Bolile genetice

Boli ereditare Mostenite

-

aceeasi forma susceptibilitate, predispozitie

Tipuri de boli ereditare

1. Bolile cromozomiale

Monosomii (45, X; 5p-) Trisomii (47XXY; sindroamele Down, Edwards, Patau)

2. Bolile monogenice

Autozomale:

- dominante - recesive - dominante - recesive

Gonozomale:

3. Bolile multifactoriale (boli cardiace, autoimune) 4. Bolile mitocondriale

CURIOSI?

Bolile genetice

erau considerate raritati, intalnite intamplator de catre medici

evidentierea lor este o urmare:

a diminuarii frecventei bolilor ce nu au origine genetica si a dezvoltarii tehnologiei necesare studiului cromozomial si genic/molecular

impactul asupra sanatatii populatiei nu este nesemnificativ

se cunosc peste 10.000 de boli conditionate genetic

Afecteaza cel putin 5 8% dintre nou-nascuti (nn)

Bolile genetice

Au devenit o importanta cauza de morbiditate si mortalitate Sunt boli cronice Genereaza handicap fizic si/sau psihic

Sunt o problema majora de sanatate publica

Impun actiuni concrete si eficace de diagnostic (dg.), un

program national de profilaxie, bazat pe sfat genetic,

screening pre- si neonatal, registre nationale si dg. presimptomatic in familiile cu risc crescut

Genetica medicala

este o parte a geneticii umane este in Romania o specialitate clinica distincta se ocupa de:

dg. si ingrijirea pacientilor cu boli genetice familile pacientilor

anual aproximativ 12.000 nn vor fi afectati de boli genetice inainte de varsta de 25 ani in Romania acest fapt a necesitat crearea unei retele nationale de Centre de Genetica Medicala Regionale si Cabinete Judetene

BOLILE MONOGENICE

SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII) ALE UNEI SINGURE GENE

SE TRANSMIT IN SUCCESIUNEA GENERATIILOR

RESPECTA TRANSMITEREA MENDELIANA FIIND DE ACEEA NUMITE SI BOLI MENDELIENE

ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM) initiat de regretatul prof. Victor McKusick cuprinde circa 12.000 de intrari (gene) si explica evolutia cercetarilor corelatiei dintre fenotip si genotip
se estimeaza a fi peste 4000 de boli genetice cauzate de defecte monogenice

BOLILE MONOGENICE

Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica si proteina pe care aceasta o codifica

Majoritatea devin evidente clinic deja din perioada neonatala sau din copilarie

Dupa pubertate debuteaza clinic doar aprox. 10% dintre bolile

mongenice cunoscute 1% devin manifeste clinic dupa sfarsitul perioadei

reproductive (ex. boala Huntington)

Desi rare, frecventa lor globala la copii este de aprox. 2 3%

In continuare numai cateva dintre bolile monogenice

PREVALENTA UNOR BOLI MONOGENICE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA (AD) ANEMIA FALCIFORMA (AR) 1 la 500 nn 1 la 650 nn afroamericani

RINICHIUL POLICHISTIC (AD) MUCOVISCIDOZA/FIBROZA CHISTICA (AR)

COREEA HUNTINGTON (AD) DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE/BECKER (XR)

1 la 1.250 nn 1 la 2.000 nn caucazieni

1 la 2.500 nn 1 la 7.000 nn

HEMOFILIA (XR) FENILCETONURIA (AR)

SINDROMUL MARFAN (AD)

1 la 10.000 nn 1 la 12.000 nn
1 la 20.000 nn

Caracteristicile bolilor autozomal recesive

Ele se manifesta la persoanele homozigote pentru mutatia cauzatoare a patologiei De obicei persoana afectata are parinti sanatosi clinic, dar heterozigoti, purtatori ai mutatiei Un cuplu format din heterozigoti pentru una si aceeasi mutatie, are un risc de 25% de a avea un copil afectat de boala produsa de acea mutatie Transmisia nu este pe verticala, caci sare generatii, dar este pe orizontala, putandu-se manifesta la mai multe persoane intr-o generatie

Parinti
1) AA 2) AA 3) AA 4) Aa 5) Aa
x x

Genotipul descendentilor
AA 100% AA (homozygotes) Aa aa 50% AA ; 50% Aa (homo-; heterozygotes)

Fenotipul descendentilor 100% A

100% A

100% Aa (heterozygotes) 100% A 50% Aa; 50% aa (homo- 50% A; 50% a ; heterozygotes) 25% AA; 50% Aa; 25% aa (homo-; heterozygotes) 100% aa (homozygotes) 75% A; 25% a

x x

aa Aa

6) aa

aa

100% a

Hemoglobinopatiile

reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma (drepanocitoza, sicklemia sickle- cell anaemia) sunt raspandite pe tot globul aproape 5% din populatia globului este purtatoare de gene responsabile de aparitia hemoglobinopatiilor in fiecare an aproape 300.000 de copii se nasc cu hemoglobinopatii, dintre care peste 200.000 sunt bolnavii din Africa cu drepanocitoza mondial sunt insa mai multi purtatori de modificari generatoare de talazemii decat de drepanocitoza prezenta mutatiei punctiforme ( A T) in codonul 6 al genei globinei este insa foarte mare in anumite zone, ceea ce are drept urmare o rata crescuta a drepanocitozei comparativ cu talazemiile (prin casatorii se intalnesc mai frecv. heterozigotii)

Anemia falciforma

De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar prevalenta anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce inseamna ca numai in Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de copii bolnavi!

Boala este prezenta mai ales in Africa Sahariana, India, Arabia Saudita si tarile din jurul Mediteranei
Initial s-a crezut ca originea mutatiei este in Peninsula Araba, de unde s-ar fi raspandit catre Asia si Africa. Astazi se stie, ca au fost cel putin 4 evenimente mutationale diferite, 3 in Africa si al patrulea fie in Arabia Saudita fie in centrul Indiei. Aceste evenimente independente au avut loc in urma cu 3.000 - 6.000 de generatii, adica cu aproximativ 70-150.000 de ani. Distributia reflecta faptul ca boala confera avantaj selectiv impotriva malariei, cauzata de Plasmodium (malariae, falciparum, etc)

Tipurile de Hb si cz. implicati: 11 si 16

Electroforeza hemoglobinei unui heterozigot, a unei persoane cu anemie falciforma si a uneia normale. Petele de culoare arata pozitiile in care au migrat hemoglobinele in gelul de agaroza fata de punctul de origine

Hematii normale si una in forma de secera. (dg.= drepanocitoza)

In conditii speciale, de presiune scazuta a O2 celulele Parazitului Plasmodium falciparum nu ii plac nici eritrocitele homozigotului/ persoanei bolnave (SS) si

normale s-ar
putea deforma dovedind starea

de heterozigot!

nici ale
heterozigotului/ persoanei purtatoare (AS).

mor selectati mor

Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre toate tesuturile.

Hb (S) = hemoglobina anormala, ce cristalizeaza in interiorul hematiei conferindu-i forma de secera, ea pierzand capacitatea de a se deforma pentru a strabate capilarele sanguine; aa 6 al -globinei (ac. glutamic) este inlocuit de valina Aceste celule in forma de secera sunt fragile, nu pot transporta suficient O2 si nu pot traversa peretele capilarelor, pentru a ajunge la tesuturi.... producand dureri (osoase,viscerale), anemie, stare generala alterata, ajungand fara tratament chiar la deces. Ocluzia capilarelor de catre hematiile anormale conduce la microinfarcte Hemoliza este urmata de splenomegalie si scaderea imunitatii infectii bacteriene

Ereditatea

Intermediara

Desi destul de frecvent, acest fenomen are diferite denumiri: dominanta incompleta si supradominanta

In acest caz exista 3 fenotipuri distincte, pentru cele 3 genotipuri posibile intre 2 alele, iar unul este intermediar celorlalte doua.

De obicei, si mai ales in practica medicala, acest tip de transmitere este inclus in cel recesiv.

De fapt este vorba de un continuum de variante intermediare unde

heterozigotul poate sa se apropie ca fenotip mai mult de unul sau de celalalt homozigot Sicklemia ilustreaza faptul ca termenii dominanta, dominanta incompleta si

codominanta sunt destul de arbitrari.

Tipul de dominanta depinde de nivelul fenotipic la care se fac observatiile organism, celula, sau subcelular/molecular

In ciuda celor 3 fenotipuri, ce pot fi evidentiate in laborator, caracterul respectiv anemia falciforma este in mod obisnuit considerata recesiva in patologia genetica! Totusi biologii folosesc si termenul de ereditate intermediara

Tratamentul

Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase Penicilina, alte antibiotice mai ales pana la varsta de 5 ani Acid folic zilnic Transfuzii Transplant medular Alte tratamente: Hidroxiuree, cianat

Terapia genica: speranta de a reactiva genele in vederea sintezei HbF, cu afinitate mare pentru oxigen
Diagnostic prenatal si sfat genetic pentru cupluri la risc

De

fapt,... Multe mai trebuie descifrate in genetica nu este chiar atat de simpla precum s-a crezut la un anumit moment dar principiile enuntate sunt in general adevarate.

Talazemiile

Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor si globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au ca urmare sinteza deficitara a lantului polipeptidic corespunzator Predomina in jurul Mediteranei, in Tailanda, Malaezia, Filipine si Africa Exista 3 mecanisme de aparitie a talazemiilor;

Deletii mari al ambelor gene (1 si ) Crossing-over inegal astfel incat descendentii vor mosteni o gena si respectiv 3 gene mecanismul cel mai frecvent

Foarte rar mutatii: fie de tip nonsens (apare un codon stop pozitionat anormal), fie de tip frameshift (decaleaza cadrul de lectura)

Relatia dintre severitatea talazemiei (fenotip) si numarul de gene nefunctionale (genotip)

fenotip normal Purtator silentios; htz. 2 Caracter talazemic; htz. 2 si 1 Caracter talazemic; homoz. 2 genotip 1 2 / 1 2 1 - / 1 2 - - / 1 2 1 - / 1 -

Hemoglobinoza H (Hb H = 4) Anemie hemolitica; neletala

Hidrops fetal (Hb Bart = 4 lanturi gamma)

1 - / - -- /--

 talazemia

Deletia homozigota conduce la deces perinatal:

- FAT NASCUT MORT - DECES NEONATAL PRECOCE

Celelalte forme nu sunt grave, deoarece se mai sintetizeaza Hb A

In cazul hidropsului fetal Hb fetala majoritara este un tetramer al lanturilor numit Hb Bart, pe cand in cazul hemoglobinozei tetramerul prezent la adulti este 4

Hb Bart are capacitate extrem de redusa de transport a oxigenului, astfel tesuturile fetale sunt putin oxigenate prin oxigenul dizolvat in sangele periferic. Asociaza o anemie severa. Pompa miocardica, deja deficitar oxigenata, utilizeaza un surplus de energie pentru a face sa circule putinul oxigen dizolvat in sangele periferic; acest travaliu conduce la o insuficienta cardiaca, ce se manifesta prin edeme importante (hidrops fetal), ce sunt incompatibile cu supravietuirea.

A b o v e : H H y y d d r r o o p p s s

H y d r o p f s f e e t F t a a e l t l i a i s s l i w w s

H y d r o p s f e t a l i

- Talazemiile

Spre deosebire de cele , care sunt mai ales produse prin deletii, acestea apar in urma mutatiilor punctiforme

Intre 1982 1992 s-au studiat si descoperit peste 90 de mutatii

diferite, ce pot determina talazemii, demonstrand

heterogenitatea alelica (polialelismul) prezenta in acest caz.

De fapt, majoritatea pacientilor cu talazemie majora sunt heterozigoti compusi, mostenind de la fiecare parinte cate o alela talazemica purtatoare a unei mutatii diferite. Mutatiile sunt dispersate pe toata lungimea genei globinei, inclusiv la nivelul promotorului (exceptie face cutia CCAAT)

- Talazemiile
1.
1. 2.

Tipuri de mutatii: Mutatii la nivelul promotorului (substitutii) precum:

Prima cutie CACCC are ultima CT A doua cutie CACCC are a doua CT si a treia C G

3.

In cutia ATAA apare substitutia A G

2.
1. 2.

Mutatii (in principal la nivelul exonilor) de tip

nonsens (TAA, TAG,TGA pozitionati anormal) frame-shift (decaleaza cadrul de lectura)

Ele se produc precoce in secventa ADN a.i.mai mult de din structura proteica este absenta, conducand la un produs genic nefunctional, extrem de instabil, ce este degradat rapid in hematii. Persoanele homozigote pt aceasta mutatie au 0- talazemie
3. 4.

Mutatii la nivelul situsurilor de clivare GT si AG conduc tot la 0- talazemii In tarile mediteraniene exista o mutatie in intronul 1 pozitia 110, G A; astfel apare un nou situs acceptor de matisare (AG), ARNm matur va contine 19 nucleotide suplimentare ( de multiplu de 3) producandu-se un decalaj al cadrului de lectura. Surprinzator, desi in 90% din cazuri este luata in considerare pozitia cu mutatia, raman 10% din ARNpm care vor citi corect a.i. un individ chiar homozigot pt aceasta mutatie, va avea un fenotip +- talazemic, deoarece se poate detecta o cantitate redusa de - globina.

FROM A DISTANCE THEY ALL LOOK CORRECT (dominant, recessive, co-dominant, intermediatethey are inherited,
maybe that is all that matters!?)

Beta talazemia majora (anemia Cooley)

Boala nu se evidentiaza la nastere, ci progresiv in cursul primului an de viata apare o anemie severa, urmare a scaderii Hb F si respectiv deficitului din ce in ce mai mare de globina. Ca raspuns la aceasta anemie, maduva osoasa in care hematiile sunt distruse, adica inainte ca ele sa ajunga in sange este sediul unei eritropoieze care este intensa dar ineficienta. Ficatul si splina se maresc (hiperplazie); Hipotrofie staturo-ponderala, anomalii scheletice si fragilitate osoasa (oase subitri), facies usor mongoloid Analizele de laborator arata o anemie hemolitica, hipocroma cu sideremie crescuta, poliglobulie si microcitoza

Beta talazemia majora (anemia Cooley)

Fara tratament decesul survine inainte de varsta de 10 ani, cu alterarea starii generale, paloare, lipsa poftei de mancare, cu anemie severa si infectii grave. Complicatiile ce conduc la deces sunt: ciroza, insuficienta hepatica si cea cardiaca. Cu tratament se poate atinge varsta adulta

Modificari craniene (bose) datorita expansiunii maduvei rosii hematogene la acest nivel

Icter: o colorare galbena a pielii si sclerei

Splenomegalie; Splenectomia evidentiaza o splina giganta de 1 kg

In talazemia intermediara: fie ambele gene ale globinei sunt anormale, fie una este anormala si cealalta lipseste

Tratamentul -talazemiei

Tratamentul conventional:

Transfuzii (risc in timp, de acumulare a Fe ce se depune in diferite organe: inima, ficat, pancreas) Deferoxamina (Desferal) chelator al Fe, favorizeaza excretia urinara a acestuia
Grefa medulara (din 1981, dar nr. mic de pacienti gasesc donor corespunzator; procedura in sine este si ea riscanta) Transplant de celule stem din cordonul ombilical

Tratamente posibile:

Tratamentul -talazemiei
Tratamentul genic (speranta pt. viitor):

Transferul unei gene normale de globina in celulele stem, imature ale maduvei osoase, care sunt precursorii tuturor celorlalte celule sanguine. O alta forma de terapie genica ar putea implica folosirea unor medicamente sau a altor metode de reactivare a genelor globinei in vederea producerii de Hb F ceea ce ar compensa deficitul de Hb A al pacientilor

http://www.youtube.com/watch?v=2EqFTBj7eIM

Mucoviscidoza

LOCUSUL GENEI MUTANTE 7q31.2

FIBROZA CHISTICA ASPECTE CLINICE: disfunctie secretorie epiteliala asociata cu obstructie ductala; obstructia cailor aeriene; infectii respiratorii cronice; insuficienta pancreatica; tulburari ale digestiei;

Mucoviscidoza

Gena ABCC7 determina sinteza unei forme anormale de proteina numita CFTR
CFTR (or cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) a fost identificata in celulele din plamani, ficat, pancreas, glandele sudoripare si tractul genitourinar.

Mucoviscidoza

Cand proteina CFTR este anormal sintetizata datorita unei mutatii, celulele epiteliale nu mai pot regla modul in care clorul strabate membranele celulare Peste 66% dintre bolnavi au mutatia F508, adica o deletie de 3pb, ce are drept urmare disparitia a.a. fenilalanina din pozitia 508 a CFTR Heterogenitate alelica: exista peste 800 de mutatii ale genei Cauzele sunt: mutatii nonsens si cu sens gresit (missense), deletii si mutatii ce modifica matisarea (splicing-ul) ARN-ului
Gena ABCC7 este mare (peste 250kb) avand 27 exoni ce sunt supusi unei matisari alternative Proteina are 1480 aa, este transmembranara si regleaza activitatea canalelor de clor

Mucoviscidoza

Exista o serie de teorii (wiki) care explica mecanismele moleculare presupuse a fi implicate in aparitia bolii Toate acestea vin in sprijinul observatiei ca majoritatea modificarilor ce apar in cadrul bolii sunt datorate blocajului de la nivelul unor cai viscerale inguste prin ingrosarea / cresterea vascozitatii secretiilor lor. Aceste obstructii conduc la remodelari si infectii pulmonare recurente, tulburari digestive datorita acumularii enzimelor digestive in pancreas, malabsorbtiei, obstructiei tranzitului intestinal ( fecale cu consistenta crescuta), etc

Speranta medie de viata este de aprox. 30 de ani

Mucoviscidoza

Frecventa crescuta a heterozigotilor purtatori in cadrul populatiei generale (1: 25) a condus la emiterea ipotezei ca si in acest caz exista un avantaj selectiv Exista mai multe teorii; astfel, de ex. se presupune

a fi implicata susceptibilitatea redusa la diareea epidemica (holera) ca purtatorii genei sunt rezistenti la febra tifoida si chiar tbc

Concluzia: heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii determinand o frecventa crescuta a genei in populatia generala

Boala este destul de frecventa in Europa (1: 2.500 nn)

Mostenirea bolilor ereditare este complexa

Majoritatea bolilor nu au un mod simplu de transmitere ereditara Multi factori influenteaza capacitatea genelor de a cladi proteine/polipeptide. Mutatii diferite in aceeasi gena pot produce o gama larga de efecte. In cazul mucoviscidozei, gena care controleaza productia mucusului poate suferi peste 300 de mutatii diferite; unele produc simptome severe (chiar decesul, fiind vorba de o gena letala); unele produc simptome usoare; si altele nu produc nici un fel de simptome

Tratamentul mucoviscidozei

dg. prenatal depistarea mutatiei fertilizare in vitro si dg. genetic preimplantatoriu tratamentul simptomelor, infectiilor bronhopulmonare (antibiotice) stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie, gimnastica, aerosoli pot fi si cu alfa dornaza, o dezoxiribonucleaza umana recombinanta, care scindeaza ADN-ul din sputa, scazandu-i vascozitatea) cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine) transplant pulmonar bilateral terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta cu una normala (uneori lipozomii /vectorii virali nu sunt preluati de celule, alteori

Caracteristicile bolilor autozomal dominante

Ele se manifesta la persoanele homozigote dar si heterozigote pentru mutatia cauzatoare a patologiei Persoana afectata are cel putin unul dintre parinti bolnav; acesta are gena specifica bolii in stare heterozigota sau homozigota Cand o persoana este bolnava datorita unei mutatii ce se transmite autozomal dominant riscul de a avea un copil afectat este de 50% daca este heterozigota si respectiv 100% daca este homozigota. Transmisia este pe verticala, din generatie in generatie

Seneb, un pitic al dinastiei a 4a sau a5a, sef al garderobei regale si preot al cultului funerar Khufu impreuna cu familia sa: sotia si copii de statura normala

Acondroplazia este una din cauzele aparitiei

nanismului (piticismului) Caracteristicile sindromului includ:

Statura mica cu membre proportional de scurte Un cap mare (macrocefalie), O frunte prominenta (bose frontal ) Radacina nasului aplatizata.

Acondroplazia

Este o tulburare a cresterii osoase datorita unei mutatii specifice.

Cartilajul prezinta dificultati in a fi convertit in os, avand drept rezultat piticismul/nanismul.
Desi nu se cunoaste un tratament genetic/genic, totusi pot fi ameliorate simptomele asociate frecvent cu boala precum problemele respiratorii. Desi literal numele bolii inseamna fara formarea cartilajului," totusi problema nu o reprezinta formarea acestuia, ci transformarea cartilajului in os, in mod special in cazul oaselor lungi ale bratelor si picioarelor.

Inaltimea medie a adultilor este de

131 cm pentru barbati

si 123 cm pentru femei

Gena responsabila
FGFR3 este acronimul pentru fibroblast growth factor receptor 3, care este proteina pe care o codifica, adica receptorul 3 pentru factorul de crestere fibroblastic

Localizarea citogenetica a genei FGFR3 : 4p16.3 Localizarea moleculara pe cromozomul 4: de la perechea de baze 1,762,853 la perechea 1,777,828 (14kb) Proteina are rol in dezvoltarea si conservarea tesutului osos si cerebral.

Functia Genei FGFR3

Cercetatorii cred ca receptorul pe care il codifica regleaza osificarea si aceasta in mod particular la nivelul oaselor lungi. Mutatii ale genei FGFR3 determina activarea exagerata a receptorului, ceea ce interfera cu osificarea si conduce la tulburari ale cresterii oaselor, fenomen caracteristic acondroplaziei. Aceasta teorie este sustinuta de catre modelul soarecilor knockout, care nu au receptorul, reglarea negativa a formarii oaselor fiind deci pierduta. Rezultatul consta intrun soarece cu oase excesiv de lungi si vertebre elongate, respectiv o coada lunga.

Acondroplazia

Acondroplazia poate fi mostenita sau poate fi rezultatul unei noi mutatii a genei FGFR3; In majoritatea cazurilor (80%), boala se datoreaza unei noi mutatii, deoarece parintii celor avand acondroplazie au talie medie (normala), dar inca nu se stie cauza aparitiei acestor mutatii Copii cu acondroplazie pot avea probleme auditive, de vorbire si de respiratie, toate putand fi tratate. Tratmentul implica prevenirea sau tratarea semnelor, simptomelor, sau altor manifestari asociate care apar ca rezultat al bolii. Totodata sprijinul social si familial este o parte importanta a tratmentului.

Acondroplazia

Acondroplazia poate fi detectata inainte de nastere prin ecografie Diagnosticul ecografic se face pe baza discordantei progresive dintre lungimea femurului si diametrul biparietal in functie de varsta. Mana cu aspect de trident poate fi de asemenea vizualizata daca degetele sunt in intregime extinse. Aditional testarea ADN inainte de nastere poate detecta homozigozitatea, atunci cand sunt mostenite doua copii ale genei mutante boala este letala ceea ce conduce la avort.

Imaginea este o radiografie a mainii unui tanar cu acondroplazie. Forma caracteristica de "trident apare datorita separarii policelui de degetul al doilea, cat si a degetelor trei si patru. Se pot observa oasele tubulare

scurtate ale mainii, in mod particular falangele proximale.

Imaginea din dreapta: mana unui adult, cu oase scurte tubulare, cu ulna subtiata, specific acondroplaziei.

CUM SE MOSTENESTE ACONDROPLAZIA

Boala se poate transmite din generatie in generatie

Persoanele cu acondroplazie pot transmite boala

descendentilor Riscul este de 1/2

Cum se mosteneste acondroplazia?

Daca ambii parinti au acondroplazie, copii au un risc de 1 din 4 de a mosteni gena de la ambii parinti, devenind homozigoti pentru gena mutanta.

Noii nascuti care mostenesc ambele gene

sunt considerati ca avand o forma severa de acondroplazie, supravietuirea lor nu

depaseste 12 luni.

Boala Huntington (HD)

Este o tulburare neurodegenerativa progresiva caracterizata prin:

Miscari choreiforme (necoordonate desi ele pot parea coordonate - involuntare ale corpului) Chorea era sugestiv imaginata a fi un dans grotesc. Cuvantul "chorea" provine din lb. greaca insemnand dans; Probleme psichiatrice, si

dementa ( declinul unor capacitati mentale)

Boala Huntington
In jurul varstei de 35 - 40 de ani apar simptome usoare: neindemanare, uitare si modificarea perosnalitatii. In urmatorii 10-20 de ani de la debut, o persoana cu HD isi pierde gradual intregul control mental si fizic. Astazi nu exista o

terapie pentru HD unele medicamente putand insa ameliora simptomele.

HD

Este o boala neurologica caracterizata prin tulburarea

functiei motorii

Alela mutanta determina aparitia unei proteine anormale, ce contine un numar mare de repetitii ale a.a glutamina.

Proteina anormala este toxica pentru tesutul nervos

conducand la aparitia semnelor si simptomelor

caracteristice bolii .

O singura copie a genei anormale este suficienta

Boala Huntington (HD)

Este cauzata de repetitia unei expansiuni anormale trinucleotidice (CAG) In mod normal repetitia CAG trebuie sa fie intre 7 si 35 de repetitii

Gena HTT codifica proteina huntingtina si daca este anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi; nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral.

Boala Huntington (HD)

Gena Huntingtin (HTT), numita si gena HD (Huntington disease) sau gena IT15 ("interesting transcript 15") este localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p16.3). HTT contine o secventa de baze azotate citozina -adenina-guanina (CAG)repetata de multiple ori (i.e. ...CAGCAGCAG...) la capatul 5, avand denumirea de repetitii trinucleotidice. Codonul CAG codifica amino acidul glutamina,

a.i. se va sintetiza un lant de glutamine cunoscut

astazi sub denumirea de tract poliglutaminic sau polyQ iar partea repetata a genei, se numeste

Localizarea genei HTT

Cytogenetic: 4p16.3 Molecular pe cz. 4: Perechile de baze de la 3,046,205 to 3,215,484

Cum se mosteneste HD?

HD este monogenica si transmisa din generatie in generatie. Avand un parinte afectat, fiecare copil are un risc de 1:2 sa mosteneasca HD.

Copii care nu au gena cu certitudine nu vor face boala si nici nu o vor transmite mai departe descendentilor

Boala Huntington(HD)

De obicei numarul de repetitii CAG este corelat cu gradul de afectare, cu varsta de debut si cu rata de progresie a simptomelor. De exemplu, 3639 de repetitii determina un debut mai tardiv si o progresie cu mult mai redusa a simptomelor decat media populationala a persoanelor bolnave, a.i. unii indivizi pot deceda din alte cauze inainte ca simptomele de HD sa se manifeste, aceasta numindu-se " penetranta redusa/incompleta

Numar de repetitii <27 2735 3639

Clasificare Normal Intermediar Penetranta Redusa

Statusul bolii Neafectat Neafectat +/- Afectat

>39

Penetranta totala/completa

Afectat

Varsta de debut variaza pt. o lungime data de repetitii CAG, in mod particular in cazul valorilor intermediare (4050 CAG). De exemplu, o repetitie de 40 de codoni CAG conduce la un debut situat intre 40 si 70 de ani intr-un studiu. Aceasta variatie inseamna ca, desi s-au propus o serie de algoritmi, in practica medicala nu se poate prevedea cu certitudine instalarea bolii