Genetica umana

Partea I a cursului
Dezvoltare = ansamblul mecanismelor prin care, pornind de la zigot, se ajunge la organismul
matur, apt de reproducere
Dezvoltarea ontogenetica consta in totalitatea proceselor care se desfasoara intre fecundatie si
decesul unui individ
Durata maxima de viata a unui om este 120 de ani
Exista posibilitatea unei patologii: Progerie (imbatranire prematura)

 Cauza: mutatia unei gene care normal codofica o proteina LAMIN A (proteina esentiala
in membrana celulara)
 Gena: LMNA
 Cand gena sufera mutatia, se sintetizeaza o pre-Lamin A care prezinta deletat un segment
de 50aa => proteina aberanta: Progerina (favorizeaza moartea celulara)
Tablou clinic:
- talie mica
- fata cu forma triunghiulara
- maxilar mic, dentitie intarziata si anormala
- ochi proeminenti
- alopecie generalizata (lipsa parului)
- venele scalpului proeminente
- piele subtire si uscata
- esec in dezvoltarea sexuala
- capacitate normala intelectuala
Durata de viata: 10-15 ani. Deces prin insuficienta cardiaca/accidente vasculare cerebrale.

1.Etapa embrionara precoce

- embrionul atince aspectul trilaminar - 3 foite: ecto, endo si mezoderm
- procesul de diferentiere celulara precoce
- specificare a axelor corpului : longitudinala, transversala si sagitala

2. Etapa embrionara tardiva

- continua diferentierea celulara => celule de tip adult
- prezenta proliferarea celulara: cresterea in dimensiune a embrionului si apoi al fatului
- fenomenul important ce precede organogeneza este formarea modelelor, adica dispunerea
celulelor diferentiate in tesuturi si organe
Toate evenimentele din timpul dezvoltarii, precum diferentierea celulala, formarea organelor,
aranjarea spatiala a acestora se desfasoara dupa un plan de dezvoltare, al carui instructiuni sunt
codificate de materialul genetic.
La formarea modelelor, un rol important il detine interactiunea dintre celule = semnalizarea
celulara
Semnalizarea:
1.autocrina – celula isi automodeleaza activitatea
2.endocrina – moleculele semnal actioneaza la distanta de celulele care le elibereaza
3. paracrina – moleculele semnal actioneaza in vecinatatea celulei eliberatoare

I. Gene care codifica factori de transcriptie

1. Gene HOX (homeotice) : 39 la om, situate pe 4 cromozomi diferiti

 HOX A de pe crz 7 : 11 la numar

 HOX B de pe crz 11: 10 la numar
 HOX C de pe crz 12: 9 la numar
 HOX D de pe crz 2: 9 la numar
Rol: intervin in specificarea axei sagitale.
HOX A13 si HOX D13 – dezvoltarea degetelor membrelor superioare => mutatia acestora da
Sinpolidactilia = degete suplimentare + lipite
2. Gene PAX (9 la numar)
- toate situate pe cromozomidiferiti
- rol in dezvoltarea organelor (ex: PAX 6 in dezvoltarea ochiului)
Patologie: Sindromul Waardenburg : mutatia PAX 3
Caracteristici: hipertrofia sprancenelor, radacinii nazale + modificari oculare, ale
urechii si ale pielii
3. Gene T-BOX (TBX) : 15 la numar
Rol in diferentierea notocordului (care deriva din mezoderm)
Patologie: Sindromul Holt-Oram – mutatia TBX 5
Caracteristici: anomalii cardiace, defecte de membru suoerior care pot varia de la modificari ale
degetelor pana la lipsa antebratului
II. Gene care codifica pentru moleculele de semnalizare si receptorii acestora
1. Familia factorilor de crestere fibroblastica (FGF)
FGF = glicoproteine cu omologie mare, cu rol in procese biologice, precum migrarea,
cresterea si diferentierea celulara
Exista cel putin 23 FGF si 4 receptori ai acestora (FGFR)--> inalt exprimati in
dezvoltarea osoasa, iar mutatiile lor determina patologii cu modificari scheletice
 Mutatia FGFR 3 determina o forma de nanism : Acondroplazie
- are loc incetinirea dezvoltarii membrelor in contrast cu dezvoltarea trunchiului
- slabiciune musculara
- cifoza toracala
- abdomen proeminent
- cap de dimensiuni mai mari
 Mutatia FGFR 2 : Singromul Apert
- brahicefalia (diametrul longitudinal si transversal sunt ~egale => cap rotund)
- sindactilie
- hipoplazia etajului mijlociu al fetei ( e mai mic in comparatie cu cel sup si inf)
 Mutatia FGFR 1 si 2 : Sindromul Pfeiffer
- fuziunea prematura a unor oase ale craniului
- ochi proeminenti
- frunte inalta
- hipertelorism (creste distanta dintre globii oculari)
- surditate
- afectarea membrelor

2. Superfamilia factorilor de crestere transformant-β

a) Familia FGF β
b) Familia proteinelor morfogenetice osoase (BMP)
c) Familia activinelor
Importanta in procese precum specificarea axelor (BMP 4) si dezvoltarea scheletului
Patologie:

 Brahidactilia: I boala cu transmitere autozomal dominanta descoperita; in forma

homozigota este letala, iar forma heterozigota este mai usoara
 Condrodisplazia Grebe = scurtarea drastica a oaselor lungi si a degetelor
 Fibroplazia osificanta progresiva (don’t search on google) : osificarea tuturor
tesuturilor
3. Familia genelor Wingless (WMT)
- I gena a fost descoperita la Drosophila melanogaster (Musculita de otet)
- Rol in formarea membrelor

 WMP 3: specificitatea axei sagitale

 WMP 4: rol in formarea creierului,mushilor si a gonadelor
  WMP 11: formarea cordului
 WMP 14: formarea scheletului
Patologie: Sindromul Tetraamelia (mutatia WMP3): lipsa tuturor membrelor, modificari
severe ale organelor
4. Familia Hedgehog: gena Sonic Hedgehog (SHH)
- I gena a fost descoperita la o Drosophila mutanta care prezenta tepi intr-o zona in care in
mod normal era neteda.
- Rol in dezvoltare
- gena SHH are importanta in specificarea axelor si in modelarea membrelor

Calea de semnalizare SHH:

Receptorul acesteia (PCTH) are si rolul de a inhiba o proteina transmembranara SMO, care la
randul ei nu poate activa alte 2 proteine: Gli 1 si Gli 2 (glioblastoma), acestea putand fi lizate in
fragmente mai mici, care ajung in nucleu, inhiband transcriptia genica.
Daca SHH se ataseaza de receptorul ei, acesta elibereaza SMO, care la randul ei activeaza Gli1 si
Gli 2, iar acestea din urma, nemaifiind lizate, au capacitatea de a activa transcriptia genica.
Patologie:

 Mutatia genei SHH = Heloprozencefalie

- creierul nu se separa in cele 2 emisfere
- ciclopie (1 ochi)
- hipotelorism (globii oculari apropiati)
- nas rudimentar (uneori doar orificiile nazale)
- despicarea buzei superioare (in forma mai putin severa)
 Mutatia receptorului genei SHH = Sindromul Gorlin care prezinta o fata caracteristica:
- cap de dimensiuni mai mari
- chisturi maxilare
- carcinoame cutanate la fata, gat sau retroauricular

Partea a II-a a cursului

Anomalii congenitale = modificari structurale ale unui organ / ale unei parti dintr-un organ / ale
unei regiuni anatomice, provocate de dezvoltarea prenatala, care sunt prezente la nastere (adica
modificarile nu survin post-natal)
Clasificare:

I. Dupa natura erorii de morfogeneza

 1.Malformatii = anomalii congenitale aparute in urma unui proces precoce prin care organul
nu se dezvolta normal, desi tesuturile componente sunt normale, fie din cauza unei diferentieri
incomplete (morfogeneza nu se finalizeaza) (ex: sindactilia), fie din cauza unei diferentieri
anormale (morfogeneza decurge aberant) (ex: polidactilia)
2. Disruptii = anomalii congenitale determinate de alterarea unei structuri fetale normal
formate. Cauzate de factori extrinseci (factori mecanici: benzile amniotice ==>Sindromul
benzilor amniotice, patologie in care se formeaza benzi fibroase in lichidul amniotic care se
leaga de membrele fatului, strangulandu-le)
3. Deformatii = anomalii congenitale care constau in modificarea formei si/sau pozitiei unei
parti a corpului din cauza unor factori mecanici, precum un uter mic, separat sau oligohidramnios
(lichid amniotic in cantitate mica), sarcini multiple.
Ex: Picior stramb congenital
4. Displazii = anomalii congenitale cauzate de organizarea celulara anormala a unui tesut
(Dishistiogeneza)
Displazii osoase:

 Displazia tanatoforica: femur curbat, coaste scurte si vertebre aplatizate

 Displazia ectodermala - afecteaza tesuturile de origine ectodermala (duh) : par, unghii,
dinti si piele

II. Dupa severitate

1. Letale: anencefalie
2. Majore: omfalocel = neinchiderea peretelui abdominal
3. Medii: ectopie testiculara = testicul neceborat
4. Minore: urechile jos inserate

Factori teratogeni
1. Fizici: radiatii, mecanici
2. Chimici
 Focomelia: determinata de telatomida
 Sindromul fetal alcoolic: modificari hepatice (pana la ciroza) si cardiace, aspect
facial caracteristic, deficiente ale cresterii
3. Biologici (infectiosi)
Se foloseste testul T.O.R.C.H. : Toxoplasmoza, Other (sifilis, HIV, varicela, oreion),
Rubeola, Citomegalovirus, Herpes
Partea a III-a a cursului
Sexul poate fi:

 Genetic (XX sau XY)

 Gonadic (ovare sau testicule)
 Somatic (organe genitale externe)
Genetic + Gonadic = determinism sexual
Somatic = diferentiere sexuala
Aceste etape pot fi supuse unor tulburari.

Anomaliile diferentierii sexuale

Pseudohermafroditism = tulburarile in care sexul genetic si cel gonadic sunt normale si
concordante, insa organele genitae externe sunt ambigue
Ex: Pseudohermafroditism feminin : sex genetic XX, sex gonadic ovare, organe genitale
externe cu diferite grade de masculinizare
Pseudohermafroditism masculin : sex genetic XY, sex gonadic testicule, organe genitale
incomplet masculinizate