CURS 1

9. ANOMALIILE CROMOSOMIALE ȘI PATOLOGIA ASOCIATĂ

9.1. Introducere
Fiecare celulă umană somatică conţine 46 de cromosomi, informaţia genetică moştenită de la
genitorii parentali fiind cantonată la acest nivel. Numărul şi morfologia cromosomilor sunt
caracteristice fiecărei specii şi definesc (aşa cum a fost menţionat în capitolele precedente)
cariotipul. În anumite condiţii pot surveni însă, anomalii validate citogenetic prin cariotipuri
aberante.

9.2. Clasificarea anomaliilor cromosomiale

În practica medicală, clasificarea cea mai uzitată a acestor anomalii este cea raportată la modul
de afectare a materialului cromosomial: cantitativ, calitativ sau funcţional.
A. Anomaliile cantitative (anomalii cromosomiale numerice) constau în modificarea numărului
euploid de cromosomi (caracteristic speciei).
B. Anomaliile calitative (anomalii cromosomiale structurale) constau în rearanjamente în
structura acestora fără afectarea numărului total de cromosomi (în marea majoritate a cazurilor).
C. Anomaliile funcţionale constau în prezenţa la acelaşi individ a unei perechi de cromosomi
ce provin de la acelaşi genitor parental (disomie parentală).
Aceste anomalii pot fi de asemenea individualizate în funcţie de:
 tipul de cromosom afectat (anomalii autosomale, gonosomale sau mixte)
 numărul de celule afectate (anomalii omogene sau în mosaic)
 tipul de celule afectate (anomalii somatice sau germinale)
 momentul apariţiei (anomalii constituţionale - prezente la naştere sau dobândite ulterior în
cursul vieţii)

9.3. Anomalii cromosomiale numerice

9.3.1. Clasificarea anomaliilor cromosomiale numerice. Termenul de heteroploidie defineşte
orice abatere de la numărul normal de cromosomi caracteristic unei specii. În cadrul acestei
noţiuni au fost descrise trei entităţi genetice majore: euploidia, aneuploidia şi mixoploidia.
A. Euploidia interesează întreg setul cromosomial în timp ce, în aneuploidie este interesată de
regulă, o pereche de cromosomi.
Euploidia la rândul său, recunoaşte două stări cantitative distincte:
1. Haploidia se referă la înjumătăţirea numărului de cromosomi caracteristici speciei fiind (cu
excepţia setului haploid al celulelor germinale) incompatibilă cu viaţa.
2. Poliploidia se caracterizează prin prezenţa în celule a unor multipli exacţi ai numărului
haploid (n). Celulele cu 3n, 4n, 5n (etc) cromosomi sunt triploide, tetraploide, pentaploide,
conţinând 3, 4 şi respectiv 5 seturi haploide (etc). Feţii poliploizi sunt neviabili fiind eliminaţi
prin avorturi spontane.
B. Aneuploidiile nu corespund multiplilor exacţi ai numărului haploid (n) de exemplu 2n+1,
2n+2, 4n+1, 4n+2 etc.
Prefixul hipo- sau hiper- asociat aneuploidiei indică minus sau plus de cromosomi în raport cu
numărul euploid. La om, în cadrul hipodiploidiei cel mai frecvent raportate sunt cazurile de
celule monosomice (2n-1), în care un membru al unei perechi de cromosomi lipseşte.
Monosomiile autosomale sunt letale. Singura monosomie gonosomală compatibilă cu viaţa este
sindromul Turner (45,X). Mai rar întâlnite sunt cazurile cu celule nulisomice (2n-2) în care
lipsesc ambii cromosomi ai unei perechi.

Similar hipodiploidiei, celulele hiperdiploide pot fi trisomice în prezenţa unui singur cromosom suplimentar (2n+1) sau
tetrasomice în prezenţa a doi cromosomi suplimentari la perechea de omologi normali (2n+2). Termenul de trisomie dublă este
folosit în prezenţa a doi cromosomi suplimentari care aparţin însă unor perechi diferite (2n+1+1).

În funcţie de natura cromosomilor interesaţi, aneuploidiile pot fi autosomale şi gonosomale.

Din punct de vedere clinic, aneuploidiile gonosomale la rândul lor, pot evolua cu fenotip de
ansamblu feminin (sindrom Turner, trisomie X etc) sau masculin (sindrom Klinefelter,
sindromul XYY etc).
C. Mixoploidia (mosaicismul cromosomial şi himerismul) este o formă particulară de anomalie
numerică. Aceasta corespunde coexistenţei într-un organism a două sau mai multor linii
celulare genetic distincte. În mosaicism, clonele celulare genetic diferite provin din acelaşi zigot
în timp ce, în himerism, coexistenţa liniilor celulare distincte genetic rezultă din fuzionarea a
doi zigoţi diferiţi.
Feţii haploizi şi poliploizi nu sunt viabili fiind eliminaţi prin avorturi spontane. În consecinţă,
în practica clinică ne confruntăm cu aneuploidii şi mixoplodii.
9.3.2. Mecanismele incriminate în geneza aneuploidiei şi mosaicismului cromosomial. În
mod normal în anafaza mitozei asistăm la derularea a două evenimente: separarea longitudinală
a celor două cromatide (disjuncţie cromatidiană) şi migrarea acestora spre cei doi poli ai fusului
de diviziune. În consecinţă, în telofază, prin refacerea membranei nucleare fiecare din cele două
celule fiice identice vor deţine 23 perechi de cromosomi (Figura 9.1).
Orice abatere de la acest model este considerată patologică. Astfel, în cazul non-disjuncţiei
cromatidiene, cele două cromatide ale cromosomului incriminat vor migra împreună spre unul
din polii fusului de diviziune, refacerea membranei nucleare în telofază conducând la formarea
a două celule fiice anormale: una monosomică şi alta trisomică (Figura 9.2).
În consecinţă, non-disjuncţia mitotică care survine după fertilizare conduce la apariţia
mosaicismului.
 Figura 9.1. Originea mosaicismului după fertilizare
(adaptat după Volpe EP, Biology and Human Concerns, 1993)

Gradul acestuia este dictat de momentul în care survine non-disjuncţia. Dacă aceasta interesează
prima clivare mitotică a zigotului, produsul de concepţie va prezenta două linii celulare
patologice: una monosomică şi alta trisomică (situaţie superpozabilă exemplului anterior).
Dacă non-disjuncţia survine dupa prima clivare mitotică a zigotului, produsul de concepţie va
prezenta alături de cele două linii patologice (monosomică şi trisomică) şi o linie celulară
normală.

Figura 9.2. Gradul mosaicismului

(adaptat după Volpe EP, Biology and Human Concerns, 1993)

În cazul în care disjuncţia cromatidiană se derulează normal dar viteza de migrare a

cromosomilor spre cei doi poli diferă (unul sau mai mulţi cromosomi deplasându-se mai lent),
asistăm la o altă posibilă cauză de încadrare în patologie deoarece în momentul refacerii
membranei nucleare (în telofază) aceşti cromosomi vor fi excluşi rezultând celule fiice cu minus
de material cromosomial alături de celule normale. Fenomenul este cunoscut sub denumirea de
întârziere anafazică şi este prezentat în figura 9.3.
Non-disjuncţia poate surveni şi în decursul gametogenezei (meioză) putând interesa oricare din
cele două diviziuni meiotice.

Nota bene: În acest caz, termenul de disjuncţie cromosomială este distinct de cel al disjuncţiei cromatidiene. Primul vizează
separarea cromosomilor şi se realizează în meioza primară în timp ce al 2-lea termen se referă la separarea cromatidiană care
survine în meioza secundară, motiv pentru care aceasta din urmă a fost considerată ca derulându-se similar unei mitoze.

Gametogeneza diferă la cele două sexe. La bărbaţi, în timpul primei diviziuni meiotice dintr-un
spermatocit primar, prin disjuncţie cromosomială se formează două spermatocite secundare.
Acestea la rândul lor suferă în meioza secundară disjuncţie cromatidiană rezultând în final 4
gameţi funcţionali. La femei însă, dintr-un ovocit primar rezultă un singur ovul funcţional, cei
doi globi polari fiind eliminaţi pe parcursul celor două diviziuni meiotice. Ca atare, la bărbaţi
non-disjuncţia cromosomială (din meioza primară) se soldează cu apariţia de gameţi exclusiv
anormali (nulosomici sau disomici), în timp ce, non-disjuncţia cromatidiană (din meioza
secundară) va produce şi gameţi normali alături de cei patologici. La femeie, indiferent de tipul
de non-disjuncţie (cromosomială sau cromatidiană), gametogeneza este compromisă, ovulul
fiind întotdeauna anormal (disomic sau nulosomic).

Figura 9.3. Meioza a) diviziuni meiotice normale;

b) non-disjuncţia cromosomială în meioza primară;
c) non-disjuncţia cromatidiană în diviziunea meiotică secundară
(adaptat după Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 1994)

În consecinţă, în lumina acestor particularităţi de gametogeneză la cele două sexe,

posibilitatea ca o anomalie să survină în ovogeneză este mult mai probabilă decât în
spermatogeneză.
Non-disjuncţia din gametogeneză poate fi primară şi secundară. În primul caz, procesul vizează celulele germinale normale, în
timp ce, în al 2-lea caz, non-disjuncţia interesează celulele germinale anormale (femei cu sindrom Down sau trisomie X). În
cazul mamelor cu sindrom Down (trisomie liberă 21) prin non-disjucţie secundară se pot forma gameţi haplo21 (un singur
cromosom 21) sau diplo21 (doi cromosomi 21) care prin fecundare cu un spermatozoid normal conduc atât la zigoţi normali
cât şi la zigoţi trisomici. Similar, în cazul pacientelor cu trisomie X, ovulele pot fi X sau XX în urma fertilizării rezultînd
produşi de concepţie XY sau XXY (dacă spermatozoidul poartă Y) şi produşi de concepţie XX sau XXX (dacă spermatozoidul
poartă X). Este important să menționăm totuși că majoritatea femeilor cu sindrom Down sunt infertile, cu excepția unor cazuri
particulare.

9.4. Anomalii cromosomiale structurale

Bolile cromosomiale structurale definesc anomaliile generate de rearanjamente în structura
cromosomilor, care survin fie prin schimbarea raporturilor spaţiale dintre gene, fie prin
pierderea parţială de material genetic.
Rearanjările structurale cromosomiale sunt consecinţa rupturilor cromosomiale. Acestea la
rândul lor se pot solda cu:
1) reunirea capetelor rupte în ordinea iniţială (restituţie, reparare) sau într-o nouă ordine cu
modificarea structurii cromosomiale sau
2) lipsa reunirii capetelor rupte cu pierderea fragmentului cromosomial respectiv.
Cromosomii anormali care rezultă în urma acestor procese se numesc cromosomi derivaţi (der).
Rupturile la rândul lor, pot fi cromosomice sau cromatidice. Rupturile cromosomice sunt leziuni
pre-replicative care survin în stadiul G0 sau G1 a ciclului celular (înaintea fazei S de replicare a
ADN-lui). După replicarea acestuia leziunile vor fi reproduse pe ambele cromatide.
Rupturile cromatidice sunt localizate la nivelul unei singure cromatide şi survin de obicei post-
replicativ în faza G2 a ciclului celular.
9.4.1. Rearanjări cromosomiale. Rearanjamentele cromosomice care survin aşa cum am
menţionat anterior în faza G0 şi G1 a ciclului celular, pot
interesa un singur cromosom sau mai mulţi. În primul caz, rearanjamentul este
intracromosomial în timp ce în al 2-lea caz acesta va fi intercromosomial.
A. Rearanjări intracromosomiale. Mecanismele prin care apar cele mai comune aberaţii
intracromosomiale sunt:
1) Deleţia - defineşte pierderea de material genetic care poate interesa:
a) porţiunea terminală a unui cromosom, fără recuperarea fragmentului respectiv, aşa
numita deleţie terminală (Figura 9.4.a)
b) fragmentul cuprins între două puncte de ruptură pe acelaşi braţ cromosomial, cu reunirea
capetelor restante, aşa numita deleţie interstiţială (Figura 9.4.b)
c) telomerele în cazul rupturilor terminale interesând ambele braţe cromo-somiale (dublă
ruptură terminală). În acest caz, fragmentele cu centromer se unesc conducând la
formarea cromosomului inelar (ring) (Figura 9.4.c)
 Figura 9.4.Tipuri de deleţii. a) terminală;
b) interstiţială;
c) dublă deleţie terminală (cromosom inelar)

Din punct de vedere al incidenţei, deleţiile interstiţiale surclasează deleţiile terminale.

Explicaţia rezidă în faptul că, primele nu reclamă formarea de noi telomere în vederea
stabilizării deleţiilor. Fenotipul şi supravieţuirea acestor produşi de concepţie depind de
dimensiunea deleţiei, numărul genelor deletate, importanţa funcţională a acestor gene şi nu în
ultimul rând, capacitatea singurei alele rămasă teoretic funcţională de a asigura funcţia genei
deletate. În funcţie de dimensiunea fragmentului deletat, deleţiile au fost clasificate în
microscopice (≥ 5Mb; identificate prin cariotip bandat, de preferinţă de înaltă rezoluţie) şi
submicroscopice (identificate prin FISH).
2) Inversia – survine în urma a 2 rupturi, fragmentul cuprins între capetele de ruptură suferind
o rotaţie de 1800 înaintea procesului de reunire. Se descriu două tipuri de inversii: paracentrice
şi pericentrice. În primul caz, nefiind implicat centromerul, forma cromosomului rămâne
nemodificată. Ca atare, aceste rearanjări pot fi identificate doar prin utilizarea tehnicilor de
bandare. În al 2-lea caz, dacă rupturile interesează ambele braţe ale cromosomului la distanţe
diferite de centromer, inversia poate fi detectată şi cu ajutorul tehnicilor uzuale de colorare
deoarece forma cromosomului respectiv este modificată (Figura 9.5.a, 9.5.b)
3) Inserţia – este un tip de rearanjare care reclamă trei rupturi. Segmentul cuprins între două
puncte de ruptură este deplasat şi inserat în spaţiul creat de cea de-a 3-a ruptură. Cele trei rupturi
sunt plasate pe acelaşi cromosom, fragmentul fiind inserat în altă parte a aceluiaşi cromosom.
Mecanismul se numeşte inserţie intracromosomială, termenul fiind superpozabil vechii
terminologii de translocaţie simplă sau transpoziţie. Mai mult, segmentul îşi poate păstra
orientarea originală (inserţie directă) sau poate fi inversat (inserţie inversă) (Figura 9.5.c)
4) Duplicaţia - rezultă în urma unui crossing-over inegal între cromosomi omologi. Un
cromosom va prezenta un segment duplicat în timp ce, celălalt va prezenta acelaşi segment
deficient. Din punct de vedere fenotipic, duplicaţiile au efect patologic mai puţin sever decât
deleţiile.
B. Rearanjările intercromosomiale sau translocaţiile reprezintă una din cele mai frecvente
anomalii structurale în patologia umană. În prezent se cunosc trei entităţi distincte:
 Figura 9.5. Inversia: a) paracentrică; b) pericentrică
c) Inserţia intra-cromosomială

1) translocaţia nereciprocă corespunde inserţiei intercromosomiale deoarece cele 3 rupturi

interesează cromosomi diferiţi (2 rupturi într-un cromosom şi o ruptură în alt cromosom)
segmentul de pe un cromosom fiind transferat şi inserat pe celălalt cromosom neomolog
(Figura 9.6)
2) translocaţia reciprocă constă într-un transfer reciproc de segmente cromosomiale între doi
cromosomi neomologi. Acest interschimb poate fi egal sau inegal dar per total, cantitativ,
materialul genetic este acelaşi. Termenul genetic alocat este cel de complement
cromosomial echilibrat. Purtătorii unui complement cromosomial echilibrat sunt de cele mai
multe ori indemni fenotipic dar pot avea descendenţi afectaţi în cazul unui translocaţii
neechilibrate respectiv a unui complement cromosomial neechilibrat. În urma unei
translocaţii reciproce, fragmentele rezultate se pot reuni în două maniere: a) fragmentele
purtătoare de centromer se unesc cu cele fără centromer sau b) se pot reuni între ele
rezultând un cromosom dicentric. Similar, fragmentele acentrice se pot reuni între ele
rezultând un cromosom acentric (Figura 9.7.a, 9.7.b).
O translocaţie reciprocă particulară implicând regiunile subtelomerice a fost raportată în
cazul pacienţilor cu retardul dezvoltării psihomotorii.

Figura 9.6. Translocaţia nereciprocă sau inserţia intercromosomială

(der: cromosom derivativ)
 a

+ +

Figura 9.7. Translocaţia reciprocă - posibilităţi de fuziune a fragmentelor

rezultate în urma rupturilor care survin la nivelul cromosomilor neomologi

3) translocaţia robertsoniană reprezintă un tip particular de translocaţie care interesează

exclusiv cromosomii acrocentrici. Cea mai cunoscută translocaţie robertsoniană în
patologia umană este cea raportată în sindromul Down interesând cromosomii 14 şi 21.
Ruperea la nivelul centromerului este urmată de fuziunea centrică a braţelor lungi rezultând
un cromosom metacentric sau submetacentric şi un fragment acentric care de obicei se
pierde (Figura 9.8).

Figura 9.8. Translocaţie robertsoniană echilibrată

(adaptat după Volpe EP, Biology and Human Concerns, 1993)
 Translocaţia robertsoniană poate fi echilibrată sau neechilibrată. În cazul translocaţiei
echilibrate, paradoxal, deşi asistăm la coexistenţa unei anomalii numerice (pierderea
cromosomului format din două braţe scurte asimilat fragmentului centric, cu număr de
cromosomi de doar 45) cu una structurală (cromosomul 14 translocat cu 21 la nivelul braţelor
lungi), modificările genetice descrise nu se soldează cu consecinţe fenotipic (Figura 9.8, 9.9).
Dacă însă unul dintre părinţi este purtătorul unei astfel de translocaţii robertsoniene echilibrate
(deci este clinic sănătos), riscul de de a avea un copil cu sindrom Down prin translocaţie
robertsoniană neechilibrată este de 1 din 3. În această situaţie, numărul total de cromosomi este
normal (46) dar braţele lungi ale cromosomului 21 sunt triplate: 2 cromosomi 21 normali şi un
cromosom translocat 14 cu 21 (pe seama braţelor lungi) (Figura 9.9).

Figura 9.9. Descendenţii unui părinte purtător de translocaţie 14/21 echilibrată (adaptat după
Volpe EP, Biology and Human Concerns, 1993)

Translocaţia robertsoniană se poate produce între cromosomi neomologi (a) sau omologi (b).
a) În cazul în care translocaţia robertsoniană interesează cromosomii neomologi, gameţii
mamei purtătoare a unei translocaţii echilibrate pot conduce prin fecundarea cu gameţii
paterni normali la formarea de zigoţi normali, zigoţi clinic indemni purtători ai unei
translocaţii echilibrate similar mamei şi zigoţi bolnavi cu trisomie 21. Zigoţii cu monosomie
21, monosomie şi trisomie 14 sunt neviabili (Figura 9.9).
b) În cazul în care translocaţia robertsoniană parentală interesează cromosomii omologi (de
exemplu, 21:21), riscul de recurenţă a bolii este de 100%. Femeile clinic indemne,
purtătoare a anomaliei în stare echilibrată vor forma doar gameţi anormali (zestre genetică
dublă pentru cromosomul 21 afectat). Prin fecundare cu un spermatozoid normal, va rezulta
 fie trisomie 21, fie monosomie 21. Dacă expectanţa de viaţă în trisomia 21 depinde de
gravitatea malformaţiilor asociate, monosomia 21 este neviabilă.
9.4.2. Rearanjări cromatidice au loc în faza postreplicativă şi includ deleţii de tip terminal şi
interstiţial, inversii, duplicaţii etc. Consecinţele sunt reprezentate atât de rearanjările
intracromatidice şi intercromatidice interesând un singur cromosom cât şi de rearanjamente
generate de interschimburile între doi cromosomi diferiţi. În ultimul caz, ultrastructurile cu
aspect cvadriradial sunt foarte uşor de decelat în metafază.
Isocromosomii. În mod normal, în anafaza mitozei sau în meioza secundară, cromosomii se
divid longitudinal graţie procesului de disjuncţie cromatidiană. În cazul în care disjuncţia se
realizează transversal rezultă un cromosom telocentric instabil. Acesta este convertit într-un
cromosom metacentric numit isocromosom caracterizat prin prezenţa în dublu exemplar
exclusiv a unuia din cele două braţe.

9.5. Anomalii cromosomiale funcţionale constau în prezenţa la acelaşi individ a unei perechi
de cromosomi ce provin de la acelaşi genitor parental (disomie parentală). Se disting astfel,
două entităţi: isodisomia, dacă părintele contribuie în copie cu acelaşi cromosom omolog sau
heterodisomie, dacă părintele contribue cu ambii săi cromosomi omologi.

Figura 9.10. Mecanismul de producere a isocromosomilor

Două mecanisme pot fi responsabile de producerea disomiilor uniparentale:

1. non-disjuncţia cromosomială (în meioza primară/gamet heterodisomic) sau cromatidiană
uniparentală (în meioza secundară/gamet isodisomic) responsabilă post fecundare, de apariţia
unui zigot trisomic. Ulterior, postzigotic, asistăm la pierderea mitotică a cromosomului provenit
de la celălalt genitor parental.
2. non-disjuncţie meiotică pentru aceeaşi pereche de cromosomi atât pe linie maternă cât şi
paternă, cu fertilizarea selectivă a gameţilor rezultaţi: unul care poartă doi cromosomi
provenind de la acelaşi părinte şi celălalt care prin mecanism similar (non-disjuncţie meiotică)
nu prezintă cromosomul aferent aceleaşi perechi de cromosomi. Disomia uniparentală are
corespondent fenotipic patologic dacă cromosomul implicat conţine gene amprentate sau gene
recesive a căror status homozigot este responsabil de boală.

9.6. Fenotipul anomaliilor cromosomiale

Din punctul de vedere al clinicianului, suspiciunea de boală cromosomială (indiferent dacă este
anomalie numerică, structurală sau funcţională) poate fi formulată în prezenţa unei triade
simptomatice manifestă în tabloul clinic al pacientului respectiv.
Ca atare, indiferent de tipul aberaţiei cromosomiale, pacienții prezintă:
 dismorfism craniofacial şi/sau somatic global
 sindrom malformativ
 retard statural, pubertar (în cazul anomaliilor gonosomale) şi/sau psihointelectual
Prezența modificărilor mai sus enumerate, permite formularea diagnosticului de etapă de
cromosomopatie urmând ca examinările genetice de laborator (cariotipul bandit sau altele, spre
ex. CGHarray) să precizeze diagnosticul genetic final.

Bibliografie selectivă:
1. P.D. Turnpenny, S. Ellard. Chromosome Abnormalities. Emery’s Elements of Medical Genetics, 14 th Edition,
2012: 42-52.
2. Mircea Covic, Dragoş Stefănescu, Ionel Sandovici.Variabilitatea genetică. Anomaliile cromosomiale. Genetică
Medicală, Ed. a 2-a, 2011: 266- 276.
3. Lynn B. Jorde, John C. Carey, Michael J. Bamshad. Clinical Cytogenetics: The Chromosomal Basis of Human
Disease. Medical Genetics, 4th Edition, 2010: 100-127.
4. E. Peter Volpe. Biology and Human Concerns, 1993.
5. B.M. Carlson, Human Embryology and Developmental Biology; 1994.
6. http://www.tokyo-med.ac.jp/genet/cai-e.htm