Bolile genetice

Boli ereditare Mostenite

-

aceeasi forma susceptibilitate, predispozitie

Tipuri de boli ereditare

1. Bolile cromozomiale

Monosomii (45, X; 5p-) Trisomii (47XXY; sindroamele Down, Edwards, Patau)

2. Bolile monogenice

Autozomale:

- dominante - recesive - dominante - recesive

Gonozomale:

3. Bolile multifactoriale (boli cardiace, autoimune) 4. Bolile mitocondriale

CURIOSI?

Bolile genetice

erau considerate raritati, intalnite intamplator de catre medici

evidentierea lor este o urmare:

a diminuarii frecventei bolilor ce nu au origine genetica si a dezvoltarii tehnologiei necesare studiului cromozomial si genic/molecular

impactul asupra sanatatii populatiei nu este nesemnificativ

se cunosc peste 10.000 de boli conditionate genetic

Afecteaza cel putin 5 8% dintre nou-nascuti (nn)

Bolile genetice

Au devenit o importanta cauza de morbiditate si mortalitate Sunt boli cronice Genereaza handicap fizic si/sau psihic

Sunt o problema majora de sanatate publica

Impun actiuni concrete si eficace de diagnostic (dg.), un

program national de profilaxie, bazat pe sfat genetic,

screening pre- si neonatal, registre nationale si dg. presimptomatic in familiile cu risc crescut

Genetica medicala

este o parte a geneticii umane este in Romania o specialitate clinica distincta se ocupa de:

dg. si ingrijirea pacientilor cu boli genetice familile pacientilor

anual aproximativ 12.000 nn vor fi afectati de boli genetice inainte de varsta de 25 ani in Romania acest fapt a necesitat crearea unei retele nationale de Centre de Genetica Medicala Regionale si Cabinete Judetene

BOLILE MONOGENICE

SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII) ALE UNEI SINGURE GENE

SE TRANSMIT IN SUCCESIUNEA GENERATIILOR

RESPECTA TRANSMITEREA MENDELIANA FIIND DE ACEEA NUMITE SI BOLI MENDELIENE

ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM) initiat de regretatul prof. Victor McKusick cuprinde circa 12.000 de intrari (gene) si explica evolutia cercetarilor corelatiei dintre fenotip si genotip
se estimeaza a fi peste 4000 de boli genetice cauzate de defecte monogenice

BOLILE MONOGENICE

Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica si proteina pe care aceasta o codifica

Majoritatea devin evidente clinic deja din perioada neonatala sau din copilarie

Dupa pubertate debuteaza clinic doar aprox. 10% dintre bolile

mongenice cunoscute 1% devin manifeste clinic dupa sfarsitul perioadei

reproductive (ex. boala Huntington)

Desi rare, frecventa lor globala la copii este de aprox. 2 3%

In continuare numai cateva dintre bolile monogenice

PREVALENTA UNOR BOLI MONOGENICE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA (AD) ANEMIA FALCIFORMA (AR) 1 la 500 nn 1 la 650 nn afroamericani

RINICHIUL POLICHISTIC (AD) MUCOVISCIDOZA/FIBROZA CHISTICA (AR)

COREEA HUNTINGTON (AD) DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE/BECKER (XR)

1 la 1.250 nn 1 la 2.000 nn caucazieni

1 la 2.500 nn 1 la 7.000 nn

HEMOFILIA (XR) FENILCETONURIA (AR)

SINDROMUL MARFAN (AD)

1 la 10.000 nn 1 la 12.000 nn
1 la 20.000 nn

Caracteristicile bolilor autozomal recesive

Ele se manifesta la persoanele homozigote pentru mutatia cauzatoare a patologiei De obicei persoana afectata are parinti sanatosi clinic, dar heterozigoti, purtatori ai mutatiei Un cuplu format din heterozigoti pentru una si aceeasi mutatie, are un risc de 25% de a avea un copil afectat de boala produsa de acea mutatie Transmisia nu este pe verticala, caci sare generatii, dar este pe orizontala, putandu-se manifesta la mai multe persoane intr-o generatie

Parinti
1) AA 2) AA 3) AA 4) Aa 5) Aa
x x

Genotipul descendentilor
AA 100% AA (homozygotes) Aa aa 50% AA ; 50% Aa (homo-; heterozygotes)

Fenotipul descendentilor 100% A

100% A

100% Aa (heterozygotes) 100% A 50% Aa; 50% aa (homo- 50% A; 50% a ; heterozygotes) 25% AA; 50% Aa; 25% aa (homo-; heterozygotes) 100% aa (homozygotes) 75% A; 25% a

x x

aa Aa

6) aa

aa

100% a

Hemoglobinopatiile

reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma (drepanocitoza, sicklemia sickle- cell anaemia) sunt raspandite pe tot globul aproape 5% din populatia globului este purtatoare de gene responsabile de aparitia hemoglobinopatiilor in fiecare an aproape 300.000 de copii se nasc cu hemoglobinopatii, dintre care peste 200.000 sunt bolnavii din Africa cu drepanocitoza mondial sunt insa mai multi purtatori de modificari generatoare de talazemii decat de drepanocitoza prezenta mutatiei punctiforme ( A T) in codonul 6 al genei globinei este insa foarte mare in anumite zone, ceea ce are drept urmare o rata crescuta a drepanocitozei comparativ cu talazemiile (prin casatorii se intalnesc mai frecv. heterozigotii)

Anemia falciforma

De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar prevalenta anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce inseamna ca numai in Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de copii bolnavi!

Boala este prezenta mai ales in Africa Sahariana, India, Arabia Saudita si tarile din jurul Mediteranei
Initial s-a crezut ca originea mutatiei este in Peninsula Araba, de unde s-ar fi raspandit catre Asia si Africa. Astazi se stie, ca au fost cel putin 4 evenimente mutationale diferite, 3 in Africa si al patrulea fie in Arabia Saudita fie in centrul Indiei. Aceste evenimente independente au avut loc in urma cu 3.000 - 6.000 de generatii, adica cu aproximativ 70-150.000 de ani. Distributia reflecta faptul ca boala confera avantaj selectiv impotriva malariei, cauzata de Plasmodium (malariae, falciparum, etc)

Tipurile de Hb si cz. implicati: 11 si 16

Electroforeza hemoglobinei unui heterozigot, a unei persoane cu anemie falciforma si a uneia normale. Petele de culoare arata pozitiile in care au migrat hemoglobinele in gelul de agaroza fata de punctul de origine

Hematii normale si una in forma de secera. (dg.= drepanocitoza)

In conditii speciale, de presiune scazuta a O2 celulele Parazitului Plasmodium falciparum nu ii plac nici eritrocitele homozigotului/ persoanei bolnave (SS) si

normale s-ar
putea deforma dovedind starea

de heterozigot!

nici ale
heterozigotului/ persoanei purtatoare (AS).

mor selectati mor

Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre toate tesuturile.

Hb (S) = hemoglobina anormala, ce cristalizeaza in interiorul hematiei conferindu-i forma de secera, ea pierzand capacitatea de a se deforma pentru a strabate capilarele sanguine; aa 6 al -globinei (ac. glutamic) este inlocuit de valina Aceste celule in forma de secera sunt fragile, nu pot transporta suficient O2 si nu pot traversa peretele capilarelor, pentru a ajunge la tesuturi.... producand dureri (osoase,viscerale), anemie, stare generala alterata, ajungand fara tratament chiar la deces. Ocluzia capilarelor de catre hematiile anormale conduce la microinfarcte Hemoliza este urmata de splenomegalie si scaderea imunitatii infectii bacteriene

Ereditatea

Intermediara

Desi destul de frecvent, acest fenomen are diferite denumiri: dominanta incompleta si supradominanta

In acest caz exista 3 fenotipuri distincte, pentru cele 3 genotipuri posibile intre 2 alele, iar unul este intermediar celorlalte doua.

De obicei, si mai ales in practica medicala, acest tip de transmitere este inclus in cel recesiv.

De fapt este vorba de un continuum de variante intermediare unde

heterozigotul poate sa se apropie ca fenotip mai mult de unul sau de celalalt homozigot Sicklemia ilustreaza faptul ca termenii dominanta, dominanta incompleta si

codominanta sunt destul de arbitrari.

Tipul de dominanta depinde de nivelul fenotipic la care se fac observatiile organism, celula, sau subcelular/molecular

In ciuda celor 3 fenotipuri, ce pot fi evidentiate in laborator, caracterul respectiv anemia falciforma este in mod obisnuit considerata recesiva in patologia genetica! Totusi biologii folosesc si termenul de ereditate intermediara

Tratamentul

Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase Penicilina, alte antibiotice mai ales pana la varsta de 5 ani Acid folic zilnic Transfuzii Transplant medular Alte tratamente: Hidroxiuree, cianat

Terapia genica: speranta de a reactiva genele in vederea sintezei HbF, cu afinitate mare pentru oxigen
Diagnostic prenatal si sfat genetic pentru cupluri la risc

De

fapt,... Multe mai trebuie descifrate in genetica nu este chiar atat de simpla precum s-a crezut la un anumit moment dar principiile enuntate sunt in general adevarate.

Talazemiile

Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor si globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au ca urmare sinteza deficitara a lantului polipeptidic corespunzator Predomina in jurul Mediteranei, in Tailanda, Malaezia, Filipine si Africa Exista 3 mecanisme de aparitie a talazemiilor;

Deletii mari al ambelor gene (1 si ) Crossing-over inegal astfel incat descendentii vor mosteni o gena si respectiv 3 gene mecanismul cel mai frecvent

Foarte rar mutatii: fie de tip nonsens (apare un codon stop pozitionat anormal), fie de tip frameshift (decaleaza cadrul de lectura)

Relatia dintre severitatea talazemiei (fenotip) si numarul de gene nefunctionale (genotip)

fenotip normal Purtator silentios; htz. 2 Caracter talazemic; htz. 2 si 1 Caracter talazemic; homoz. 2 genotip 1 2 / 1 2 1 - / 1 2 - - / 1 2 1 - / 1 -

Hemoglobinoza H (Hb H = 4) Anemie hemolitica; neletala

Hidrops fetal (Hb Bart = 4 lanturi gamma)

1 - / - -- /--

 talazemia

Deletia homozigota conduce la deces perinatal:

- FAT NASCUT MORT - DECES NEONATAL PRECOCE

Celelalte forme nu sunt grave, deoarece se mai sintetizeaza Hb A

In cazul hidropsului fetal Hb fetala majoritara este un tetramer al lanturilor numit Hb Bart, pe cand in cazul hemoglobinozei tetramerul prezent la adulti este 4

Hb Bart are capacitate extrem de redusa de transport a oxigenului, astfel tesuturile fetale sunt putin oxigenate prin oxigenul dizolvat in sangele periferic. Asociaza o anemie severa. Pompa miocardica, deja deficitar oxigenata, utilizeaza un surplus de energie pentru a face sa circule putinul oxigen dizolvat in sangele periferic; acest travaliu conduce la o insuficienta cardiaca, ce se manifesta prin edeme importante (hidrops fetal), ce sunt incompatibile cu supravietuirea.

A b o v e : H H y y d d r r o o p p s s

H y d r o p f s f e e t F t a a e l t l i a i s s l i w w s

H y d r o p s f e t a l i

- Talazemiile

Spre deosebire de cele , care sunt mai ales produse prin deletii, acestea apar in urma mutatiilor punctiforme

Intre 1982 1992 s-au studiat si descoperit peste 90 de mutatii

diferite, ce pot determina talazemii, demonstrand

heterogenitatea alelica (polialelismul) prezenta in acest caz.

De fapt, majoritatea pacientilor cu talazemie majora sunt heterozigoti compusi, mostenind de la fiecare parinte cate o alela talazemica purtatoare a unei mutatii diferite. Mutatiile sunt dispersate pe toata lungimea genei globinei, inclusiv la nivelul promotorului (exceptie face cutia CCAAT)

- Talazemiile
1.
1. 2.

Tipuri de mutatii: Mutatii la nivelul promotorului (substitutii) precum:

Prima cutie CACCC are ultima CT A doua cutie CACCC are a doua CT si a treia C G

3.

In cutia ATAA apare substitutia A G

2.
1. 2.

Mutatii (in principal la nivelul exonilor) de tip

nonsens (TAA, TAG,TGA pozitionati anormal) frame-shift (decaleaza cadrul de lectura)

Ele se produc precoce in secventa ADN a.i.mai mult de din structura proteica este absenta, conducand la un produs genic nefunctional, extrem de instabil, ce este degradat rapid in hematii. Persoanele homozigote pt aceasta mutatie au 0- talazemie
3. 4.

Mutatii la nivelul situsurilor de clivare GT si AG conduc tot la 0- talazemii In tarile mediteraniene exista o mutatie in intronul 1 pozitia 110, G A; astfel apare un nou situs acceptor de matisare (AG), ARNm matur va contine 19 nucleotide suplimentare ( de multiplu de 3) producandu-se un decalaj al cadrului de lectura. Surprinzator, desi in 90% din cazuri este luata in considerare pozitia cu mutatia, raman 10% din ARNpm care vor citi corect a.i. un individ chiar homozigot pt aceasta mutatie, va avea un fenotip +- talazemic, deoarece se poate detecta o cantitate redusa de - globina.

FROM A DISTANCE THEY ALL LOOK CORRECT (dominant, recessive, co-dominant, intermediatethey are inherited,
maybe that is all that matters!?)