Maladii genetice

Denumirea sinonimă de „boală orfelină”, utilizată în special în Franţa, încearcă să confere bolilor rare
dimensiuni politice şi sociale, încercând să transmită solicitarea bolnavilor de a se ţine cont de existenţa
lor, oricât de rară ar fi boala. Totodată, bolile rare sunt încă în mare măsură orfane de tratament,
recunoaştere şi îngrijire adecvată. În 1995 Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a recenzat 5000 de
boli rare.

Astăzi se vorbeşte de existenţa a 8000 de astfel de boli. În funcţie de boală, bolile rare înregistrează de la
câteva cazuri la câteva mii de cazuri. Numeroase şi complexe, ele sunt puţin cunoscute de către corpul
medical şi de către oficialii din sistemul de sănătate. Ele privesc toate specialităţile medicale, sunt de
gravitate extrem de variabilă, în funcţie de boală şi pacient.

Pot fi manifeste de la naştere sau din primii ani ai copilăriei. În peste 50% dintre bolile rare primele semne
clinice se instalează la vârsta adultă şi se însoţesc în general de dificultăţi motorii şi/sau senzoriale, care
sunt grave şi determină un important handicap. Considerate nerentabile de către laboratoarele
farmaceutice, ele fac puţin sau deloc obiectul cercetării, nu dispun decât în mică măsură de tratament, iar
diagnosticarea lor se poate întinde pe mai mulţi ani.

Susţinerea economică şi socială a acestor boli rămâne lacunară.

80% dintre bolile rare sunt de cauză genetică. Ele sunt în general ereditare şi sunt transmise de la
ogeneraţie la alta. Pot fi deasemenea rezultatul unei mutaţii spontane,  noi, fără ca în familie să fi
existatînainte un caz asemănător.

Printre celelalte 20% din boli se includ boli infecţioase şi altele, de diverse cauze (factori de
mediuetc). Cunoaşterea medicală şi ştiinţifică a acestor boli este încă în fază incipientă. Din cele 8000
bolirecenzate doar o mică parte beneficiază de o înţelegere mai profundă a mecanismelor fiziologice
interesate.Cele mai multe nu beneficiază astăzi de un tratament specific. Doar în câteva dintre boli
măsurile deîngrijire permit ameliorarea calităţii vieţii bolnavilor.

Întrucât bolile rare afectează peste 25 milioane de persoane în Europa, comisia de sănătate a UE paredin
ce în ce mai preocupată de revigorarea cercetării în acest domeniu, de crearea unui climat de educaţie
acorpului medical, a bolnavilor şi a populaţiei generale, cu scopul declarat de a se asigura condiţii
pentrudiagnosticul corect şi precoce al acestor boli, evitarea recurenţei lor în familie şi asigurarea unei
vieţi maibune pentru aceşti bolnavi.

 Bolile genetice sunt determinate de o alterare a genomului uman.

 Corpul uman e format din milioane de celule. Cele mai multe celule conţin un set complet de
gene (figura nr. 1.).
 Genele acţionează ca un set de instrucţiuni care controlează creşterea şi funcţionarea corpului.
  Genele sunt responsabile pentru fenotipul uman (de exemplu: trăsăturile feţei, culoarea ochilor,
grupă sangvină sau înălţimea).
  Fiecare individ moşteneşte câte două copii din majoritatea genelor, o copie de la mamă şi una
de la tată.
 Genele sunt situate pe structure filiforme numite cromozomi.
 La om, majoritatea celulelor au 46 de cromozomi. Fiecare dintre noi moşteneşte cromozomii de la
părinţi, 23 de la mamă şi 23 de la tată, aşa că avem două seturi de câte 23 de cromozomi, deci 23 de
“perechi”.
 Uneori se produce o mutaţie în una din cele două copii ale unei gene, care împiedică gena să îşi execute
funcția. Această modificare poate determina o boală genetică.

Ele reprezintă o importantă componentă a patologiei genetice umane, atât datorită frecvenţei globale, cât
mai ales datorită consecinţelor fenotipice şi reproductive. Până în prezent au fost identificate peste 100
de sindroame cromozomice.

Anomaliile cromozomice afectează aproximativ: 0,7% din nou-născuţi, 2% din sarcinile femeilor cu vârsta
peste 35 de ani în momentul concepţiei şi se regăsesc la peste 50% din produşii avorturilor spontane din
primul trimestru.

Anomaliile cromozomiale pot fi clasificate pe bază mai multor criterii, cele mai importante fiind: tipul
anomaliei şi numărul de celule modificate. În raport cu numărul de celule afectate, anomaliile
cromozomice pot fi împărţite în: omogene şi în mozaic.

 Anomaliile omogene se caracterizează prin prezenţa anomaliei în toate celulele individului

afectat.
 Anomaliile în mozaic sunt caracterizate de prezenţa a două sau mai multe linii (clone)celulare,
care diferă prin numărul de cromozomi.

În raport cu modul de afectare a materialului cromozomic, anomaliile pot fi împărţite în: numerice şi

structurale.

Prin anomalie cromozomială numerică se înţelege orice modificare anumărului de cromozomi în raport
cu numărul normal de cromozomi (46 cromozomi).

Anomaliile numerice se clasifică în: poliploidii şi aneuploidii.

 Poliploidiile sunt caracterizate prin prezenţa în plus a unuia sau mai multor seturi complete de
cromozomi (triploidie – 69 cromozomi; tetraploidie – 92 cromozomi).
 Aneuploidiile se caracterizează prin absenţa (monosomie – 45 cromozomi) sau prezenţa în plus
a unuia sau mai multor cromozomi (trisomie – 47 cromozomi, tetrasomie – 48 cromozomi, pentasomie –
49 cromozomi) din aceeaşi pereche sau din perechi diferite.

Anomaliile cromozomiale structurale se caracterizează prin modificarea structurii normale a

cromozomilor. Ele se împart, în raport cu efectul fenotipic (modificarea stării de sănătate) în:  anomalii
echilibrate şi anomalii neechilibrate.

 Anomaliile echilibrate – translocaţii şi inversii – nu afectează cantitatea totală de material

genetic celular şi nici fenotipul (purtătorii unor astfel de anomalii sunt sănătoşi).
 Translocaţie  –anomalie cromozomică caracterizată prin schimbul de fragmente între cel puţin
doi cromozomi diferiţi;
 Inversie  – anomalie cromozomică caracterizată prin modificarea poziţiei unui segment
cromozomic, ce rămâne pe cromozomul de origine
 Anomaliile neechilibrate − deleţii, duplicaţii, cromozomi inelari, cromozomi dicentrici
şiisocromozomi − sunt caracterizate prin prezenţa suplimentară, absenţa sau asocierea dintresurplusul
şi lipsa unuia sau mai multor segmente cromozomice (trisomii sau monosomii parţiale) ceea ce
determină o modificare a cantităţii totale de material genetic celular şi un fenotip anormal (purtători
afectaţi de o boală cromozomială).

Numărul de cromozomi constituie o caracteristică de specie. Astfel, la specia umană există46 de

cromozomi grupaţi în 23 perechi (2 seturi cromozomice). Dintre aceste perechi, 22 suntidentice la cele
două sexe (autozomii) iar una este diferită (cromozomii sexuali sau gonozomii):XX la femeie, respectiv
XY la bărbat. Fiecare persoană moşteneşte un setcromozomic de la mamă şi un set cromozomic de la
tată. Din punct de vedere structural fiecarecromozom are două elemente longitudinale identice –
cromatide – unite la nivelul centromerului,care împarte fiecare cromatidă în două braţe: unul scurt,
notat p şi unul lung, notat q.
Cromozomii pot fi examinaţi printr-o serie de tehnici speciale, numite tehnici citogenetice.Aceste
metode se bazează în principiu pe obţinerea de celule în diviziune (de obicei, limfocite dinsânge sau
amniocite din lichidul amniotic), blocarea diviziunii într-o anumită etapă, realizareapreparatului
cromozomic, examinarea la microscop şi realizarea cariotipului (dispunereasistematizată a cromozomilor
fotografiaţi dintr-o singură celulă, pe baza unor criterii valabile întoată lumea). În final, este stabilită
formula cromozomică a individului investigat. La persoanelenormale, formula cromozomică este 46, XX
sau 46, XY. În cazul prezenţei unei anomaliicromozomiale, formula cromozomică va fi anormală şi va
specifica tipul anomaliei şi cromozomul(cromozomii) implicaţi. Bolile cromozomice sunt maladii
determinate de mutaţii genomice(anomalii numerice ale cromozomilor) sau cromozomice (anomalii ale
structurii normale acromozomilor).Deoarece aceste mutaţii cauzează modificări importante ale
materialului genetic, ele suntresponsabile pentru apariţia unor afecţiuni umane grave.  Anomaliile de
număr sau structură neechilibrate determină un fenotip anormal, cel maifrecvent letal, astfel încât
produsul de concepţie afectat se elimină de obicei prin avort spontan saunou născut mort. Datorită
acestei particularităţi numai 1 la 250 din nou născuţii vii au trisomii sau monosomii, complete sau parţiale,
care produc anomalii fenotipice caracteristice unor sindroame cromozomiale specifice.

Indiferent de cromozomul afectat, toate anomaliile cromozomiale neechilibrate viabile prezintă o serie de
trăsături comune:

• tulburări de creştere şi dezvoltare pre- şi postnatală;

• retard psiho-motor;

• tulburări de reproducere, manifestate prin: sterilitate şi/sau infertilitate (avorturi repetate sau  naştere de
copii plurimalformaţi morţi sau vii);

• sindrom plurimalformativ specific fiecărei anomalii în parte.

Consecinţele anomaliilor cromozomiale neechilibrate numerice şi structurale depind de mai mulţi factori:

• tipul anomaliei, cantitatea de material genetic activ prezent pe cromozomul implicat şi mărimea
dezechilibrului genic:

• Poliploidiile produc o modificare majoră a cantităţii de material genetic şi sunt incompatibile cu viaţa la
specia umană;

• Monosomiile complete, exceptând unele cazuri cu monosomie X, sunt letale la specia umană,
conducând la avort spontan;

• Trisomiile complete ale cromozomilor mari şi/sau active genetic sunt incompatibile cu supravieţuirea;
unele cazuri de trisomii complete ale unor cromozomi mici săraci în material genetic active (cromozomii
21, 13, 18, 8) permit menţinerea sarcinii, dar copilul se naşte cu multiple malformaţii;

• În cazul monosomiilor parţiale sau a trisomiilor parţiale supravieţuirea este dependentă de cantitatea de
material genetic modificată, cu cât aceasta este mai importantă cu atât probabilitatea de supravieţuire
este mai mică;

• tipul cromozomului afectat (autozom sau gonozom):

• anomaliile autozomilor sunt mai grave decât cele ale gonozomilor;

• numărul de celule afectate;

 • anomaliile în mozaic sunt mai puţin severe decât cele omogene; cu cât numărul de celule normale este
mai mare cu atât o anomalie în mozaic va determina un fenotip mai puţin modificat.

Bolile cromozomiale produse prin anomalii neechilibrate ale autozomilor sunt numeroase (peste 100 de
entităţi). Există numai trei anomalii complete şi omogene compatibile cu supravieţuirea:

 trisomia 21 (sindromul Down),

 trisomia 18 (sindromul Edwards) şi
 trisomia 13 (sindromul Patau);

Alte trisomii autozomale sunt rare şi se găsesc în mozaic.

Anomaliile de structură neechilibrate produc trisomii sau monosomii parţiale. Cele mai frecvente boli de
acest fel sunt:

 sindromul velo-cardio-facial (deleţie 22q11)

 sindromul Wolf-Hirschhorn (deleţie 4p) şi
 sindromul cri du chat (deleţie 5p).

Bolile cromozomiale determinate prin anomalii ale cromozomilor sexuali sunt mai puţin grave decât cele
generate prin anomalii autozomale şi, de regulă, se asociază cu o rată normală de supravieţuire şi o
inteligenţă normală sau aproape normală. În schimb, datorită implicării cromozomilor sexuali în formarea
şi funcţionarea organelor genitale, anomaliile gonozomale se asociază cu sterilitate sau cel puţin
hipofertilitate.

Principalele afecţiuni gonozomale sunt:

 sindromul Turner (monosomie X)

 sindromul Klinefelter (trisomie XXY)
 sindromul triplo X (trisomie X)
 sindromul dublu Y (trisomie XYY).

Sindroamele cu microdeleţie/microduplicaţie

Sindroamele de microdeleţie şi microduplicaţie au fost, mare parte dintre ele, descrise clinic de multă
vreme. În 1887, Langdon-Down a descris primul bolnav cu sindrom Prader Willi la o adolescentă cu
retard mintal, statură mică, hipogonadism şi obezitate, iar în 1956 Prader raportează mai mulţi pacienţi cu
fenotip similar. În 1981 Ledbetter a identificat microdeleţia 15q11.5 ca fiind elementul cauzal al
sindromului.

Din punct de vedere genetic asocierea unui anumit fenotip cu o anumită anomalie
structurală cromozomială a permis deschiderea căilor de cercetare asupra implicaţiilor pe care le au un
număr mic de gene contigue în fenomenele de dezvoltare. Studiul molecular al acestor sindroame s-a
concretizat în stabilirea unor corelaţii certe dintre un anumit fenotip şi acţiunea unor anumite gene din
intervalul cromozomial implicat.

Necesită îngrijire medicală ce implică echipe complexe de specialişti, de la medicul genetician, la

pediatru, cardiolog, neurolog, psihiatru, endocrinolog, urolog, otor-rino-laringolog, oftalmolog, psiholog şi
au adesea nevoie de intervenţii chirurgicale corectoare. Nu se cunosc diferenţe semnificative în incidenţa
la cele două sexe. Cunoaşterea evoluţiei afecţiunii este foarte importantă pentru părinţii acestor bolnavi
doarece marea lor majoritate asociază în fenotip retardul mintal şi nu sunt capabili să aibă o viaţă
independentă, având nevoie permanent de supraveghere şi îngrijire. Prognosticul depinde de gradul de
severitate al anomaliilor respective.

Cea mai mare parte a cazurilor sunt sporadice dar există şi cazuri familiale care au la bază un mecanism
etiopatogenic comun, adesea anomalii structurale echilibrate care implică regiunile critice şi se transmit
dezechilibrat.