În timp ce o singur peptidă antigenica poate fi recunoscuta de către un număr mic de clone de
celule T, o categorie aparte de antigene, cunoscut sub numele de superantigene, au
capacitatea de a stimula mai multe clone de celule T. Superantigenele, care au fost identificate
până în prezent ca glicoproteine virale si bacteriene, sunt super-stimulatori de celule T,
deoarece acestea sunt capabile să se lege la un număr mare de receptori de celule T -
secvente Vβ, precum si la moleculele MHC clasa II in afara peptidei canelure. Legarea
superantigenilor la regiuni relativ non polimorfe de molecule MHC si TCR promovează
adeziunea celulelor T la celule prezentatoare de antigen, indiferent de specificitate TCR. Astfel
de legare incrucisata a TCR cu moleculele MHC conduce la activarea multor clone de celule T,
în special celule CD4 +.

31. Imunogenele: definitie, rolul lor in raspunsul imun

IMUNOGEN: Un imunogen este un antigen care activeaza celulele imune pentru a genera un
raspuns imun impotriva lui insusi. Un imunogen este un antigen dar un antigen nu este neaparat
un imunogen.
Prin ea însăsi, penicilina este un antigen care se poate lega de un anticorp specific, dar nu este
imunogenă; nu poate activa celulele imune pentru a declansa un răspuns imun pentru a
produce acesti anticorpi specifici.
Pentru a fi imunogena, penicilina trebuie să devină mai întâi o moleculă reactivă chimic, cum ar
fi acidul penicilloic, care este capabil de a se atasa covalent cu o proteină vehicul endogen, cum
ar fi albumina serică sau alte proteine membranare de suprafată celulară. In acest mod,
molecula de acid penicilloic-proteina devine un imunogen care este capabil să activeze
limfocitele T si B pentru a obtine producerea de anticorpi de către celulele B, care sunt capabile
să se lege în mod specific la penicilină, antigenul.
Trebuie subliniat faptul că termenii de antigen si imunogen sunt adesea folositi alternativ în cele
mai multe manuale si articole, o întelegere a diferentei conceptuale dintre cei doi termeni este
esentială pentru întelegerea mecanismului prin care răspunsuri imune sunt generate împotriva
antigenilor.

32. Haptenele : definitie, rolul lor in raspunsul imun

HAPTENA: O haptena este o molecula organica de dimensiuni mici care nu este imunogena de
la sine
Pentru a studia specificitatea de legare a antigenului de molecule de anticorpi, cercetătorii au

13
sintetizat molecule organice mici ale căror structuri pot fi modificate în mod specific la anumite
site-uri.
De exemplu, inele de benzen, fie cu grupari nitrozo sau arsonate cu diferite pozitii ale inelului
posedă numai un loc pentru legarea unui anticorp si sunt denumite haptene. Folosind o haptenă
cuplată la un anumit purtător de proteină imunogenă, un anticorp specific poate fi produs care
se leaga fie puternic la care haptena specifice singura, si nu la haptene conexe, sau se leagă
puternic la haptena specifica, si slab la haptene aferente.
Aceste efecte oferă o bază mecanica pentru capacitatea unui anticorp de a lega alte molecule
care se aseamănă îndeaproape cu o anumită structură antigenică (reactie încrucisată).
Alte exemple de haptene includ acizi nucleici, fosfolipide, si molecule mici cu greutate
moleculară, cum ar fi penicilina.
În afara laboratorului, haptenele prezintă un risc grav pentru sănătatea oamenilor. Acest risc a
crescut dramatic în ultimii ani, de când oamenii sunt expusi la un număr tot mai mare de
haptene în mediul lor.
Atunci când aceste haptene obtin intrarea în gazdă, ele pot forma complexe cu proteine gazda
pentru a crea molecule imunogenice haptena-proteina. In acest mod, o haptenă de mediu, cum
ar fi nichelul, poate initia complex cu proteine gazdă si provoacă producerea initială de anticorpi
împotriva haptenei. Cu toate acestea, după re-expunerea la nichel, pot avea loc două reactii
separate.
O reactie este de protectie si implică producerea de anticorpi care se leaga de haptena si il scot
din circulatie. Cealaltă reactia este patologică si implică legarea antigenului la anticorp specific
IgE care este atasat la celulele mastocitare, precipitarea eliberarii de histamină si o reactie
alergică.
Astfel, haptenele sunt antigene mici nonimmunogenice care pot fi făcute în imunogene care pot
provoca reactii imune fie clinice fie patologice.

33. Factorii care determina imunogenitatea antigenului

Imunogenitatea. Antigenele care sunt mai complexe în structura tind sa aiba site-uri mai multe
de legare si exprima o varietate mai mare de diferiti epitopi.
Antigenii care pot fi recunoscuti de cea mai mare gama de receptori disponibili pe celule T si B
si anticorpi, vor stimula, în general, cele mai puternice răspunsurile imune generale (care au mai
mare imunogenitate).
Antigenele ce conțin un nr mare și o varietate de epitopi sunt in general cei mai imunogeni

• Alti factori care determină gradul de imunogenitate al antigenului include: calea de

administrare a antigenului, doza de antigen, frecventa de administrare a antigenului si utilizarea
adjuvantilor. De exemplu, particulele precum bacteri si virusi, sunt mai imunogene când sunt
administrate intravenos. In contrast, antigenele solubile, cum ar fi proteinele, acizii nucleici si
carbohidrati, sunt mai imunogene când sunt administrate subcutanat.
De asemenea, antigenele administrate oral (parenteral) pot provoca răspunsuri imune in intestin
care permit producerea de anticorpi ce ne protejează de traversarea mucoasei intestinale a
antigenului si patrunderea sa in compartimentele interne ale corpului.

14
Cu toate acestea, administrarea parenterala de antigene poate induce, de asemenea, o stare de
tolerantă la antigenul respectiv în cazul în care ar patrunde pentru a doua oară in organism
printr-o altă cale în doze adecvate. Acest din urmă fenomen poate fi legat de constatarea că
doze foarte mici sau foarte mari de antigen, nu sunt în măsură să declanseze un răspuns imun
puternic si pot induce o stare de fapt de raspuns imun nonresponsiveness / tolerantă în gazdă.
In contrast, doze intermediare de antigen provoaca răspunsuri imune puternice care să ofere
protectie gazdei împotriva antigenului.
Frecventa administrarii antigenului, determină de asemenea mărimea răspunsului imun care
este generat impotriva unui antigen. Cele mai multe antigene au nevoie de mai multe
administrari pentru a atinge imunogenitatea optimă.
De ex. o administrare primară a antigenului determină un răspuns imun primar de o anumita
magnitudine. O a doua administrare a antigenului determină un răspuns secundar care este de
o magnitudine mai mare comparativ cu răspunsul primar. O a treia administrare a antigenului
provoacă un raspuns imunitar si mai mare si, în final, imunogenitatea antigenelor solubile poate
fi crescuta atunci când sunt administrate în asociere cu compusii cunoscuti ca adjuvanti.
Adjuvantii, cum ar fi mycrobacterii ucise sau Bordetella pertussis, contribuie la sporirea
răspunsul imun care este generat de un anumit antigen
Mecanismele responsabile de actiunea adjuvantilor nu sunt bine întelese în prezent, dar
probabil implica activarea celulelor prezentatoare de antigen, cum ar fi macrofagele, pentru
captarea eficienta a antigenului si prelucrarea lui pentru prezentarea peptidelor imunogene
degradate celulelor T.

FACTORI CARE DETERMINA POTENTIALUL IMUNOGEN AL UNUI ANTIGEN

• Gradul de instrainare: gradul de satisfacere al unei molecule este diferit de moleculele care se
gasesc in mod normal in organism;
• Distanta in relatiile filogenetice: celulele soarecelui sunt imunogene la oameni;
• Accesibilitatea unui epitop antigenic de recunoastere a celulelor imunitare; epitopii in cadrul
unei structuri sunt slab imunogeni.
• Calea de administrare a antigenului: iv. pentru antigene particulate, subcutanat pentru
antigene solubile;
• Doza de antigen: doze foarte mari sau mici pot induce o stare de lipsa a reactiei.
• Frecventa de administrare a antigenului: mai multe administrari de antigen face antigenul mai
imunogen;
• Adjuvanti: cresterea imunogenitatii unui antigen solubil

34. Care este mecanismul care sta la baza vaccinarii?

Vaccinarea este o inoculare de microbi nevirulenti sau inactivati, ca mijloc de inducere a
imunitătii specifice. Cei care au supravietuit bolii, cum ar fi ciuma, variola, precum si a altor boli
epidemice au fost folositi pentru boli asemanatoare dezvoltate iar de catre alti oameni care
puteau muri. Nu numai că supravietuirea lor a fost o binecuvântare pentru ceilalti supravietuitori,
dar, de asemenea, au dat societatii un set de indivizi capabili sa ajute pe altii si de a efectua
activităti critice în fata epidemiilor ulterioare.

15
35. Ce conditii trebuie indeplinite pentru ca un vaccin sa fie eficient?
Pentru ca vaccinările sa fie eficiente în protejarea populatiilor destinate, mai multe caracteristici
trebuiesc indeplinite
• Vaccinul trebuie să asigure o protectie eficientă împotriva agentului patogen din care este
derivat fără pericol semnificativ de a cauza de fapt boala sau efecte secundare severe.
• Protectia oferită de vaccin trebuie să fie eficienta pe o perioadă lungă de timp.
• Vaccinul trebuie să stimuleze dezvoltarea acestor răspunsuri imune care sunt cele mai
eficiente împotriva patogenului respectiv (răspunsuri ale celulelor T protectoare).
• Acesta trebuie să stimuleze producerea de anticorpi neutralizanti, pentru a minimiza
reinfectarea.
• Trebuie să fie suficient de stabil pentru depozitare, transport si utilizare.
• Vaccinurile sa fie economice pentru a putea fi folosite pe scara larga.

36. Enumerati tipurile de vaccinuri disponibile in prezent

Tipuri de vaccinuri
• Vaccinurile pot fi preparate din organisme patogene într-o varietate de moduri.
• Vaccinurile vii sunt cele care includ organismele capabile de infectii normale si replicare.
Aceste vaccinuri nu sunt utilizate împotriva agentilor patogeni care cauzează boli grave.
• Vaccinurile atenuate sunt cele în care organismele incluse sunt vii, dar capacitatea lor de a
reproduce si a provoca o boala a fost deteriorat prin tratament cu căldură, substante chimice,
sau prin alte mijloace. Aceste vaccinuri provoca numai forme subclinice sau usoare ale bolii în
cel mai rău.
• Vaccinuri ucise include organisme care au fost ucise prin tratamentul cu agenti fizici sau
chimici si pot include toxine inactivat (toxoizi). Acestia ar trebui să fie incapabili de replicare sau
infectie, dar încă în măsură să provoace răspunsuri imune.
• Extractele sunt vaccinuri compuse din materiale derivate din materiale izolate din organisme
perturbat si lizate. Aceste vaccinuri ar fi cele mai potrivite pentru protectia împotriva bolilor în
care organismele sunt atât de virulente ca nici vaccinurile ucise nu sunt folosite, din cauza
riscului pe care câteva organisme pot supravietui tratamentului menit să le omoare.
• Tehnici moderne de biologie moleculară au permis unor forme suplimentare de vaccinuri să se
dezvolte.
• Vaccinurile recombinante sunt cele în care organismele au fost proiectate în laborator prin
eliminarea anumitor gene critice pentru capacitatea lor de a provoca de fapt boala (gena care
codifică o toxină critica) sau sa reproduca complet. Aceste organisme sunt de obicei capabile să
infecteze celulele gazda si sa prolifereze, dar nu pot induce boala si nici nu se asociaza cu ea.
• Vaccinurile ADN sunt acelea în care materialul genetic al organismului este injectat în gazdă.
ADN-ul a fost, de obicei, modificat pentru a elimina unele gene care sunt critice pentru care
provoaca boala, ci ii include pe cei ale căror produse vor stimula răspunsuri imune. Intentia este
ca celulele gazdă sa aleaga ADN-ul, sa-l incorporeze si si sa exprime produsele de gene de la
agentul patogen. Stimulul antigenic rămâne intact mai mult timp dupa ce vaccinul este eliminat

16
prin diferite metode rapide din gazda si stimularea sistemului imunitar se opreste.
• În general, vaccinurile vii genereza răspunsurile imune cele mai eficiente, iar vaccinuri
atenuate mai putin, urmate de vaccinuri ucise si extracte. În mod paradoxal, vaccinul mai sigur
ar putea fi mai putin eficient. Traind, replicarea organismele poate sintetiza si exprima molecule
care sunt extrem de stimulatoare pentru sistemul imunitar, dar aceste molecule pot fi absente
din vaccinuri care contin organisme doar ucise sau atenuate. Potentialul vaccinurilor poate fi
crescut prin administrarea de adjuvanti modificati.

37. Care sunt dificultatile principale intampinate in dezvoltarea vaccinurilor?

Dezvoltarea de vaccinuri eficiente nu este neapărat una simplă. Desi principalele boli infectioase
periculoase sunt acum prevenite sau reduse la minimum prin vaccinarea de rutină, multe altele,
cum ar fi malaria, schistosomioza si SIDA încă nu au vaccinuri eficiente. Adesea dificultatea de
a elabora un vaccin este legată de caracteristicile organismului infectios. Asa cum am mentionat
mai devreme, capacitatea celulelor de a se adaposti în anumite tipuri de celule gazdă de
efectele anticorpilor. Dacă gazda nu este generatoare de răspunsuri celulare suficient de
eficiente, clearance-ul agentului patogen este dificil. Si, asa cum am descris mai devreme,
anumiti agenti patogeni, cum ar fi Plasmodium intra in eritrocite care nu exprima molecule MHC
clasa 1 sau 2 si sunt în mod esential invizibile pentru celulele T.
In multe cazuri, însă, dificultatea constă în capacitatea agentului patogen de a-si schimba
antigenele astfel incat raspunsul imun sa devina ineficient. Cel mai bun exemplu este HIV.
Sistemul imunitar poate genera raspunsuri puternice împotriva anumitor structuri de pe
suprafata virale si pentru că virusul se transforma foarte rapid in timpul replicării, sunt generate
un număr mare de noi structuri de suprafată care sunt necunoscute pentru sistemul imunitar.
Acesti mutanti sunt liberi să continue replicarea in timp ce sistemul imunitar încearcă să ajungă
din urmă. Din păcate, dacă si când o face, noi generatii de noi mutanti au fost deja dezvoltate,
iar răspunsul imun ramane depasit.

CURS 4

38. Anticorpii: definitie, structura

17
18
19
39. Izotipuri: definitie, tipuri de imunoglobuline
Sunt doua izotipuri ale lanturilor usoare L (K sau λ) bazate pe diferente structurale.
Tot pe diferente structurale se formeaza si cele 5 izotipuri ale lanturilor H grele (μ,γ,ε,α,δ).
Cele 5 izotipuri sau clase de imunoglobuline sunt: - IgA, IgD, IgE, IgG si IgM.
IgA si IgG se impart in 2 mai multe subclase bazate pe diferente structuri ale regiunilor C ale
lanturilor grele.

• IgA – este abundent in secretii de pe suprafata mucoaselor. Are 2 subclase IgA1 si IgA2 care
contin diferente la nivelul regiunilor C ale lanturilor grele.
• IgD – este o molecula legata de membrana de pe suprafata celulelor B naive. IgD impreuna cu
IgM actioneaza ca receptor pentru recunoasterea antigenului.
• IgE – este o clasa de anticorpi legata de membrana celulelor “mast” bazofile, eozinofile de
care este legata printr-un receptor al fractiunii Fc. La contactul cu antigenul se produce
degranularea si eliberarea mediatorilor inflamatiei. Acest proces are un rol in initierea inflamatiei
acute si in reactiile alergice .
• IgG – este cea mai abundenta clasa de anticorpi din sange si tesutul din afara mucoaselor. Are
rol in sistemul imun matur, adaptat si este singura clasa de anticorpi care traverseaza placenta
si patrunde in circulatia fetala. Se imparte in 4 subclase IgG1, IgG2, lgG3 si IgG4.
• IgM – este primul tip de anticorpi produsi intr-un raspuns imun; este initial prezent in sange ca
pentamer a 4 molecule identice fiecare avand lanturile grele compuse din 5 domenii. IgM se afla
ca molecula unica pe suprafata celulelor B naive unde actioneaza ca un receptor de antigen
(receptorul celulei B; BCR)

40. Descrieti pe scurt cateva caracteristici si functii specifice ale Ig in functie de tipul lor
Vezi 39

41. Ce este regiunea hipervariabila si care este rolul ei?

Atat lanturile grele H cat si lanturile usoare L au o regiune variabila care are anumite regiuni in
care secventa aminioacizilor este extrem de variabila.
Aceste arii hipervariabile din regiunile variabile sunt denumite regiuni determinante
complementare (CDRs) deoarece sunt importante in determinarea structurii locusului de legare
al antigenului (paratop).

42. Ce sunt izotipul, alotipul si idiotipul?

ALOTIPURI
Formele diferite ale unei gene pentru un locus particular care determina compoziti aminoacizilor
lanturilor H si L ale IgG pentru fiecare individ se numesc alotipuri.
Exista anticorpi specifici de alotipuri care pot detecta diferentele de la nivelul lanturilor grele si

20
usoare intre indivizi.
Markerii alotipici au fost utilizati pentru a rezolva cazurile medicolegale de paternitate si
depistarea originii unor pete de sange.
Utilizarea lor este extrem de valoroasa in verificarea grefarii celulelor B dupa transplantul
medular.
IDIOTIPURI
Idiotipurile sunt determinanti antigenici unici (epitopi) prezenti la nivelul sau in apropierea locului
de legare a antigenului de pe lanturile H si L.
Anticorpii anti idiotip pot fi utilizati pentru a induce productia de anticorpi de origine intr-un
receptor neimunizat.
ISOTIPURI, ALOTIPURI & IDIOTIPURI
Izotipurile​ sunt definite ca diferentele antigenice de la nivelul regiunilor constante.
Alotipurile​ sunt caracteristici antigenice ale imunoglobulinelor care variaza de la individ la
individ.
Idiotipurile​ sunt determinatii antigenici formati de catre secventele specifice ale aminoacizilor
de la nivelul regiunilor hipervariabile.

43. Cum actioneaza papaina si pepsina?

Papaina​ este o enzima proteolitica care imparte moleculele IgG in 3 fragmente proximal de
regiunea balama.
Pepsina​ este o enzima proteolitica care cliveaza moleculele IgG la capatul
carboxi terminal al regiunii balama in apropierea domeniului Cγ2 .

44. Excluderea alelica si rearanjamentul genelor Ig.

Fiecare celula B este capabila sa produca anticorpi de o anumita specificitate.
Fiecare celula B poate produce un lant greu si un lant usor asigurand specificitatea unica.
Acest fapt este dat de rearanjamentul genelor in procesul denumit excluderea alelica.

21
45. Productia de anticorpi ca raspuns la stimulul antigenic.

22
46. Productia de anticorpi monoclonali; utilizare practica.

47. Care sunt actiunile efectorii ale anticorpilor?

Odata ce anticorpul s-a legat la antigenul specific, in conditii de imunocompetenta poate
performa un numar de functii care contribuie la indeparta sau inactivarea antigenului
• Neutralizarea:anticorpii care se leaga de antigenele specifice, virale sau bacteriene, previn
posibilitatea infectarii celulelor gazdei
• Activarea complementului: componentul C1q se leaga de portiunea Fc a IgG sau IgM cand
este legat de antigen. In aceasta situatie el devine activat initiind cascada clasica a
complementului. Acest fapt are cateva efecte cum sunt: raspunsul inflamator, chemotaxis pentru
fagocite, ceea ce duce la liza micro- organismelor prin formarea complexului de atac al
membranei.
• Opsonizarea: anticorpii actioneaza ca opsonine, adica, sunt capabili de a creste abilitatea
fagocitelor de a ingera si distruge patogenii.
• Citotoxicitatea mediata celular: aceasta proprietate implica folosirea anticorpilor in distrugerea
celulelor infectate sau patogenilor prea mari pentru fagocitoza. Acest lucru are loc cand
receptorii Fc ai celulelor NK sau macrofagelor sunt activati de anticorpii cuplati cu antigenele
specifice.

23
48. Atc naturali vs atc imuni: definitie, exemple
Ac. natural​ Anticorpii prezenti în serul indivizilor normali în absenta aparentă a oricărui contact
cu antigenul specific, probabil indusă prin expunere la antigeni cu reactivitate încrucisată.
Acesta poate rezulta din expunerea la antigeni naturali necunoscuți, de exemplu, produse
alimentare sau flora bacteriană.
Ac. imun, ac. indus prin imunizare sau incompatibilitate de transfuzie, spre deosebire de ac.
naturali.

49. Atc completi vs atc incompleti: definitie, exemple

Ac.complet​ orice ac. capabil de aglutinare in solutie salina fiziologic. Numit, de asemenea
aglutinina salina. Comparativ cu Ac.incomplet de reactie incrucisata, unul care se combina cu
un antigen, altul decat cel care a indus productia sa.
Ac. incomplet​, 1. Ac. care se leaga de eritrocite sau bacterii, dar nu produce aglutinare; Ac.
neaglutinant este detectat testul antiglobulinei (Coombs). De exemplu, ac. IgG anti-RH fac
eritrocitele sa nu aglutineze in ser, in timp ce ac. IgM fac acest lucru. 2. un fragment de ac.
monovalent, de exemplu, fragment Fab.

24
50. Ce reprezinta PRA (Panel Reactive Antibody)?
Ac.panel-reactive(PRA), 1. anticorpul preexistent anti-HLA în serul unui potential beneficiar de
alogrefă care reactionează cu antigenul specific într-un panou de leucocite (vezi căutarea
anticorpilor, sub screening). Un procent mai mare de PRA indică un risc mai mare de a avea
crossmatch pozitiv.
2. procentul de astfel de anticorpi în serul primitorului.

CURS 5
51. Care sunt etapele de dezvoltare ale limfocitului B?

Limfocitele B sunt formate în țesuturile hematopoietice ale mamiferelor, mai întâi în ficatul fetal și
în final măduva osoasă. Celulele B provin din celulele stem hematopoietice multipotente care
dau naștere tuturor tipurilor de celule din sânge.
• Limfopoieza B este în general definită drept generarea de un bazin de celule B mature, cu o
diversitate mare de receptori pentru mai multe antigene diferite.
• Fiecare receptor de antigen al celulei B (imunoglobulină, Ig) trebuie să prezinte mono
specificitate, astfel încât fiecare celulă B poate produce anticorpi de un singur fel. Celule ce se
alatura liniei celulelor B din măduva osoasă, glicoproteinelor de suprafață celulară expresă
CD45RA (B220) și CD19.
• Două evenimente in formarea limfocitelor B în măduva înainte de retragerea lor in țesuturile
limfoide periferice sunt importante: rearanjarea secventelor genelor somatice de lanț greu și ușor
de imunoglobulină și expresia unui model caracteristic de suprafață celulară și molecule
intracelulare care reglează diferențierea.
• Expresia moleculelor de suprafață celulară a permis recunoașterea etapelor distincte ale
diferențierii celulelor B. Cu toate acestea, trebuie să se realizeze că procesul este unul continuu,
astfel încât împărțirea în etape este oarecum arbitrară.

25
52. Ce presupune rearanjamentul genelor Ig?

26
Procesul de rearanjare a genei imunoglobulinei a fost studiat extensiv. Rearanjarea Ig este un
proces foarte ordonat, care asigură că numai limfocitele B vor produce imunoglobuline.
• Cea mai veche etapă identificabilă de diferențiere celulară B este celula de pre- pro-B. In
aceasta etapa începe procesul de rearanjare a genei Ig.
• Prima rearanjare presupune îmbinarea segmentului D la segmentul J a genei de lanț greu a Ig
(IgH). Rearanjamente ulterioare aduce regiune V juxtapuse la porțiunea DJ.
• O rearanjare productivă a genei IgH trebuie să aibă loc înainte rearanjare a genei de lanț ușor
Ig (IgL) va începe.
• Etapa de celule pro-B este evidențiata prin continuarea rearanjarii IgH, aderarea la zona V cu
segmentele ce deja s-au alăturat DJ. În timp ce rearanjamente DJ au loc pe ambii cromozomi,
rearanjarea VDJ apare de obicei pe un singur cromozom. În cazul în care rearanjarea nu este
productiva, de exemplu din cauza introducerii unui nou codon stop sau frame, rearanjarea
continuă apoi la al doilea cromozom. Până la sfârșitul etapei pro-B, rearanjarea IgH este
completă.
• Până în momentul când celulele ating stadiul de celule pre-B, Igμ, proteina poate fi observata
în citoplasmă și rearanjarea unuia dintre cele doua lanțurile ușoare de imunoglobulină (IgL)
initiate de gene.
• Metoda de rearanjare este similară, dar numai o imbinarea este necesara pentru a aduce
secvența regiunii V la segmentul J.
• Rearanjarea începe pe gena kappa, iar în cazul în care acest lucru este neproductiv, atunci
genele lambda sunt rearanjate.

53. Care sunt principalele enzime implicate in rearanjamentul genelor Ig?

Două proteine necesare pentru procesul de rearanjare, RAG-1 și RAG-2 (gene de activare a
recombinarii 1 și 2), apar în stadiul de celule pre-pro-B. Genele RAG-1 și RAG-2 sunt active în
toate fazele de rearanjare a Ig, dar aceste gene nu sunt exprimate în celulele B mature care au
absolvit rearanjarea. Cu toate acestea, Ag activat de celule B in centrele germinale de
reexprimare a genei RAG ca celulele supuse maturarii.
• Transferaza dezoxinucleotidil terminala (TdT) este o alta enzima care este implicata in
rearanjarea IgH și este exprimată timpuriu în formarea de celule B, dar nu este necesar ca
rearanjarea să aibă loc.
• Când TdT este prezenta, nucleotide aleatorii sunt adăugate pentru a deschide N regiuni in
timpul rearanjarii segmentelor D și J, crescând astfel diversitatea secvențelor .
• Expresia de TdT diminuata cu stadiul tardiv de celule pro-B, anterior rearanjarii lanțului ușor .
TdT este un marker de celule leucemice de tip B si T precoce și de origine descendentă . TdT
este exprimat prin precursori normale de celule B numai în timpul etapei de rearanjare a genei
IgH. În consecință, IgH dar nu Igl prezinta diversitatea regiune N.

54. Ce este receptorul celulei pre-B?

Doua proteine exprimate tranzitoriu s-a descoperit recent că formează o moleculă cu lanț usor
numit lanțul ușor surogat. Lanțul ușor surogat este compus din două produse genetice, lambda 5

27
și V-pre-B, care sunt omoloage respectiv cu lambda IgL și genele regiunii V. Lanțuri ușoare
surogat se pot combina cu proteinele μ din lanțul greu în celulele pro și pre-B, formând o
structură denumită receptorul de celule pre-B.
• Combinația de proteine IgH și lanțurile ușoare surogat pot fi implicate în stimularea proliferării
celulelor în faza tardiva de celule pro-B de diferențiere. Puține celule B formează în absența
receptorilor celulelor pre-B. După kappa sau lanțul ușor lambda, proteinele sunt sintetizate, IgL
deplasează lanțul ușor surogat de interacțiune cu proteina IgH astfel încât imunoglobulină
intacta poate fi formata și livrata la suprafața celulei.

55. Cum se realizeaza selectia limfocitelor B imature?

O celulă B nou formată afișează IgM pe suprafața celulei. În această etapă, celula B este încă
imatura și răspunde la antigene diferite fata de o celulă B matură.
• Celulele imature B pot fi îndepărtate funcțional prin interacțiunea cu auto-antigenul, fie prin
moartea celulară programată (apoptoza) sau prin anergie, în care celula este redata ca fiind
nonresponsiva în prezența antigenului. Astfel, in mod similar ca in cazul celulelor T, limfocitele B
imature sunt supuse unui proces de "selecție negativă" pentru a șterge celulele care sunt
reactive la auto-antigene (antigene care in ciuda faptului ca sunt un component tisular normal,
devin tinta raspunsurilor umoral si respectiv mediat celular ca in bolile autoimune).
• Celulele B imature care nu sunt eliminate prin procesele de selecție negativă, părăsesc
măduva osoasă și migreaza la nivelul tesuturilor limfoide periferice sau secundare, cum ar fi
ganglionii limfatici și splină. Continuarea maturarii are loc și nou formatele celule B exprima IgD,
în plus față de IgM, pe suprafața celulei. Celulele B mature răspund acum pe deplin la antigene
și interacțiunea cu celulele T. Atunci când interacționează cu antigenul în țesutul limfoid
secundar, ca si unele celule Th, ajuta la formarea de centre germinale, după care hipermutatia
somatica, selecția celulelor care produc anticorpi cu afinitate mare, schimbarea de clasă și
producția de plasmoblasti, precum și aparitia de celule cu memorie.

56. Care sunt procesele care apar dupa interactiunea limfocitelor B cu antigenul in
organele limfoide periferice?

57. Cum se obtine specificitatea limfocitelor B?

Factorii de transcripție specifici țesutului reglementeaza accesibilitatea cromatinei genei Ig.

• Segmente de gene Ig sunt flancate de secvențe unice de semnal de recombinare.
• Exprimarea enzimelor de recombinare este foarte reglementata în celulele limfoide.
• Specificitatea fiecărei celule B nou formate se realizează prin procesele insumate de
diferențiere celulară. Acest fenomen se numește excludere alelică, referindu-se la faptul ca
numai genele Ig de pe o alelă (cromozom) sunt transcrise și traduse în proteine. Acest lucru
asigură că o celulă B va reacționa cu un singur determinant antigenic si va produce anticorpi
numai pentru acel antigen.
Recombinarea somatică a lanturilor grele si usoare ale genei Ig segmente de gene greu și lanț
ușor reprezinta diversitatea extremă a repertoriului de antigen al celulei B. In gena de lanț greu,

28
oricare din cele patru regiuni ale segmentului J se poate combina cu oricare dintre 15 segmente
D, iar produsul VD poate combina cu oricare dintre mai mult de 200 de gene V .
• Diversitatea este extinsa prin aderarea imprecisa a ADN-ului sau chiar adăugarea de
nucleotide aleatorii de către TdT în timpul rearanjarii. Chiar mai multa diversitate se adaugă prin
rearanjamente. Genele cu catene lungi rearanjeaza anterior genele de lanț ușor . Odată ce o
rearanjare productiva a lanțului greu este atinsa, o fază de diviziune celulara rapida se produce,
care produce mai multe celule-fiice care exprimă lanțuri grele identice Ig.
• Celulele fiice produc fiecare diferite rearanjamente genei de lanț ușor și, ulterior, proteine care
se combină cu proteinele cu lanț greu pentru a produce mai multe specificități unice antigenului
de legare. In acest mod, nu mai puțin de 1011 specificități diferite de anticorpi pot fi generate în
repertoriul primar din celulele B nou formate. Cu toate acestea, trebuie să se realizeze că
selecția pentru celulele producătoare de anticorpi cu afinitate mare va avea loc în centrele
germinale de țesut limfoid secundar.

58. Care sunt sursele de diversitate ale anticorpilor?

Mai multe gene D și J pot combina în mai multe modele diferite, cu până la 200 de gene V.
• Se realătură situsurilor de scindare a AND, pot obtine codoni pentru noi secvențe de
aminoacizi.
• TdT adaugă nucleotide regiunilor N ale ADN-ului care sunt scindate în timpul recombinarii.
• Combinarea proteinelor IgH identice cu diferite lanțuri Igl produce mai multa specificitate.

CURS 6
59. Care este arhitectura timusului?

Timusul este format din diferite tipuri de celule derivate din diverse origini. Histologic, timusul are
trei componente distincte: ​cortexul subcapsular, cortexul și medulara​. Dezvoltarea celulelor T
sau a timocitelor are loc într-o rețea epitelială cunoscuta ca ​stroma timusului​. ​Dezvoltarea
anormala a timusului este data de depletia celulelor T mature si de afectiuni
imunodeficitare.
Si la oameni si la soareci, timusul este un organ bilobat care este situat chiar deasupra inimii,
anterior tuturor vaselor mari de sange, dar pozitia sa variaza la alte vertebrate. De exemplu, la
pasari, timusul este situat de-alungul zonei gatului. Histologic, acest organ este compartimentat
in lobuli incompleti; fiecare este delimitat de un strat exterior de tesut conjunctiv sau capsula si
tesut conjunctiv interlobar sau sept. In cadrul fiecarui lobul se poate identifica exteriorul dens al
cortexului inconjurat de celule T ​ale timusului sau ​timocite s​ i la interior ​medulara timusului
cu mai putine timocite si ​corpusculi Hassall,​ un grup special de celule epiteliale din medulara.
Stratul de celule epiteliale ​care se afla proximal de capsula si sept este cunoscut sub numele
de ​cortex subcapsular, ​iar zona dintre cortexul si medulara timusului este denumita ​jonctiune
cortico-medulara​. Jonctiunea cortico-medulara se afla acolo unde celulele precursoare intra si
migreaza spre regiunea corticala subcapsulara.

29
60. Care sunt etapele de dezvoltare a limfocitelor T in timus?

Diferentierea limfocitelor T are loc in 2 etape:

1.diferentierea independenta de antigen in maduva osoasa si in organele limfoide

primare;

2.diferentierea dependenta de antigen in organele limfoide secundare.

Maturarea limfocitelor semnifica dobandirea imunocompetentei, adica a capacitatii de a

recunoaste specific antigenul si de a se activa.

Celulele precursoare T încep să colonizeze timusul devreme, in timpul dezvoltarii embrionare.

Aceasta începe în saptamana 7-8 de gestație la om. Rata de dezvoltare a celulelor T în timus
este mai mare înainte de pubertate și scade brusc după aceea, deși numărul de celule T mature
în periferie nu arată o reducere similară.

Cand ajung în timus, celulele precursoare interacționeaza fizic cu celulele stromale ale
timusului, care apoi furnizează stimuli pentru a induce în mod selectiv exprimarea unui grup de
molecule specifice de pe suprafața celulară. La om, prima molecula specifica celulei T care se
exprima in timus este CD1;

Aceste celule T imature nu exprimă molecule de suprafață CD4 sau CD8 și sunt denumite
în mod obișnuit a fi timocite ​dublu negative.​
Celulele dublu negative, de asemenea, nu exprimă CD3 și, prin urmare, sunt uneori numite
timocite triplu negative.​ S-a descoperit recent că primele celule T precursoare exprimă un
nivel foarte scăzut CD4 la suprafața celulei.
In următoarea etapă distinctă de maturare a timocitelor, ​timocitele exprima ambele molecule
de suprafață CD4 și CD8 ​și sunt denumite t​ imocite dublu pozitive​; aceste timocite, de
asemenea, încep să-și exprime moleculele de suprafață CD3 și TCR in timp.
Populația de timocite dublu pozitive este cea mai mare populatie de timocite și este
responsabila pentru celularitatea densa a cortexului timusului. ​Spre deosebire de celulele
dublu negative, celulele dublu pozitive nu proliferează și sunt inactive. In urmatoarea etapa de
dezvoltare a celulelor T, celulele dublu pozitive inceteaza complet să exprime fie CD4 sau CD8,
și se maturizează în celule pozitive unice care sunt fie CD4+ sau CD8+.

61. Care sunt principalele functii ale limfocitelor T mature?

Celulele T mature CD4, (Th), asigură funcțiile de intrajutorare celulara și cooperează cu

celulele B în răspunsul imun umoral, în timp ce celulele CD8, (CTL), sunt responsabile
pentru recunoașterea celulelor străine, la fel ca în cazul grefelor straine, precum și a

30
celulelor infectate de virus pentru care sunt responsabile de uciderea lor. Astfel, celulele
precursoare traverseaza cortexul subcapsular, cortexul, joncțiunea cortico-medulara si
medulara, si interacționează cu stroma timusului fiind induse pentru a se dezvolta și
matura.

62. Care este structura genelor receptorului celulei T

La nivel de gena, TCR α, β, γ, și δ sunt organizate în segmente distincte de gene de

semnate variabil(V), diversificat(D), deasamblare(J) și regiuni constante(C). ​Genele α și γ
au doar segmentele V, J si C, în timp ce genele β și δ au toate cele patru segmente. Există mai
mult decat un V, D, J și C în fiecare locus al genei, cu segmentele V și J având cel mai mare
număr; numerele fiecărui segment de genă sunt diferite la șoareci și la om.
Ca și în cazul celulelor B, o caracteristică ​unică în dezvoltarea celulelor T este producerea
de celule cu un TCR specific fiecare care recunoaște un antigen peptidic specific.
In timp ce celulele B recunosc epitopi conformaționali, TCR exprimat pe celulele T
recunoaște peptide antigenice care sunt asociate cu complexul major de
histocompatibilitate(MHC), care sunt prezentate de către celulele prezentatoare de
antigen(APC).

63. Cum se realizeaza rearanjamentul genelor receptorului celulei T?

Suprafata celulara a TCR este un heterodimer format din produse genetice de la patru gene
distincte: α, β, γ și δ.
În lanțurile α și γ, ordinea de rearanjare este VJ, deoarece nu există segmente D. In
contrast, ordinea de rearanjare este de la D la J și de la DJ la V formarea VDJ în δ si β
genele catenei receptorilor celulelor T

64. Cum se realizeaza selectia celulelor T in timus?

Pe lângă furnizarea unui micromediu inductiv pentru celulele T precursoare pentru a se dezvolta
in celulele T mature, timusul execută două procese critice de screening pentru a selecta
celulele T de protective utile (selecția pozitivă) ​și pentru a elimina ​celulele T autoreactive
(selecție negativă) ​irelevante sau potențial dăunătoare. Ambele procese selective au loc în
etapa dublu pozitiva.
Procesul de selecție negativă asigură că celulele T mature nu reacționează cu auto-antigenul
prezentat de auto-MHC.
Ambele procese de selecție pozitivă și negativă elimina efectiv majoritatea celulelor T
dezvoltate în timus astfel încât mai mult de 90% din cele în curs de dezvoltare in timocite
dublu pozitive mor în timus. Cu toate acestea, moartea intratimica masiva a celulelor nu
induce nici o inflamație cronică, deoarece aceste celule mor printr-un proces cunoscut
sub numele de apoptoza.

31
65. Ce inseamna restrictia MHC?

Conceptul de restricție MHC separă în continuare antigenul de recunoaștere a specificitatii TCR

exprimat pe celulele T de la exprimarea Ig de catre celulele B, a căror capacitate de a lega
antigenul nu necesită restricție MHC.

În general, celulele T mature CD4 sunt selectate de MHC clasa II, în timp ce celulele T mature
CD8 sunt selectate de MHC clasa I pe epiteliului corticalei timusului. Astfel, MHC exprimate de
epiteliul corticalei timusului dictează specificul TCR-ului selectat pozitiv.

66. Cum se obtin animalele transgenice?

Animale transgenice au incluse permanent ​transgene,​ gene exogene care nu fac parte
din bagajul lor genetic normal, în ADN-ul lor.

Șoarecii transgenici sunt construiti prin injectarea de ADN ce conține transgena în pronucleul
mascul al ouălor fertilizate și ulterior se face implantarea ouălor fertilizate in soareci gestanti.
Dupa nastere, unii urmași vor încorpora transgena și vor fi capabili să o transmita descendenților
lor.

CURS 7

67. MHC: definitie, organizare genetica

● Complexul major de histocompatibilitate (MHC) este un grup de gene localizate pe un
singur cromozom la toate speciile de mamifere studiate pana in present.
● MHC permite unui individ care este capabil să genereze un răspuns imun de a distinge
ceea ce este propriu lui de ceea ce este strain.
● MHC a evoluat fundamental protejand împotriva agentilor patogeni invadatori si a tuturor
substantelor care poartă antigene.
● Un individ dobândeste capacitatea de a distinge ce este propriu de ceea ce este strain,
în timpul dezvoltării celulelor T si selectiei în timus.
● Astfel, capacitatea de a discrimina este un proces dependent de celulele T. In timpul
maturării celulelor T în timus, celule T afla ce este propriu si sunt educate sau selectate
pentru a răspunde doar la peptidele antigenice prezentate de auto-MHC.

● Oarecum ironic, sistemul imunitar al unui mamifer s-a dezvoltat pentru a răspunde la
pericolul fata de sine prin recunoasterea agentilor patogeni străini numai în contextul

32
 auto- MHC. În acest fel, sistemul imunitar este axat pe eliminarea agentilor patogeni care
au devenit asociati celulelor si, prin urmare, prezintă pericol iminent.

Complexul antigenelor leucocitare umane (HLA) este localizat pe cromozomul 6 care, eventual,
codifică mai multe sute de gene si este organizat în trei regiuni genetice majore sau locusuri
desemnate clasa I, II, si III.

• Genele de clasa a III-a codifica în primul rând componente ale sistemului complement, care
tind să fie relativ conservată (non polimorfă) între membrii identice sau specii similare. Acest
grup de proteine, prin urmare, se consideră separat de MHC clasa I si II.

• Locusurile clasa I si II, codifica fiecare un număr de proteine de suprafata celulara foarte
polimorfe, aceste proteine contin secvente de aminoacizi foarte variabile care diferă între
membrii aceleiasi specii.

•Locusul HLA clasa I este împărtită în sub-regiunile HLA-A, HLA-B si HLA-C, fiecare codifica
lantul de gene classa I α. Locusul HLA clasa II, HLA-D, este împărtită în cel putin sase
sub-regiuni (HLA-DR, -DQ, DP, -DX, -DO, si -DZ), care codifică un număr variabil de de gene
sau pseudogene de pe lantul α si (HLA-DO si -DZ).

•In ciuda polimorfismului considerabil al MHC, un singur individ exprimă un număr finit de
antigene MHC si în populatiile neinrudite este de obicei heterozigot pentru fiecare genă MHC.

• Acest lucru înseamnă că nu o singură persoană este capabilă să răspundă puternic pentru
fiecare agent patogen care necesită un răspuns al celulelor T pentru eliminare.

33
68. Structura antigenelor HLA clasa I
● MHC clasa I este o molecula heterodimerica exprimata la suprafata celulei care contine
doua subunitati diferite : un lant α si β2 microglobulina.

● Molecula MHC clasa I este o glicoproteina heterodimerica de la suprafata celulei

compusa dintr-un lant greu α variabil (45kd) si un lant usor nonvariabil de β2
microglobulina (12kd).

● Lantul ​α al MHC clasa I este format din trei domenii globulare extracelulare, α1, α2 ​si α3,
cu al treilea domeniu α3 asociat necovalent lantului usor nonpolimorfic de β2
microglobulina (12kd).

● β2 microglobulina este codata în afara MHC pe cromozomul 15 uman si cromozomul 2

la soareci. Intelegerea structurii de clasa 1 a venit de la studii cristalografice cu raze X, în
cazul în care moleculele sunt cristalizate în forma lor cea mai pură. Aceste studii au
indicat că domeniile α1 si α2 ale clasei I α asociaza lanturi grele într-o structură
caracterizată ca un sant. Molecula MHC clasa I canulara este constituita din "părti"
formate de eliciile domeniilor α1 si α2, precum si constituirea unei structuri
asemanatoare unei table intre domeniile β.(β-foaie pliata)

● Studierea co-cristalizarii a arătat că fragmente peptidice scurte de aproximativ nouă

aminoacizi se încadrează în această canula. Această molecula tridimensională de MHC
clasa I conformata de fetele α1 si α2 si cu un β-foaie pliata cu rol de podea reprezintă un
situs de legare al peptide antigenului, în cazul în care peptida antigenică se potriveste
molecule canulare MHC ca o minge de baseball in manusa unui prinzator.

34
69. Structura antigenelor HLA clasa II
● MHC clasa II este o molecula heterodimerica exprimata la suprafata celulei, care este
constituita din două subunităti diferite: un lant α si un lant β.
● Structura moleculelor MHC de clasa II, este foarte asemănătoare cu clasa I. Desi o
glicoproteină heterodimer de suprafata celulară, molecula MHC clasa II, este compusa
dintr-un lant greu variabil α (30 si 34 kd) si de lant usor variabil β (26 la 29 de kd).

● Aceste două domenii globulare extracelulare variabile, α1, si β2, se asociaza necovalent.

● Studii recente cristalografice au indicat că, la fel ca MHC clasa I, moleculele de clasa II
sunt caracterizate printr-o canulă formată din regiuni elicoidale ale domeniilor
extracelulare α1 si β1, considerat a forma un situs de legare al peptidelor.

● Peptidul găsit în santul MHC clasa II este de aproximativ 12 la 24 de aminoacizi în

lungime, astfel încât complexul peptidic clasa II a fost asemănat cu o peptidă mare într-o
clasă II mai mica.

35
70. Distributia antigenelor MHC
Molecule MHC posedă modele distincte de tesut si distributie a tipurilor de celule. În general,
moleculele MHC de clasa I se gasesc pe suprafata tuturor celulelor nucleate.
● Moleculele MHC clasa II, pe de altă parte, sunt mult mai restrictionate în distributia lor.
● Celulele B, macrofagele, celulele dendritice, si, la om celulele T activate sunt printre cele
mai puternic pozitive la clasa II.
● Anumite tipuri de celule, în special celulele epiteliale, pot fi induse pentru a exprima MHC
clasa II în timpul evenimentelor inflamatorii sau în prezenta citokinei interferonului γ.

71. Care este functia MHC?

● Pentru a ne asigura că antigenul este prezentat pe moleculele MHC pe suprafata celulei
astfel încât antigenul liber singur nu satureaza moleculele receptorilor celulelor T (TCR),
prevenind astfel eliminarea pericolului a celulelor.
● Pentru a asigura, prin diversificarea MHC pe o specie (MHC polimorfism), că speciile în
ansamblu pot răspunde la antigen si de a supravietui pericolului, o singură moleculă
MHC este incapabil de a se lega la si prezentarea toti antigenii.
● Intelegerea functiei moleculei MHC a fost obtinuta cu demonstrarea că celulele citotoxice
sau ucigase T izolate de la un soarece care a fost imunizat cu un virus ar putea doar să
recunoască si să distrugă celulele infectate viral din aceeasi sau de la tulpini identice
MHC de soarece (MHC-restrictie ).
● Aceste celule citotoxice nu au putut recunoaste si distruge celulele dintr-o tulpină de
soarece neidentic MHC infectate cu acelasi virus.
● Astfel, raspunsul imun a ajuns să fie cunoscut ca fiind MHC-restrictionat. Nu pare numai
ca MHC să functioneze în contextul definirii a ceea ce este de la sine, dar răspunsul
imun este limitat la participarea într-un mediu definit ca self​. Un astfel de angajament de
a vinde apare devreme în timpul dezvoltării si necesită ajutorul timusul pentru a crea si
monitoriza mediul MHC-limitat a sistemului imunitar adaptativ. În acest fel, MHC este
absolut necesară pentru auto-recunoastere si inducerea unui răspuns imun dependent
de celule T eficace în timpul procesării antigenului si prezentarii.

72. Ce inseamna restrictia MHC?

● MHC class I –Situat pe suprafata tuturor celulelor nucleate. Prezintă peptide derivate din
antigeni endogeni recunoscute de celulele CD8 +
● MHC class II - Situat pe celule B, macrofage, celule dendritice si celule T activate
prezintă peptide derivate din antigeni exogeni recunoscute de celulele T CD4 +.

● Celulele T CD8 +, care sunt de obicei celulele citotoxice atunci când sunt activate în mod
corespunzător, recunosc antigenul peptidic endogen sau intracelular numai în asociere
cu sau canalul incarcat al MHC clasa I asupra celulelor tintă.
● Celule T CD4 +, care sunt denumite celule T helper, sunt limitate la recunoasterea
antigenului peptidă exogen sau extracelular asociate cu moleculele MHC de clasa II pe
celulele prezentatoare de antigen.

36
 ● MHC a fost definit ca un grup sau complex de gene care codifică, printre alte produse,
glicoproteina de suprafata a celulei inalt polimorfe. Aceste molecule par a fi necesare
pentru un răspuns imun efficient la mamifere. Aceste caracteristici pot apărea încurcat la
început, dar ar putea fi explicat prin următoarele considerente.
● In primul rând, gradul ridicat de polimorfism al moleculelor MHC clasa I si II, concentrate
în regiunea de legare a peptidului asigură o intreaga specie ca are potentialul de a
răspunde în mod eficient si a elimina orice antigen întâmpină. În al doilea rând,
necesitatea unui sistem de recunoastere asociat de TCR, în scopul de a produce un
răspuns imun, si anume peptide antigenice în asociere cu molecule MHC, poate preveni
eficient saturatia TCR cu antigen liber. O astfel de situatie ar preveni efectul celulei T
helper si/sau uciderea celulei tina care prezinta antigen.

73. Metode de tipizare HLA: principii

Tipizarea tisulara reprezinta identificarea alelelor MHC exprimate pe suprafata celulelor,
în scopul de potrivire a potentialilor donatori de transplant de tesut si receptori.

● Importanta MHC pentru succesul transplantului de organe a devenit clara cu primele

studii de transplanturi de tesuturi la soareci. MHC mai aproape de a fi identice la
donatorul de transplant si primitor inseamna probabilitate mai mica de a respinge grefa
transplantata.

● Prin urmare, în scopul optimizarii între donatorul si primitorul de transplant, leucocitele

de la un potential donator si proba de sange de la primitor sunt examinate pentru
identitatea determinantilor MHC utilizând un test de citotoxicitate si / sau o reactie a
limfocitelor mixte.

TIPARE SEROLOGICA:
● În testul de citotoxicitate​, anticorpii care recunosc specificităti diferite ale
determinantilor MHC sunt aplicate individual leucocitelor împreună cu complementul.
Dacă leucocitele poartă o moleculă MHC recunoscuta de un anticorp anti-MHC, atunci
complementul va fi activat de anticorp si liza celulei va avea loc. Alternativ, în reactia
limfocitelor amestecate​, celulele T trebuiesc testate pentru identitate MHC fiind plasate
în cultură în mod individual cu celule de identităti cunoscute MHC care nu se divid în
conditiile de cultură.

● Limfocitele T sunt stimulate să prolifereze în prezenta celulelor care poartă determinanti

MHC străine, dar, de obicei, nu proliferează în prezenta MHC strain. Aceste studii
timpurii efectuate cu soarecii au fost confirmate ulterior in studiile umane.

TIPARE ADN (metoda SSP/SSOP - sequence specific oligonucleotide probes) ​//mai exista
si metoda SBT (Sequence-based typing) care presupune PCR + secventiere Sanger,
pentru secventierea alelelor HLA rare.

37
74. Avantaje si dezavantaje ale metodelor de tipizare HLA.

38
75. Care este principiul testului crossmatch realizat prin metoda CDC? Semnificatia
clinica a testului.

76. Care sunt afectiunile asociate cu anumite fenotipuri HLA?

Odată cu apariția tipizarii MHC sau HLA uman, anumite asocieri de boli au apărut corelate cu
anumite tipuri HLA.
•Aceste boli sunt,în general de natura autoimuna.

39
CURS 8
77. Cum sunt procesate proteinele virale intracitoplasmatice in vederea prezentarii catre
limfocite?

● Aceste antigene scapa de legarea si de preluarea de către celulele B si macrofage.

Proteinele mari produse de virusuri sau tumori vor fi degradate de celulele somatice
intracitoplasmatic în peptide mai mici si se vor asocia cu molecule MHC clasa I.

● Aceste peptide se vor atasa la proteine transportatoare care le vor muta la RE pentru a
interactiona cu moleculele nou sintetizate MHC clasa I.
● Pe de altă parte, proteinele antigenice intracelulare sunt transformate în peptide
mici în proteozomi, care contin proteaze.

CALEA DE PRELUCRARE MHC clasa I

● Proteină antigenica -> proteozom -> fragment de peptidă eliberat in citosol ->
legare de proteine TAP -> transport la RE

● Lant α clasa I nou sintentizat si microglobulina β2 -> trasnport la ER -> calnexina

se leagă la lantul α -> fragmentul de peptidă si microglobulina β2 se leagă la
lantul α - > eliberarea unui lant de calnexina -> complexul este transportat la
aparatul Golgi -> glicozilare în aparatul Golgi -> formarea veziculelor de secretie
-> eliberare la nivelul membranei plasmatice.

● Lantul alfa nou sintetizat si beta-2-microglobulina a moleculei MHC clasa I sunt

sintetizate si translocate prin ribozomii la reticulului endoplasmatic (RE) si nu
interactionează numai între ele, ci si cu fragmente de peptide antigenice
procesate de proteozomi.

40
78. Cum sunt procesate antigenele extracelulare in vederea prezentarii catre limfocite?

● Antigene extracelulare preluate prin fagocitoza sau endocitoză merg direct la endozomi
si/sau la lizozomii pentru degradarea antigenului si legarea pe moleculele MHC clasa II.
Enzimele endozomale si/sau lizozomale descompun proteinele în fragmente peptidice
continând o secventă scurta de aminoacizi.

● Moleculele MHC clasa II nou sintetizate vor fi transportate de la nivelul reticulului

endoplasmatic (RE) la endozomi si/sau lizozomi, unde se vor asocia cu fragmente de
peptide derivate din antigene extracelulare.

CALEA DE PRELUCRARE MHC clasa II

● Proteină antigenică -> endozom/lizozom -> fragment de peptidă nou sintetizata de

molecule clasa II -> transport la RE si se leaga cu proteine lant -> transport la aparatul

41
 Golgi -> transport la endozomi/lizozomi -> eliberare de molecule clasa II -> moleculele
clasa II se leagă de fragmentele de peptide antigenice -> transport la suprafata celulei.
● Spre deosebire de moleculele de clasa I, moleculele MHC de clasa II se asociaza cu
fragmente de peptide antigenice care sunt derivate de la antigene exogene care au fost
endocitate în endozomi/ lizozomi la nivelul citosolului. Moleculele nou sintetizate de
clasa II sunt transportate la RE si apoi direct la aparatul Golgi. Din Golgi, moleculele de
clasa II se misca fie in endozomi sau lizozomi, unde se leagă de fragmente de peptide,
spre deosebire de fragmentele de peptide de legare in RE asa cum se întâmplă pentru
molecule de clasa I.
● • O moleculă care ajută la reglarea transportului specific pentru moleculele de clasa II la
endozomi/lizozomi si pentru legarea fragmentului de peptidă se numeste lant invariant.

42
79. Calea de prelucrare a antigenului legat de MHC clasa I - vezi subiectul 77
80. Calea de prelucrare a antigenului legat de MHC clasa II - vezi subiectul 78

81. Care este rolul calnexinei si al lantului invariabil?

● Calnexina​ este o proteină membranara integrala de transport de 88-kd a RE care se

leagă la lantul α al MHC clasa I după eliberarea din ribozom în lumenul RE astfel încât
lantul α nu va părăsi RE până când nu leagă atât o secventă peptidica scurta si o β2
microglobulină.
● Moleculele de clasa I din RE care sunt în asteptare pentru a lega peptidele sunt păstrate
în RE prin legarea calnexinei de lantului α.

● Pentru ca moleculele de clasa I sa treaca de la RE la aparatul Golgi, calnexina trebuie

să se decupleze de lantul α. Această decuplare a calnexinei de lantul α necesită ca atât
secventa peptidică scurta si β2 microglobulina sa se lege de lantul α. Dupa decuplarea
de calnexina, complexul microglobulina-peptidă cu catenă β2 α este transportat către si
prin aparatul Golgi pentru glicozilare si apoi într-o veziculă secretoare care se miscă la
exteriorul membranei plasmatice. Rezultatul acestui proces de control si echilibru este
faptul că nici o molecula MHC clasa I libera nu este prezenta pe suprafata celulei pentru
a lega antigene exogene.

● In acest mod, receptorul celulei T CD8 + se concentrează asupra celulelor care sunt
infectate în mod activ si, astfel, exprima o peptidă antigenică a agentului infectios
intracelular în locusul de legare a MHC clasa I.

● Lantul invariant directionează miscarea moleculelor de clasa II nou sintetizate în

aparatul Golgi si apoi in compartimentul endolitic.
● Lantul invariant de asemenea, previne legarea peptidelor antigenice la molecule de
clasa II, cel putin până când molecula de clasa II ajunge in compartimentul endolitic,
unde peptidele antigenice si moleculele de clasa II se leagă împreună pentru prima dată.
● Este încă un punct de dezbatere cu privire la locatia exacta a locusul de legare a
peptidelor pe moleculele de clasa II, dar cele mai multe date arată că legarea are loc în
cadrul endozomilor sau lizozomilor unde mediul devine din ce in ce mai acid.
● Astfel, o combinatie de pH si proteaze acide în cadrul endozomilor/ lizozomilor
scindează lantul invariant din molecula de clasa II si expune situsul de legare la peptide.
● Complexul peptidă antigenică-moleculă clasa II MHC, se mută la suprafata celulei.

43
82. Cum se produce interactiunea peptid antigenic-MHC?
Peptidele care se leagă la locusurile MHC clasa I sunt, de obicei, între 8 si 10 aminoacizi
lungime, în timp ce peptidele care se leagă la MHC clasa II sunt, de obicei, între 12 si 24
aminoacizi.

● Secventa peptidică se leagă strâns la molecula MHC în mai multe puncte, astfel că
recunoasterea de către receptorul celulei T poate avea loc înainte ca peptida sa se
decupleze de molecula MHC.

● Cerinta pentru ca o secventă de peptidă scurta sa se lege la molecula MHC înseamnă

că cele mai multe antigene proteice trebuie să fie dezmembreze în peptide mai mici
pentru a distruge structura secundară si tertiară a antigenelor mari proteice. Unele
proteine antigenice, cum ar fi insulina externa, necesită dezintegrare limitată pentru a
expune epitopul antigenic necesar legarii la molecula MHC, în timp ce altele, cum ar fi
fibrinogenul extern, nu necesita dezmembrare.

83. Teoria dublei recunoasteri si teoria recunoasterii asociate.

● Două teorii pot explica cerinta ca un antigen dependent de celule T trebuie prezentat
împreună cu antigene MHC pentru a genera un răspuns imun eficient.

● Conform​ teoriei dublei recunoasteri, o celula T poate purta două tipuri distincte de
receptori, un receptor de legare la peptide antigenice si celălalt pentru legarea de
molecule MHC.

● Cealaltă teorie, cea a recunoasterii asociate, impune ca celula T sa prezinte un

receptor capabil sa recunoasca atât peptide antigenice cat si molecule MHC.

● Cele două teorii de recunoastere, au fost testate. Celule T rezultă din fuziunea unei
celule T parentală cu un antigen definit (A) si specificităti MHC (k) cu o celulă T care
poartă antigen diferit (B) si specificităti MHC (1). Teoria recunoasterii asociate sustine că
un astfel de hibrid de celule T va răspunde si va prolifera ca răspuns la specificitătile
antigen-MHC a celulei originale parentale (Ak sau B1), dar nu A1 sau Bk.

● Dacă, pe de altă parte, dubla recunoastere a moleculei de antigen si MHC de două tipuri
distincte de receptori de pe celulele T este eficace, o astfel de celulă hibridă T ar trebui
să răspundă la toate cele patru specificităti antigen-MHC: Ak, B1, A1, si Bk, datorită
asociatie independente de antigen de celule T si receptori MHC. Astfel de răspunsuri nu
au fost gasite când au fost testate hibrizi de celule T. Toate dovezile experimentale au
sprijinit până acum teoria recunoastere asociate de antigen si MHC de catre celulele T.
Acum stim ca un receptor al celulelor T singur recunoaste atât MHC si cat specificităti
antigenice. Mai recent, cunostinte detaliate despre structura moleculei MHC si propria sa
capacitate de a lega antigenul peptidic, a rafinat întelegerea noastră despre

44
 recunoasterea antigenului celular de catre celula T. Interpretarea mai exactă a modului
de legare a receptorul celulei T (TCR) la antigen si la moleculele MHC clasa I în cazul
celulelor T CD8+ si clasa II, în cazul celulelor T CD4+, este descrisa in continuare. TCR
se cuplează cu complexul peptida antigenică-MHC, celule T CD4+ se leaga de o regiune
conservată a moleculei MHC clasa II, si moleculele CD8+ se lega la o regiune
conservată a MHC clasa I.

CURS 9

84. Caracteristicile si functiile efectorii ale limfocitelor T

Celulele T reprezintă 65-80% din fondul de recirculare de limfocite mici. În cadrul
ganglionilor limfatici, acestea sunt situate înregiunea interioară, subcorticala, nu în centrele
germinale. Celule B alcătuiesc cea mai mare parte din restul de limfocite mici și se găsesc
în principal în centrele germinale ale ganglionilor limfatici. Durata de viață a celulelor T este
lunga: de luni sau ani. Ele pot fi stimulate să se divida când sunt expuse la anumiti mitogeni,
de exemplu, fitohemaglutinina sau concanavalina A (endotoxină, olipopolizaharidă de pe
suprafata bacteriilor gram negative, este un mitogen pentru celulele B, nu si pentru celulele
T) .Cele mai multe celule T umane au receptori pentru eritrocitele de oaie pe suprafața lor și
pot forma “rozete" cu ele; aceasta constatare servește ca un mijloc de identificare a celulelor
T într-o populație mixtă de celule.

45
Funcțiile efectorii ale celulelorT
Există două componente importante ale apărare ale gazdei mediate de celulele T:
hipersensibilitate întârziata și citotoxicitatea.

85. Caracteristicile limfocitelor T de memorie

(1)mai multe celule de memorie sunt produse, astfel încât răspunsul secundar este mai
mare decât răspunsul primar, în care foarte puține celule răspund;
(2)celule de memorie trăiesc de mai mulți ani sau auc apacitatea de a se reproduce;
(3)celule de memorie sunt activate de cantități mai mici de antigen și necesită mai puțina
co-stimulare decat celulele naive, celule T neactivate;
(4)celule de memorie activate produc cantitati mai mari de interleukine decat celulele T
naive atunci cand acestea sunt activate primele.

86. TCR: structura, surse de diversitate a structurii

TCR este un heterodime rcon​ți​ nând lan​țu ​ ri αβ sau lan​țu
​ ri δγ. Cele mai multe celule T
periferice ale organelor limfoide secundare, cum ar fi ganglionilor limfatici ​și​ splină,
exprima lan​țu
​ ri TCRαβ. ​Situsul de legare a antigenului la TCR este codificat de
segmentele genetice VDJ recombinate ale β, δ și VJ ale α,γ.
Regiunile moleculei TCR care formează suprafa​ța
​ complementară cu antigenul sunt
denumite regiuni de determinare complementare, sau CDR.
Astfel, cele trei CDR-uri aleTCR, CDR1, CDR2 și CDR3, formează situsul de legare cu
antigenului.
CDR3 este în centru, afișează cea mai mare diversitate, și interacționează direct cu
antigenele, în timp ce CDR1 și CDR2 sunt la periferie și interacționeaza cu spirala α a
moleculelei MHC​.

87. Complexul TCR-CD3: structura, mecanism de actiune

Structuri ale receptorului celulei T -CD3 (TCR-CD3) exprimat pe suprafața celulară a celulelor T
α,β. Lanțurile α,β ale TCR formează situsul de legare peptide antigenice, în timp ce complexul
CD3 functioneaza drept componenta a semnalului de transductie. Legăturile disulfurice sunt
prezente între lanțuri α si β ale TCR și între două lanțuri CD3.

Structura exterioara care arată secțiunea transversală orizontală a TCR CDR1, CDR2 și
CDR3 când TCR se leagă la o peptidă antigenică în canelura MHC I sau MHC II.CDR3 care
are odiversitate maimare se leagă la peptida antigenică, în timp ce CDR1 și CDR2 leagă la
spiraleleα ale celor două domenii MHC exterioare.

88. Activarea limfocitelor T

46
Activarea celulelor T este inițiată prin agregarea complexelor TCR-CD3 cauzata de
legarea antigenului.​Aceasta agregare activeaza o fosfataza proteica de pe suprafațac
elulară(CD45), o serie de proteine tirozin-kinaze asociate receptorului și protein-kinazaC
(PKC).Aceste evenimente intracelulare activeaza ulterior o seriede factori de transcriere
care se transloca la nivelul nucleului și inițiază transcripția citokinelor și receptorilor pentru
citokine.
Celulele mature T, atunci când părăsesc timusul, rămân inactive în faza G0 a ciclului
celular. Aceste celule T, care nu au confruntat încă niciun antigen străin sunt celuleT naive.
CeluleleT naive, atunci când recunoscun complex antigen-MHC pe o APC, se va fi activa, si
va iniția un răspuns primar.
Ca o consecință a răspunsului primar, celule T efectoare sauc eluleT activate și cu memorie
sunt generate. CeluleleT activate au o viață scurtă și vor muri prin apoptoza la 2-3 zile după
răspunsul primar. Dimpotrivă, celulele cu memorie au o durată de viață mai lungă(luni sau
ani) și răspund viguros la contactul cu același antigen intr-o infectie ulterioara, raspuns
secundar.

89. Molecule coreceptoare implicate in activarea LT

Când un număr suficient de molecule TCR-CD3 se angajeaza cu ​complexe antigenice MHC​,

are loc agregarea complexelor TCR-CD3 la nivelul suprafeței celulare și rezulta in recrutarea de
co-receptori suplimentari, cum ar fi CD4 sau CD8, și de molecule accesorii CD45 la receptori.
Se estimează că agregarea a aproximativ 100 molecule TCR-CD3 este suficientă pentru a
activarea inițiala a celulelor.

CURS 10

90. CARE SUNT PRINCIPALELE MECANISME PRIN CARE ANTICORPII ASIGURA

IMUNITATEA?
1. Neutralizarea antigenului
2. Fagocitoza mediată de receptorul Fc
3. Liza mediată de complement

Exista trei mecanisme principale prin care anticorpii confera imunitate:

1. Anticorpii se pot lega la antigene solubile sau asociate celulei si previn inducerea
de efecte dăunătoare.
EX. HIV exprimă un număr de antigene care stimulează producerea de anticorpi
specifici. Anticorpii produși sunt apoi capabili să se lege la antigenele de suprafață
celulară, prezente pe un virus intact, care a stimulat inițial producerea lor. Unele dintre

47
aceste antigene asociate HIV sunt importante pentru ca virusul sa intre într-o celulă
gazdă T CD4+. Legarea unui anticorp specific de aceste antigene va neutraliza
capacitatea virusului de a intra in celula T.

2. Opsonizarea​ este procesul de acoperire a antigenului cu un anticorp specific

pentru favorizarea fagocitozei antigenului.
Aanticorpii se pot lega la antigene solubile și asociate celulei și, ulterior, se leaga de
celulele fagocitare prin porțiunea Fc a anticorpului la receptorul Fc exprimat pe celulele
fagocitare.
In acest mod, anticorpul acopera antigenul si livrează antigenului la celulele fagocitare,
favorizand fagocitoza și distrugerea definitivă a antigenului de către aceste celule.

3. În al treilea rând, anticorpii se pot lega la antigene asociate celulei și activeaza

proteine ale complementului care formeaza pori in celula si distrug celula prin liză.

9
​ 1. CARE SUNT PRINCIPALELE CARACTERISTICI ALE RASPUNSURILOR
UMORALE PRIMAR SI SECUNDAR?
RASPUNS PRIMAR RASPUNS SECUNDAR
• Răspunsul la prima expunere la antigen • Răspunsul la a doua
expunere la antigen
• Decalajul în răspunsul IgM • Răspuns imediat IgM
• Anticorpi cu afinitate scăzuta • Anticorpi cu afinitate ridicata

Expunerea la antigen pentru prima dată induce un răspuns imun care poate fi măsurată în ser
după o perioadă de latență de aproximativ 6-12 de zile. Anticorpii izotip produsi, în timpul
răspunsului primar, sunt în mare parte IgM. Nivelul de anticorpi produsi scade la scurt timp după
ce au fost obținute nivelurile de vârf, și incepe generarea de celule B cu memorie.
În contrast, expunerea la același antigen a doua oară induce un răspuns imun care poate fi
măsurată în ser în câteva zile de expunere la antigen. Anticorpii izotip produsi sunt în primul
rând IgG, nivelul de anticorpi în serul persistă săptămâni sau luni de la expunerea la antigen, și
afinitatea anticorpului pentru antigenul este mult crescuta.

92. ANTIGENELE T-INDEPENDENTE: DEFINITIE, CARACTERISTICI, MECANISM

DE ACTIUNE.
Antigenele independente de celulele T​ sunt antigenele care activează celulele B într-un mod
policlonal în absența celulelor T-helper CD4 +.
• Procesul de formare a anticorpilor este un fenomen complex și complicat. Celula B este celula
responsabila pentru producerea de anticorpi. Cu toate acestea, producerea de anticorpi de către
celulele B poate avea loc fie într-o celulă T-independenta sau într-o celulă T- dependenta, în

48
funcție de natura antigenului care provoca răspunsul. Clasificarea acestor antigene depinde de
capacitatea dacă răspuns bazat pe anticorpi poate sau nu poate fi generat într-o gazdă cu
deficit de timus.
• Deoarece timusul este responsabil pentru generarea tuturor celulelor T mature, care
genereaza răspunsuri imune în organism, un antigen care generează un răspuns imun la o
gazdă la care lipsește timusul este clasificat ca un antigen de celulă T independent, spre
deosebire de un antigen care este celulă T-dependent și necesită prezența unui timusului pentru
a genera un răspuns cu anticorpi.

• Antigenele independente de celulele T activează celulele B într-un mod policlonal. Activează

multe celule B diferite, indiferent de specificitatea epitopilor și nu activează neapărat celulele B
prin interacțiunea cu receptorul de imunoglobulină. In acest mod, antigenele independente de
celulele T induc productia de anticorpi de catre celulele B. Anticorpii se vor lega la multi
determinanți antigenici diferiți, chiar și la cei care celula B nu a fost expusa.
• Antigenele independente de celulele T include lipopolizaharide ale bacteriilor Gram-negative și
alte antigene, în care un epitop imunodominant este repetat de multe ori, cum ar fi proteinele
polimerice. Antigenele independente de celulele T induc în principal producerea IgM și nu
stimuleaza producerea de celule B cu memorie.

93.​ A
​ NTIGENELE T-DEPENDENTE: DEFINITIE, CARACTERISTICI, MECANISM DE
ACTIUNE.
Antigene dependente de celulele T​ sunt antigene care activează celulele B numai în
prezența limfocitelor T-helper CD4+.

• Un răspuns al celulelor B la concentrații scăzute de antigene dependente de celulele

T necesită prezența limfocitelor T-helper CD4 +. In acest mod, fie o haptenă sau un
anumit epitop al unei proteine antigen solubile este recunoscut de situsul de legare a
antigenului al moleculei de imunoglobulină de pe suprafața celulară a unei celule B.
Celulele B sunt selectate în mod specific de antigen. Pentru ca celula B selectată sa
produca anticorpi, o celulă T trebuie sa recunoasca un epitop unic, fie proteina antigen
solubilă sau proteina de transport atașat la haptena, ambele trebuind supuse mai întâi
unei degradari excesive.
• Acest proces de degradare are loc numai după ce antigenele intra în celula B prin
endocitoza mediată celular. Odată intrat interiorul celulei B, antigenul este procesat și
reexprimat pe suprafața celulei B în asociere cu produsele genelor MHC clasa II.
Recunoașterea selectivă a diferiți epitopi de pe același imunogen de catre limfocitele T și
B forțează aceste două limfocite diferite sa interacționeze fizic una cu cealalta pentru a
se activa reciproc si pentru a induce expansiunea clonală: celule unice T și B, antigen
specifice vor prolifera pentru a produce clone proprii, si vor produce același tip de
citokine și anticorpi.

49
•​Antigenele dependente de celulele T induc răspunsuri primare și stimuleaza
proliferarea de celule B cu memorie care conduc la producerea de anticorpi IgM,
IgG, IgA, și IgE.​ Mai important, aceste clase diferite de anticorpi se leagă numai la
antigenul specific initial, legat la molecula de imunoglobulină exprimate pe suprafața
celulară a celulelor B producătoare de anticorpi.
•Teoria selecție clonale a pus bazele studiilor care au stabilit ca celulele B exprima
molecule de imunoglobulină care leagă antigenele și apoi trec printr-o succesiune de
evenimente de activare, proliferare, diferențiere și de producție de anticorpi care
neutralizează și/sau elimină antigenele care initial au declanșat activarea lor. Celulele B
necesită "ajutor" pentru a trece prin această succesiune de evenimente de activare.
• Celulele T CD4+ furnizeaza acest ajutor. Celulele B funcționeaza, independent de
celulele T CD4+ si pot lega, endocita, si procesa antigenul în fragmente mici. Aceste
fragmente mici antigenice sunt apoi reexprimate pe suprafata celulelor B în asociere cu
MHC clasaII. După aceste evenimente, funcția celulelor B este dependentă de prezența
celulelor T CD4+. Receptorul de celule T CD4+ recunoaște complexul antigen-MHC
prelucrat pe suprafața celulelor B șiinteracționează cu celula B.

Interacțiunea celulă-celulă care are loc permite transducția semnalelor prin membrana
de catre celulele T CD4+ și celulele B si induce eliberarea de limfokine de către celula T
CD4+ și o stare de receptivitate pentru limfokine în celula B. In acest mod, celulele B
antigen- specifice devin activate si răspund la citokinele eliberate în mediul lor apropiat.
In acest moment, celuleleB răspund la citokinele derivate din celulele T prin proliferare
clonala, si cateva zile mai târziu, incep sa secrete anticorpi antigen-specifici.

94. PRODUCEREA DE ANTICORPI IZOTIP.

• Celule Th1 -> IL-2 și IFN-γ -> IgM și lgG2a
• Celule Th2 ->-IL 4, IL-5, IL-6, IL-10 -> IgM și lgG4
Două subseturi de celule Th CD4+ au fost identificate și sunt caracterizate prin secretia de
citokine. Celulele Th1 secretă interleukina IL-2 și interferonul IFN-γ. Celulele Th2 secretă IL-4,
IL-5, IL-6, și IL-10. Ambele subseturi de celule T CD4+ oferă ajutor celulelor B pentru producția
de IgM, în timp ce citokinele lor distinctive influențează producerea anumitor ​izotipuri de
anticorpi.
O anumită celulă B va fi activata pentru a produce anticorpi numai​ ​împotriva antigenului legat
initial la molecula de imunoglobulină a celulei​ ​B. Este important de remarcat faptul că celula B și
celulele T devin activate​ ​ca urmare a recunoașterii aceluiasi antigen, sau ca urmare a
recunoașterii​ ​unor epitopi diferiți de pe același antigen.

50
CURS 11

95. INFLAMATIA: DEFINITIE, CARACTERISTICI PRINCIPALE, SEMNE CLINICE.

Procesul inflamator este raspunsul organismului la o trauma, declanșată de invazia bacteriana
sau alți agenți infecțiosi. Reacția inflamatorie după un prejudiciu fizic are loc independent de
sistemul imunitar.
Reacția inflamatorie este caracterizata prin:
1) ​creșterea fluxului sanguin ​in zona afectata, pentru a dilua agenții potențial
toxici;
2) ​creșterea permeabilității capilare​, pentru a facilita transmiterea moleculelor
mai mari prin endoteliu;
3) ​migrarea leucocitelor ​(în special n ​ eutrofilele ​și în mai mică măsură
macrofagele​) din sistemul circulator printre celulele endoteliale prin ​diapedeză
(extravazare) ​in tesutul din jur. Aceste procese sunt inițiate în câteva minute, dar
consecințele pot persista timp de saptamani sau luni. Scopul leucocitelor este de a
elimina resturile și a restabili structura si functia tesutului normal. Aceste celule sunt
capabile de ​fagocitoza​, îndeplinind funcția de internalizare, digerare a țesutului
necrozat și a materialelor străine. Durata și amploarea răspunsului inflamator determina
rezultatul final. În cazul în care țesutul este mai grav avariat și răspunsul inflamator este
prelungit, atunci aceasta isi va restabili arhitectura normala mult mai greu.

Semne clinice:
· Rubor (roșeață)
· Dolor (durere)
· Calor (căldură)
· Tumor (tumora, umflare, edem)

96. CARE ESTE ROLUL NEUTROFILELOR IN INFLAMATIE?

Primul tip de celule care apare la locul inflamatieisunt neutrofilele, un subset de
leucocite polimorfonucleare (PMN).

51
La locul inflamatiei, neutrofilele adera la pereții venelor postcapilare și prin diapedeza
migreaza printre celulele endoteliale în matricea țesutului conjunctiv. Odată ajunse la
țintă, neutrofile eliberareaza conținutului lor de granule citoplasmatice, care conțin
enzime hidrolitice și radicali de oxigen. In plus, neutrofilele sunt celule fagocitare
eficiente in special împotriva bacteriilor. Vacuolele lor fagocitare vor fuziona cu lizozomii.
Acestia conțin enzime hidrolitice care digera conținutul vacuolelor.

97. CARE ESTE ROLUL MASTOCITELOR IN INFLAMATIE?

Mastocitele, situate in tesutul conjunctiv perivascular din tot corpul, au rol în tipul 1 de
reacții de hipersensibilitate sau de hipersensibilitate imediată.
Mastocitele au afinitate mare pentru receptorii de suprafață celulară, porțiunea Fc a
moleculei de imunoglobulină, fiind capabile sa fixeze imunoglobulinele IgE și antigenul.
Acest lucru face ca celulele mastocitare sa initieze procesul de degranulare, eliberând
astfel mediatori chimici.
Funcțiile rezultate ca urmare a degranularii mastocitelor si producerii
urmatoarelor substante:
•​ ​Histamina: creșterea fluxului de sânge și a permeabilitatii capilare
•​ ​Heparina: scăderea coagulabilitatii sângelui
•​ ​Factorii anafilactici cu eliberare lentă (SRS-A): creșterea tonusului
muscular
•​ ​Prostaglandinele: durere, contracția celulelor musculare netede
•​ ​Factorii chemotactici: recrutate de neutrofile si eozinofile

98. CARE ESTE ROLUL CELULELOR EPITELIALE CAPILARE SI AL

FIBROBLASTELOR IN INFLAMATIE?
Endoteliul capilar are următoarele functii:
a. barieră cu permeabilitate selectivă
b. sistem de sinteza și metabolic
c. container nontrombogenic pentru sânge
• Celulele endoteliale capilare, sunt o subclasă de celule epiteliale care inconjoara
lumenul vaselor sanguine si furnizează bariera dintre țesutul conjunctiv și sistemul
vascular.
• În condiții anormale, cum ar fi inflamatia, permeabilitatea capilara și postcapilara este
mult crescuta. Acest lucru se realizează prin modificarea stării complexelor joncționale
dintre celulele endoteliale adiacente, permițând astfel leucocitelor să părăsească fluxul
sanguin si sa treaca printre celulele endoteliale și sa intre în țesutul adiacent printr-un
proces numit diapedeză.
• Eliberarea locală de mediatori, inclusiv histamină și bradikinina, facilitează diapedeza
prin creșterea permeabilității stratului de celule endoteliale.

52
• După activare, celulele endoteliale capilare pot produce molecule de adeziune celulară
și o varietate de citokine care permit leucocitelor sa migreze din vasul de sange la locul
inflamației.
Celulele epiteliale ale tesutului conjunctiv, cum ar fi fibroblastele,​ despre care
secredea ca asista pasiv la evenimentele inflamatorii, joaca un rol critic în inflamația
acută și cronică, si anume:
o ​exprima moleculele de adeziune pe suprafața celulară (care mediază aderența
dintre leucocitele și celulele endoteliale)
o ​produc citokine, care recrutează leucocite și le activează in continuare.

99. CHEMOTAXIS-UL: DEFINITIE, FACTORI CHEMOTACTICI.

​Chemotaxis-ul​ este migrarea direcționată de-a lungul unui gradient de concentrație,
spre deosebire de chemokinezis-ul sau citokinezis-ul, care implică mișcarea celulară
aleatorie.
Un element cheie în procesul inflamator este procesul de chemotaxis. Celulele sunt
deviate din sistemul vascular la nivelul leziunilor tisulare prin factori chemotactici, care
sunt generati la locul inflamației și difuzeaza lateral. Acesti factori sunt molecule mici, cu
viata scurta care permit o difuzie ușoara și o încetare rapida a efectelor lor.
• Primul astfel de factor este ​C5a​, o glicopeptidă reactivă produsă prin ambele cai de
bază ale cascadei complementului, clasică și alternativă. C5a la concentrații nanomolare
este chemotactic pentru neutrofile și macrofage. Alti mediatori chemotactici includ
peptide formil​ (f-Met-Leu- Phe), ​leucotriena B4 trombina​, ​factorul de crestere si
transformare β (TGF)​, ​inlerleukina-8 (IL-8)​, ​peptida chemotactica pentru monocite
(MCP- 1)​, ​factorul activator trombotic (PAF)​, ​proteinele țesutului conjunctiv​,
fibronectina​, ​laminina​, ​colagenul​, și ​fragmentele de elastina​.
• Astfel, agenții sanguini și componentele membranelor bazale perturbate au functia de
a atrage celulele in spațiul extravascular.

100. MEDIATORII INFLAMATIEI: DEFINITIE, EXEMPLE DE MEDIATORI SI

PRINCIPALELE LOR EFECTE.
​Mediatorii inflamatiei sunt molecule secretorii produse de catre o celula, care
afectează anumite funcții (chemotaxis, activare, sau proliferare) a aceleași celule
sau a unei celule adiacente.
In plus fata de stimularea leucocitelor mediata prin contact celular, starea de activare a
celulelor poate fi declanșata de produsele secretate. Acestea includ: ​citokine,
metaboliții acidului arahidonic (prostaglandine, leucotriene, tromboxani),
intermediarii reactivi de azot (oxid nitric), radicalii de oxigen (superoxid, radical
hidroxil și peroxid de hidrogen), histamină și componentele complementului​.

53
• ​Histamina este mediatorul principal pentru mastocite​. Este formată din
aminoacidul histidină si de o enzimă care se găsește în citoplasma celulelor mastocite și
bazofile.
Efectele sale sunt mediate de două clase distincte de receptori, H1și H2. Efectele
inflamatorii acute vasculare sunt transmise prin intermediul receptorilor H1 la suprafata
celulelor musculare netede,iar efectele antiinflamatoare implica receptorii H2.

Oxidul nitric​ și intermediarii de oxigen reactiv pot fi considerati ca mediatori secretorii,

deoarece sunt produsi de o celula si isi exercita efectele asupra altei celule.
Intermediarii de oxigen includ superoxid, radicalul hidroxil, și peroxidul de hidrogen.
Oxidul nitric, care este sintetizat din L-arginină în macrofage si pare să joace unei rol
important în activitatea antimicrobiană.

101. CARE SUNT CARACTERISTICILE PRINCIPALE ALE INFLAMATIEI CRONICE?

Inflamația cronică apare atunci când stimulul inflamator acut nu poate fi eliminat. Când
infiltrarea neutrofilelor nu este suficientă pentru acurata zona inflamată, un sprijin
suplimentar este furnizat de catre leucocite non-granulare, limfocite, și macrofage. Acest
lucru marchează intrarea în inflamatia cronica, care este de durată mai lungă și implică
mai multe tipuri diferite de celule care sunt localizate în sânge și țesutul conjunctiv.

54
Monocitele​, precursorul circulant al macrofagelor tisulare, rămân în circulație, timp de 1
până la 2 zile înainte sa se diferențiere în macrofage. Macrofagele sunt celule cu viață
lungă, extrem de mobile, fagocitare care servesc pentru a proteja țesutul de materiale
străine pe care le internalizeaza (fagocitoză) și le digera. Citoplasma lor contine un
numar mare de lizozomi și vacuole endolitice și vezicule intracelulare care conțin
material nedigerabil. În anumite condiții, cum ar fi invazia cu materiale străine,
macrofagele pot forma celule gigante multinucleate, care rezultă din fuziunea mai multor
macrofage. În plus față de circulația directionata și aleatorie a întregii celule,
macrofagele pot extinde pseudopode într-un mod ameboid pentru a ajunge și pentru a
explora mediul. Macrofagele sunt, de asemenea, celule înalt secretorii care produc o
varietate de mediatori, care variază de la citokine și prostaglandine la elemente din
țesutul conjunctiv.

102. CARACTERISTICILE CARE DIFERENTIAZA INFLAMATIA ACUTA DE

INFLAMATIA CRONICA.

CURS 12
103. Care este mecanismul patogenic al hipersensibilitatii de tip I?
Reacțiile de hipersensibilitate de tip I rezultă în urma reacției de reticulare a moleculelor de IgE
care se leagă la suprafața celulelor mastocitare, bazofile și eozinofile și cauzează eliberarea de
granule citoplasmatice din aceste celule. Granulele citoplasmatice conțin amine vasoactive și
alte substanțe care pot produce inflamare.

55
104. Care este mecanismul patogenic al hipersensibilitatii de tip II?
Tipul II de reacții de hipersensibilitate sunt cele generate de acțiunile anticorpilor (de
obicei IgG, dar uneori și IgM) care recunosc și se leaga de antigene asociate cu membrana
celulei gazdă sau cu matricea extracelulară. Anticorpii pot fi îndreptați împotriva lor
(autoanticorpi) sau împotriva neoantigenelor create prin legarea substanțelor reactive la celula
sau la moleculele matricei.
Daunele se produc în principal prin activarea complementului (pe calea clasică) sau prin
citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (ADCC), mediată de către celulele NK
sau eozinofile. În unele cazuri, moleculele de suprafață vizate pot fi receptori a căror funcție
este perturbata de anticorpii care se leagă la acestea

105. Care este mecanismul patogenic al hipersensibilitatii de tip III ?

Tipul III de reacții de hipersensibilitate sunt cele generate de acumularea și
sedimentarea conglomeratelor mari de antigen solubil și anticorpi numite complexe imune.
Anticorpii pot fi uneori anticorpi autoreactivi, dar antigenul țintă este unul solubil. Pot fi
implicate IgG sau IgM și activarea complementului se face pe calea clasică.

106. Care este mecanismul patogenic al hipersensibilitatii de tip IV?

Reacțiile de hipersensibilitate de tip IV sunt cele generate de procesele mediate de celulele
sistemului imunitar. Pentru cea mai mare parte, aceste reacții sunt răspunsuri de tip
hipersensibilitate întârziată (DTH), dar în anumite circumstanțe, pot include, de asemenea,
acțiunile celulelor T citotoxice.

107. Sindroame clinice ale reactiilor alergice localizate mediate de anticorpi IgE
108. Sindroame clinice ale reactiilor alergice sistemice mediate de anticorpi IgE

Sindroame clinice induse de reacții alergice mediate de IgE:

-​rinită alergică​: antigen inhalat (polen) - edem și iritarea mucoasei nazale
-​astm bronșic​: antigen inhalat (polen) - constricție bronșică, producție crescută de mucus
-anafilaxie sistemica(rezulta din eliberarea diseminata de histamina)​: antigen intravenos
(medicamente sau venin) - vasodilatație, edem, ocluzie traheală, moarte
-​reacții hiperemice inflamatorii​: antigen la nivelul pielii (mușcătura de insectă)
vasodilatație localizată și umflare
-​alergii alimentare​: antigen ingerate (lapte) - vărsături și diaree

CURS 13
109. Mecanismul imunitatii mediate celular
Imunitatea mediata celulara reprezinta capacitatea celulelor T de a recunoaște
antigenele prezentate de complexul major de histocompatibilitate (MHC), de a se activa,
produce și a reacționa la citokine. În funcție de tipul de celule T activate, rezultă citotoxicitate
antigen-specifică sau mediată de macrofage.

56
 Imunitatea mediată celular s-a dezvoltat de-a lungul a două căi, ambele fiind
dependente de recunoașterea exactă, a celulelor gazdă modificate, prin supravegherea
constantă și testarea peptidelor amplasate în complexul MHC pe suprafața celulelor nucleate
de către celulele T. Celulele gazdă care afișează peptide complexe modificate clasa I MHC
care apar după o infecție virală sau prin generarea de neoproteine de către gene tumorale
oferă un mecanism de alertare foarte specific care inițiază diferențierea celulor T CD3+8+ in
celule citolitice eficiente sau celulele T killer (CTL)
Cealaltă forma majoră de imunitate mediată de celulele T antigen- specifice este
hipersensibilitatea de tip întârziat (DTH).
O diferență fundamentală între răspunsurile ​DTH și CTL​ este că reacțiile DTH sunt
puse în mișcare de recunoașterea de către celulele T a peptidului antigenic afișat la locul de
legare a unei molecule MHC clasa II, nu clasa I.

110. Citokinele si diferentierea subseturilor de celule Th

Citokinele​ sunt mediatorii comunicațiilor celulare care asigură semnalele pentru
raspunsul imun umoral (mediat de anticorpi) și CMI.
Celulele T CD4+ au funcții antigen-specifice de amplificare și de reglementare care sunt
importante pentru menținerea homeostaziei imunologice. Celulele T CD4+ sunt subdivizate în
celule helper Th1 și Th2 in functie de producția și de răspunsul la citokine specifice, nu prin
diferențe fenotipice standard.
Celulele T CD4+ migrează din timus înarmate cu receptori antigen-specifici pe suprafata
celulelor T (TCR), dar nu sunt diferentiate in subtipurile Th1 sau Th2 CD4+. Aceste limfocite
precursoare CD4 sau naive sunt desemnate ca celule TH0. Ele au o arie genetică pentru un
spectru larg de citokine care cuprinde interleukina IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-I0, IL-13,
interferonul (IFN)-γ, factorul de necroză tumorală (TNF-β), factori de creștere pentru
macrofage/granulocite. Celulele TH0 se diferențieaza in funcție de profilul citokinelor specifice
eliberate de organismul infectant sau de stimulul inflamator.
IL-12​ este o citokina secretata la nivelul micromediului local al unei reacții
inflamatorii, care inițieaza dezvoltarea celulelor Th1 din precursorul Th0.
IL-I2​ este citokina de activare timpurie (inițiere) a DTH. Aceasta citokina M/M este, un
stimulator puternic al proliferarii celulelor natural killer (NK) și al producției ulterioare de IFN-y.
IFN-y​ inițiază amplificarea reacțiilor imune și inflamatorii prin activarea celulelor NK
suplimentare și M/M, care elibereaza in continuare IL-12.
Rezultatul final este diferentierea celulelor TH0 in subsetul Th1.
IFN-y este un promotor puternic pentru dezvoltarea celulelor Th1 si inhibitorul major al
transformarii celulelor TH0 in celule Th2.

111. Care sunt principalele efecte biologice ale IL-1?

-IL-1 are o gamă foarte mare de efecte biologice, dintre care multe nu sunt restricționate
la sistemul imunitar. IL-1 poate fi privita ca o citokina primordiala, cu efecte cu spectru larg care
facilitează reacția gazdei la stres și la infecție.
-Este un mediator proinflamator important, care poate ridica temperatura corpului prin
efectele sale asupra hipotalamusului, stimulează sinteza (impreuna cu IL-6) de proteine de

57
protectie in timpul fazei acute, de catre ficat, mobilizeaza neutrofilele din măduva osoasă și
induce factori stimulatori ai coloniilor pentru a accelera producția de neutrofile și pentru
creșterea mobilizarii lor.
-IL-1 are efecte neuroendocrine si acționează prin intermediul axei hipofizare pentru a
elibera hormonul adrenocorticotropic, care crește producția de corticosteroizi de catre
suprarenale ca răspuns la stres.
-IL-1 facilitează activarea celulelor T periferice mature și susține proliferarea lor prin
creșterea prezentarii receptorului IL-2 în faza timpurie a reacțiilor imunologice.
-IL-1, în mod autocrin, stimuleaza eficienta celulelor prezentatoare de antigen.
-IL-1 ra este antagonistul natural al IL-1 și concurează pentru receptorii IL-1. Este
sintetizat pentru a preveni morbiditatea care poate sa survina in urma unui răspuns
inflamator-IL-1 exagerat.

112. Care sunt principalele efecte biologice ale IL-6?

-IL-6 poate fi discutat în același context ca IL-1, în care IL-6 are spectru larg de efecte
biologice asemanatoare IL-1. IL-6 este produsă de un spectru larg de celule, inclusiv celulele T,
monocite și fibroblaști.
-IL-6, impreuna cu IL-1, induce reactia celulelor T la IL-2 și este importantă pentru
activarea celulelor T. Similar cu aproape toate celelalte citokine, aceasta nu se produce până
cand celula sursa nu este provocata de initializarea citokinelor. O funcție importanta distincta
fata de IL-1 este efectul sau asupra creșterii celulelor B și rezistența crescută la apoptoza.
Aceasta calitate a IL-6 a inspirat un interes clinic în utilizarea de agenți anti-IL-6 pentru
tratamentul tulburărilor de proliferare celulară. Foarte recent, s-a demonstrat ca IL-6 are o
influență puternică asupra dezvoltării imunității la nivelul mucoaselor.

113. Rolul ITF-gamma in reactia DTH

IFN-γ are un rol central și esențial în toate fazele raspunsului imun si inflamator. Este
produs doar de limfocitele Th1 CD4 și celulele NK.
IFN-y inițiază amplificarea reacțiilor imune și inflamatorii prin activarea celulelor NK
suplimentare și M/M, care elibereaza in continuare IL-12.
Rezultatul final este diferentierea celulelor TH0 in subsetul Th1.
IFN-y este un promotor puternic pentru dezvoltarea celulelor Th1 si inhibitorul major al
transformarii celulelor TH0 in celule Th2​.

114. Descrieti pe scurt mecanismul de inhibitie a DTH

Sistemul imunitar are ​strategii de contrareglare care atenuează și în cele din urmă
opresc răspunsurile DTH agresive​. Această reacție antagonistă este mobilizată prin
activarea limfocitelor Th2 CD4.
DTH poate fi o sabie cu două tăișuri. Macrofagele activate provoaca leziuni tisulare fără
discernământ pentru a distruge agenții patogeni. Dacă o infecție care promovează DTH se
dezvoltă în organe vitale, de exemplu - tuberculoza în țesutul pulmonar sau anumite virusuri,
cum ar fi virusul Coxsackie în porțiunea endocrină a pancreasului, țesuturile și funcțiile
organului afectat pot fi pierdute în timpul răspunsului mediat celular.

58
 Simultan, ca răspuns la nivelurile scăzute de IL-12 și la nivelul de diferențiere al Th1,
nivelul de IFN-γ descrește. Implicațiile nivelului scăzut de IFN-γ în locul inflamator sunt
semnificative. Scade nivelul de activare al macrofagelor, scade nivelul de molecule de adeziune
endoteliale și se normalizează nivelul de markeri MHC clasa II.
IL-4 eliberat din celulele mastocitare, bazofile și celulele Th2 activate devine acum
citokina dominantă. IL-4 este principalul factor al diferențierii Th2 şi un antagonist puternic al
IFN-γ.
Producția de IL-10 de catre macrofage și subsetul Th2 crește. IL-10 este o citokină
semnal pentru oprirea Th1 și antagonistul cel mai puternic al activității Th1. Odata cu secreția
de IL-10 DTH scade în intensitate și în cele din urmă încetează. Histologic, apare fibroza și
patogenii supraviețuitori intracelular sunt ținuți sub control de un echilibru delicat între subseturi
de Th1 și Th2 CD4 antigen-specifice.

115. Aplicatiile clinice ale DTH

Reacțiile DTH pot fi utilizate clinic pentru a evalua dacă un pacient a fost infectat în
prealabil cu organisme care produc de obicei reacții DTH. Exemple comune includ tuberculoza,
mai multe tipuri de ciuperci, protozoare și virusuri.
Date clinice privind expunerea anterioară a pacientului la organismul patogen a generat
un răspuns DTH antigen-specific ce poate fi obținut prin simpla introducere a antigenului
respectiv sub epiderma pacientului și evaluarea ulterioara a apariției unui răspuns micro-DTH în
următoarele 24 până la 48 de ore (de aici derivarea termenului DTH). Măsurarea papulei
inflamatorii provocate de afluxul de macrofage și celule Th1 la locul de depunere a antigenului
confirmă dacă pacientul a avut o întâlnire imunologică anterioară cu organismul patogen și
aceste informații pot fi utile pentru diagnostic și terapie.
Un avantaj suplimentar este că o reacție DTH pozitivă a pielii sugerează că pacientul
are competență generală în generarea răspunsurilor Th1. Deoarece promovarea eficientă a
DTH poate exercita o apărare extrem de eficienta împotriva expunerii la tuberculoză, DTH
poate fi exploatata pentru elaborarea de vaccinuri pentru prevenirea bolilor cauzate de agenți
patogeni.
Cea mai comună utilizare a acestei strategii este de a infecta pacientul cu o formă vie
atenuată a unui organism patogen, urmând ca pacientul să dezvolte imunitate împotriva
patogenului (BCG pentru tuberculoză). Această metodă este folosită cu succes în țările în care
infecția tuberculoasă este agresivă. O strategie modernă este de a insera în preparate de
vaccinuri masini genetice pentru producerea de citokine, care vor genera un răspuns din Th0 in
Th1.

CURS 14
116. Calea clasica de activare a complementului

Calea clasică de activare a complementului contine 11 proenzime proteice diferite

(C1-9), activate în ordine. C1 este prima componentă activată. C1 este compusă din trei
subunităţi denumite C1q, C1r și C1s. Când un component este scindat într- un fragment
fiziologic este numerotat cu litere mici (C3a, C3b). Când o singură componentă enzimatică sau

59
un complex enzimatic este activ, numerotarea se face în funcţie de componentul activ (C4 activ
este numerotat C4).

Calea clasică de activare a complementului este iniţiată după legarea complexul C1 la

un complex Ag-Ac depus pe suprafaţa unei celule. Această recunoaștere este posibilă
deoarece în momentul legării Ag la IgG1, lgG2, lgG3, sau IgM se expune un situs de legare la
domeniul CH2 al porţiunii Fc a anticorpului. În ser C1 este un complex macromolecular de 750
kDa dependent de Ca2+. Este format din C1q și două molecule C1r și C1s (C1qr2s2). C1q este
format din 18 perechi de lanţuri polipeptidice, care formează 6 braţe tripluhelicoidale
colagen-like cu un cap globular similar cu un „buchet de șase lalele”. Când vârfurile C1q leaga
domeniul CH2 de a două molecule de IgG sau fixează o singură moleculă de IgM, se activează
activitatea enzimatică a C1r2. C1r2 activ, scindează și activează serin-proteaza asociată C1s2,
rezultând un complex C1 activ (C1qr2s2). C1s2 imparte C4 în două fragmente, C4a și C4b.
C4b ​se leagă covalent la antigenul de suprafaţă celulară și în prezenţa Mg2+ se leagă de C2 si
activeaza C2, generând C2a și C2b. C2 poate fi activat de C1s, generând C2a și C2b.

C2b​ acţionează ca o kinină și crește permeabilitatea vasculară, provocând umflare, edem și

durere. C2a se leagă pe suprafata celulelor la C4b, formând C4b2a (convertaza). Convertaza
acţionează asupra C3 şi îl scindează în C3b și C3a, provocând amplificarea căii.

C3a​ este o anafilatoxină care provoacă degranularea mastocitelor, contracţia mușchiului neted,
și creșterea permeabilităţii capilare. C3b se leagă de o componentă membranară și se alătură
C42 pe suprafata celulelor, formând un nou complex enzimatic, C423, care poate scinda
peptidul C5 în C5a și C5b.

C5a​ acţionează ca o anafilatoxină și ca un factor chemotactic (atragere leucocitelor la zona

inflamată). C5b este instabil şi se alătură unei molecule de C6, formând complexul C56 stabil:
acest complex se leagă la rândul său de o moleculă de C7, ducând la formarea de C567.
Complexul C567 se inserează în straturile duble lipidice ale membranelor celulare.

C8​ poate participa la formarea acestui complex, rezultând C5678.Complexul C5678 este
responsabil pentru scurgerea lentă prin membrană. Ulterior, C5678 poate lega până la șase
molecule de C9, formând un canal transmembranar, care poate cauza scurgeri celulare
osmotice. Acest complex C5b6789 este numit complexul de atac al membranei (MAC).

117. Calea alternativa de activare a complementului

Calea alternativa de activare a complementului este independentă de anticorp, dar

depinde de capacitatea anumitor antigene microbiene de suprafaţă de a activa C3. Factorul B
(similar cu C2), factorul D (serin protează activa, similar cu C1qr2s2) și properdina joacă roluri
importante în calea alternativă.
Calea începe cu hidroliza C3 în C3a și C3b de către produsele microbiene, cum ar fi

60
lipopolizaharide.
C3b se leaga de membrana celulară a microorganismului, și în prezenţa Mg2+ se leagă
de factorul seric B (un substrat pentru factorul activ D).
Factorul D este o proteinaza plasmatică și circulă în sânge într-o formă activă. Factorul
D scindează B, eliberând Ba și generează C3bBb. Acesta acţionează ca o convertază C3,
similar cu C4b2a din calea clasică. Properdina se leaga de C3bBb şi o stabilizează,
permiţându-i să activeze C3 nehidrolizat. Astfel procesul este amplificat și se produc mai multe
complexe de C3bBb3b pe suprafaţa celulei. Acest complex actioneaza ca C5 convertaza, se
leagă de C5 și îl hidrolizează la C5a (chemotactic) și C5b.
C5b iniţiază formarea complexului de atac al membranei ca în calea clasică.

118. Care este mecanismul prin care celulele citotoxice induc necroza?
Necroza este cauzată în principal de o concentraţie mare de monomeri de glicoproteina
perforina de 70 kD, care în prezenţa Ca2+ s-au inserat în membrana celulei ţintă similar cu C9
și apoi au agregat pentru a forma homopolimeri structurali de 5 până la 20 nm.
Astfel, apa și substanţele dizolvate cu greutate moleculară joasă intra libere în celulele ţintă,
provocând liza coloidosmotică sau explozia celulelor care duce la necroză.

119. Care este mecanismul prin care celulele citotoxice induc apoptoza?
Apoptoza este o formă de moarte celulară în care celula activează o cascadă internă de
enzime letale care duce la proteoliza substraturilor , la modificări de membrană, la daune
nucleare, fragmentarea ADN-ului şi la deces.
Apoptoza poate fi fi cauzata de FAS/FAS-L, TNFα/TNFRl, sau activarea granzimei B şi
a cascadei sistemului caspază, ceea ce duce la deteriorarea membranei și fragmentarea
ADN-ului. În urma apoptozei rezultă produse celulare ale disocierii membranare numite corpi
apoptotici. Aceştia sunt ușor de fagocitat de către macrofagele înconjurătoare fără necroză
tisulară. Spre deosebire de perforină, care provoacă liza celulară ireversibilă similar cascadei
complementului, semnalele de suprafaţă celulară care activează cascada caspazei pot fi
blocate de proteinele mitocondriale Bcl-2. Astfel, există o frână internă a apoptozei.

CURS 15
120. Care sunt principalele mecanisme ale imunitatii nespecifice - exemple.

Imunitatea nespecifica se refera la mecanismul de aparare care nu necesita

recunoasterea specifica a antigenului, dar care amplifica protectia prin mecanism imun specific.
Mecanismul imunitatii innascute presupune​ fagocitoza, raspunsuri inflamatorii acute,
interferon de tip I si TNF.

De exemplu, bacteriile sunt fie distruse la nivelul pielii de ph-ul acid creat prin eliberarea
de acid lacic de catre glandele sudoripare, fie sunt distruse de secretii mucoase cum ar fi saliva
sau lacrimile, care contin lizozim, o enzima care distruge peretele celular al bacteriilor
gram-pozitive producand moartea acestora.

61
 Fagocitoza​ este un proces prin care neutrofilele si macrofagele captureaza
microorganismele ce adera la suprafata lor si apoi le distruge in compartimentele lizozomale
intracelulare. In interiorul celulei, organismul captat este distrus de anioni superoxid, hidrogen
peroxid sau de mediul cu ph scazut din compartimentul lizozomal care contine numeroase
enzime ce participa la distrugerea microorganismului. Unii indivizi sunt vulnerabili la infectiile
cronice, cei cu boli granulomatoase cronice spre exmplu, deoarece celulele lor fagocitare nu
pot produce anioni superoxid. In concluzie, patrunderea microorganismului in corp induce un
raspuns inflamator acut impotriva microrganismului, care presupune producerea de proteine
plasmatice ce ajuta la combaterea infectiei. Aceste proteine plasmatice includ proteina C
reactiva si complementul, ambele contribuind la acoperirea bacteriilor pentru a facilita
fagocitoza acestora de catre neutrofile si macrofage.
Interferonii de tip I (IFNs), IFN-alfa si IFN-beta​, sunt produsi de macrofage si respectiv
fibroblasti, ca raspuns la o infectie virala. Interferonii de tip I inhiba replicarea virala, cresc
exprimarea MHC de clasa I si scad exprimarea MHC de clasa II, inclinand astfel raspunsul
imun preferential catre raspunsul mediat celular CD8+ si crescand activitatea NKC (natural
killer cell) pentru a distruge celulele infectate viral.
TNF-alfa​ este produs de macrofagele activate de endotoxine (componente active ale
bacteriilor Gram-negative) pentru a induce aderarea neutrofilelor la endoteliul vascular. Aceasta
aderare a neutrofilelor la endoteliul vascular creste numarul de celule care adera la locul
inflamatiei si astfel, creste sinteza de proteine plasmatice de catre neutrofile care sunt asociate
cu raspunsul inflamator acut.
Interleukina-1 (IL-1)​ este o alta cytokina care controleaza expansiunea
microorganismelor in corp prin abilitatea ei de a induce febra si, intr-un mod similar cu cel al
TNF-alfa, creste sinteza de proteine plasmatice de catre neutrofile si macrofage asociate cu
raspunsul inflamator acut.

121. Imunitatea umorala in infectiile bacteriene

Cel mai eficient mecanism umoral de a elimina bacteriile extracelulare este prin
fagocitoza​. Acesta este procesul prin care o celula fagocitara precum macrofagele, monocitele
si neutrofilele capteaza bacteria care adera la suprafata lor si apoi o distrug in compartimentul
lizozomal intracelular. Totusi, un numar de organisme moarte, precum pneumococii incapsulati,
nu adera bine nespecific la celulele fagocitare.

Mecanismele imune specifice trebuie folosite pentru a promova aderarea bacteriilor

extracelulare la celulele fagocitare. Aceste mecanisme presupun producerea de ​anticorpi IgM
si IgG si activarea complementului.

Peretele celular si capsula majoritatii bacteriilor sunt polizaharide si, astfel, actioneaza ca
antigene independente de celulele T pentru producerea de anticorpi. Acest mecanism particular
pentru inducerea productiei de anticorpi este bun pentru gazda deoarece produce moduri prin
care bacteria poate activa direct celulele B sa produca anticorpi IgM. In plus, este posibila
producerea de anticorpi IgG prin acest mecanism, dar doar atunci cand sunt prezente cytokine

62
derivate din celulele T, precum IL-4 si IFN-alfa.

122. Imunitatea mediata celular in infectiile bacteriene

IFN-γ joaca un rol critic in protectia impotriva ​bacteriilor intracelulare​. Activarea macrofagelor
de catre IFN-γ produs de celulele T este faza critica de protectie impotriva organismelor
bacteriene intracelulare. In acest mod, IFN-γ stimuleaza multe macrofage catre fagocitoza si
distruge microorganismele.

Unele bacterii, inclusiv Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis si Mycobacterium

leprae, sunt captate de fagocite dar sunt, in esenta, rezistente la degradarea prin enzimele
lizozomale din cauza lipsei de fuziune intre veziculele lizozomale si veziculele in care
microorganismele cresc. Ca o consecinta, aceste organisme supravietuiesc in interiorul celulei
si, prin urmare, nu pot fi recunoscute de orice anticorp ce poate circula in ser . In schimb,
mecanismele imune mediate celular sunt activate pentru a proteja gazda.

Desi aceste microorganisme sunt, in esenta rezistente la enzimele lizozomale din interiorul
macrofagelor, cateva macrofage sunt activate, inducand fuziunea dintre vezicule lizozomale si
vezicule continand microorganismul si permit producerea de fragmente de peptide, ce se pot
asocia eficient cu MHC clasa I si II. Celulele T implicate in raspunsul imun mediat celular includ
celulele T CD8 + si CD4 + ce devin activate la recunoasterea receptorului celulei T a
antigenelor bacteriene prezentate de macrofage in asociere cu molecule MHC de clasa I si,
respectiv II. Activarea celulei T induce productia de IFN-y, care, la randul sau, duce la activarea
ulterioara a macrofagelor, inclusiv a acelor macrofage ce nu sunt infectate.

123. Imunitatea umorala in infectiile virale

Un virus patrunde intr-o celula gazda prin legarea la molecule care sunt in mod normal
manifestate pe suprafata celulei gazda pentru a fi utilizate in functiile celulelor normale. De
exemplu, molecula CD4 pe celulele T este o molecula de suprafata celulara critica, ce este
folosita pentru recunoasterea antigenului prezentat de un APC. Cu toate acestea, HIV-1 obtine
intrarea intr-o celula gazda prin legarea la molecula CD4 exprimata prin limfocite ajutatoare T.
Prin urmare, este esential ca un mecanism sa existe pentru a neutraliza si distruge
virusul inainte de a se atasa de o celula de suprafata a gazdei. Acest mecanism implica
anticorpi indreptati impotriva virusului​. Anticorpii specifici pot fie sa se lege pe partea
virusului ce se leaga de molecula de suprafata celulara a gazdei pentru a impiedica depunerea
acestuia, sau se lege de virus pentru a spori probabilitatea ca virusul sa fie fagocitat si distrus,
sau pot activa complementul ce fie va spori fagocitoza sau lizarea directa a virusului.
Imunitatea mediata umoral​ impotriva virusurilor este eficienta in primul rand in primele
etape ale unei infectii virale inainte de intrarea virusului in celula gazda. Deoarece anticorpii nu
sunt in masura sa penetreze celulele pentru a se lega de microorganismele intracelulare,
eficacitatea lor este limitata la momentele cand virusul este in afara celulei, in timpul fie infectiei
timpurii sau in timpul eliberarii virale din celula gazda.
De asemenea, este dificil sa se stabileasca o protectie pe termen lung impotriva unui
virus, deoarece structura antigenica de suprafata a virusului se poate schimba pentru a crea o

63
tulpina virala diferita. Acest lucru este deosebit de important in cazul racelii obisnuite, ce este
cauzata de un rinovirus cu serotipuri diferite in timpul fiecarei infectii. Cu toate acestea, IgA
secretoare poate oferi o oarecare protectie in locurile de intrare a rinovirusului, si anume nas si
plamani.

124. Imunitatea mediata celular in infectiile virale

Cel mai important mecanism celular de protectie impotriva virusurilor este dat de limfocitele
CD8+T. Celulele CD8+T recunosc antigenele virale ce au fost procesati si asociati cu
moleculele MHC de clasa I pentru exprimarea pe suprafata celulei.

Complexul de antigen viral si MHC I pe suprata celulei este recunoscut de receptori pe celule T
CD8+ specifice. Pentru a face diferentiere intre celule T citolitice, celule T CD8+ au nevoie de
ajutorul citokinic al celulelor T CD4+ care sunt activate de antigenii virali in asociere cu
moleculele MHC II la suprafata APC specializate, ca macrofagele, ce au fagocitat compexul
anticorp-virus extracelular captat.

Ajutorul citokinic oferit de celulele T CD4+, ce include citokinele IL-2 si IFN-y, induc
diferentierea si extinderea celulelor T CD8+ specifice virusurilor. Asfel, abilitatea celulelor T
CD8+Tde a liza si distruge celule vitale infectate depinde critic de actiunea timpurie a
citokinelor derivate din celule T CD4+.

Mecanismul de protectie imuna mediata celular impotriva infectiilor virale este un exemplu bun
cum activari concurente mediate celular de MHC I si MHC II a celulelor T CD8+ si respectiv
CD4+ lucreaza pentru a proteja gazda impotriva virusurilor.

125. Imunitatea umorala in infectiile parazitare.

Parazitii sunt organisme infectioase ce isi petrec parte din ciclul vietii in gazda umana si
cealalta parte in gazde intermediare – muste, capuse, serpi sau tantari.De exemplu, malaria
este transmisa omului prin muscaturi de tantari, in timp ce schistomiasis este transmisa prin
apa din zonele in care traiesc serpi infectati.
Un mecanism major de aparare impotriva parazitilor este​ productia de IgE​. Productia de
IgE este foarte dependenta de productia de IL-4 prin celule CD4+ Th2. Ca si consecinta a
actiunii IL-4 pe celule B activate de catre parazit, anticorpi IgE specifici parazitului sunt produsi
si opsonizeaza parazitul.
Parazitul opsonizat se leaga apoi la eosinofile prin distributia Fc a IgE pentru a induce
eliberarea proteinelor ce lizeaza parazitul.
Eozinofilele​ sunt in primul rand implicate in acest tip de protectie pentru ca parazitii par
a fi mai susceptibili la distrugere de catre proteinele toxice eliberate de eozinofile in comparatie
cu proteinele toxice si speciile de oxigen reactiv eliberat de macrofage si neutrofile.
Infectiile parazite persistente duc catre formarea multor complexe parazit-anticorp care nu
numai ca se ataseaza la eozinofile dar si la vasele sanguine si la glomerulul renal.
Ultima atasare produce consecinte daunatoare, ca si dezvoltarea vasculitei si nefritei.

64
Acestea sunt complicatii majore in cazul bolnavilor de malarie.

126. Imunitatea mediata celular in infectiile parazitare.

Asa cum am descris pentru virusuri, cel mai important mecanism pentru protectia
impotriva parazitilor este​ limfocitul CD8+​. Celula T CD8+ recunoaste antigenele parazitare
produse endogen ce au fost procesate si asociate cu moleculele MHC clasa 1. Complexul
format de antigenele parazitare si MHC clasa I este recunoscut de celule T specifice redand
receptorului celula T si CD8.
De asemeni, asa cum e descris mai sus, celula T CD4+ implicata in functiile efective ale
celulei T CD8+ prin furnizarea citokinelor necesare diferentierii si extinderii celulei T CD8+.
Totusi, parazitii sunt microorganisme foarte istete cand e vorba de invadarea mecanismelor de
aparare imune. Doua din cele mai importante strategii invazive folosite de paraziti includ:
1)Abilitatea parazitilor de a dobandi un strat exterior de proteine ale gazdei​ astfel
incat aceste proteine, opuse proteinelor din membrana exterioara a parazitului, nu vor fi
recunoscute ca antigene si astfel nu ataseaza IgE antigen specific.
2)Abilitatea parazitilor de a renunta la membrana de la suprafata celulei​ dupa ce
anticorpi specifici IgE s-au atasat, pentru a preveni atasarea IgE mediata a parazitului la
eozinofile.

CURS 16

127. Care sunt principalele mecanisme prin care se poate obtine anergia celulelor B?
● Ce este deletia clonala si cum se deosebeste de anergia clonala?

Toleranta celulor B este un proces care implică eșecul unei celule B, de a răspunde la
un antigen străin sau autoantigen.
Există două mecanisme de bază ale toleranței celulelor B:​ deletia clonala si anergia clonală.

DELETIA CLONALA
Acest proces implică eliminarea celulelor B imature după ce antigenul se leagă de
receptorul lui de imunoglobulină.
O celulă B care este imatura imediat dupa ce paraseste măduva osoasă exprimă
predominant IgM pe suprafa​ț​a sa, fiind în contrast cu o celula B matură, care exprimă atât ​IgM
ș​i ​IgD pe suprafa​ț​a sa. Se pare că, atunci când se leagă numai la antigenul I​gM​, ​un semnal
letal este livrat catre celula B. Acest lucru este în contrast cu semnalul stimulator care este
livrat catre celula B, dacă antigenul se leagă atât la ​IgM​ ​ș​i ​IgD.

ANERGIA CLONALA
Acest proces implică incapacitatea celulelor B mature de a răspunde la antigen,
chiar și după ce acesta se leaga de receptorul de imunoglobulină.

65
IMUNOGEN VS. TOLEROGEN
Dacă un antigen induce activarea unei celule B, este numit un imunogen. În cazul în care
un antigen nu activează o celulă B, este numit tolerogen. Tolerogenii induc celulelor B
anergie clonală.

​Tolerogenele sunt peptide care induc o blocare in activarea, creșterea și dezvoltarea

celulelor B în celule secretoare de anticorpi. Prin urmare, tolerogenii induc celulelor B o
stare de anergie clonală. Dezvoltarea unei stari de anergie clonala a celulelor B poate avea
loc pentru un număr de motive, dar aceasta implică în primul rând o lipsă de semnale
co-stimulatoare fiind livrate catre celula B în timpul interacțiunii cu celule B si T.
De exemplu​, în cazul unei celule B care nu exprima suficient CD40 pe suprafața sa
sau nu poate găsi o celulă Th capabila a interacționa si oferi ​co-stimulare, nedevenind
activată, chiar dacă are antigenul legat la receptorul său de imunoglobulină și care a fost
supusă endocitozei și prelucrarii la nivel de fragment de peptidă pentru a fi prezentata
celulei Th.

● Care sunt mecanismele care distrug toleranta celulelor B?

​ Mimetismul molecular
Activarea limfocitelor B policlonale
Activarea celulelor T policlonale
Expunerea antigenelor proprii *ascunse*

128. Mimetismul molecular - mecanism de pierdere a tolerantei celulelor B

•Unele "auto-antigene” pot reactiona încrucișat cu o imunoglobulină produsă de o celulă B care

aparține unei clone de celule B care au răspuns ​inițial la un antigen străin. Aceste celule B
reacționeza împotriva antigenului străin, producand anticorpi care sunt capabili de a capta un
antigen străin, și, de asemenea,de a reactiona încrucișat cu antigenele proprii.
Această formă de toleranță distrusa este numita ​mimetism molecular.
•De exemplu, anticorpii generati împotriva Streptococului pot reactiona ​încrucișat cu molecule
exprimate pe suprafața celulelor inimii. Rezultatul fiind deteriorarea celulelor inimii, starea clinică
cunoscută sub numele de ​febra reumatica​.

129. Activarea policlonala a limfocitelor B - mecanism de pierdere a tolerantei

​ cest proces va activa o celulă B anergica printr-un mecanism care nu implică

A
activarea specifică a celulei B prin legarea antigenului la receptorul de imunoglobulină,
dar implică activarea nespecifică a celulei B prin antigene multivalente nespecifice care
conțin unități repetitive multiple structurale, cum ar fi cele produse de peretele celular
bacterian (lipopolizaharide).

Activarea limfocitelor B policlonale nu necesită citokine Th și este, prin urmare,

independenta de celulele Th.

66
 O infecție cu o ​bacterie, al carei perete celular poate acționa ca un ​stimulent policlonal
va induce unei celule anergice B clonarea, deoarece celula nu mai necesită co-stimulare pentru
a deveni o celulă producătoare de anticorpi.
​Celula activata policlonal va produce anticorpi împotriva antigenului propriu pe
care il anergizeaza inițial​. Acum ​că ​anticorpii sunt produsi împotriva "auto" antigenului,
anticorpul se va lega la antigenul propriu și va provoca ​leziuni si inflamatie.
​Autoanticorpii vor fi produsi împotriva celulelor mai multor sisteme diferite,
producând o boală autoimună sistemică, spre deosebire de o boală autoimună
organ-specifica.

​De exemplu: lupusul eritematos sistemic ​poate fi ​inițial ​cauzat de o infecție

bacteriană ​cu activarea ulterioară a mai multor ​celule B anergice​, producatoare de anticorpi
care vor recunoaste ca non-self mai multe ​antigene self diferite.

Activarea limfocitelor B policlonale poate induce, de asemenea, expresia moleculelor

co-stimulatoare asupra celulelor B anergice pentru a le permite să interacționeze cu celulele Th.
În acest mod, celula CD40 stimulată, va activa celulele Th cu care interacționează și, de
asemenea interactiunea este mediata si de citokine.

130. Activarea policlonala a limfocitelor T - mecanism de pierdere a tolerantei celulelor B

Acesta este un proces prin care celulele T devin activate de catre un activator policlonal, cum ar
fi un superantigen.
Celulele T activate se extind prin clonare și asigura contactul celular și semnale mediate
de citokine catre celulele B.

SUPERANTIGENELE sunt molecule derivate din bacterii si alti agenti patogeni care se leagă la
clasa MHC II. Super antigenele sunt prezentate celulelor T într-un mod MHC-nerestric​ț​ionat ​ș​i
sunt prezentate doar pentru celulele T care exprimă un receptor de celule T care posedă un
anumit produs de gena variabilă.
​Astfel, multe celule T sunt activate în mod antigen nespecific ​ș​i MHC-nerestric​ț​ionat.

131. Expunerea antigenelor proprii “ascunse” - mecanism de pierdere a tolerantei

celulelor B

​Acesta este un proces prin care antigenele proprii, care nu sunt expuse în mod
normal la exteriorul celulelor sunt expuse și acționează ca antigene "străine", deoarece acestea
nu au fost “văzute” de celulele sistemului imunitar (fie B sau T) și, prin urmare, acționează ca
imunogene.
De exemplu, proteinele pe bază de mielină sunt o componentă majoră a celulelor
Schwann și a oligodendrocitelor, dar nu sunt exprimate în mod normal pe suprafața celulară.
Într-o leziune nervoasa, proteinele ​mielinice pot fi expuse la suprafata celulelor, in exterior si
sunt apoi recunoscute ca "non-self, deoarece acestea nu au fost văzute de către sistemul
imunitar anterior.

67
 Astfel, “non-self "este un termen înșelător, deoarece mielina este într-adevăr o parte din
“sine ". Cu toate acestea, este un termen care este adesea folosit pentru a descrie substante
imunogene vs. substante neimunogene. Astfel, atât celulele B și celulele Th pot fi activate prin
expunere la mielina și celulele B se pot diferenția în celule producătoare de anticorpi.
Anticorpul produs se poate lega apoi la proteinele pe baza de ​mielina, expuse pe
celulele nervoase lezate, care activeaza o serie de mecanisme de distrugere celulară. Ca
urmare, nervul lezat nu se mai poate repara ca sa permita conductanta rapidă a impulsului
nervos, situatie in care scleroza multiplă se poate dezvolta.

CURS 17

● Ce reprezinta conceptul de histocompatibilitate?

•Conceptul de compatibilitate tisulara (nevoia ca donatorul si primitorul sa fie compatibili pentru

transplant) este principiul de baza in imunologia transplantului. Intr-o serie de studii care au
implicat transplatul de tumori si mai tarziu de grefe de piele intre soareci, s-a dovedit a fi evident
ca succesul transplantului de tesuturi depinde de similitudinea genetica a donatorului si
primitorului.
•Tesuturile transplantate intre animale identice genetic, sunt conoscute sub numele de
transplanturi
singeneice sau izogrefe si sunt practic intotdeauna acceptate.

•In mod contrar, transplantul realizat intre doi subiecti apartinand aceleiasi specii dar care nu
sunt identici dpdv genetic, poarta numele de transplant alogenic sau alogrefa, care invariabil
sunt supuse respingerii. Transplantul intre un donator si un primitor care apartin unor specii
diferite sunt cunoscute
ca transplanturi xenogene sau xenogrefe si sunt respinse foarte repede si violent.

•Transplanturile alogene sau alogrefele poarta antigene de histocompatibilitate majore si minore

alogenice sau straine;

•Transplanturile singeneice sau izografturile poarta antigene de histocompatibilitate majore si

minore identice genetic sau “self”.

68
132.Clasificarea transplanturilor

1.Transplant de organe solide (rinichi, ficat, cord, cord-plaman, pancreas, pancreas-rinichi,

cornee, intestin subtire, tesuturi compozite-piele).
2.Transplant de celule: Celule stem hematopoietice periferice
Celule pancreatice

TRANSPLANT GREFA DONATOR/RECEPTOR

Singeneic Izogrefa Identic genetic (gemeni identici)

Alogeneic Alogrefa Membrii ai aceleiasi specii,

neidentici genetic

Xenogeneic Xenogrefa Apartine unei specii diferite

● Legile transplantului

•Transplantele sunt acceptate între membrii apartinand aceleiasi specii genetice

(haplotip) care sunt identice genetic (gemeni identici).
•Transplantele sunt respinse între membrii cu haplotip diferit care sunt neidentice genetic.
•Transplantele sunt acceptate de haplotipul părintesc de tip A sau B la un tip F1, reprezentat de
descendentii de tip (AXB).

133.Antigenele de histocompatibilitate

​În ceea ce privește histocompatibilitatea între donatorul și primitorul de

transplant, observatii timpurii asupra evoluției transplantului au condus la identificarea
unui set de gene a cărei expresie codominanta provoacă reacții de respingere în cazul
transplanturilor alogenice.
​Acest set de gene este caracterizat ca fiind complexul major de
histocompatibilitate sau MHC.

Este important să realizăm că există multe antigene țintă în caz de respingere a grefei.
MHC reprezintă setul cel mai critic de gene care codifică astfel de antigene de suprafață
celulară; cu toate acestea, mai multe locusuri genetice sau zone ale MHC au fost cartografiate
și definite. Mai mult decât atât, un alt set de gene, care codifică antigenele minore de
histocompatibilitate, poate juca un rol foarte important în rezultatul transplantului. Aceste gene
au fost mai puțin bine caracterizate, comparativ cu cele codate de MHC și, în general, sunt
considerate a juca un rol mai putin important în evenimentele de rejet ale grefei.

69
134.Rejetul post-transplant: clasificare, mecanism patogenic

REJET APARITIA SI DURATA MECANISM GREFA

POSTTRANSPLANT

Hiperacut Minute pana la ore Anticorpi Xenogrefa

preformati retransplant

Acut Zile Mediat celular Alogrefa cu

disparitate MHC

Cronic Luni/Ani Anticorpi si/sau Alogrefa cu

mediat celular disparitate minima
a antigenelor MHC
MEDIATORI AI REJETULUI SI ANTICORPII ANTI-HLA

Anticorpii specifici fata de antigenele MHC ale celulelor grefei pot fi stimulati cu ajutorul
celulelor T CD4 + generate ca răspuns fata de moleculele MHC clasa II ale grefei.
În prezența ​complementului​, acești anticorpi anti grefa sunt capabili să lizeze (distruga)
celulele țintă ale grefei.

​In cazul distrugerii grefei mediate celular, pot fi luate in considerare doua scenarii:

- În primul rând, moleculele MHC clasa II ale grefei straine stimuleaza celulele gazdă T-helper
pentru a oferi "ajutor" pentru a găzdui celulele citotoxice T CD8 +, care apoi pot exercita o
acțiune litică directa prin recunoașterea moleculelor MHC de clasa I. Alternativ, stimularea
celulelor T helper ale gazdei pot fi de ajutor ​macrofagelor într-o manieră MHC-independenta
pentru a produce molecule capabile de distrugerea celulelor grefei.
Respingerea grefei a ajuns să fie considerată ca fiind în mare măsură mediată celular,
limfocitele T vor distruge grefa.

​ istrugerea grefei mediată de anticorpii anti-HLA, este un fenomen de respingere

D
(rejet) hiperacută.

- În cazul retransplantului, receptorul transplantat anterior este retransplantat din cauza unor
defecțiuni primare ale grefei, și prin întâlnirea cu antigenele alogrefei straine, la care gazda a
fost expusa anterior, sistemul imunitar al gazdei generează un răspuns de respingere
hiperacută. Acest răspuns este format din​ anticorpi citotoxici preformati​ în timpul primei
întâlniri a gazdei cu antigenele grefei.

70
135.Boala grefa contra gazda: mecanism patogenic
● Ce tip de rejet apare in transplantul medular?
​Aceasta boala apare atunci când o grefă străină imunologic care conține celule T
imunocompetente reacționează împotriva antigenelor MHC ale unei gazde compromise
imunologic.
În general, preocupările cu privire la rezultatul transplantului evolueaza intr-un singur
sens, și anume potențialul sistemului imunitar al donatorului transplantat pentru a respinge un
transplant. O inversare interesantă de direcție a răspunsului imun are loc, totuși, atunci când
celulele imunocompetente (celule splenice) sunt transplantate la o gazdă al cărui sistem
imunitar nu funcționează corect (iradiate) și este, prin urmare, imunosupresat.
Astfel apare un fenomen cunoscut sub numele de ​boala ​grefă ​contra ​gazdă​, în cazul
în care grefa imunocompetenta conduce un atac imunologic împotriva gazdei, uneori cu
consecințe fatale.

​Boala grefei contra gazda este, prin urmare, de interes special în cazurile de
transplant de măduvă osoasă​, în cazul în care celulele imunocompetente T în țesutul grefat
pot direcționa un răspuns de respingere a grefei pe suprafața celulelor antigenelor MHC fata de
un beneficiar frecvent imunocompromis.

136.Care sunt principalii factori care pot influenta evolutia unui transplant?

Mai mulți factori afectează rezultatul transplantului de țesut, în special gradul de

histocompatibilitate între donator și primitor.

​ iparea tisulara este identificarea tipului MHC al donatorului și receptorului pentru

T
a optimiza similitudina genetică sau match-ul înainte de transplant.

Este foarte important ca ​anamneza imunologica sa fie facuta si sa stim daca receptorul
a avut antecedente imunizante inainte de transplant. ​Evenimente ca ​transfuzia, sarcinile,
avorturile ca si transplanturile anterioare reprezinta un pericol pentru transplantul de
succes.

De o importanță critică pentru succesul transplantului este ​gradul de prezervare a

tesutului sau organului înaintea grefarii. Timpul de ischemie, definit ca timpul în care
donatorul de organe a fost privat de aprovizionarea cu sânge propriu, afecteaza drastic
rezultatul transplantului și ar trebui să fie redus la minimum​. ​Timpul de ischemie este
deosebit de important pentru buna funcționare a rinichilor, inimii si ficatului, în cazul în care
conservarea de organe este o problemă. În cazul donatorilor de rinichi cadavru, daca timpul de
ischemie și păstrarea organului pe termen lung afectează viabilitatea transplantului.

Interesant, există câteva locuri in organism (sistemul nervos central, ale tractului de
reproducere), care sunt considerate relativ "imun privilegiate" în ceea ce privește vulnerabilitatea

71
lor la un răspuns imun. Aceste zone ale corpului sunt în general, lipsite de drenaj limfatic și
exprima câteva antigene MHC fiind slab imunogene.

137.Care sunt principalele clase de imunosupresoare folosite in prezent si cum

actioneaza ele?
● Care este scopul imunosupresiei post-transplant ?

​Imunosupresia este foarte importanta nu numai in ceea ce priveste selectia receptorului,

dar este legata si de ingrijirea si managementul pe termen lung al receptorului posttransplant.
Deoarece ​rejetul grefei este provocat de un răspuns imun din partea gazdei, este de
dorit ca receptorul transplantului sa fie intr-o stare de imunodepresie.

​Imunosupresia ​receptorului de transplant se ​încadrează ​în una din cele ​două categorii,
fie suprimarea raspunsului imunologic adresat în mod special spre antigenul donatorului sau
nespecific, rezultând în imunosupresia generala a receptorului.

ANTIGEN NESPECIFICA ANTIGEN SPECIFICA

Iradiere limfatica Anti-anticorpi de grefa

Globuline anti-limfocite Anti-TCR anticorpi

Medicamente antimetabolice Toleranta

Azatioprina

Steroizi-prednison

Medicamente imunosupresoare Supresia IL2R

Ciclosporina A
Tacrolimus
Sirolimus

Abordări mai frecvente pentru distrugerea sistemului imunitar al primitorului

transplantului au inclus utilizarea de globuline anti-limfocite, cum ar fi OKT-3, îndreptate
împotriva componentei receptorului CD3 a celulei T umane, care servește pentru a inhiba
medierea raspunsului celulelor T.

Medicamente antimetaboliți, cum ar fi azatioprina, inhibă sinteza nucleotidelor și ca rezultat

suprimarea capacității proliferative a celulelor diviziune rapida, cum ar fi limfocitele pentru a
participa la un răspuns imun.

Astfel de medicamente sunt frecvent utilizate în combinație cu steroizii, cum ar fi prednison,

care sunt în mare măsură imunosupresoare prin inhibarea funcției limfocitelor, precum și un

72
medicament numit ciclosporină A, Tacrolimus (FK506), care inhibă în special expresia celulelor
T secretoare de molecule de citokine. Un regim triplu constând din micofenolat mofetil (MMF),
prednison si ciclosporină A/Tacrolimus este frecvent utilizat post-transplant pentru a gestiona
transplantul de rinichi si inima.

Astfel de măsuri imunosupresoare eficiente, datorită impactului lor asupra sistemului imunitar
al gazdei, precum si efectele secundare frecvente, au ridicat problema identificarii mijloacelor de
suprimare a raspunsului de respingere a transplantului într-un mod antigen specific. Se speră că
astfel de mijloace specifice de imunosupresie a antigenului, deși încă în fază incipientă, vor avea
un impact mai puțin asupra sistemului imun al gazdei și vor duce la mai putine efecte secundare
asociate utilizarii mai multor medicamente.

Imunosupresia antigen specifica ar fi extrem de valoroasa in reducerea drastica a

fenomenelor adverse ale medicatiei imunosupresoare nespecifice care se administreaza
actualmente. Un antigen specific, încă în fază experimentală de studiu, este utilizarea de
anti-receptor de celule T (TCR).

CURS 18
Dati cateva exemple de situatii patologice care pot aparea in urma unui raspuns imun
normal.

​ acilul Koch este capabil sa-si modifice suprafața fagozomului astfel încât să nu
B
fuzioneze cu lizozomul.
​În cadrul fagozomului, bacteria este in siguranta si are acces facil la toate substantele
nutritive de care are nevoie sa creasca si sa se multiplice​. Într-adevăr, ​este ironic faptul ​că B. Koch
petrece cea mai mare a vieții sale ​în interiorul unui macrofag​, un apărător al sistemului imun care
ar trebui să distruga violent toti agentii patogeni bacterieni.
​În cele din urmă, bacteriile TB ce sunt eliberate din macrofagele pe care le distrug au
capacitatea de a infecta alte macrofage din zona.
​Cand macrofagele se ​necrozeaza​, continutul de lizozomi este eliberat în tesuturile
plămânilor. Acestea dauneaza plamanilor si initiaza ​o reactie ​inflamatorie ​care ​recrutează ​alte
celule ale sistemului imun la locul de ​luptă ​(chemotaxis)​, provocând chiar ​leziuni tisulare
(inflamatie cronica).
Lupta dintre macrofage și B. Koch ce duce la producția de citokine poate hiperactiva
macrofagele din plamani. Odată hiperactivata, puterea de recunoastere crește, astfel încât un
macrofag poate lupta mai bine cu bacteriile TB. Din păcate, unele dintre substanțele chimice
emise de macrofagele hiperactivate provoaca daune suplimentare țesuturilor din plămâni.
Macrofagele activate si celulele care le recrutează uneori câștiga această bătălie și
elimina bacteriile patogene. În alte cazuri rezulta o inflamatie cronica in care bacteriile sunt
ținute sub control, dar macrofagele continuă să fie ucise, iar plămânii continuă să fie afectati
de reacția inflamatorie. Deci, într-o infecție TB, patologia bolii rezulta din activitatea pe care
macrofagele trebuie sa o faca – de a distruge patogenii și de a activa celulele sistemului imun.

73
SEPSIS: o alta boala care este cauzata​ ​de sistemul imunitar care incearca sa faca ceea ce trebuie.
​O caracteristică importantă a răspunsului imun este că acesta este de obicei "local". ​În
condiții normale, corpul noastru trebuie să fie apărat împotriva a numeroase atacuri mici care pot veni în
orice moment de-a lungul granițelor care separă corpul noastru de lumea exterioară.
​Din acest motiv, sistemul nostru de apărare este configurat pentru a oferi răspunsuri rapide și
ferme la aceste atacuri. ​Dacă ​o infectie nu este localizata, ci ​afectează ​întregul organism, ​activarea
puternica a apărarii imune poate pune viața în pericol.

​Sepsisul este un termen generic care descrie simptomele care pot rezulta dintr-o de infecție
sistemică.
​Sepsisul este de obicei cauzat de bacterii care intra in fluxul sanguin, atunci când barierele fizice
care sunt prima noastră linie de apărare sunt încălcate. Pentru ca sepsisul să apară la un individ sănătos,
trebuie să fie introdus un număr mare de bacterii. Aceasta se poate întâmpla, de exemplu, ca rezultat al
evadarii bacteriene dintr-un abces sau altă infecție anterior localizata.
​La pacienții cu un sistem imunitar deprimat (în timpul chimioterapiei pentru cancer), sunt
necesare cantități mult mai mici de bacterii pentru aparitia sepsisului.

​Deși ambele bacterii: Gram-negative și Gram-pozitive pot provoca septicemie, mai frecvent
infectiile sunt cu bacterii Gram-negative, cum ar fi E. coli, care au lipopolizaharide (LPS) ca si
componentă a peretelui celular.
​LPS trimite un semnal de activare a macrofagelor și celulelor NK. Aceste două celule vor
coopera într-o buclă de feedback pozitiv, care sporeste activarea lor.
​În condiții normale, funcția acestui feedback pozitiv este de a amplifica răspunsul imun, astfel
încât sistemul innascut sa poata răspunde rapid și puternic la o infecție localizată. Cu toate acestea, într-o
infectie generalizata în care bacteriile transportate de sânge intra in țesuturi, se obtine un răspuns
amplificat.
​TNF secretat de macrofagele activate poate permeabiliza vasele de sange, astfel încât fluidul să
fie eliminat din vase în țesuturile înconjurătoare.
În cazuri extreme, scăderea volumului de sânge poate provoca o ​scădere a tensiunii arteriale​,
care duce la șoc ​(șoc septic) și ​insuficiență cardiacă​. Deci, sepsisul și șocul septic pot apare ca urmare a
unei reactii imunologice exagerate la o infecție sistemica.

138. Care este substratul imunologic care sta la baza dezvoltarii alergiilor?

​Febra fanului ​este cauzata de proteine care sunt derivate din sporii de mucegai sau de polen
de plante​. Acesti alergeni sunt prezenti în aerul exterior, de obicei, în anumite perioade ale ​anului. În
schimb, alergenii care cauzeaza astm sunt în mare parte găsiti în interior. ​Acarienii, gandacii,
rozatoarele, animalele de companie sunt surse majore ale acestor proteine cauzatoare de alergii. În plus
față de alergiile provocate de alergeni din aerul pe care îl respirăm, ​alimentele ​pe care le mâncam pot
provoca, de asemenea, alergii.

​Sistemul imunitar al persoanelor care nu sunt alergice răspunde slab la acesti alergeni, și produc
în principal anticorpi din clasa ​IgG​. În contrast izbitor, ​persoanele alergice (numite ​"atopice") produc
cantități mari de anticorpi IgE. Într-adevăr, concentrația de anticorpi IgE in sangele celor cu
alergii poate fi de 1.000 pana la 10.000 de ori mai mare decât în sângele persoanelor non-atopice!

74
 ​ upraproducția de anticorpi IgE ca răspuns la antigenele, de altfel inofensive, de mediu
S
cauzează alergiile.
​Am discutat interacțiunea anticorpilor IgE cu celulele albe ale sangelui, numite mastocite.
Degranularea mastocitelor ​este un eveniment central in multe reactii ​alergice. Când indivizii atopici
sunt expusi prima data la un alergen (polen) se produc cantitati mari de anticorpi ​IgE care recunosc
alergenul.

​Mastocitele au receptori pe suprafața lor, care se pot lega la regiunea ​Fc a anticorpilor ​IgE​, astfel
încât, după expunerea inițială, mastocitele vor avea un număr mare de molecule ​IgE alergen-specifice
atașate la suprafața lor.

​ lergenii sunt proteine mici, cu o structură repetitivă de care mulți anticorpi IgE se pot
A
lega, iar la o expunere ulterioara, un alergen poate lega moleculele IgE de pe suprafața celulelor.
​Această grupare de receptori legati la fragmentul ​Fc a ​IgE activeaza "​degranularea​“. Aceste
granule sunt, în mod normal, stocate în siguranță în interiorul celulelor mastocitare, la nivelul țesuturilor
de reședința.
​Granulele mastocitare conțin ​histamină și alte substanțe chimice puternice și enzime care pot
provoca simptomele cu care indivizii atopici sunt familiarizati.

Interesant, deși anticorpii IgE trăiesc doar aproximativ o zi în sânge, odată ce acestia sunt atașati la
receptorii celulelor mastocitare, au un timp de​ ​înjumătățire de mai multe săptămâni.
​Mastocitele se pot degranula pentru o perioadă îndelungată după expunerea la un
alergen.

​Reacțiile alergice ​au, în general, ​două ​faze: imediata și întârziata. ​Reacția ​imediată la un
alergen este opera ​mastocitelor​, care sunt staționate în țesuturi și ​bazofile​, alte celule albe ale sangelui
conținând granule, care pot fi recrutate din ​sânge prin semnalele date de ​celulele mastocitare care au
răspuns la un alergen . Ca mastocitele, ​bazofilele au receptori pentru anticorpii IgE și activarea acestor
receptori poate duce la ​degranularea bazofilelor.
​Deși celulele ​mastocitare și ​bazofilele sunt responsabile pentru reacția imediată la un alergen, o
a treia celulă, conținând granule albe, ​eozinofilul​, este jucătorul proeminent în reacțiile alergice ​cronice
(​în astm​). Inainte de un "​atac​" al unui alergen, există relativ puține eozinofile prezente în țesuturi sau care
circula in sange. Cu toate acestea, odată ce o reacție alergică a început, ​celulele T helper ​secretă citokine
cum ar fi IL-5, ​care poate recruta mai multe eozinofile din măduva osoasă. ​Aceste eozinofile pot, apoi,
adăuga ​"​greutatea​" lor la reacția alergică. Deoarece eozinofile trebuie să fie mobilizate din măduva,
contribuția lor este întârziată față de cea a bazofilelor, care pot răspunde aproape imediat.
​Desigur, ​mastocitele, bazofilele ​și eozinofilele au capacitatea de a se degranula “la comanda",
asigurand o apărare împotriva ​paraziților (viermi), care sunt prea ​mari pentru a fi fagocitati de către
fagocitele profesionale​.
​Într-un sens, anticorpii ​IgE​ acționează ca un ​"sistem de orientare" pentru aceste​ ​celule.

​ rin descărcarile lor chimice distructive direct asupra unui parazit la care anticorpii IgE s-au
P
legat, ​eozinofilele pot distruge masiv.

75
 ​De ce unii oameni au alergii?
​Este clar că anticorpii ​IgE sunt “elementele negative” în reacțiile alergice, dar ce ​determină dacă
o persoană va produce anticorpi IgE sau IgG ca răspuns la un alergen? ​Celulele T helper pot fi influențate
de mediul în care sunt stimulate să secrete ​citokine diverse, iar profilurile lor de citokine poate fi polarizat
spre producerea unui ​subset de citokine Th1​ sau ​Th2​.
​La rândul lor, celulele B care au suferit o schimbare de clasă fiind influențate sa produca
IgA, IgG sau IgE, în funcție de citokinele secretate de celulele T helper în centrele germinale în care
are loc schimbarea clasei.
​De exemplu, un centru germinal care este populat cu celule Th1, de obicei, va produce celule
B, care fac anticorpi IgG, deoarece celulele Th1 secretă IFN-γ, care antrenează comutatorul de
clasa IgG.
​In contrast, celulele B tind să se schimbe clasa pentru producția de IgE în cazul în care
clasa-comutator în centrele germinale care conține celulele Th2, care secretă IL-4 și IL-5.

​Deci, decizia de a produce anticorpi IgE sau IgG ca răspuns la un alergen va depinde în
mare măsură de tipul de celule T helper prezente în organul limfoid secundar care va intercepta
alergenii. Într-adevăr, celulele T helper de la persoanele alergice arata o predominanta mult mai
puternică a tipului Th2 decat celulele de la oamenii non-atopici.
​Persoanele atopice produc anticorpi IgE, deoarece celulele lor Th, specifice alergenului, tind
să fie de tip Th2.
​Imunologii spun că, dacă o infecție microbiană puternica "deviază" răspunsul imun al unui
copil mic spre un tip Th1, în același timp in care copilul întâlnește un alergen (să zicem, o proteina
de la acarianul de praf), răspunsul Th la acest alergen va fi, de asemenea, deviat spre tipul Th1.

​Odată ce această abatere are loc mecanismele de feedback au tendința de a bloca răspunsul Th1,
iar celulele T de memorie isi aduc aminte nu numai alergenul, dar, de asemenea, răspunsul lor Th1 la
acesta. Odată ce un număr mare de celule de memorie este construit, este dificil sa se inverseze această
balanta, deci ​expunerea timpurie l​a bolile infecțioase poate fi importanta pentru stabilirea unui raspuns
normal la alergenii din mediu.

​Ideea că infecțiile microbiene anticipate ar putea fi importante în polarizarea sistemul nostru

imunitar spre producerea de celule T helper Th1 ca raspuns la alergenii din mediu este numita ​"ipoteza
igienei". Într-adevăr, în țările occidentale, în cazul în care îmbunătățirea igienei personale a dus la o
scădere a infecțiilor din copilarie, ​incidenta​ ​alergiilor la alergenii din mediu a crescut dramatic.
​De asemenea, celulele T reglatoare pot ajuta inclinand sistemul imunitar departe de producerea de
anticorpi IgE ca răspuns la alergenii din mediu. Celulele T helper din țesuturi pot fi induse pentru a deveni
celule T reglatoare atunci când sunt stimulate în mod repetat. Prin urmare, se poate argumenta că, dacă o
persoană este expusă în mod obișnuit la alergenii din mediu, unele dintre celulele sale T CD4 + pot fi
induse pentru a deveni celule ​T reglatoare​, care ar putea suprima răspunsul imun la acesti alergeni.

​Într-adevăr, celulele T reglatoare inductibile produc ​IL-10 ​și TGF - citokine care sunt cunoscute
pentru producția de anticorpi departe de IgE și spre IgG sau IgA. Mai mult decât atât, ​la ​persoanele care
nu sunt atopice, celulele T reglatoare reprezintă majoritatea celulelor T CD4 +, care sunt specifice
pentru alergeni comuni de mediu.

76
1
​ 39. Care este rolul ereditatii si al factorilor de mediu in dezvoltarea alergiilor?

​În plus față de factorii de mediu (expunere precoce la boli infecțioase sau alergenii din mediu),
ereditatea joaca clar un rol in sensibilitatea la alergii. Imunologii au observat că persoanele care sunt
alergice la anumiti alergeni sunt mai susceptibile la moștenirea anumitor ​gene MHC clasa ​II ​decât sunt
oamenii fara atopii, sugerând ​că ​aceste molecule MHC pot fi deosebit de eficiente la prezentarea de
alergeni.
​In plus, unele persoane atopice produc ​forme mutante ale receptorului IgE​. Se presupune că
acești receptori mutanti trimit un semnal neobișnuit de puternic, având ca rezultat secreția de niveluri
anormal de ridicate de ​IL-4 prin celulele mastocitare​, ​favorizând producerea de​ ​anticorpi IgE.
​Mutațiile au fost detectate în (promotor) zona IL-4 a unor indivizi atopici, iar aceste mutații ar
putea crește cantitatea de IL-4 produsă. Din păcate, gene care conferă sensibilitate la alergii au fost dificil
de identificat pentru că diferă de la individ la individ.

140. Care sunt principalele strategii de tratament al alergiilor?

​ ratamentul cu ​steroizi glucocorticoizi poate reduce simptomele alergice prin ​blocarea producției
T
de citokine de către celulele ​T helper. Ca urmare, mai putine celule B sunt activate (pentru că nu primesc
ajutorul de care au nevoie), iar numărul total de anticorpi efectori se reduce. Steroizii, cu toate acestea, nu
sunt specifici pentru alergii, și tratament cu steroizi scade numărul de celule B activate de toate tipurile.
Prin urmare, tratamentul cu steroizi glucocorticoizi pentru perioade lungi poate duce la sensibilitate
crescuta la bolile infecțioase (prin scaderea imunitatii ).

​Omalizumab se leaga de regiunea Fc a anticorpilor IgE și blocheaza legarea acestor

anticorpi la celulele mastocitare. ​În studii clinice, acești anticorpi de blocare au dus la scaderea
simptomelor alergice si au scazut​ ​severitatea atacurilor de ​astm​.

​Până în prezent, numai o abordare de tip "​imunoterapie specifică​", a avut succes în tratarea
alergiilor.
​Acest tratament implica injectarea de doze ce se cresc treptat de extracte brute de alergeni până
cand o doză de întreținere este determinată.
​Apoi, după mai mulți ani de injecții regulate, unii pacienți devin toleranti la alergen (sau
alergeni). Intr-un fel, aceste injecții încurajaza celulele B-alergen specific pentru a comuta clasa lor de
anticorpi IgE la una din celelalte clase de anticorpi. Într-adevăr, în timpul imunoterapiei specifice, raportul
de IgG la IgE anticorpi specifici pentru alergen fiind administrat poate crește de la zece la 100 de ori.
Mecanismul prin care ​această ​abatere imunitara este realizata nu este pe deplin înțeles, cu toate că
cele mai recente recomandari sunt că administrarile repetate cu extracte de alergeni pot genera
celule T reglatoare inductibile care produc citokine ce suprima producerea de anticorpi IgE.

141. Care sunt principalii factori implicati in patogenia bolilor autoimune dobandite?

Bolile autoimune, sunt rezultatul unei disocieri în mecanismele menite să păstreze toleranța
fata de self, iar afectarea severa a acesteia poate provoca o stare patologică​.

77
 ​Unele cazuri de autoimunitate rezulta din ​defecte genetice​. De exemplu,
bolile autoimune sunt cele mai multe boli cronice care implica ​stimularea
repetata a ​limfocitelor autoreactive. ​La persoanele normale, aceasta este
controlată ​de ​moartea celulară indusă de activare în care celulele T stimulate
cronic sunt ​eliminate atunci când proteinele Fas sunt legate pe suprafața
lor.

​Defectele genetice, fie ​Fas sau proteinele ligandului ​Fas determina o stimulare cronica a antigenelor de tip
“self”. Bolile rezultate, ​sindromul limfoproliferativ ​autoimun​, are ca si consecințe hipertrofia ganglionilor
limfatici, producerea de anticorpi care recunosc antigenele “self”, precum și acumularea unui număr
mare de celule T în organele limfoide secundare.

​Deși unele boli autoimune sunt cauza unor defecte genetice, ​majoritatea bolilor ​autoimune apar atunci
când mecanismele care induc toleranță nu reușesc să elimine celulele autoreactive la indivizii normali
genetic.

Alelele HLA Bolile cu un risc crescut

HLA B 27 Spondilita anchilozanta

Artrita post-gonococica

Uveita anterioara acuta

HLA B47 Deficienta 21-hidroxilazei

HLA-DR2 Lupus eritematos sistemic

HLA-DR3 Hepatite autoimune

78
 Sindromul Sjogren

Diabet mellitus tip 1

Lupus eritematos sistemic

HLA-DR4 Artrita reumatoida

Diabet mellitus tip 1

HLA-DR3 si Diabet mellitus tip 1

-DR4 combinat

HLA-DQ2 si HLA-DQ8 Boala celiaca

​Pentru ca autoimunitatea să apară, cel puțin trei condiții trebuie indeplinite:

*​ În primul rând, o persoană trebuie să exprime molecule MHC care prezintă în mod eficient o
peptidă derivată din auto-antigenul țintă. Acest lucru înseamnă că moleculele MHC pot juca un rol major
în determinarea susceptibilității la boli autoimune.

​* ​A doua conditie pentru autoimunitate este ca persoana afectata să producă celule T și, în unele
cazuri, celule B care au receptori care recunosc un auto-antigen. ​TCR ​și BCR ​difera in functie de
fiecare individ și se vor modifica în timp ce limfocitele mor și sunt înlocuite. Chiar și structurile de TCR
și BCR exprimate de gemeni identici ​vor fi diferite.
Prin urmare, în mare măsură, din întâmplare, ​o ​persoană ​va produce limfocite ale ​căror
receptori recunosc un anumit auto-antigen.

​*De asemenea, trebuie să existe ​factori de mediu care duc la ​distrugerea mecanismelor de
toleranță​,​ care sunt concepute pentru a elimina limfocitele autoreactive.

79
 ​ e ani de zile, medicii au observat că bolile autoimune urmeaza frecvent dupa infecții bacteriene
D
sau virale.
​Imunologii cred ca atacul microbian poate fi unul dintre factorii-cheie de mediu care
declanseaza boala autoimuna.
​Este totusi clar ca ​o infectie virala sau bacteriana singulara nu poate fi cauza unica a
autoimunitatii.
​In combinație cu o ​predispoziție ​genetică ​(tipul de molecule MHC ​moștenit) ​și limfocitele cu
receptori potențial auto-reactivi, ​adaugarea unei ​infecții microbiene poate fi ​"ultima ​picătură" ​din
lantul imunopatogenic ​care poate duce la aparitia​ bolilor autoimune.

● Exista o relatie intre bolile autoimune si inflamatie?

​ and celulele ​T autoreactive care au fost activate de o mimica microbiană ajung la tesuturi, ele
C
sunt într-o situație precară.
​O celulă T care recunoaște un auto-antigen va fi distrusa la nivelul tesuturilor, deoarece un
limfocit autoreactiv nu va primi co-stimularea necesara pentru supraviețuirea sa.

​Sistemul innascut ofera, de obicei, "permisiune" sistemului de adaptare pentru a funcționa. O

parte din această permisiune implică ​activarea celulelor prezentatoare ​de antigen prin citokine
inflamatorii, cum ar fi IFN-γ și TNF care sunt secretate de celulele sistemului înnăscut.
​Odata activat, APC (macrofage) exprima MHC și moleculele co-stimulatoare necesare pentru a
restimula celulele T care au intrat în țesuturi să se lupte.
​Când limfocitele se aventureaza in tesuturi, să se alăture unui război in care sistemul innascut
este deja in luptă, poate avea loc restimularea lor.

​Aceasta nu este suficient pentru un microb de a activa celulele T autoreactive. ​De ​asemenea,
trebuie să existe o reacție inflamatorie în aceleași țesuturi care exprimă autoantigenul. ​Î​n caz
contrar, este puțin probabil ca limfocitele autoreactive sa migreze din sânge în aceste țesuturi, si
dacă au făcut-o, că vor supraviețui. Aceast tip de inflamație probabil explică de ce infecțiile
bacteriene (strepococul in infectiile faringiene) numai rareori duc la boli autoimune (boli de inima
reumatismale).

​Astfel, scenariul care favorizeaza inițierea bolii autoimune este acesta: un individ susceptibil
genetic este atacat de un microb care activeaza celulele T ale căror receptori doar se întâmplă să
reacționeze încrucișat cu un autoantigen. În același timp, o reacție inflamatorie are loc în țesuturile
în care antigenul este exprimat. Aceasta inflamatie poate fi cauzată fie de microb, sau de o alta
infecție fără legătură sau traumatisme.

​ a rezultat al acestei reacții inflamatorii, APC-urile sunt activate, pot restimula celulele T
C
autoreactive. În plus, citokinele generate de răspunsul inflamator poate regla MHC de clasa I
exprimate pe celulele normale în țesuturi, ceea ce face aceste celule sa fie distrugese de LTc
auto-reactive.

80
142. Dati cateva exemple de boli autoimune si explicati pe scurt mecanismul lor
patogenic

​ ​Bolile autoimune​, sunt​ ​împărțite în​ ​două​ ​grupe clinice:​ boli specifice de organ și multisistemice​.

​Diabetul zaharat insulino-dependent ​este un exemplu al unei boli autoimune organ-specifice​.

În ​această boală, ​obiectivele de atac autoimune sunt producatoare de insulina ​"celulele B" ale
pancreasului. Deși anticorpii produși de celulele B autoreactive pot participa la inflamatia cronica care
contribuie la patologia acestei boli, se crede că în prezent atacul inițial pe celulele B este mediat de LTc.

​ ână în prezent, nu au apărut candidați puternici pentru factorii de mediu care ar putea declanșa
P
atacul inițial pe celulele B. Cu toate acestea, multi imunologi cred că, atunci cand celulele T reglatoare
naturale, care ar trebui să ajute să păstreze LTc autoreactive sub control, nu funcționează în mod
corespunzător.

​În diabetul zaharat, distrugerea celulelor producatoare de insulina din pancreas începe, de obicei,
cu luni sau chiar ani înainte de primele simptome ale diabetului, astfel încât această boală este uneori
menționată ca un "ucigaș tăcut". Într-adevăr, în momentul simptomele, mai mult de 90% din celule B ale
unui pacient, de obicei, au fost distruse.

​Din fericire, anticorpii care se leagă la celulele B sunt produsi foarte devreme in boala. Ca
rezultat, rudele pacientilor cu diabet zaharat pot fi testate pentru a determina dacă acestea ar putea fi în
primele stadii ale diabetului. Acest lucru este important, deoarece în cazul în care un copil are un frate
care a dezvoltat diabet devreme în viață, iar în cazul în care sistemul imunitar al copilului produce
anticorpi care recunosc proteinele celulelor B, probabilitatea ca el sa dezvolte diabet în următorii cinci ani
este de aproape 100%.

​Miastenia gravis este o boală autoimună care rezultă atunci când anticorpii autoreactivi se
leagă la receptorul pentru un neurotransmitator important, acetilcolina​.
​Când mesajul care este în mod normal purtat de acetilcolina de la nerv la mușchi nu este primit,
apare slăbiciune musculară și poate duce la paralizie.
​Imunologii au observat că o regiune a uneia dintre proteinele virusului polio este similară ca
secvență de aminoacizi cu o parte din proteina receptor de acetilcolină, astfel încât este posibil ca o
infecție polio ar putea furniza limfocite care ar putea activa receptorii in reacții încrucișate cu receptorii de
acetilcolină.

​Scleroza multiplă ​este o ​boală ​inflamatorie a sistemului nervos central, care este considerat a fi
inițiată ​de ​celulele autoreactive T. ​În scleroza ​multiplă, ​inflamația ​cronică ​distruge teaca de mielina
care este ​necesara pentru celulele nervoase din creier pentru a transmite semnalele electrice
eficient, provocând defecte senzoriale și paralizie. Macrofagele recrutațe de citokinele secretate de
celulele T joaca un rol important in producerea inflamației.

81
 ​La început a existat o întrebare cu privire la modul in care celulele T ar putea ajunge in creier
pentru a iniția această boală, dar în cele din urmă s-a descoperit că ​celulele T activate (dar nu celule T
naive) pot traversa ​bariera hemato-encefalică. ​Tinta celulelor T, este o ​componentă majoră ​a tecii de
mielină: ​proteină bazică ​a ​mielinei. Celulele T izolate de la pacienții cu scleroză multiplă pot recunoaște o
peptidă derivată de la proteina bazică a mielinei, precum peptide derivate din proteine ​codificate de
virusul herpes simplex și virus Epstein-Barr (virusul care provoaca mononucleoza).
​Deci, un scenariu posibil este că atunci când indivizii susceptibili genetic sunt infectati cu
virusul herpes ​sau virusul Epstein-Barr, acestea produc celulele T care recunosc proteinele din
aceste virusuri. Unele dintre aceste celule T activate pot avea receptori care reacționează încrucișat
cu proteina de bază a mielinei, iar odată ce aceste celule T traversează bariera hemato-encefalică,
acestea pot conduce atacul asupra tecii de mielina, provocând simptome caracteristice sclerozei
multiple.
​Desigur, foarte puțini oameni care au Epstein-Barr sau infecții cu herpes au scleroză
multiplă. Într-adevăr, așa cum este valabil pentru cele mai multe boli autoimune, scleroza multipla
are o puternica componenta genetica. Este de zece ori mai probabil ca gemenii identici vor
împărtăși această boală ​decât este pentru gemeni non-identici. În plus, este de aproximativ douăzeci
de ori mai probabil ca gemeni non-identici cu scleroză multiplă vor avea boala decat este pentru o
persoană din populația generală.

​ rtrita reumatoidă este o boală sistemică autoimună care este caracterizată prin inflamație
A
cronică a articulațiilor. ​Una din tintele reacției autoimune este o ​anumită proteină a cartilajului, iar
celulele T de la pacienții cu artrită pot recunoaște atât proteina cartilajelor cat și o proteină codificată de
bacteria care provoaca tuberculoza.
​Mai mult decât atât, șoarecii injectați cu B.Koch sufera de inflamarea articulatiilor, sugerând, dar
nu dovedind, ca o infecție bacteriana poate declanșa poliartrita reumatoida la unii pacienți.
​Anticorpii IgM ​care se pot lega la cozile de anticorpilor IgG ​se ​găsesc ​în ​articulațiile
persoanelor cu poliartrita reumatoida. Acești anticorpi pot forma ​complexe IgM-IgG ​care pot activa
macrofagele care au intrat in articulații, crescând reacția inflamatorie.
​Inflamatia ​asociata cu artrita ​reumatoidă ​este ​cauzată ​în principal de factorul de necroză
tumorală (TNF) produs de macrofage ​care se infiltreza in articulatii sub ​forma de celule autoreactive T
helper.
​Pentru a trata artrita, mai multe medicamente sunt în prezent folosite. ​Un tip de ​medicament este
un anticorp care se leagă la TNF si ii inhiba activitatea, în timp ce altul este un receptor fals pentru
TNF.
​Ambele strategii de blocare sunt foarte eficiente în reducerea severitatii simptomelor la pacientii
cu poliartrita reumatoida.

Lupusul eritematos este o boală sistemică autoimună.

​Lupusul este cauzat de o defecțiune a tolerantei în celulele B și T care are ca rezultat
producerea unei game diverse de anticorpi IgG care recunosc o gama larga de auto-antigene,
inclusiv ADN, complexele ADN-proteine, și complexele ARN-proteine. Acesti ​autoanticorpi pot
forma complexe antigen-anticorp în intreg organismul (rinichi, articulatii, inclusiv la nivelul
creierului), provocând inflamație cronică.

82
 ​Gemenii non-identici au o probabilitate de 2% sa faca lupus dacă unul dintre gemeni are
boala. Cu gemeni identici, această probabilitate crește de zece ori. Acest lucru indică o puternică
componentă genetică a bolii, și au fost identificate gene MHC și non-MHC, fiecare par să crească
probabilitatea ca o persoană sa contracteze lupus.
​Chiar daca nu au infecții microbiene asociate cu inițierea acestei boli autoimune, soarecii cu
absenta genelor funcționale pentru Fas sau Fas ligand prezintă simptome asemănătoare lupusului.

143. Exemple de imunodeficiente primare.

​Un defect genetic, în care o singură genă a suferit mutatii, poate duce la slăbiciunea,
dereglarea sistemului imunitar.
​De exemplu, persoanele care se nasc cu ​CD40 ​și CD40L proteine nefunctionale sunt în
imposibilitatea de a raspunde cu anticorpi dependenti de celulele T - deoarece celulele T, fie nu pot
transmite semnale, fie celulele B nu pot primi acest semnal co-stimulator.
​Atât comutarea clasei cat și hipermutața somatica necesită co-stimularea prin CD40L, deci un
rezultat al defectului CD40-CD40L este faptul că celulele B secretă în principal, anticorpi ​IgM, ​care nu
s-au maturizat.

​ lte deficiențe genetice afectează formarea timusului. Într-un astfel de deficit, ​sindromul
A
DiGeorge​, țesutul timic lipsește​, ​și persoanele cu aceasta tulburare sunt predispuse la ​infectii ce pun in
pericol viata din cauza lipsei celulelor T functionale.

​Sindromul Imunodeficienței Combinate Severe (SCIDS) ​- este cazul in care nici ​celulele T si
nici B nu functioneaza corect. Această boală a forțat un pacient să trăiască timp de doisprezece ani într-un
balon de plastic.

​Deși un număr de mutații diferite poate duce la SCIDS, mutația ce provoaca un defect într-o
proteină care inițiază impartirea genei necesare pentru a produce maturea celulelor si receptorilor
celulelor B si T este cauza bolii. ​Fără​ ​receptorii lor, celulele​ ​B și T sunt complet inutile.

​Imunodeficiențele pot duce la ​defecte genetice in sistemul imun ​înnăscut. De exemplu,

persoanele care se nasc cu defecte in proteinele importante ale ​complementului (C3) ​au ganglionii
limfatici, cu o ​arhitectură anormală (fără centre germinale) ​și celule B, care produc în principal,
anticorpi IgM.

CURS 19
· ​Care sunt tipurile de imunodeficienta?
Imunodeficientele pot fi genetice (primare) sau dobandite (secundare). Boala gravă poate
fi determinata când sistemul nostru imunitar nu funcționează la putere maximă. Unele
dintre aceste imunodeficiente sunt cauzate de defecte genetice care dezactivează părți
ale rețelei imune. Altele sunt "achiziționate", ca o consecință a malnutriției,

83
imunosupresie deliberate (în timpul transplantului de organe sau chimioterapie pentru
cancer) sau boală (SIDA).

· ​Caracteristicile imunologice ale leucemiei limfatice cronice (CLL)

· ​LLC este o proliferare clonală a limfocitelor mici. Este cea mai comună formă de
leucemie limfoidă. 95% sunt de origine celule B ; 5% sunt celule T . Alte variante includ
leucemia prolimfocitică (B-PLL), leucemie cu celule păroase (HCL) și limfom splenic cu
limfocite viloase circulante (SLVL). Numărul de celule poate deveni foarte mare (> 100x10
9 / l). Este în principal o boală a vârstnicilor (95% dintre pacienți au vârsta> 50 ani).
Diferite variante pot fi distinse prin citometrie în flux.
· ​B-LLC este de obicei CD5 +, CD23 +, FMC7-, CD22 +, cu suprafata slabă a Ig.
Restricția clonală poate fi demonstrată, de obicei, cu antiseruri anti-lant ușor.
· ​B-PLL au fenotip CD5S , CD23-, FMC7 +, CD22 +, SLG +
· ​HCL sunt CD5S, CD23-, FMC7+, CD22+, sIg +.
· ​SLVL sunt CD5 +/-, CD23 +/-, FMC7 +, CD22 +, sIg +
· ​Electroforeza poate prezenta benzi mici (de obicei IgM). Numărul de celule T poate fi
crescut (celule T CD4 +), dar funcția poate fi slabă cu răspunsuri PHA scăzute / absente.
· ​Infecțiile virale ar putea fi o problemă: sindrila cu diseminare, HSV.
· ​Fenomenele autoimune sunt comune: ITP și anemie hemolitică. Splenectomia poate
fi necesară și aceasta exacerbează deficitul imun.
· ​Eficacitatea vaccinului este adesea complet absentă în această situație și pacienții
trebuie să primească antibiotice profilactic.
· ​HCL pot fi asociate cu vasculita.

· ​Mentionati ce imunodeficiente secundare cunoasteti

Dobândite sau secundare, imunodeficiențele sunt considerabil mai frecvente decât
imunodeficiențele primare. Deși cea mai cunoscută cauză de imunodeficiență secundară
este de HIV / SIDA, alte cauze sunt importante la mulți pacienți.
Malnutriția este principala cauza de imunodeficiență secundară sau dobândită. Este bine
știut faptul că deficienta nutritională , în special deficitul de proteine​​, este puternic
asociată cu deficiența răspunsului imun, inclusiv cu diminuarea functiei fagocitelor, a
producției de citokine și a secreției de anticorpi. Aceasta este în cea mai mare parte
reversibilă după îmbunătățirea aportului nutrițional.
Îmbătrânirea: Îmbătrânirea este asociată cu deficiența sistemului imunitar. Paradoxal, s-a
observat că îmbătrânirea implică o diminuare a reactivității imune la antigenele exogene,
dar si o creștere concomitentă a reactivității autoimune. Acesta din urmă are loc în ciuda
reducerii numărului și activității limfocitelor observate pe măsură ce pacientul avansează
în vârstă. Componentele răspunsului imun înnăscut, de asemenea, se deteriorează cu

84
vârsta, reflexul de tuse poate deveni mai puțin eficient în protejarea căilor respiratorii
inferioare față de agenții patogeni inhalați.
Infecția: Boala, mai ales dacă este severă și prelungită poate duce la insuficiența
sistemului imunitar la un individ anterior sănătos. Infecțiile specifice care produc unele
imunodeficiențe includ mononucleoza infecțioasă, rujeola și varicela. Imunodeficiența
datarotă rujeolei, de exemplu, este tranzitorie și se datorează acțiunii virusurilor asupra
CPA.
Tulburările hematologice pot diminua producerea celulelor sanguine normale. De
exemplu, leucemia implică proliferarea nerestricționată a leucocitelor imature
nefuncționale care concurează cu celulele normale și determină disfuncția medulară.
Aceasta reduce producția normală de leucocite și determină creșterea considerabilă a
sensibilității la infecții.
Alte malignități care implică măduva osoasă și țesuturile limfoide secundare, cum ar fi
mielomul și limfomul, vor determina, de asemenea, imunodeficiențe dobândite.
Medicamentele: imunodeficiența dobândită iatrogenă poate rezulta din utilizarea anumitor
medicamente terapeutice. De exemplu, medicamentele imunosupresoare, cum ar fi
prednisolon, tacrolimus, ciclosporină, sirolimus sunt frecvent utilizate după transplantul
de organe și în tratamentul diferitelor boli inflamatorii și autoimune. O astfel de terapie
este asociată cu o incidență crescută a infecțiilor oportuniste. În plus, multe medicamente
chimioterapice folosite în tratamentul cancerului sunt mielosupresoare potente, ceea ce
înseamnă că reduc producerea de celule de către maduva osoasă. Din nou, acest lucru
duce la o sensibilitate sporită la infecții.

· ​Diagnosticul imunologic in limfomul Hodgkin

Diagnosticul se pune pe seama pe examenul histologic al ganglionilor limfatici excizați

cuplat cu utilizarea imunohistochimiei pentru identificarea populațiilor celulare. Acest
lucru poate fi util pentru identificarea deficitului de celule RS. Celulele RS pot fi, de
asemenea, găsite în asociere cu: febră glandulară, hiperplazie reactivă, unele limfoamele
non-Hodgkin.
De obicei există o expansiune reactivă a celulelor T CD4 +.
Pentru a căuta dovezi ale genomului EBV ar trebui folosite tehnicile moleculare.
HD este asociată cu un răspuns de fază acută cu nivele ridicate de VSH, CRP și
ceruloplasmină. Acest lucru poate indica un prognostic slab.
Toți pacienții cu limfom trebuie monitorizați pentru semne de deficit imun-umoral:
imunoglobulinelor serice, subclase IgG și anticorpii specifici. Testul de imunizăre este
necesar. Ar trebui să se acorde o atenție deosebită pacienților aparent vindecați care pot
prezenta încă imunodeficiență.

· ​Ce este limfomul Hodgkin?

Boala Hodgkin (HD) este un limfom întâlnit predominant la tineri. Boala este caracterizată
prin prezența de celule tipice Reed-Sternberg (RS)(CD15, CD30 pozitive).

85
Trei tipuri majore (scleronodulară, cu celularitate mixtă și cu depleție limfocitară) sunt
recunoscute. Boala Hodgkin bogată în limfocite ar putea constitui o boală separată, așa
cum apare mai târziu și de multe ori recidive ale limfomului non-Hodgkin. Stadializarea
depinde de numărul de situri afectate și de prezența sau absența simptomelor
constituționale.
Genomul EBV este adesea găsit în HD, iar celulele RS sunt de obicei pozitive. Celulele RS
sunt considerate a fi celulele neoplazice adevărate, eventual derivate din celulele
reticulare interdigitale .

· ​ ezi intrebarea anterioara

​Diagnosticul imunologic in limfomul Hodgkin v

· ​Descrieti caracteristicile imunologice ale limfomului non-Hodgkin

Această categorie include toate acele tumori limfoide și neoplazii limfoide histiocitare
care nu sunt boli Hodgkin. Tumorile sunt de asemenea împărțite în funcție de gradul lor
clinic (agresivitate). Tumori cu grad scăzut cu celule B - se suprapun cu leucemie
limfocitică cronică. Macroglobulinemia Waldenstrom este adesea menționată ca un
limfom imunocitar. Limfoamele cu celule T și B sunt recunoscute ca și tumori provenite
din elemente histiocitare.
Retrovirusul (HTLV-1) a fost asociat cu limfom cu celule T în zonele în care acesta este
endemic (Japonia și Caraibe).
EBV a fost asociat cu anumite limfoame cu celule B, în special asociat cu imunosupresia
și cu limfomul Burkitt endemic care se găsește în zonele cu alertă medicala de malarie.
Această tumoră dar și altele se asociază cu anomalii cromozomiale, cu translocații
normale t (14; 8).
Au fost identificate numeroase alte translocații. Se crede că aceste translocații permit
activitate neregulatå a celulelor oncogene , cum ar fi bcl 2 și abl prin plasarea lor în
apropierea promotorilor activi. În limfomul Burkitt oncogena este c-myc.
Site-urile de translocatie implică adesea genele ușoare și grele pentru imunoglobuline și
genele pentru receptorii celulelor T.
Limfoame secundare sunt, de obicei, limfoamele non-Hodgkin (LNH). Acestea sunt
asociate cu: imunodeficiența primară (WAS, CVID, AT, Chediak-Higashi, defecte în
repararea ADN-ului), boli ale țesutului conjunctiv, poliartrita reumatoidă. Sindromul
Sjogren, LES indus de terapia cu fenitoină , post-transplant (terapie cu ciclosporina).
Studii ale functiei umorale și celulare au arătat anomalii care nu întotdeauna sunt corelate
cu tipul de limfom. Anomalii sunt mult mai probabile în tumori cu grad inalt. Atât hipo- cât
și hipergammaglobulinemia pot să apară și persista dupa tratament. Benzile monoclonale,
de Ink, pot fi gasite in asociere cu tumori cu celule B. Activitatea autoanticorpilor poate fi
observată.
Angioedemul dobândit (ADE) este adesea asociat cu un limfom cu celule B, cu o
paraprotein: paraproteina se leagă și inhibă inhibitorul -esterazei C1, tumora obișnuită din
ADE este un limfom splenic vilos.

86
Ca și în boala Hodgkin splenectomia ar fi fost efectuată în trecut determinând un defect
imunologic suplimentar. Acești pacienți necesită supraveghere atentă
· ​Care sunt etapele raspunsului imun intr-o reactie parazitara?
In răspunsul la o infecție parazitară sunt produsi anticorpi de tip IgE-parazit
specifici,iarmastocitele,bazofilele,eozinofilele pot lupta cu parazitii prin recunoasterea
receptorilor IgE.Prin urmare,nu este prezenta degranularea necontrolata în tot corpul. Mai
degrabă,sistemului de ghidare IgE permite acestor celule activarea la nivelul
parazitilor,provocând pagube colaterale relativ mici la nivelul tesuturilor noastre.

· ​Caracteristicile imunologice ale leucemiei mieloide cronice si sdr mielodisplazice

Anomaliile cromozomiale apar în aproape toate cazurile de LMC și de sindroame

mielodisplazice. Cromozomul Philadelphia (t (9; 22)) este cel mai comun, dar altele au
fost descrise inclusiv sindromul 5q, monosomia 7, trisomia 8, 19, sau 20 și delețiile altor
cromozomi (12 și 20).
Delețiile cromozomului 5 sunt de interes deoarece acestea cartografiază regiunea care
conține genele pentru IL-3, IL-4, IL-5, G-CSF, și GM-CSF. Există o incidență mare de
progresie a leucemiei mieloide acute.
Funcția anormală a neutrofilelor este bine descrisă: neutropenia este comună în
mielodisplazie. Chiar dacă numărul de neutrofile este normal, de multe ori funcția lor nu
este, cu anomalii de adeziune, chemotaxie, fagocitoză și distrugere bacteriană bine
documentate.
Acest lucru se întâmplă în special cu monosomia 7 în copilărie, infecțiile fiind comune.

· ​Ce este mielomul?

Mielomul este o tumoră a plasmocitelor, ceea ce duce la proliferare clonală. Poate exista
un fond genetic (HLA-CW2. -Cw5) și paraproteinele pot fi asociate cu o translocație t (8;
14). Și alte translocații pot fi posibile ; Rearanjările genei Ig sunt detectabile (de preferat
prin tehnica FISH ).
Celulele de mielom exprimă multe ori antigenele limfocitelor și plasmocitelor simultan.
Celulele anormale B pot fi detectate în sângele periferic exprimând niveluri ridicate de
CD44 și CD54.
Frecvența imunoglobulinelor celulelor B este următoarea: 52% IgG; 22% IgA; doar lanțuri
ușoare libere 25%; 1% IgD. Mielomul cu IgE este extrem de rar și se constată în leucemia
cu pasmocite . Pot exista mielomul biclonal și tumori non-secretante .
Sinteza lanțurilor grele și ușoare este adesea discordantă și întreaga paraproteină poate fi
însoțită de lanțuri ușoare libere în exces. Lanțuri ușoare libere sunt ușor filtrate dar sunt cu
potențial nefrotoxic. Mielomul cu IgD este prezent de multe ori în insuficiența renală.

87
Hipervâscozitatea este comună la nivele ridicate de paraproteine de tip IgM și IgA, dar
este rară cu IgG și paraproteine IgG și lipsite de lanțuri ușoare libere. IgA polimerizează
frecvent in vivo (dimeri și tetrameri). Paraproteinele pot avea activitate de autoanticorpi și
pot fi crioglobuline (tipurile I și II).
Complexele de paraproteine (în special IgM) cu factorii de coagulare pot provoca
hemoragii.
Deși schimbarea mielomatoasă se produce probabil în ganglionii limfatici sau splină,
acestea sunt situsurii neobișnuite pentru boală, care de obicei afectează oasele și măduva
osoasă. Plasmocitele clonale în exces vor fi găsite în măduva osoasă.
Funcția imun-umorală normală este alterată și există supresia imunoglobulinei
non-paraproteinice (oprește maturarea limfocitelor B). Răspunsurile anticorpilor specifici
sunt slabe. Funcția celulelor T este, de asemenea, afectată favorizând infecțiile virale.
Nivelurile scăzute de paraproteine monoclonale se găsesc în alte condiții
limfoproliferative, infecții cronice, boli ale tesutului conjunctiv și la vârstnici.
În cazul în care o paraproteină este prezentă fără alte caracteristici de mielom (nicio
acumulare de plasmocite în măduva osoasă), se aplică termenul "gamapatie monoclonală
de semnificație incertă". O parte dintre acești pacienți dezvoltă cu timpul mielom si toți ar
trebui să fie monitorizați la intervale regulate de timp. Boala lanțurilor grele este rară (μ, γ,
α); boala cea mai probabilă este cea a lunțului greu α. Toate sunt asociate cu un
limfom-like .
Sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie, anomalii endocrine, gamapatie
monoclonală și erupții cutanate) pare a fi o variantă de plasmocite din boala Castleman, o
hiperplazie a ganglionilor limfatici, care poate apărea în asociere cu boli autoimune.
Acesta este asociat cu nivele ridicate de 1L-1, IL-6, VEGF, și de TNF circulante.

· ​Caracteristicile imunologice ale leucemiilor acute

Leucemia acută este o boală malignă comună a copilăriei și reprezintă aproximativ

30-40% din tumori maligne pediatrice. 80% din cazuri sunt datorate leucemiei
limfoblastice acute (LLA).
La toți pacienții sistemul imunitar este de obicei normal deși răspunsurile primare de tip
IgM la câteva antigene (virusuri) pot fi slabe.
Răspunsurile imune secundare sunt de obicei normale. Celulele non-neoplazice sunt
prezente în număr normal.

88
Clonele leucemice rareori au activitate funcțională deși au existat rapoarte de producție
de citokine.
Pot fi cazuri rare de hipogamaglobulinemie la prezentare. Chimioterapia este profund
imunosupresoare afectând funcția celulelor T și B și făcând pacienți neutropenici. O
atenție deosebită prevenirii infecției (izolare, iradierea alimentelor, decontaminare
conținutului) este esențială.

· ​Descrieti mecanismele imunologice din diabetul zaharat

Există o susceptibilitate genetică care stă la baza diabetului de tip I (tipul MHC este
partajat cu CVID) și la baza imunității neregeulate în consecință. Ca urmare a asocierii cu
A1, B8, DR3.
Haplotipul C4Q0 , există o incidență crescută a deficitului de C4 în diabet.
În boala stabilită, nivelul ridicat al glucozei interferează cu ambele funcții ale imunității
înnăscute și specifice. Cea mai mare parte a cercetării a fost făcută pe diabet indus
chimic sau genetic la șoareci; mult mai puține studii au fost făcute pe diabetul uman.
Funcția umorală este afectată: nivelurile IgG pot fi reduse în timp ce IgA poate fi crescut.
Răspunsurile anticorpului specific pot indica răspunsuri imunitare primare sărace și
glicozilarea neenzimatică a imunoglobulinei poate interfera cu funcția. Ambele antigene
T-dependente și T-independente sunt afectate.
Organele limfoide sunt în esență normale dar limfocitele din sângele periferic pot arăta
anomalii variabile. CM I posibil scăzut se asociază cu răspunsuri scăzute la DTH,
răspunsuri anormale la mitogen și producție scăzută de citokine (IL-2).
Funcția macrofagelor și neutrofilelor este de asemenea redusă.
Diabetul de tip I este puternic asociat cu boala celiacă; poate apărea hiposplenia.
Infecțiile cu Candida și alte ciuperci, TB. și pneumococi sunt mai frecvente in diabetul
zaharat. Colonizarea stafilococică a pielii este mai mare la diabetici decât la indivizii
normali.
Anomaliile functiei imune sunt mai marcate în diabetul de tip I dar se corelează slab cu
nivelurile de glucoză din sânge. Este posibil ca disfuncția imunitară să se refere la
glicozilarea antigenilor de pe suprafața celulelor imunologic-importante.

· ​Modificari imunologice la varstnici

Există o susceptibilitate genetică care stă la baza diabetului de tip I (tipul MHC este
partajat cu CVID) și la baza imunității neregeulate în consecință. Ca urmare a asocierii cu
A1, B8, DR3.
Haplotipul C4Q0 , există o incidență crescută a deficitului de C4 în diabet.
În boala stabilită, nivelul ridicat al glucozei interferează cu ambele funcții ale imunității
înnăscute și specifice. Cea mai mare parte a cercetării a fost făcută pe diabet indus
chimic sau genetic la șoareci; mult mai puține studii au fost făcute pe diabetul uman.

89
Funcția umorală este afectată: nivelurile IgG pot fi reduse în timp ce IgA poate fi crescut.
Răspunsurile anticorpului specific pot indica răspunsuri imunitare primare sărace și
glicozilarea neenzimatică a imunoglobulinei poate interfera cu funcția. Ambele antigene
T-dependente și T-independente sunt afectate.
Organele limfoide sunt în esență normale dar limfocitele din sângele periferic pot arăta
anomalii variabile. CM I posibil scăzut se asociază cu răspunsuri scăzute la DTH,
răspunsuri anormale la mitogen și producție scăzută de citokine (IL-2).
Funcția macrofagelor și neutrofilelor este de asemenea redusă.
Diabetul de tip I este puternic asociat cu boala celiacă; poate apărea hiposplenia.
Infecțiile cu Candida și alte ciuperci, TB. și pneumococi sunt mai frecvente in diabetul
zaharat. Colonizarea stafilococică a pielii este mai mare la diabetici decât la indivizii
normali.
Anomaliile functiei imune sunt mai marcate în diabetul de tip I dar se corelează slab cu
nivelurile de glucoză din sânge. Este posibil ca disfuncția imunitară să se refere la
glicozilarea antigenilor de pe suprafața celulelor imunologic-importante.

· ​Diagnosticul imunologic si monitorizare in mielom

Diagnosticul paraproteinemiei depinde de electroforeza exactă a serului și urinei urmată
de imunofixare. Determinarea imunochimice a nivelului de imunoglobulină (prin
imunodifuzie radială (RID) sau nefelometrie) pot fi eronată din cauza polimerizării sau, în
cazul IgM, din cauza paraproteinei monomerice.
Nivelurile paraproteinelor sunt cel mai bine determinate prin scanarea densitometrică cu
condiția ca proteina totală din ser să poate fi determinată cu precizie. Există dificultăți
dacă banda M se suprapune peste regiunea β.
Excreția urinară a lanțurilor ușoare poate fi de ajutor în monitorizarea prognostică a
celulelor tumorale, dar există dificultăți în calcularea acestora și funcția renală afectează
excreția urinară.
Măsurarea serului fără lanțuri usoare este un marker mai sensibil al clonalității și efectelor
tumorii.
β2-microglobulina din ser este un marker al activității celulelor tumorale, dar a scăzut în
dizgrație. CRP poate fi un substitut pentru producția de IL-6.
Gradul imunodeficienței umorale ar trebui să fie evaluat prin determinarea anticorpilor de
expunere și de imunizare urmată de un test de imunizare cu proteine si antigene
polizaharidice . Poate fi o complicație amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL) .

CURS 20
● Mecanismul imunologic al alergiei la alimente

90
•Pentru adevaratele reactii alergice este necesar sa existe si pre-senzatii. Colonul contine
specific un subset de celule mastocitare (MCT), care sunt susceptibile de a fi încarcate cu IgE.
Celulele T activate sunt si ele prezente. Modelul reactiilor este probabil foarte similar cu
mecanismele ce implica celule mastocitare din alte zone, desi este mai putin studiat din cauza
inaccesibilitatii.
•Anomaliile imunitatii la nivelul mucoaselor pot contribui la o noua generatie de anticorpi IgE
petru alimente. Deficienta IgA poate fi un factor predispozant pentru bolile alergice in general si
de asemenea pentru boala celica, desi cauzele si efectele nu au fost dovedite dincolo de orice
indoiala rezonabila. Expunerea unui sistem imatur al imunitatii la nivelul mucoaselor poate fi de
asemenea un factor, prin urmare cel mai mic risc de a avea alergii alimentare il au copiii hraniti
la san si intarcati tarziu.
•Se sugereaza faptul ca reactiile la mancare cu debut lent pot include tipul III ( reactii immune
complexe ). Este dificil de demonstrat faptul ca IgG alimente nu sunt neobisnuite pentru
persoanele sanatoase. Publicatiile recente indica faptul ca boala intestinului iritabil este asociat
cu IgG anti-alimente trebuie să fie privite cu prudență.

● Ce sunt alergiile?
Alergiile sunt boli care rezulta atunci când sistemele care reglementeaza raspunsul imun nu
funcționează corespunzător.

● Caracteristicile imunologice ale dermatitei de contact​(nu sunt 100% dar cred ca la

partea asta se refera)
•Dermatita de contact este o reactie de tip IV localizata datorita contactului dintre un alergen si
tegumentul unui individ. Reacția este de tip eczematos, de multe ori cu vezicule și edem.
Modelul de erupții cutanate, împreună cu o anamneza atent efectuata identifica, de obicei,
posibilii alergeni.

Implicatii imunologice
Mecanismele de hipersensibilitate de tipul I și IV pot coexista.
In cele mai multe cazuri, alergenii reprezinta substanțe cu greutate moleculara mica care
penetreaza pielea ușor și duce la formarea de neoantigen.
Ca si in toate raspunsurile limfocitelor-T mediate, sensibilizarea precede reactivitatea.
Leziunile active arata rare infiltrate T-limfocitare CD4+ si putine eozinofile.

● Cu ce se ocupa imunopatologia?
Nu am reusit sa gasesc o definitie in curs asa ca am luat din dex. Enjoy:
IMUNOPATOLOGÍE​ s. f. Ramură a imunologiei care studiază imunitatea organismului
în relație cu boala.
IMUNOPATOLOGÍE​ ​s. f.​ ramură a imunologiei care studiază reacțiile organismului la
apariția unui anticorp, precum și prevenirea și tratamentul acestora.

● Diagnosticul rinitei alergice

91
• Diagnosticul se bazează foarte mult pe anamneza și pe examinarea clinica a nasului.
Rinoscopia poate fi necesara pentru a obține o imagine bună; utilizarea unui otoscop este
adecvat pentru majoritatea scopurilor. Prezenta eozinofilelor in sânge este rareori ridicata. IgE
totale crescute pot indica o bază alergica, dar IgE normale nu exclude alergia. SPTs
demonstreaza sensibilitatea la aero-alergeni, dar relevanta clinica poate fi obtinuta numai de
anamneza.
• IgE specifice (RASTs) ar trebui să se limiteze doar la confirmarea SPTs. sau atunci cand
medicamentele cum ar fi antihistaminicele nu pot fi intrerupte. Atât RASTs cat si SPTs pot da
rezultate negative chiar si in prezenta unei alergii locale semnificative dacă nu IgE specifice este
liber să se extindă în fluxul sanguin.
• Examinarea secretiilor nazale pentru determinarea excesului de eozinofile poate fi de ajutor,
desi exista o situatie de rinita non-alergica cu eozinofilie (NARES). Acest lucru este adesea
asociat cu alergie la aspirina si astm: sinuzitele fiind comune. Prezenta eozinofilelor in sangele
periferic este variabilă și este un marker de diagnostic slab. În cazul în care alergen suspect
este disponibil, atunci testele de provocare nazale poate fi posibile.

● Care sunt etapele generale ale reactiilor alergice?​(​Nu cred ca trebuie tot ce e aici dar
am zis sa fie)
Reacțiile alergice au, în general, două faze: imediata și întârziata. Reacția imediată la un alergen
este opera mastocitelor, care sunt staționate în țesuturi și bazofile, alte celule albe ale sangelui
conținând granule, care pot fi recrutate din sânge prin semnalele date de celulele mastocitare
care au răspuns la un alergen . Ca mastocitele, bazofilele au receptori pentru anticorpii IgE și
activarea acestor receptori poate duce la degranularea bazofilelor.
• Deși celulele mastocitare și bazofilele sunt responsabile pentru reacția imediată la un alergen,
o a treia celulă, conținând granule albe, eozinofilul, este jucătorul proeminent în reacțiile alergice
cronice (în astm). Inainte de un "atac" al unui alergen, există relativ puține eozinofile prezente în
țesuturi sau care circula in sange. Cu toate acestea, odată ce o reacție alergică a început,
celulele T helper secretă citokine cum ar fi IL-5, care poate recruta mai multe eozinofile din
măduva osoasă. Aceste eozinofile pot, apoi, adăuga "greutatea" lor la reacția alergică.
Deoarece eozinofile trebuie să fie mobilizate din măduva, contribuția lor este întârziată față de
cea a bazofilelor, care pot răspunde aproape imediat.
• Desigur, mastocitele, bazofilele și eozinofilele au capacitatea de a se degranula “la comanda",
asigurand o apărare împotriva paraziților (viermi), care sunt prea mari pentru a fi fagocitati de
către fagocitele profesionale.
• Într-un sens, anticorpii IgE acționează ca un "sistem de orientare" pentru aceste celule.
• Prin descărcarile lor chimice distructive direct asupra unui parazit la care anticorpii IgE s-au
legat, eozinofilele pot distruge masiv.
• In răspunsul la o infecție parazitară sunt produsi anticorpi de tip IgE-parazit specifici, iar
mastocitele, bazofilele, eozinofilele pot lupta cu parazitii prin recunoasterea receptorilor IgE. Prin
urmare, nu este prezenta degranularea necontrolata în tot corpul. Mai degrabă, sistemului de
ghidare IgE permite acestor celule activarea la nivelul parazitilor, provocând pagube colaterale
relativ mici la nivelul tesuturilor noastre.

92
 ● Caracteristicile imunologice si diagnosticul astmului
Caracteristici imunologice
•Activarea celulelor mastocitare duce la eliberarea imediată și întârziată a mediatorilor și sinteza
de citokine (IL-3, IL-4, IL-5: chemotactice si stimulatoare a eozinofilelor). •Eozinofilele pulmonare
pot fi marcate, continuand procesul inflamator prin eliberare de citokine.
•Limfocitele sunt recrutate și activate, eliberand citokine Th2 și stimuland producția mai departe
de IgE.
•Faza cronică poate fi considerata o reacție de tip IV.

Diagnostic
•Diagnosticul depinde de anamneza și de examinarea clinica. Există adesea un fond atopic și un
istoric familial de boli atopice. Respiratie suieratoare este mai putin frecventa la copii, care tind
sa tuseasca în schimb.
•Măsurarea debitului de vârf ar putea arăta modelul tipic astmatic. Boală cronică poate prezenta
pierderi de reversibilitate și să fie greu de deosebit de boli pulmonare obstructive cronice
(BPOC). Reactivitatea căilor respiratorii poate fi demonstrată cu teste de provocare.
•Un IgE total mare se coreleaza mai bine cu astmul, dar nu se corelează bine cu simptomele.
Un IgE mic exclude numai bronhospasmul IgE-mediat. SPT la alergeni comuni pot fi pozitivi, dar
anamneza va indica dacă acestea sunt relevante clinic.
•Poate fi o eozinofilie pe hemogramă completă, deși acest lucru este rareori marcat și este
prezentă doar în aproximativ 50% din astmatici; sputa eozinofilie este mult mai frecvent.
•Au fost propusi și alti markeri serici pentru evaluarea severității bolii și caracterul adecvat al
terapiei. Acestea includ CD23 (o citokina implicata în producția de IgE) și proteine eozinofile
cationice (ECP), despre care se spune că se corelează bine cu inflamatia eozinofilică cronică.
Aceste teste sunt scumpe și rolul lor în procesul de monitorizare rămâne să fie stabilită.

● In ce consta raspunsul imun de tip Th1?

un centru germinal care este populat cu celule Th1, de obicei, va produce celule B, care fac anticorpi IgG,
deoarece celulele Th1 secretă IFN-γ, care antrenează comutatorul de clasa IgG.

● Cauzele astmului
Multi factori, inclusiv expunerile profesionale, se amesteca pentru a oferi tiparul clinic de astm.
Cauze genetice:​ Exista o tendinta familiala, cu transmitere mai evidenta pe linie maternă. Locii
implicati sunt controversati,fiind propusi un locus pe cromozomul 5 (cartografiere a regiunii care
conține genele pentru IL-4, IL-5, și β-adrenoreceptor) și pe cromozomul 11.
Alergie:​ alergeni inhalatori (aero-alergeni), cum ar fi polenul, blana, acarieni, etc., declanșează
puternic productia de IgE. Alergia nu a fost demonstrată în astmul cu debut tardiv. Ocupatia
alergenilor este de a cauza simptome, cu molecule mici reactive cum ar fi sărurile de platină
actioneaza prin reacție cu auto-proteinele pentru a produce neo-antigeni.
Echilibrul Th1:Th2​ O inclinare catre reacții mediate de Th2 va determina o producție crescuta
de IgE și un nivel de citokine Th2 (IL-4 IL-5.). care, la rândul său, potențialul de echilibrare a
răspunsurilor Th1 va scadea.

93
Factori iritanți​ Unii agenți determina aparitia astmului fără implicarea IgE, în parte, efectele se
pot datora inflamatiei nespecifice cu recrutarea eozinofilelor și de IgE-independent de citokine cu
eliberare de mediator. Fumatul si infecțiile virale pot contribui prin acest mecanism și prin
deteriorarea directa a celulelor epiteliale. Aerul rece și exercițiul fizic pot fi, de asemenea,
declansatori non-specifici ai hiperreactivitatii cailor respiratorii.
Anomalii musculare netede:​ Un număr scazut de B-adrenoreceptori a fost evidentiat în astm.
Aceasta poate contribui la reactivitatea căilor aeriene.
Sistemul neurogen​ Buclele axonale locale care implică fibrele de tip-C elibereaza substanța P
și neurokinina A contribuit la o buna constricție musculara. Neuroni VlPergic antagonizeaza
acest raspuns, iar acesti neuroni pot fi redusi în astm.
Răspunsul inflamator cronic​ Inflamație acută nespecifica din plamani participa prin eliberare
de citokine la inflamatia cronica, cu afectarea epiteliului bronșic și cresterea depozitelor de
colagen, ceea ce duce la stadiu terminal de boala ireversibila a căilor respiratorii.

● In ce consta raspunsul imun de tip Th2?

c​ elulele B tind să se schimbe clasa pentru producția de IgE în cazul în care clasa-comutator în centrele
germinale care conține celulele Th2, care secretă IL-4 și IL-5.

● Diagnosticul imunologic al urticariei

•Anamneza este totul! Aparițiile de leziuni pot da indicii (leziuni distincte determinate de urticarie
colinergica).
•Agentii fizici pot fi de obicei replicati in clinica pentru a confirma diagnosticul: testele de
presiune; testul cubului de gheata .
•Alte teste diagnostice ar trebui să depinda de cauza probabila.
•Testarea alergiei este rareori justificata in urticaria cronica.
•Verificarea funcției tiroidiene, raspunsul de faza acuta, si hemoleucograma completa, și teste
de cauza infecțioasa.
•Alimentele pot juca un rol important în urticaria acuta.
•Rolul dietelor naturale de salicilați și / sau conservanți, în urticarie cronică este controversat.
•În urticarie cauzata de frig, se cerceteaza antecedentele heredocolaterale si se verifica
crioglobulinele și se incearca dozarea acestuia (electroforeza proteinelor in ser, căutare pentru
boli subiacente, infecții, boli ale tesutului conjunctiv, boli limfoproliferative).
•Autoanticorpii (ANA, ENA, dsADN, RHF) și sistemul complement (C3, C4), pot fi relevante în
anumite cazuri. În LES cu urticarie, e nevoie de autoanticorpi C1q.
•Biopsia pielii ar trebui să fie luata în considerare în cazul în care există modificari atipice dacă
se suspectează vasculita urticariana.

● Care este principiul de tratament in alergii?

Tratamentul cu steroizi glucocorticoizi poate reduce simptomele alergice prin blocarea producției
de citokine de către celulele T helper. Ca urmare, mai putine celule B sunt activate (pentru că nu
primesc ajutorul de care au nevoie), iar numărul total de anticorpi efectori se reduce. Steroizii,
cu toate acestea, nu sunt specifici pentru alergii, și tratament cu steroizi scade numărul de celule

94
B activate de toate tipurile. Prin urmare, tratamentul cu steroizi glucocorticoizi pentru perioade
lungi poate duce la sensibilitate crescuta la bolile infecțioase (prin scaderea imunitatii ).
• Omalizumab se leaga de regiunea Fc a anticorpilor IgE și blocheaza legarea acestor anticorpi
la celulele mastocitare. În studii clinice, acești anticorpi de blocare au dus la scaderea
simptomelor alergice si au scazut severitatea atacurilor de astm.
• Până în prezent, numai o abordare de tip "imunoterapie specifică", a avut succes în tratarea
alergiilor. • Acest tratament implica injectarea de doze ce se cresc treptat de extracte brute de
alergeni până cand o doză de întreținere este determinată.
• Apoi, după mai mulți ani de injecții regulate, unii pacienți devin toleranti la alergen (sau
alergeni). Intr-un fel, aceste injecții încurajaza celulele B-alergen specific pentru a comuta clasa
lor de anticorpi IgE la una din celelalte clase de anticorpi. Într-adevăr, în timpul imunoterapiei
specifice, raportul de IgG la IgE anticorpi specifici pentru alergen fiind administrat poate crește
de la zece la 100 de ori. Mecanismul prin care această abatere imunitara este realizata nu este
pe deplin înțeles, cu toate că cele mai recente recomandari sunt că administrarile repetate cu
extracte de alergeni pot genera celule T reglatoare inductibile care produc citokine ce suprima
producerea de anticorpi IgE.

● Caracteristicile imunologice ale anafilaxiei

•Implicarea IgE necesita expunerea pacientului înainte de a-l sensibiliza.
•Ca raspuns la stimularea antigenica se produc anticorpi de tip IgE cu proprietati citofile, ceea
ce ducea la degranularea și activarea mastocitelor.
•Simptomele se produc ca urmare a eliberării de histamină, de catre mastocite, care este
responsabil pentru bronhoconstricție, creșterea secreției de mucus de la nivelul aparatului
respirator, stimularea musculaturii netede intestinale, hipotensiune datorită cresterii
permeabilității vasculare, și vasodilatație și urticarie / angioedem.
•Alti mediatori includ triptaza si factori chemotactici pentru eozinofile. Prostaglandinele și
leucotrienele sintetizate de novo in mastocite activate, determina bronhoconstrictie.
•Tosyl-L-arginine methyl ester (TAME) are un efect similar.
•Factorul de activare plachetară (PAF) determină activarea trombocitelor, ceea ce determina
eliberare de histamină și serotonină precum și sporirea efectelor asupra tonusului si
permeabilitatii vasculare.
•Numarul de situsuri expuse la alergenii de pe celulele mastocitare este critic.
•Teoretic există variații în producția de mastocite in maduva osoasa ce influențează
posibilitatea de a dezvolta reacții imunologice.
•Sistemul complement și sistemul kininelor sunt activate (bazofilele elibereaza kalikreina atunci
când sunt activate).
• Bradikinina, C3a si C5a determina cresterea permeabilitatii vasculare si contractia musculaturii
netede.
•Reacțiile pot reaparea după 2-6 ore, in ciuda tratamentului inițial administrat cu succes, datorită
activității continue a mastocitelor și eliberarii de leucotriene.
•Se spune că pacientii care prezinta boli atopice, sunt mai expusi riscului de a dezvolta reactii
alergice grave.

95
CURS 21
● Mecanismul imunopatologic in polimiozita si dermatomiozita.
• Polimiozita si dermatomiozita pot fi idiopatice (fără boala de insotire cunoscuta) sau pot fi
asociate cu malignitate. Formele juvenile exista, de asemenea. Formele rare de miozita includ
miozita cu corpi de incluziune, miozita cu eozinofile, miozita granulomatoasa si miozita orbitala
(tumori pseudo-orbitale)
Etiologie și Imunopatologie
• Aceste boli au tendinta de a fi mai frecvente la pacientii de origine africana decat la caucazieni
(4: 1) si, de asemenea, la femei (2: 1).
• PM și IBM sunt asociate cu HLA DR3 (DRB1 * 0301 și DQB1 * 0201) și DR52 (75% din cazuri).
• DM juvenila este asociata cu DQA1 * 0501.
• Pacientii in varsta tind sa fie mai afectati, dar bolile pot aparea la orice varsta.
• La pacienții adulți exista o asociere puternica cu unele boli maligne : carcinom, mai rar, limfom.
Manifestarile musculare apar de multe ori într-un moment în care tumora este încă ocultă și in
acest context este importanta depistarea neoplaziei, deoarece semnele musculare se remit
odata cu tratarea bolii neoplazice.
• Exista variatii sezoniere in ceea ce priveste debutul bolii. Boala Anti-Jo-1 apare mai ales
primăvara, Miozita anti-SRP debuteaza in principal toamna indicand posibila asociere cu agenții
infecțioși distincti, încă neidentificati.
• Infiltrat muscular cu limfocite T CD4 + și CD8 + .
• Fibrele musculare exprima antigene MHC clasa II si exista o crestere în expresia locala a
moleculelor de adeziune (ICAM-1).
• Celule B par să joace un rol mic, și patogenitatea autoanticorpilor cunoscuti ce apar este
incerta.
• Complementul este implicat în distrugerea fibrei musculare.
• Rolul dozelor mari de Ig IV în PM / DM este de a interfera cu activarea complementului.
• O gama foarte larga de autoanticorpi au fost identificati, dar mulți nu sunt disponibili in mod
curent prin laboratoarele de diagnostic. Anticorpii asociati DM/PM cuprind unul dintre seturile
cele mai complexe ale unei boli autoimune. Subgrupul cel mai important de PM / DM este
asociat cu sinthetases ARN -transfer, in aproximativ 30% din cazuri.
• Cel mai important este anticorpul anti-Jo-1. Acest a impreuna cu anticorpii rari, identifica
sindromul anti-sintetaza.
• Caracterizat de miozita agresiva, predispune la recadere, însoțit de: o incidență mare a bolilor
pulmonare interstițiale, sindromul Raynaud, poliartrita inflamatorie, sclerodactilie si sindromul
sicca.
• Raspunsul acestui subgrup la tratament este mult mai slab, dar este puțin probabil să fie
asociat cu malignitate.
•AnticorpiI Anti-Jo-1 cresc frecvent înainte de debutul semnelor musculare, indicând un posibil
rol patogen, mai ales ca acum este cunoscut faptul că autoanticorpii pot intra selectat in celulele
viabile.
•Alți anticorpi care recunosc, alte antigene nucleare, au fost identificati.

96
•Particule anti-semnal de recunoaștere (SRP) la adulții cu PM (boala pulmonara mai puțin
frecvente); boal este asociata cu miopatie severa și agresiva.
•Anti-Mi-2 în dermatomiozita • Anti-KS in PM asociata cu sindrom Raynauds si boli pulmonare.
• Anti-Zo în PM și boli pulmonare; anti-anexina XI dermatomiozita juvenila (60%).
• anti-hPMS-1 (repararea enzimei ADN-ului) în 7,5% din cazurile de miozita.
• Poate aparea polimiozita, ca parte a sindroamelor suprapuse, cum ar fi: MCTD (anti-U1 RNP),
polimiozita sclerodermie (anti-PM-Sd), SLE-miozita (anti-Ku).
• DM amiopatica poate fi asociata cu anticorpi la CDM-140.

● Ce este fenomenul Raynaud?

Fenomenul Raynaud se refera la un raspuns vascular exagerat la rece (si uneori
emotie). Comuna la femei fara semne de boala de baza (primar), dar pot fi asociate cu boli ale
tesutului conjunctiv (LES, RhA, dermatomiozita, sclerodermia, sclerodermie limitata), boli
ocluzive arteriale (coaste cervicale), hipertensiune pulmonara, boli neurologice, paraproteinemie
(inclusiv crioglobulinemie , infectia cu VHC, macroglobulinemie Waldenstrom), traumatisme,
socuri electrice, medicamente (derivați de ergot, B-blocante, bleomicina, vinblastina, si
cisplatina). Raynaud primar tinde sa fie mai putin sever.

● Enumerati testele de diagnostic imunologic in sindromul anti-fosfolipidic

Teste pentru diagnostic: FBC, Anticorpi anti-cardiolipina IgM si IgG, APTT, dRWT,
Antiβ2-glicoproteina 1, ANA, dsDNA, ENA, C3, C4 Screening trombofilie (excluderea altor boli
trombofilice), Excluderea homocistinuriei

● Mecanismul imunopatologic in lupusul eritematos sistemic

Etiologia și Imunopatologia
Exista un fond puternic multigenic la LES. Principalii factori care contribuie sunt:
•Deficit de complement homozigot (mai ales deficit Oqrs, C2, C4).
•Deficit TREX1 (gena X-linked): gena functiei endoteliale.
•HLA-A1, B8, DR3. alte gene HLA asociate cu caracteristici specifice și / sau autoanticorpi
(DQw1 DQw2 cu anti-Ro;. DR2, anti-Sm DQw6, 7, 8 cu anticorpi antifosfolipidici).
•Multiple gene imune (STAT4, ITF5, IRAKI, PTPN22, OX40L printre altele).
•Pe fond rasial (în special Indiile de vest).
•Sex feminim(M: F = 1: 10-20).
•Barbatii cu sindrom Klinefelter au un risc crescut de LES.
•Mamele de baieti cu boala cronica granulomatoasa X-lincata au un risc crescut de lupus.
•Cauza exacta a lupusului este necunoscuta, cu toate ca un model pe șoarece este cunoscut a fi
cu deficit de mecanisme pentru controlul apoptozei limfocitelor (fas).
•Medicamente pot declansa, de asemenea, lupus, deși asociația pentru unele dintre acestea
este slaba.
•Probabilitatea ca un medicament sa cauzeze probleme este asociat cu statusul acetilator
(statusul acetilator lent creste riscul).
•LES este prototipul bolilor cu complexe imune, cu dovezi ca dimensiunile incorecte ale
complexelor imune, în parte datorat reducerii dobândite în receptorul CR1 eritrocitar.

97
 ● Mecanismul imunopatologic si diagnosticul artritei psoriazice
Imunopatologie
•Boala este asociată cu HLA-B27 și B7.
•DR4 este legat de artrita periferica.
•O gena a fost identificata pe cromozomul 17.
•Particule retrovirale-like au fost descrise în psoriazis.
•Exista o asociere directa intre psoriazis si infectiile streptococice.
•Procesul patologic major este dezvoltarea excesiva a keratinocitelor, determinata în principal
de celulele T CD4 + activate rezultand eliberarea de citokine si factori de crestere.
•Psoriazisul este asociat cu HLA Cw6 (de asemenea DR7, DQ3 și B57); B27 este asociat cu
spondilita.

Diagnosticul
•Nu exista teste imunologice specifice pentru artropatia psoriazica. Pana la 10% de pacienti vor
fi RhF pozitivi (titru scazut) si, de asemenea, pot avea titrul ANA scazut si autoanticorpi
impotriva antigenelor din piele.
•Exista hipergamaglobulinemie policlonala .
•Proteinele de faza acuta sunt crescute.
•Anemia este comuna şi poate fi cauzata de bolile cronice si de deficitul de acid folic datorate
proliferarii celulare crescute.
•Cresterea turnover-ului celular poate provoca hiperuricaemia si guta. Tratament
•Realizarea rolului central al limfocitelor T in psoriazis a condus la o schimbare de abordare fata
de tratarea cu imunomodulatoare.
•Agentii anti-TNF sunt extrem de eficienti.
•Atentie: unele AINS şi antimalaricele pot agrava psoriazisul.
•Penicilamina, hidroxiclorochinona, metotrexatul, sulfasalinele, azathioprina, ciclosporina,PUVA
si retinoizii au fost dovedite a fi utile

● Imunopatologia spondilitei anchilozante

• TNF α pare sa joace un rol cheie: nivelurile sunt ridicate in cazul articulatiilor afectate, care
sunt infiltrate cu celule T CD4 + și CD8 + .
• Nivelele IL-6 sunt de asemenea crescute.
• HLA B27 este critic pentru dezvoltarea bolii: soarecii transgenici B27 dezvolta spondilita
spontane.
• Infectiile bacteriene (in special cu bacterii intestinale) sunt puternic asociate.
• Autoanticorpii au fost identificati la agrecan (un proteoglican din cartilaj) si la proteinele de soc
termic-acestea nu sunt valoroase pentru diagnostic.

● Diagnosticul imunologic al poliartritei reumatoide (teste)

Teste imunologice
•Factorii reumatoizi (RhF) se gasesc la 67-85% dintre pacienti, în functie de tipul de test folosit.
•Factorii reumatoizi cei mai frecventi detectati sunt de clasa IgM.

98
•Pacientii RhF ~ pot avea RhF cu alte clase de imunoglobuline, nedetectate prin teste standard.
•Factorul reumatoid nu este test diagnostic pentru RhA.
•Cele mai mari titruri de RhF se gasesc la pacientii cu boala extra-articulara.
•Nu există nici o corelație intre activitatea bolii si nivelul titrului de anticorpi.
•Detectarea RhF este de cea mai mare valoare, atunci cand a fost facut diagnosticul de RhA
•Anticorpii anti-CCP sunt valorosi, ca un marker mai specific, in identificarea precoce a bolii.
•Anticorpii filagrin și cheratina au fost, de asemenea, declarati a fi mai specifici pentru RhA.
•Crioglobulinele de tip II sau tip III pot fi găsite (de exemplu, cu activitate RhF), de multe ori în
asociere cu sindromul Felty.
•Hipergamaglobulinemia datorata inflamatiei cronice este de obicei prezenta și este invariabil
policlonala, desi mici benzi monoclonale pot fi prezente.
•Urina poate conține un exces de lanturi usoare policlonale si uneori monoclonale.
•Complementul C3 / C4 este de obicei crescut, ca proteine ​de faza acuta, desi pacienții cu
sindrom Felty pot avea niveluri reduse.
•ANA poate fi gasita atat pe ficat de sobolan cat si celule Hep-2. ANA este cel mai frecvent
intalnita in sindromul Felty. Acestia includ anticorpi impotriva antigenului nuclear RA-33, o
ribonucleoproteina a anticorpilor nucleari asociati splicesomului reumatoid (RANA) impotriva
unui antigen care este prezent în concentrații mari în linii celulare transformate EBV (acest
anticorp este de asemenea gasit în LES si la pacienții cu MCTD).
•Anticorpii sunt, de asemenea, detectati impotriva nucleului granulocitelor (GS-ANA), care poate
fi greu de deosebit de P-ANCA cand se efectuează teste de fluorescenta; acestea sunt de
asemenea asociate cel mai puternic cu sindromul Felty.
•Adevaratii P-ANCA pot fi gasite in vasculita RhA.
•Sindromul Sjogren asociat va fi insotit de prezenta anticorpilor Ro și / sau La.
• CRP este markerul cel mai sensibil de activitate, datorită gamei sale largi, fiind markerul cel
mai util pentru a monitoriza raspunsul la tratament.
•Alti markeri de activitate a bolii, care au fost studiati includ deaminaza citidina, calprotectina si
ser hialuronat. Nici unul dintre acestea nu sunt folosite in mod curent.
•Monitorizarea citokinelor nu este utilizata in mod curent.
•Anemia: din bolile cronice este adesea prezenta si ar putea fi limfopenie (atat celule CD4 + cat
si CD8 +)

● Mecanismul imunopatologic al poliartritei reumatoide

Imunopatologie:
•Cea mai mare parte din patologie este situata la nivelul articilatiei: activarea celulelor T,
macrofage și celule endoteliale creste vascularizatia sinoviala. Atat CD4 + cat și CD8 + T se
găsesc in tesuturile articulare,celulele T “cu memorie” (CD45RO +, CD29 +)
•Cantități mari de citokine pot fi detectate in lichidul articular.
• Activarea celulelor endoteliale / productia de chemokine este responsabila pentru afluxul de
celule inflamatorii: interleukina-8 (IL-8), RANTES, MCP-1, Gro-α, ENA-78 (peptida de activare a
neutrofilelor epiteliale).

Autoanticorpii sunt produsi, incluzand:

99
 • Factorul reumatoid
• Anticorpii anti-nucleari, inclusiv anticorpi nucleari anti-neutrofile
• anti-keratina
• anti-peptide ciclice citrulinate (anti-CCP)
• anti-calpastatina
• anti-Sa (antigen necunoscut)
• anti-filagrin.
Rolul patogenic al acestor autoanticorpi este incert. Molecule de IgG în Rha s-au dovedit a avea
o reducere semnificativa a glicozilarii, desi semnificatia acestui fapt este incerta. Activarea
complementului are loc, eliberarea anafilotoxinelor, C3a, C5a.

● Sdr Sjogren​ ​(fiind doar numele cred ca vrea doar pana la imunopatologie dar am zis sa
pun tot in caz de ceva))
Sindromul Sjogren poate sa apara fie ca o tulburare primra, sau sa insoteasca alte boli
ale tesutului conjunctiv. Există o asociere puternica cu alte boli autoimune, boli tiroidiene in
special si ciroza biliara primara (PBC).
• Patologia primara este un infiltrat limfocitar in glandele exocrine, care afecteaza glandele
salivare si lacrimale, precum si glandele genitale și tractul respirator.
• Infectia cu VHC poate conduce la simptome similare si trebuie sa fie exclusa de la bun inceput.

Etiologia și Imunopatologie
• Cauza este necunoscuta, desi exista unele dovezi care sugereaza ca infectiile virale, inclusiv
EBV, HCV si retrovirusurile pot contribui in mod substantial.
• Exista un fond imunogenetic comun asociat bolilor autoimune, inclusiv B8 și DR3. Exista o
asociere puternică, independenta de origine etnica cu DQA1 * 0501.
• Factorul de activare a celulelor B (BAFF) este ridicat, în special la pacientii cu
hipergamaglobulinemie. Posibil produs de celule epiteliale glandulare, ca raspuns la interferon
tip I.
• Celule B CD40 + mai rezistente la apoptoza.
• Protooncogenele sunt exprimate și boala este frecvent însoțita de expansiunea monoclonala a
celulelor B din cadrul glandelor, insotite de productia paraprotein lgM și dezvoltarea
crioglobulinelor de tip II.
• Anticorpii a-fodrina pot fi asociati Caracteristici clinice
• Ochii uscati, gura uscata, dificultati la inghitire, parotidita recurenta si gingivita, infectiile
recurente (bronsiectazii), dispareunie sunt principalele simptome sicca.
• Ar putea fi prezente pancreatitele subclinice.
• Oboseala și stare generala de rau sunt marcate si sunt caracteristici timpurii.
• Cresterea IL1RA se gaseste in LCR, sugerand ca IL-1 poate media oboseala. • Artralgii, artrita
si durerea fibromialgica sunt comune. • Bolile pulmonare interstitiale pot fi gasite prin scanare
CT. • Poate sa apara un sindrom Fanconi.
• Implicarea SNC si nervilor periferici au fost raportate.
• Hemipareza, mielopatia transversala, convulsiile, tulburarile de circulatie si meningita aseptica.
Poate aparea MS.

100
• Caracteristici ale altor boli autoimune vor fi prezente.
• Sindromul Raynauds poate fi prezent daca exista crioglobuline.
• Glandele salivare se pot mari. Limfadenopatia trebuie intotdeauna luata in serios daca nu se
rezolva odata ce infectia locala a fost tratat (risc de limfom). Luati in considerare CT de glandele
salivare ± biopsie.
• Biopsia glandelor salivare minore poate fi utila pentru diagnostic.
• Sjogren secundar pare a fi mai limitat (simptome sicca).
• Diagnosticul clinic se poate face prin testul lui Schirmer (normal> 15 mm de umectare în 5
minute, <5 mm este anormal); colorarea corneei cu Rose Bengal poate demonstra deteriorarea
corneana.

Testele imunologice
• Testele de diagnostic ar trebui sa includa ANA. dsDNA. ENA. RhF. Anticorpii tiroidieni și
mitocondriali, C3 / C4, imunoglobulinele serice și electroforeza, crioglobulinele, β-microglobulina,
CRP ,VSH si IgG. • De obicei asociata cu anticorpi anti-Ro (Ro52 și R06O) și anticorpii anti-La. •
Daca ANA este negativ și sindromul Sjogren primar este suspectat, anticorpii glandelor salivare
pot fi de ajutor.
• Screeningul Hep-2 poate ridica alta specificitate cunoscuta a fi asociata, cum ar fi anticorpii
aparatului Golgi și aparatului mitotic nuclear.
• RhF vor fi gasite la 90% din pacientii care dezvolta artrita, 70% vor fi pozitivi pentru anti-Ro,
precum și 40% pentru anti-La. dsDNA vor fi negativi.
• Anticorpii tiroidieni sunt frecventi (30%) și anticorpii mitocondriali vor fi gasiti la pacientii care
dezvolta PBC.
• Complementul va fi de obicei normal sau ridicat (aceasta nu este o tulburare consumatoare de
complement). Nivelurile scazute ar trebui sa ridice intrebari cu privire la diagnosticul de baza
primar.
• Există invariabil o hipergamaglobulinaemie cu clonalitate marcata, de multe ori cu paraproteine
Ig-like pe imunofixare.
• Creșterea IgG se limitează la IgGI, cu reduceri ale lgG2, lgG3, și IgG4, prin urmare apar la
electroforeza. Masurarea subclaselor de IgG este un test adjuvant util, cu excepția mielomului.
• Crioglobulinele ar trebui cautate intotdeauna, mai ales in cazul in care nu exista nici o
implicare cutanata.
• β-microglobulina trebuie monitorizata ca marker al limfoproliferarii. VSH și CRP sunt mari, cu
anemie de boli cronice.
• Fosfataza alcalina de origine hepatice, crescuta poatr indica PBC. Funcția tiroidiana trebuie sa
fie verificata la momentul inițial și periodic dupa aceea.
• Monitorizarea pe termen lung a pacienților ar trebui să fie întreprinsa la nivel clinic. Controalele
regulate pentru paraproteine și dovezi ale limfoproliferarii sunt esențiale. Controalele clinice ar
trebui să includa tiroida și ficatul, avand in vedere asocierea puternica cu sindromul Sjogren.
• Nu are valoare monitorizarea autoanticorpilor, daca nu există o schimbare clinica.

CURS 22

101
BOALA TAKAYASU (sindromul arcului aortic).

Etiologia și imunopatogenia:
• Predominant o boală la pacienți din Orient.
• Asociere puternică cu HLA B52 și, de asemenea, B39.
• 85% din cazuri sunt femei. Vârsta de debut este, de obicei <40 ani,
de multe ori în adolescenta și la femei tinere.
• Histologia prezinta un infiltrat granulomatoas cu celule gigante
multinucleate cu o distribuție neuniforma.
• Boala începe în tunica medie și nu există proliferarea intimei.
• Complexele imune circulante au fost demonstrate. În faza târzie
(fără puls), există scleroza transmurală.

Caracteristici clinice si de prezentare:

• Există o fază de pre-fără puls cu dispnee de efort, tuse, tahicardie.
• După un interval variabil, există o prezentare subacuta cu febră,
stare generală de rău, transpirații nocturne, greață, și claudicatie
membrelor inferioare/ superioare.
• Poate aparea eritemul nodos.
• Există de multe ori artralgie cu sinovită. Boala poate fi asociată
artrita reumatoidă juvenilă sau spondilita juvenila sau a adultului.
• Poate implica arterele coronare.
• Aorta și / sau arterele pulmonare sunt implicate la 50% dintre
pacienți.
• Alte complicații includ durerile de cap, accidentul vascular cerebral,
pierderea vederii, boala pulmonară interstițială, hipertensiunea
pulmonară, hipertensiune renovasculară și glomerulonefrită.
• Retinopatia Takayasu se datorează ischemiei.
• Cinci tipuri sunt recunoscute, in functie de implicare arteriala:
• ​Tip IA​: aorta ascendentă, arcul aortic, si vasele fără anevrisme.
• ​Tip IB​; ca pentru IA, dar cu anevrisme.
• ​Tip II​: aorta toraco-abdominală.
• ​Tip III​: arc aortic și aorta toraco-abdominală.
• ​Tipul IV​: arterele pulmonare.
• În sarcină boala poate fi accelerata, cu hipertensiune arterială
marcată.

Diagnostic:

102
· Nu exista teste de diagnostic, în afară de angiografie (ARR) și biopsie.
· Răspunsul in faza acută (VSH / CRP) este ridicat în faza inflamatorie acuta
precoce a bolii.
· Imunoglobulinele sunt crescute în unele cazuri.
· Anemia și leucocitoza sunt prezente pe hemoleucograma completă.
· Anticorpii anti-aortă și AECA au fost demonstrate.
· Poate să apară proteinurie (ușoară) și hematurie.
Tratament:
· În etapa inflamatorie, boala raspunde la steroizii in doze mari.
· Medicamentele citotoxice (ciclofosfamidă, metotrexatul) pot fi utilizate atunci când
există un răspuns slab la steroizi.
· Chirurgia sau angioplastia percutană cu stent poate fi necesara pentru bypass-ul
arterelorsclerotice în stadiul terminal al bolii.

ERITEM NODOS.

Etiologia si imunopatogenia:
· Aceasta este o formă de vasculită a vaselor mici care afectează în special
grăsimea țesutului subcutanat.
· Este invariabil secundar unei injurii infecțioase sau toxice.
· Cauzele sunt o multitudine, dar la nivel mondial cea mai frecventa cauza este
infectia cu micobacterii(TBC si lepra).
· În Marea Britanie cele mai frecvente cauze sunt: infecția streptococică
sarcoidoza.
· Acesta poate fi, de asemenea, cauzat de alte infectii:
-virala (EBV)
-fungica (Histoplasma, blastomicoza)
-bacteriana (Yersinia, tularemie, boala zgarieturii pisicii, limfogranulomul venereum).
De asemenea, este asociat cu:​ boală inflamatorie intestinală, sindromul Behcet,
leucemie și limfom, sarcina, pilule contraceptive orale, sulfonamide.

Caracteristici clinice si de prezentare:

· Caracteristice sunt culoarea roșie umflaturile dureroase pe gambe, și mai puțin
frecvent pe brate.
· Acestea se clarifice, de multe ori cu descuamarea pielii, lăsând o zonă
pigmentata maro.
· Poate recidiva în cazul in care boala de bază nu este identificata.
· De multe ori febră, stare generală de rău, și artralgii.

103
Diagnostic:
· Cel mai important in ancheta este istoricul pacientului, inclusiv medicamentele și
călătoriile, urmate de o radiografie toracică.
· Alte investigații vor fi determinată de tipul de precipitare suspectat.
· Răspunsul de fază acută va fi semnificativ crescut.

Tratament:
· Tratamentul este în primul rând pentru boala de bază.
· AINS elimina disconfortul.
· Corticosteroizii reduc, de asemenea durerea, dar nu viteza de rezoluție.

CAUZE DE VASCULITE. + TIPURI DE VASCULITE.

Termenul "vasculita" implica inflamatie care afecteaza în principal vasele de sange.

Efectele procesului depind de localizarea inflamatiei, dimensiunea și tipul vasului
implicat. Nu este clar de ce este selectivitate pentru vasele de un anumit tip, marime
sau locatie. Deși, în prezent, vasculita este impărțita în primara și secundara, este foarte
probabil ca, cu trecerea timpului, sa se identifice factorii declansatori din mediu pentru
cele mai multe dintre așa-numitele "vasculite primare".

Vasculita primara
Au fost propuse multe clasificari pentru vasculita primara, dar cele mai satisfacatoare se
bazeaza pe marimea vaselor de sange implicate și de prezenta sau absenta
granulomului. Cu toate acestea, exista o suprapunere considerabila in ceea ce priveste
marimea vaselor implicate.

104
105
Vasculita secundara:
•​ ​Exista mai multe ​cauze​ de vasculita secundara si ceea ce urmeaza
nu este o lista exhaustiva.
•​ ​Infecții:​ bacteriene (streptococi, endocardita bacteriană), spirochete
(sifilis, borrelia), fungice (Histoplasma), micobacteriene, ricketti, virale
(EBV, HIV, CMV, VZV, hepatita A, B și C, influenza) cu și fara
crioglobuline.
•​ ​Maligne:​ leucemie cu celule păroase, limfom, leucemie mieloida
acută cu și fara criofibrinogen.
•​ ​Medicamente:​ biologice (boala serului), contraceptive orale,
sulfonamide, peniciline, tiazidice, aspirina, droguri ilicite (cocaina,
amfetamine, LSD).
•​ ​Secundară altor boli autoimune:​ ciroza biliara primara, Sindromul
Goodpasture, LES, RHA, scleroza sistemică, sindromul Sjogren,
polimiozita/dermatomiozita, urticarie, policondrită recidivanta.
•​ ​Secundar bolilor inflamatorii intestinale:​ colita ulcerativa, boala
Crohn. De asemenea, operatia de bypass intestinal.
•​ ​Deficit ale componentelor complementului:​ deficit de
α1-antitripsină.
Imita vasculita:​ emboli colesterolici, embolie myxomatoasa, ergotism.

VASCULITA ALERGICA.

Acesta este un termen generic, care este mai puțin utilizat în prezent, pentru vasculita
vaselor mici cutanate.

Nu este o boala discreta și poate fi cauzata de:

• medicamente, infecții
• LES / SS
• crioglobuline
• boli inflamatorii intestinale
• HSP

Caracteristicile tipice sunt:

• purpura
• urticaria
• ulcerațiile
• bulele

106
• Caracteristicele sistemice (febra, artralgii, mialgii)

Medicamentele care cauzeaza vasculita vaselor mici includ: ​hydralazine,

Propylthiouracil, alopurinol, tiazide, sulfonamide, fenitoina, aur, penicilina, unele
medicamente (hidralazine, propilthiouracil), de asemenea, trigger pentru aparitia
anti-MPO ANCA.

POLIARTERITA NODOASA (PAN).

A nu se confunda cu poliarterita microscopica (PAM).

Etiologia și imunopatogenia:
• Asociere foarte puternica cu infectia hepatitei B.
• Incidenta foarte mare in zonele in care VHB este endemica.
• 10-30% din cazuri sunt asociate cu VHB, deși această cifra este mai mare în
zonele endemice.
• Incidenta este in scadere cu utilizarea tot mai mare a vaccinurilor VHB.
• Imunofluorescenta demonstreaza antigene HBV. IgM si complement in peretii
vaselor.
• De asemenea, asociate cu tuberculoza și infectii cu HIV.
• Exista o legatura foarte puternica cu leucemia cu celule paroase, si o vasculita
like-PAN poate fi prima caracteristica a procesului leucemic.
• Nu este o boala putin frecventa, cu o prevalenta de 63 pe milion.
• Inflamatia necrozanta a arterelor mijlocii, provoaca dilatarea anevrismala.

Caracteristici clinice si de prezentare:

• febra
• scadere in greutate
• leziuni nodulare ale pielii, dureroase (care trebuie sa fie diferentiate de cele ale
eritemului nodos)
• hipertensiune (de multe ori cu un tahicardie)
• dureri abdominale (colecistita poate fi o caracteristica)
• mialgie
• artralgii
• mononevrita multiplex, neuropatie periferica
• orhita

107
BOALA BECHET- CARACTERISTICI IMUNOLOGICE.

Aceasta este o vasculita multisistemica care implică venele dar și arterele. Criteriile
internaționale convenite de diagnostic sunt dupa cum urmeaza.
Ulcerații orale recurente cu cel puțin doua din urmatoarele: ulcerații genitale recurente,
leziuni oculare, leziuni ale pielii, formarea de pustule sterile la site-ul traumatismului
pielii, punctie cu ac.

Caracteristicile imunologice includ următoarele:

• Anticorpii IgA ai proteinei de șoc termic de 65kDa bacterieni.
• Anticorpii anti-celule endoteliale detectabile (acestea sunt nespecifice).
• Nivelele reduse lectinei de legare a manozei sunt asociate cu boli mai grave.
• Exista alterare in ambele subseturi Th1 și Th2 și producerea de citokine.
• Autoanticorpii au fost identificati la o serie de antigeni, inclusiv anti-Saccharomyces
cerevisiae (ASCA), ca și în boli inflamatorii intestinale, antigen S- retiniene, alte
antigene retiniene, și anti-kinectin. Fara specificitate diagnostica.

108
CURS 23

DIAGNOSTICUL BOLILOR MIXTE DE TESUT CONJUNCTIV.

??

SARCOIDOZA/AMILOIDOZA – TESTE DE DIAGNOSTIC.

109
SDR OBOSELII CRONICE.

Oboseala cronica este o cauza frecventa de prezentare la medici; Cauzele sunt multiple si
stabilirea unui diagnostic este consumatoare de timp. SOC este un diagnostic de excludere. ME
(encefalomielita mialgica) este un termen nepotrivit, deoarece nu există dovezi privind o
encefalomielita. Acesta nu este un nou sindrom și a fost bine descrisă de la începând perioada
victoriana (neurastenie).

Prezentare
• Oboseala semnificativa cu o durată de 6 luni.
• Aproximativ jumatate au un debut brusc, de multe ori dupa un eveniment
infecțioas acut; restul au debut progresiv (neclar daca aceste tipuri difera).
• Excesul de "evenimente de viață majore" în anul precedent prezentarii.
• Alte simptome includ: somn neodihnitor, tulburari de somn, memorie slaba
pe termen scurt și probleme de concentrare, dificultate in exprimare, artralgii
non-specifice, fără artrită, mialgii, dureri de cap, percepția disturbata a

110
 temperaturii, dureri de gat si umflarea ganglionilor, secundar depresie,
intoleranta la alcool, activitatea face toate simptomele mai rele.
• Pierderea in greutate nu este o caracteristică și ar trebui să determine
întotdeauna o căutare detaliată pentru o cauză medicala sau chirurgicala.
• Pacientii de multe ori se auto-diagnosticheaza. Acest lucru este periculos.

Pacienții pot dobândi convingeri bizare despre cauza si tratamentul simptomelor

acestora, obținute de pe internet. Acestea includ:
• mai multe alergii, inclusiv sensibilitate chimica multipla
• reacții la plombele de amalgam, mercur
• suprainfecția candida cronică.
• Nu există nici o dovadă care să susțină aceste etiologii.
• Sindromul de oboseala cronica face parte din sindroame diverse. Incluse
în spectrul sunt; sindrom de colon iritabil, alergii alimentare, fibromialgie
(FM), tulburări de somatizare, sindromul de efort, pacienții cu oboseala
inexplicabila altfel persistentă și / sau durere atipica, pacienții cu tulburări
medicale/psihiatrice semnificative (de până la 47% din sesizări la spital).

Diagnosticul
În practica, pana la 47% din pacienti pot dovedi a avea alte probleme medicale sau chirurgicale.
Diagnosticul diferențial este lung, dar include următoarele:
· Infecții cronice: EBV, HIV, coxsackievirus, Toxoplasma, Brucella, Yersinia, Borrelia;
· Boli ale țesutului conjunctiv: LES, sindrom Sjogren, artrita reumatoida, polimiozita, și
polimialgie reumatică au adesea un prodrom lung de oboseală; Alte boli autoimune:in special
boli tiroidiene, boala Addison, diabet zaharat, boala pituitara.
· Boli gastro-intestinale: PBC, hepatita autoimuna, boala celiaca.
· Boala neurologica: MS, boala degenerativa (inclusiv CJD), boala Parkinson (stadii
incipiente), boala musculara primara.
· Apneea de somn si alte tulburări de somn primare, incluzând picioarele nelinistite.
· Boală cardiacă: cardiomiopatie (alcool, deficit de tiamina).
· Otrăvirea: monoxid de carbon, metale grele, medicamente prescrise (β-blocante,
analgezice minore, opiacee).
· Malignitate.
· Tulburări psihice: depresie primara (dar o depresiune secundara este comuna), tulburări
din spectrul autist, tulburări de somatizare, de stres.

111
CURS 24
● Sdr antrenament excesiv
● Bucla autoreglatoare endocrina imuna
● Imunologia sportului - raspuns imun

CURS 25
● Ce celule specializate ale sistemului imun actioneaza impotriva cancerului?
● Clasificarea celulelor canceroase
● SI in cancer
● Imunoterapii in cancer
● Interleukine

CURS 26
● Enumerati cauzele hipergamaglobulinemiei
● Enumerati cauzele hipogamaglobulinemiei
Proteina C reactiva (CRP): implicatii pentru testare si interpretare
● Proteine de faza acuta: descriere si importanta clinica
● Ce sunt crioglobulinele?
● Indicatii de diagnostic pentru testarea fractiunilor complementului
● Care este cea mai elementara tehnica pentru detectarea proteinelor serice?

Curs 24
Sindromul antrenamentului excesiv • Nivelurile scăzute și moderate de exercițiu îmbunătățesc
funcția imunologică; nivelurile ridicate duc la insuficiență imunologica. • Este dificil să se
stabilească pentru un anumit individ nivelul de exercițiu care va compromite functia imunitara. •
sindromul antrenamentului excesiv are multe caracteristici în comun cu sindromul oboselii
cronice. • Oboseala pe termen scurt este o consecință normală a exercițiului. • Oboseala
prelungită este de obicei un marker de supra-antrenament. • Acest lucru poate fi, de obicei,
atribuit formarii necorespunzătoare și / sau programelor competitive care nu permit perioade de
recuperare corespunzătoare. • Natura sindromului este incertă, dar s-ar putea referi la
supraproducția cronica de citokine în fază acută (TNF) și hormoni (cortizolul si hormonii tiroidieni
sunt crescuti, în timp ce testosteronul scade). • Poate să apară interferența cu axa
neuroumorala, iar pacientii pot avea caracteristici de anxietate si depresie • Deficitul cronic de
glutamină poate fi un factor care contribuie minor. • Drogurile ilicite și suplimentele nepotrivite
pot contribui (solicita informații prin chestionarea directă). • Exercițiul de mare intensitate poate fi
o formă surogat de anorexie la femeile tinere, în special. Astfel de sportivi au un risc ridicat de

112
complicatii grave din cauza nutriției inadecvate și exercitiilor excesive-: fracturi de stres,
osteoporoza prematură, și anemie feripriva.

BUCLA AUTOREGLARE ENDOCRINA IMUNA

Multe dintre efectele asupra sistemului imunitar sunt mediate prin combinația dintre modificările
in circulatie și hormonii locali: -Catecolamine -Hormon de creștere -Endorfine -Cortizolul ( poate
fi responsabil pentru efectele tardive). -Hipoxia și hipertermia pot contribui, de asemenea.
-Reducerea glutaminei ca urmare a creșterii cererii musculare pentru glutamina ca sursă de
energie epuizeaza sistemul imun de un precursor metabolic esențial, ceea ce duce la afectarea
funcției.

IMUNOLOGIA SPORTULUI- RASPUNS IMUN

• Imunologia sportului este interesanta, din cauza sensibilitatii crescute la infectiile generate de
activitatea sportiva la nivel înalt. • Schimbările pot fi determinate de efectele acute de formare /
de concurență și schimbărilor pe termen lung adaptive. • Schimbările pot fi secundare
schimbărilor neuroumorale. • Schimbarea cronica este de obicei legata de antrenamentul greu. •
Utilizarea medicamentelor ilegale ar trebui să fie luate în considerare, deoarece acestea pot
afecta functia imuna. Raspunsul in faza acuta • Exercitiile cresc proteinele de faza acuta (CRP,
fibrinogen, haptoglobina), deși sunt necesare (> 2 ore). • Nivelurile de IL-1 (deși este discutabil),
IL-6, a- și 7-interferon și TNFa în ser sunt crescute (cu rezerve cu privire la măsurătorile serice
ale citokinelor). • LPS-stimularea eliberarii de citokine de către monocite este de asemenea
crescuta prin adrenalina, care este prezent la niveluri ridicate în cursul efortului. • Nivelurile IL-2
sunt reduse. Raspunsul imun innascut • Creșterea C3a semnificativ ca urmare a
antrenamentului- cu cat este mai mare durata de exercițiu, cu atât mai mare este creșterea. •
Deteriorarea fibrelor musculare poate fi declanșatorie pentru activarea caii alterne. • Dupa
perioade scurte de exercitii, leucocitoza este prezenta datorita mobilizarii crescute. • Dupa
maratoane, persistenta marcata de neutrofile și leucocitoza monocitara este evidenta. •
Adrenalina poate juca un rol în mobilizare. • Neutrofilele sunt de asemenea activate, și
componentele granulare pot fi detectate în circulație. • Numarul celulelor NK este crescut în
termeni absoluți și procentuali, iar activitatea NK este crescuta, cu Imunitatea specifică Multe
efecte asupra sistemului imun specific au fost descrise, deși relația cu starea clinică este adesea
incerta. Următoarele modificări au fost documentate în celule B în timpul și imediat după efortul
acut: -nici o schimbare semnificativă a numărului de celule B -reducerea IgA salivar după
exercițiul de lungă durată -reducerea celulelor circulante producătoare de anticorpi -suprimarea
indusă de monocite (inhibată de indometacin, sugerând rolul prostaglandinelor). Următoarele
modificări au fost documentate în celulele T în timpul și imediat după efortul acut: -creșterea
celulelor T (CD8 +> CD4 +) -raport C4D: CD8 modificat -creșterea celulelor CD4 + CD45RO + T
("activare sau trafic modificat) -răspuns proliferativ redus la PHA și ConA -cresterea
raspunsurilor proliferative la IL-2, LPS, PWM -creșterea markerilor de activare solubili, după
exercițiu de lungă durată (slL-2R, sCD8, slCAM-1, sCD23. sTNF-R, neopterina)

113
CURS 25
Ce celule specializate ale sistemului imun actioneaza impotriva cancerului?

Clasificarea celulelor canceroase

Clasificarea celulelor canceroase • Celulele canceroase pot fi grupate in doua categorii

generale: celule canceroase care nu sunt din sange (de regula denumite “tumori solide”) si
celulele canceroase din sange. Ulterior tumorile solide sunt clasificate in functie de tipul de
celula in care apar. Carcinoamele, cele mai comune tumori prezente la oameni, sunt celule
epiteliale canceroase si includ plamani, sani, colon, si printrE altele si cancerul cervical. Aceste
tipuri de cancere pot fi letale atunci cand produc metastaze la organele vitale, unde cresc si
afecteaza organul pana cand acesta nu mai poate functiona normal. Oamenii de asemenea pot
face cancer al tesuturilor conective si structurale, desi aceste “sarcoame” sunt relative rare in
comparatie cu carcinoamele. Probabil cel mai cunoscut tip de sarcom este cancerul osos
(osteosarcom). • Tipurile de cancere specifice celulelor din sange formeaza cealalta categorie,
si cele mai frecvente dintre acestea sunt leucemiile si limfoamele. Tipurile de cancer specific
celulelor din sange apar cand descendenti ai celulelor stem, care in mod normal se maturizeaza
in limfocite sau celule mieloide (neutrofile) nu se mai maturizeaza si ajuns sa se raspandeasca
in mod continuu. De fapt, aceste celule din sange refuza sa “creasca” si aceasta este problema.
In leucemie celule imature se aduna in maduva osoase si impiedica alte celule sa se
maturizeze. Drept rezultat pacientul moare de anemie (datorita numarului redus de celule rosii)
sau din infectii (datorita unui deficit al celulelor sistemului imunitar). In limfom, mari “grupari” de
celule immature se formeaza in ganglionii limfatici sau alte organe limfoidale secundare, grupari
care intr-un fel se aseamana cu tumorile solide. Pacientii care sufera de limfom de regula mor
din cauza unor infectii sau a functionarii inadecvate a organelelor. • Exista un alt mod de a defini
tipurile de cancer la oameni: spontane si cauzate de virusi. Majoritatea tumorilor umane sunt
denumite ca fiind spontane pentru ca apar cand o singura celula sufera o serie de mutatii care o
fac sa dobandeasca proprietatile unei celule canceroase. Aceste mutatii pot fii cauza unor erori
care apar atunci cand celula ADN este copiata si transmisa celulelor fiice, sau din efectele unor
elemente mutagenice (cancerigene) care sunt produse secundare ale metabolismului celular
normal sau care sunt prezente in aerul pe care il respiram sau in mancarea pe care o mancam.
Mutatiile de asemenea pot fi cauzate de radiatii (incluzand radiatiile UV) sau din erori care apar
in asamblarea segmentelor de ADN care formeaza receptorii celulari B si T. De-alungul vietii
aceste mutatii apar “spontan” dar sunt anumiti factori care pot accelera gradul mutatiei: fumatul,
dieta bogata in grasimi, expunere crescuta la radiatii spre exemplu atunci cand traim la altitudini
ridicate sau cand lucram intr-o instalatie de prelucrare a plutoniului si asa mai departe. 6 Cursul
25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu • In plus fata de mutatiile genelor care pot
afecta sistemele de crestere si aparare, anumiti virusi produc proteine care pot afecta buna
functionare a acestor sisteme in celulele infectate de virusi. Tipurile de cancer asociate cu virusi
sunt de asemenea “spontane” in ceea ce priveste mutatiile din ADN. Cu toate acestea, tipurile
de cancer provocate de virusi au un factor accelerant aditional, infectia virala. • De exemplu
aproape toate cancerele cervicale implica o infectie cu Papiloma virus. Acest virus transmis pe

114
cale sexuala afecteaza celulele care captusesc colul uterin, si produce in aceste celule proteine
virale care pot incapacita cele doua sisteme de aparare, incluzand sistemul p53. De asemenea,
virusul hepatitei B poate provoca o infectie cronica a celulelor ficatului, care inactiveaza p53 si
care actioneaza ca un factor accelerant pentru cancerul de ficat. Deci efectul unei infectii cu
acesti virusi este sa scada numar total de gene care trebuie sa sufere mutatii pentru a
transforma o celula normala intr-o celula canceroasa. • Specificul cancerului provocat de virusi
este ca doar un mic procent din indivizii infectati se imbolnavesc de cancer, dar pentru cei care
o fac, gene virale pot fi recuperate din tumorile lor. De exemplu, mai putin de 1% din femeile
infectate cu virusul papilloma se vor imbolnavi de cancer cervical, dar totusi gene umane
papilloma au fost gasite in peste 90% din toate carcinoamele cervicale examinate. Motivul
pentru asta este desigur faptul ca virusul in sine nu poate cauza cancer, doar poate accelera
procesul care implica acumularea de mutatii care provoaca cancer. Aproape 1/5 din toate
cancerele umane au o infectie virala ca factor accelerant.

SI in cancer

Intarirea sistemului imunitar pentru prevenirea cancerului • Este evident ca mecanisme

puternice de aparare exista in interiorul unei celule (Proteine supresoare tumorale) care lupta
impotriva celulelor care tind sa devina canceroase. Nu este atat de clar insa daca sistemul
imunitar joaca un rol major in protejarea noastra impotriva majoritatii tipurilor de cancer. • De
asemenea, la oameni este clar ca un sistem imunitar slabit poate creste sansele de a se
imbolnavi de cancer. Cu toate acestea, datele publicate nu sustin in mod convingator ca un
sistem imunitar slabit poate creste sansa de a aparea o tumoare: acelea care nu sunt din sange
sau asociate cu virusi. De exemplu un studiu a aratat ca pacientii care au trecut printr-un
transplant de inima si care au luat imunosupresoare pentru a evita respingerea organului, au
avut o rata de a se imbolnavi de cancer de plaman mai mare de 25 % decat celelalte persoane.
Cu toate acestea indivizii care au trecut prin alte tipuri de transplante (ex rinichi) si care de
asemenea au luat imunosupresoare nu au avut o rata mai mare de imbolnavire de cancer de
plamani. Prin urmare sporirea sansei de imbolnavire de cancer de plamani la pacientii cu
transplant de inima poate reflecta faptul ca multi dintre acestia erau fumatori. • Desi sistemul
imunitar poate avea un rol in apararea organismului impotriva diverselor tipuri de cancer, nu
este probabil unul major. Pentru a intelege de ce sistemul imunitar poate fi mai eficient in
anumite tipuri de cancer, trebuie sa examinam rolurile pe care celulele sistemului imunitar il au
in protejarea impotriva cancerului. – tinand cont de faptul ca diferite tipuri de cancer pot fi
percepute in mod diferit de aceste celule

Imunoterapii in cancer

Imunoterapia activa • Doua mari abordari sunt testate in incercarea de a folosi sistemul imunitar
in tratarea cancerului: Imunoterapia activa si pasiva. • Imunoterapia activa se bazeaza pe idea
ca sistemul imunitar poate fi capabil sa distruga o tumoare daca poate fi mobilizat un numar

115
suficient de celule killer T. • Un experiment al imunoterapiei active implica 127 de pacienti cu
cancer avansat de prostata, ale caror prostate fusesera in prealabil operate dar ale caror tumori
produsesera metastaze. Oamenii de stiinta au obtinut celule dendritice de la 82 dintre acesti
pacienti si au facut ca aceste celule sa produca o proteina numita PAP, care este produsa atat
de celulele normale din prostata, cat si de celulele canceroase din prostata. Apoi au fost
injectate aceste celule dendritice in sangele fiecarui pacient. Ideea a fost ca celulele dendritice
modificate ar “putea capta atentia” sistemului imunitar al pacientului, si sa il determine sa
produca celule killer T care ar putea distruge celulele canceroase care produsesera metastaze
din tumora originala a prostatei. Pentru a testa eficacitatea procesului, cinci pacienti bolnavi de
cancer de prostata au primit injectii placebo; Rezultatul a fost ca rata de supravietuire pentru
pacientii tratati a fost cu sase luni mai mare decat la pacientii care au primit pacebo. • Intr-un alt
experiment, 80 de pacienti cu cancer de colon stadiul 1 au fost tratati prin imunoterapie activa
dupa ce tumorile lor au fost inlaturate chirurgical. Pentru fiecare pacient, 10 milioane de celule
din tumoarea sa au fost iradiate sa omoare celulele, combinate cu bacteria BCG si au fost
injectate pacientului ca si “vaccin”. BCG a fost inclus pentru a dinamiza sistemul imunitar astfel
incat celulele tumorale din vaccin erau cel mai probabil vazute ca uzurpatori. Alti 77 de pacienti
cu cancer de colon stadiul II au fost lasati netratati pentru a testa metoda. La cinci ani dupa
operatie 82 % dintre cei tratati erau inca in viata, iar dintre cei netratati doar 73% au supravietuit.
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 19 Imunoterapia pasiva • In
imunoterapia activa, doctorii se bazeaza pe sistemul imun al pacientului sa joace un rol activ.
De exemplu, in experimentele mentionate mai sus, s-a sperat ca, drept raspuns la vaccinare,
sistemul imunitar al pacientului va produce celulele killer T care le vor distruge tumorile. In
contrast, imunoterapia pasiva, sistemul imunitar al pacientului joaca un rol mai putin activ si
imunologii fac toata treaba. • Recent, imunoterapia pasiva a fost folosita pentru a trata pacientii
cu melanom metastatic. Prima data oamenii de stiinta au extras din celulele killer ale unui fost
pacient cu melanom, genele care codifica o celula receptoare T care recunoaste un antigen
asociat cu melanom numit MART-1. • Proteina MART-1 este secretata in cantitati mari de mai
multe melanoame, dar este de asemenea produs de melanocitele din pielea normala. Apoi
extrag celule T de la 15 pacienti cu melanom ale caror cancere initiale produsesera metastaze
si cresteau in mod activ si au folosit ingineria genetica pentru a insera genele pentru receptorul
celular MART 1 T in celulele T imprumutate de la fiecare pacient. Apoi au crescut aceste 15
grupari de celulele killer T modificate genetic in laborator pentru aproape o saptamana pentru a
le creste numarul, si au injectat celulele killer T la pacientii de la care le-au luat initial. • Ratiunea
din spatele acestei proceduri complicate a fost sa creeze “super celule killer T” care pot
recunoaste proteina MART -1 prezenta la moleculele MHC clasa 1 de la suprafata tumorilor
pacientilor si sa distruga cancerul. Rezultatul a fost ca s-a observat o micsorare a tumorilor
mestatatice la doar doi dintre cei 15 pacienti. Aceasta rata de success este tipica pentru
experimentele imunoterapiei pasive

Interleukine

116