UMF Carol Davila

Facultatea de Medicina Generala

Catedra de Genetica

GENETICA
DEZVOLTARII
si
ANOMALIILE
CONGENITALE
Asist. Univ. Dr. FLORINA RAICU
Leonardo Da Vinci:
Anatomia dellEmbrione Umano
aprox. A.D. 1500

Copyright Florina Raicu 2010

ASPECTE GENETICE ALE DEZVOLTARII

Viata prenatala este divizata in 3 stadii:
1.Pre-embrionica (0-14 zile)
2.Embrionica (saptamanile 2-8)
3.Fetala (saptamanile 8-38)
zigot
Globul
polar

Zona
pellucida

2 celule
30 h

Pronuclei matern
si patern

8 celule
compactare

16 celule
3 zile

Sectiune
blastocist

blastocel
masa interna celule
trofoblast

Epiderma si
structuri
asociate

Celule

Neuroni

Celule
Gastrula

(stratul extern)

Muschi
cardiac

Ovule

pigmentare

Ectoderm

Zigot

Spermatozoizi

germinale

Blastula

Mezoderm

Endoderm

(stratul de mijloc)

(stratul intern)

Muschi
scheletici

Sistem
excretor

Eritrocite

Sisem osos

Epiteliu
respirator

Epiteliu
digestiv

Glande
endocrine

SAPTAMANILE
4-8
ORGANOGENEZA

INCEPE DUPA
FORMAREA CELOR
3 FOITE
EMBRIONARE

ORGANOGENEZA TIMPURIE
Primul eveniment este formarea tubului neural
Are loc stabilirea axelor de dezvoltare si initierea
activitatii genelor proprii embrionului

Creste neurale

Somite

Tub neural
Notocord
Intestin

Capat posterior
Mezoderm lateral

Cap
Endoderm
Ochi

Ectoderm

Dezvoltarea embrionului dureaza

in total 38 de saptamani
Cresterea este ALOMETRICA
Durata maxima a vietii 121 ani
Imbatranirea apare din cauza:
leziunilor oxidative, scurtarii
telomerelor

PROGERIA imbatranire
prematura
supravietuiesc pana la 10-15
ani;
cauze deces: cardiopatie;

SPECIFICARE, DETERMINARE SI
DIFERENTIERE CELULARA
Generarea diversitatii celulare se numeste
DIFERENTIERE.
DIFERENTIERE
Secventa de evenimente embrionare ce conduce
formarea fiecarui tip celular specializat cuprinde:
Specificare: autonoma si inductiva
Determinare
Diferentiere

Transdiferentiere
Dediferentiere

la

FAMILII GENICE SI CAI DE SEMNALIZARE

IMPLICARE IN DEZVOLTARE
Factori transcriptionali
Gene HOX
Gene PAX
Gene SOX
Gene T-BOX

Morfogeni si cai de semnalizare

Familia de factori de crestere TGFB
transforming growth factor; face parte si
familia BMP (bone morphogenic protein)
Familia Wingless (Wnt)
Familia Notch
Familia Hedgehog (HH)

Calea de semnalizare BMP (Bone morphogenic protein)

Supraexprimarea conduce la fibrodisplazie osificanta
progresiva cauzata de o mutatie in gena ACVR1
(activin receptor) care codifica receptorul BMP tip 1
Familia TGF-B (transforming growth factor)

CALEA
CALEA DE
DE SEMNALIZARE
SEMNALIZARE NOTCH
NOTCH DELTA
DELTA

Implicata in comunicare celulara:

in special functionarea neuronilor
si angiogeneza
Inalt conservata
Este dereglata in cancer

Sindromul Alagille - cauzat de

mutatii in gena pentru ligandul
JAGGED 1

Dizostoza spondilo-costala cauzata de

mutatii in gena delta-like 3 parte a
caii de semnalizare Notch delta

Calea de semnalizare SHH (Sonic Hedgehog)

The Hedgehog signaling pathway denumita dupa numele ligandului
identificat joaca un rol important in: controlul cresterii, diferentierii si
inducerea proliferarii celulare.
Este cea mai activa cale in cursul embriogenezei dar si la adult in
regenerarea tesuturilor.

membrana
plasmtica

Holoprozencefalie

Sindrom Smith-Lemli-Opitz
Sindrom Gorlin (carcinom al
celulelor nervoase bazale)
Carcinom al celulelor bazale
Meduloblastom
Sindrom Greig
(cefalosinpolidactilie)
Sindrom Pallister-Hall

Mutatii SHH - Holoprozencefalie

Ciclopie
Despicatura palatina

Despicatura palatina si modificari ale buzei inferioare

Mutatii PTCH - Sindrom Gorlin:

a.Macrocefalie si facies
caracteristic
b.Chisturi odontogenice la radacina
dintilor

Mutatii GLI3

Sindrom Greig cefalosinpolidactilie

Pallister-Hall - sinpolidactilie

Sinpolidactilie

Actiunea agentilor teratogeni altereaza calea de

semnalizare SHH (Sonic Hedgehog)

ciclopamina

Veratrum californicum contine alcaloidul

ciclopamina deosebit de complex ca
structura chimica

ciclopamina

Semnalizare
autocrina
in cazul
tumorilor

membrana plasmatica

sinteza
mutatii
loss-of-function
(inactivare)

mutatii
gain-of-function
(activare)

Carcinoam bazal
Meduloblastom
Rabdomiosarcom

The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

ciclopamina

nucleu

GENE HOX (HOMEODOMENIU)

Bithorax

Antennapedia

FAMILIA GENELOR PAX (PAI-RED BOX)

Aniridia PAX6
Sindrom Waardenburg mutatii in gena PAX 3

FAMILIA GENELOR SOX (SRY type HMG box)

- rol in dezvoltarea sistemului nervos
FEMILIA GENELOR T-BOX (TBX): TBX3 si TBX5
- rol in diferentierea notocordului

INCIDENTA ANOMALIILOR CONGENITALE

Moarte prenatala

Anomalii majore (rosu)

Anomalii minore (galben)

CLASIFICAREA
DEFECTELOR
CONGENITALE
ANOMALII UNICE:
Malformarea
Distrugerea
Deformarea
Displazia

CONCEPTIE
Dezvoltare normala

Malformare

Distrugere

Deformarea

Displazia

ANOMALII MULTIPLE:
Secventa
Sindroamele
Asocierea

NASTERE

1. MALFORMAREA
Defecte de tub neural

Anencefalie

Exencefalie

Encefalocel

Downloaded from: StudentConsult (on 22 December 2009 04:42 PM)

2005 Elsevier

Meningomielocel toracolombar

2. DISTRUGEREA
Sindromul benzilor amniotice
Copil cu deformarea a membrelor cauzata de
benzi amniotice, absenta simetriei indica cauze
non-genetice

Amputarea degetelor cauzata de benzile amniotice

Teratogeneza
Alcoolism fetal

microcefalie
epicantus
Zigomatic
aplatizat

Radacina
nas
joasa
Ochi
mici
Nas
scurt
Buza
superioara
subtire

Filtrum
neted
Hipoplazie mandibulara

Teratogeneza
Embriopatie cauzata de talidomida

Teratogeneza
Sindrom valproat radacina si
varful nasului, buza superioara

3. DEFORMAREA
Talipes equinovarus

4. DISPLAZIA

FGF (fibroblast growth factor)

factor cheie in embriogeneza
Actiunea lui este mediata de :
Receptorii pentru FGF 1,2 si 3

este

un

Structura FGFR
Sagetile indica localizarea mutatiilor in
craniosinostoze si acondroplazii
Ig domeniu imunoglobulin-like
TM domeniu transmembranar
TK domeniu tirozin-kinazic
P sindrom Pfeiffer
A sindrom Apert
C sindrom Crouzon
J sindrom Jackson-Weiss
TD - displazie tanatoforica
ACH acondroplazie
HCH - hipocondroplazia

Acondroplazie
Sindrom Apert

Displazie tanatoforica radiografic se observa coastele scurte, vertebre aplatizate si femurul curbat

Displazie ectodermala

Displazie cleidocraniana: cauzata de mutatii in gena CBFA1 (Core binding Factor Alpha1)
- aparitia a mai mult de 50 de dinti, statura redusa
- claviculele nu se dezvolta remarcabilia mobilitate si motilitate, hipertelorism, surditate

ANOMALII MULTIPLE
SECVENTA
Secventa Potter

Compresie intrauterina

SINDROAME
Caracteristici:

Pleiotropia mai multe efecte produse de o singura gena mutanta

Heterogenitatea genetica diferite gene produc alelasi fenotip.
Heterogenitatea fenotipica aceeasi mutatie produce fenotipuri
diverse la indivizi diferiti

Cel mai important aspect al mutatiilor este legat de

efectul lor asupra organismului :
LOSS OF FUNCTION produsul genic prezinta
o functie redusa sau absenta
GAIN OF FUNCTION produsul are un efect
pozitiv anormal

MECANISMUL DOMINANTEI

Haploinsuficienta

Mutatia reduce la jumatate cantitatea de produs

normal al copiei de alele iar acesta cantitate nu
este suficienta pentru functionalitatea normala

Efect dominant negativ

Alela mutata produce o proteina ce interfera cu

actiunea celei normale
Gain Of Function (Gof)
Caracterizeaza fenotipul dominant
Mutatia prin castig de functie conduce la
formarea unei noi proteine cu functie
patologica