CURS GENETICA 7

Afectiunile transmiterii autozomal dominante T.A.D. :

1. Sindromul Marfan
2. Neurofibromatoza tip 1
3. Acondroplazia
4. Osteogenesis imperfecta
5. Hipercolesterolemia familiala
6. Hipocondroplazia
7. Boala polichistica renala a adultului
8. Malformatiile degetelor (polidactilia, sindactilia, brahidactilia)

1. Sindromul Marfan
Incidenta: 1/10.000
Semne clinice:
 Afectiuni musculo –scheletice: talie inalta, membre alungite, degete lungi si
subtiri =arahnodactilie, deformari ale sternului, scolioza, laxitate, hipermobilitate
articulara;
 Afectiuni cardio –vasculare: dilatarea Aortei Ascendente, cu risc de ruptura,
prolaps de valva mitrala;
 Afectiuni oculare: ectopie de cristalin, cornee plata, miopie/hipermetropie.
Producere: mutatii ale genei FBN (15q), care produce o glicoproteina extracelulara,
cu importante functii ale tesutului conjunctiv. Mutatiile afecteaza matricea conjunctiva,
printr-un fenomen de dominanta negativa (fibrilina anormala impiedica fibrilina normala
sa isi desfasoare corect functia).
Sindromul Marfan este o afectiune genetica, caracterizata print pleiotropism
=capacitatea unei gene dominante sau a unei perechi de gene recesive de a afecta organe si
sisteme.

2. Neurofibromatoza tip 1
Incidenta: 1/3.500-5.000
Semne clinice:
 Multiple pete ”cafe au lait” (culoarea cafelei cu lapte);
 Efelide axilare si inghinale;
 Multiple neurofibroame =tumori benigne cutanate, cu origine in celulele
nervoase; neurofibroamele plexiforme au risc de malignizare;
 Noduli Lish la nivelul irisului;
 Glioame optice =tumori ale nervului optic;
 Leziuni osoase;

1
  Afectare cognitiva.
Producere: mutatii ale genei NF1(17q11), care produce neurofibromina, ce
functioneaza in mod normal ca un supresor tumoral. Mutatiile genei NF1 determina o
crestere si proliferare celulara necontrolata. Neurofibromatoza tip 1 este o boala cu
expresivitate variabila (semnele clinice si intensitatea lor variaza de la o persoana la alta).

3. Acondroplazia
Incidenta: 1/10.000-20.000
Semne clinice:
 Nanism dizarmonic (120-140cm);
 Membre scurte (mai ales femurul, humerusul);
 Torace normal;
 Acrocefalie =cap mare, proeminenta fruntii;
 Deformari ale coloanei vertebrale (lordoza);
 Mana in forma de trident;
 Hipotonie;
 Inteligenta normala.
Producere: mutatii ale genei FGFR3 (4p16), ce codifica receptorul 3 al factorului de
crestere fibroblastic, care are rol in inhibitia cresterii osoase si a proliferarii condrocitelor,
ce sunt implicate in formarea cartilajelor; mutatiile determina castig de functie.
Mutatiile sunt 80% mutatii de novo si sunt asociate cu varsta paterna avansata (>40
ani). Homozigotii sunt mult mai afectati decat heterozigotii (deces in timpul vietii
intrauterine).

4. Osteogenesis imperfecta
Incidenta: 1/10.000
Semne clinice:
 Sclere albastre;
 Fragilitate osoasa, deformari scheletice, fracturi osoase;
 Hipostatura;
 Tulburari de dentitie;
 Surditate.
Exista 7 tipuri de Osteogenesis Imperfecta, dar tipul 2 este cel mai sever, cu multiple
fracturi si deformari la nastere si deces neonatal.
Producere: mutatii ale genelor COL1A1 (17q21) si COL1A2 (7q21), ce codifica
lantul pro –alfa1, pro –alfa2 al tipului 1 de colagen. Mutatiile afecteaza fie calitatea, fie
cantitatea colagenului.

5. Hipercolesterolemia familiala
Incidenta: 1/1.000.000 homozigoti, 1/500 heterozigoti
Semne clinice:

2
  Cresterea nivelului de colesterol, cu depuneri la nivelul vaselor sanguine, cu
risc de afectiuni cardio –vasculare (infarct, AVC): heterozigoti colesterol =500 mg/dl,
homozigoti colesterol =1000 mg/dl;
 Xantelasme palpebrale =colesterol in pleoape, xantoame =colesterol in jurul
articulatiilor.
Producere: mutatii ale genei LDLR (19p13), ce codifica receptorul pentru LDL,
responsabil pentru internalizarea si transportul colesterolului prin sange. Mutatiile
afecteaza calitatea si cantitatea de receptor, homozigotii fiind mult mai afectati decat
heterozigotii.
R.T.
CURS GENETICA 8
Afectiunile transmiterii autozomal recesive T.A.R.:
1. Fenilcetonuria
2. Albinismul oculocutanat tip 1
3. Hemocromatoza ereditara
4. Displazia condroectodermala
5. Fibroza chistica
6. Siclemia
7. Talasemiile
8. Boli lizozomale (Boala Gaucher)

1. Fenilcetonuria
Incidenta: 1/10.000
Semne clinice:
 Retard de crestere;
 Microcefalie;
 Depigmentare cutanata si oculara (par blond, ochi albastri);
 Mirosul urinii si al sudorii caracteristic (miros de hambar);
 Cresterea fenilalaninei in sange;
 Dermatite;
 Retard mental ireversibil, daca boala nu este detectata precoce si inceputa
restrictia alimentara.
Producere: mutatii ale genei PAH (12q24), responsabila de conversia fenilalaninei in
tirozina, care este necesara pentru sinteza melaninei si neurotransmitatori.
Intr-un numar mic de cazuri, boala este produsa de mutatii ale genelor ce codifica
enzime implicate in metabolism tetrahidrobiopterinei, ce este un co-factor pentru
fenilalaninhidroxilaza, o enzima codificata de gena PAH.
Este o afectiune pentru care se face screening neonatal; daca este detectat devreme, se
poate evita retardul mintal.

2. Albinismul oculocutanat tip 1

3
 Incidenta: 1/40.000
Exista 4 tipuri de albinism, cauzate de mutatii in gene implicate in producerea
melaninei.
Semne clinice:
 Depigmentarea cutanata si oculara (pielea este alba/roz, ochii pot fi roz);
 Fotofobie;
 Nistagmus =miscari involuntare ale ochilor;
 Risc crescut de cancer cutanat.
Producere: mutatii ale genei TYR (11q), implicata in calea de sinteza a melaninei.

3. Hemocromatoza ereditara
Incidenta: 1/400
Semne clinice:
 Afectare hepatica (hepatomegalie);
 Afectare pancreatica (diabet zaharat);
 Afectare cutanata (hiperpigmentare);
 Artrite;
 Afectiuni cardiace (insuficienta cardiaca, aritmii);
 Afectiuni endocrine.
Producere: mutatii ale genei HFE (6p21), gena implicata in metabolismul Fierului. La
pacientii cu H.E., se produce o supraincarcare cu Fe, datorita cresterii absorbitiei si
depozitarii lui crescute in diferite organe.

4. Displazia condroectodermala (Ellis-Van Creveld)

Incidenta: 1/60.000-100.000
Semne clinice:
 Hipostatura;
 Membre turte, torace ingust;
 Hexadactilie/Sindactilie;
 Displazia unghiilor;
 Afectare cardiaca.
Producere: mutatii ale genelor EVC sau EVC2 (4p16), implicate in procese de
dezvoltare si diferentiere celulara.

5. Talasemiile
Sunt afectiuni in care este alterata sinteza lanturilor de globina.
Producere: mutatii ale genei HBA (16) –talasemia alfa, HBB (11) –talasemia beta.
Catenele sintetizate normal vor fi in exces, pot precipita, distrugand membrana
hematiilor =liza.

4
 Boli cu transmitere X –linkat recesiva:
1. Distrofia musculara Duchenne
2. Distrofia musculara Becker
3. Hemofilia A si B
4. Daltonism

1. Distrofia musculara Duchenne

Incidenta: 1/3.500 nou-nascuti de sex masculin.
Semne clinice:
 Oboseala musculara;
 Lipsa fortei musculare;
 Afectarea mersului;
 Dificultati in urcarea scarilor;
Musculatura afectata este initial la nivelul gambelor, dupa restul grupelor musculare,
cu imposibilitatea de a merge. In final, insuficienta respiratorie (afecteaza diafragmul).
 Retard mintal moderat;
 Afectare cardiaca;
 Putini pacienti depasesc 20-25 ani.
Producere: mutatii ale genei DMD (Xp21), in aprox. 1/3 cazuri sunt mutatii de novo,
2/3 mutatii ereditare.
Gena DMD codifica distrofina, necesara functiei normale a muschilor, avand rol in
mentinerea stabilitatii sarcolemei si asamblarea jonctiunilor sinaptice. Mutatiile genei
conduc la lipsa distrofinei.

2. Distrofia musculara Becker

Incidenta: 1/30.000
O boala mai putin severa, debut mai tarziu (10 ani).
Semne clinice: afectare musculara (tulburari de mers), care progreseaza lent.
Producere: mutatii ale genei DMD, conducand la scaderea cantitatii de distrofina (nu
lipseste complet!).
Situatia in care sunt:
 Mutatii in aceleasi alele (gene), care conduc la boli diferite, se numeste
heterogenitate de locus;
 Mutatii in alele (gene) diferite, care conduc la aceeasi boala, se numeste
heterogenitate alelica (ex. Retinita pigmentara).

3. Hemofilia
Incidenta: tip A -1/10.000, tip B -1/100.000, la sexul masculin.
Producere:
 Tip A –cauzat de lipsa factorului de coagulare 8;
 Tip B –cauzat de lipsa factorului de coagulare 9.
Semne clinice:

5
  Sangerari la traumatisme usoare (gingivale, nazale, urinare);
 Echimoze;
 Hemartroze =sange in articulatii;
 Hematoame musculare =sange in muschi.
Producere:
 Tip A –mutatii ale genei F8C, ce codifica factorul 8 de coagulare;
 Tip B –mutatii ale genei F9C, ce codifica factorul 9 de coagulare.

4. Daltonismul
Incidenta: 1/8 barbati, 1/200 femei
Semne clinice: deficiente de vedere a culorilor (rosu si verde).
Producere: mutatii ale genelor RCP/GCP, implicate in perceptia rosului, respectiv
verde.

Boli cu transmitere X –linkat dominanta

1. Rahitismul hipofosfatemic
2. Sindromul Rett
3. Incontinentia pigmenti

1. Rahitismul
Incidenta: 1/20.000
Semne clinice:
 Hipostatura;
 Deformari osoase, mai ales la nivelul membrelor inferioare;
 Fragilitate osoasa;
 Tulburari de dentitie;
 Tulburari neurosenzoriale.
Producere: mutatii ale genei PHEX, ce codifica o endopeptidaza, implicata in
homeostazia fosfatilor si care inactiveaza substante, ce promoveaza excretia fosfatilor.
Mutatiile genei conduc la rahitismul hipofosfatemic.

2. Sindromul Rett
Incidenta: 1/8.500-10.000 la femei, letala la barbati.
Semne clinice:Dezvoltare normala pana la 18 luni, dupa un regres ireversibil: pierd
capacitatea de a merge, tulburari de spectru autism.
Retard mintal profund.
Producere: mutatii ale genei MECR2 (Xq), ce codifica o proteina exprimata la nivelul
sistemului nervos, cu rol de represie (inactivare) a transcriptiei.

3. Incontinentia pigmenti
Incidenta: afecteaza femeile, letala la barbati.

6
 Semne clinice:
 Vezicule cutanate;
 Hiperstriuri pigmentare;
 Afectiuni ale unghiilor;
 Majoritatea cazurilor au inteligenta normala.
Producere: mutatii ale genei NEMO (Xq), care intervine in activarea factorului
nuclear KB.

D.T.

POLIPLOIDIILE sunt letale, aproape in totalitate embrionii poliploizi fiind pierduti

in primul trimestru de sarcina (avortul spontan). Principala cauza este dispermia (doi
spermatozoizi intr-un ovul). In cazul tetraploidiei, defecte ale ciclului celular. Sunt
letale!!

I. ANOMALII AUTOZOMALE
1. Sindromul Down (Trisomia 21) este cea mai frecventa boala genetica si
principala cauza de retard mintal.
Frecventa: 1/700, mai afectat sexul masculin 3B/2F.
Semne clinice:
 Hipotonie;
 Brahicefalie (diametru antero-posterior micsorat si diametrul occipital turtit);
 Fante palpebrale oblice in sus (ochi mongoloizi);
 Radacina nasului latita;
 Epicantus(pliu cutanat la unghiul intern al ochiului);
 Gura mica cu limba mare, plicaturata;
 Gat scurt;
 Maini mici, pliu palmar unic;
 Incurbarea degetului 5;
 Distanta haluce –deget 2 marita;
 Defecte cardiace, digestive, genito –urinare;
 Retard mintal moderat –sever.
Diagnostic citogenetic:
In aprox. 95% din cazuri exista o trisomie libera si omogena, produsa prin
nondisjunctie cromozomiala materna (90%) in meioza I (75%). Cariotip: 47,XX (XY)
+21.
In aprox. 4-5% din cazuri apare printr-o translocatie robersoniana neechilibrata (14-
21).
In foarte putine cazuri exista variante in mozaic (2-3%), produse prin nondisjunctie
post-zigotica: 47,XX(XY)+21/46,XX(XY).
In sindromul Down a fost identificata o regiune critica, numita DSCR (21q22.1-
21q22.3), care pare sa fie responsabila de manifestarile sindromului.
7
 Diagnostic prenatal:
Este posibil prin analiza cromozomilor din vilozitati coriale (10-13 sapt. de sarcina)
sau a celulelor din lichidul amniotic (16-20 sapt).
Indicatii:
 Varsta materna avansata (peste 35 ani);
 Dublu-test sau triplu-test modificat;
 In caz de anomalii ecografice.
Sfat genetic:
Riscul de sindrom Down creste odata cu varsta materna:
 1/1500 la 20 de ani;
 1/350 la 35 de ani;
 1/100 la 40 de ani;
 1/25 la 45 de ani.
Riscul de recurenta:
 Trisomiei libere omogene =1%
 Variantelor in mozaic =<0.1%
 Translocatiilor mostenite =10-15%(21-alt autozom/alt acrocentru (13,14,15,22)
sau 100% in cazul unei translocatii 21q, 21q)
Evolutie si prognostic:
Risc de infectii respiratorii, leucemii, afectiuni tiroidiene.
Dupa 40 de ani se instaleaza brusc o dementa care merge catre Alzhemier.
Speranta de viata relativ buna, ajunge undeva la 60 de ani (50 de ani-85%).

2. Sindromul Patau (Trisomia 13)

Frecventa: 1/10.000-20.000.
Semne clinice:
 Malformatii ale SNC (holoprozoencefalie - nu se separa emisferele cerebrale,
arhinencefalie - nu se desparte corpul calos);
 Microftalmie;
 Despicatura buzei si a palatului;
 Despicatura irisului;
 Hexadactilie;
 Proboscis;
 Malformatii cardiace, digestive, genitale;
 Retard psiho-motor, criptohidie.
Diagnostic citogenetic:
In aprox. 80% din cazuri exista o trisomie libera si omogena 47,XX(XY)+13, cauzata
in mare parte de non-disjunctie materna in meioza I.
In aprox. 20% din cazuri, trisomia 13 este produsa prin translocatie robertsoniana
neechilibrata.
Rar sunt prezente mozaicuri 47,XX(XY)+13/46,XX(XY).

8
 Diagnosticul prenatal: este posibil, suspiciunea fiind ridicata pe baza anomaliilor
ecografice (malformatii cerebrale si viscerale).
Sfatul genetic:
Riscul de recurenta:
 trisomiile omogene =1%
 translocatii robertsoniene =10-15%
 translocatii13q, 13q =100%
Evolutie si prognostic:
Supravietuirea foarte redusa, 50% mor in prima luna, 90% in 6 luni, iar 3%
supravietuiesc peste 1 an in terapie intensiva cu suport major.

3. Sindromul Edwards (Trisomia 18)

Frecventa: 1/5.000-8.000.
In 80% din cazuri este afectat sexul feminin 8F/2B.
Semne clinice:
 Hipertonie;
 Dolicocefalie (marirea diametrului antero-posterior, occipital proeminent);
 Urechi mici, hipoplazice;
 Hipoplazia mandibulei;
 Degetele 2 si 5 de la maini suprapuse peste degetul 3, respectiv 4;
 Calcai dezvoltat exagerat, haluce scurtat, picior piolet;
 Malformatii cardiace, digestive (omfalocel);
 Retard psiho-motor.
Diagnostic citogentic:
Peste 90% din cazuri cu trisomie libera si omogena 47,XX(XY)+18.
Sunt prezente cazuri in mozaic (5%) 47XX(XY)+18/46,XX(XY) sau trisomie 18
partiala (1%).
Diagnostic prenatal: malformatii cerebrale si viscerale;
Sfatul genetic:
In trisomia libera si omogena, riscul de recurenta este de 1%, trisomia fiind cauzata
mai ales de non-disjunctie materna in meioza II.
In trisomiile partiale, riscul poate ajunge la 10%.
Evolutie si prognostic:
Speranta de viata redusa, 90% mor in primele 6 luni, 5% supravietuiesc peste 1 an.

I. ANOMALII GONOZOMALE
1. SINDROMUL TURNER (Monosomia cromozomului sexual X)
Frecventa: ½.500-3.000 exclusiv pentru nou-nascutii de sex feminin.
In aprox. 95% din cazuri, boala este letala la embrionii de sex feminin.
Semne clinice:
 Hipostatura;
 Limfedem;

9
  Pterygium coli (gat umflat);
 Dismorfism;
 Hipogonadism, care duce la amenoree primara si sterilitate primara si
definitiva (ovare fibrozate, uter infantil, caractere sexuale slab dezvoltate, datorate
deficitului de estrogen si progesteron);
 Anomalii cardiace, cu coarctatie de aorta;
 Coeficient de inteligenta normal;
 Pot exista unele deficiente de perceptie spatiala.
Diagnostic citogenetic:
Monosomie libera si omogena in aprox. 60% din cazuri, 45,X, cauzata in mare parte
de nondisjunctie paterna.
In 25% din cazuri sunt prezente variante in mozaic 45,X/46,XX.
In 15% din cazuri sunt prezente variante de anomalii structurale ale cromoz X.
Diagnostic prenatal:
Poate fi suspectata pe baza ecografiei fetale (hygroma cysticum, hidrops fetalis, malf.
cardiace si renale) sau a analizei citogentice.
Sfatul genetic:
Riscul de recurenta este asemanator populatiei generale, insa putin crescut.
Evolutie si prognostic:
Speranta buna de viata, depinzand de nivelul malformatiilor.

2. SINDROMUL KLINEFELTER ( Trisomie gonozomala XXY)

Frecventa: 1/1.000 exclusiv la nou-nascutii de sex masculin.
Semne clinice:
Atrag atentia in jurul pubertatii.
 Talie inalta;
 Dispozitia tesutului adipos de tip ginoid (feminin);
 Ginecomastie;
 Voce subtire;
 Caractere sexuale slab dezvoltate;
 Testicule mici;
 Deficit de testosteron;
 Sterilitate.
Diagnostic citogentic:
Coeficient de inteligenta normal sau usor redus, pot aparea defecte de vorbire,
comportament, integrare sociala.
85% trisomie libera omogena, in majoritatea cazurilor de origine paterna 47,XXY.
15% cazuri in mozaic 47,XXY/46,XY; poate fi si o tetrasomie 48,XXXY.
Evolutie si prognostic:
Speranta de viata normala.
Risc de recurenta ca in populatia generala.

10
 3. SINDROMUL XYY (Aneuploidia Y)
Frecventa: 1/1.000 la nou-nascutii de sex masculin.
Semnele clinice: sunt nespecifice, multe cazuri ramanand nediagnosticate.
Inconstant apar:
 Talie modificata;
 Tulburari de comportament, adaptare;
Boala este produsa de aparitia unui cromozom Y suplimentar la barbat, 47,XYY.
Trisomie cauzata de non-disjunctia paterna, mai ales in meioza II.
Speranta de viata si integrare sociala buna.

4. SINDROMUL TRIPLU-X
Frecventa: 1/1.000 cazuri, exclusiv la sexul feminin.
Semne clinice: nespecifice si usoare
 Talie inalta;
 Tulburari ale ciclului menstrual.
Boala este produsa de monosomia X, cariotip 47, XXX, cauzat mai ales de non-
disjunctie materna in meioza I.

D.T.
CURS GENETICA 10
BOLI CAUZATE DE EXPANSIUNEA REPETITIILOR
TRINUCLEOTIDICE –MUTATII DINAMICE

1. Boala Huntington –boalaneurologica, degenerativa, progresiva.

Semne clinice:
 Sindrom extrapiramidal (miscari coreiforme =involuntare, bruste, exagerate),
tulburari cognitive, de personalitate, care merg catre dementa;
 In stadiile avansate, prezinta tulburari motorii severe, tulburari de somn,
incontinenta, mutism.
Producere:expansiunea trinucleotidului CAG, de la nivelul exonului 1 al genei HTT
(4p16), ce determina expansiunea tractului poliglutamic si moarte neuronala, mai ales la
nivelul neostriatului;
Numarul de repetitii:
 Normal: N=10-26;
 Risc crescut de expansiune/premutatie: N=27-35;
 Boala: N>35;
 Forme severe: N >60.
Formele severe sunt transmise de catre tata (efect parental patern).

11
 2. Distrofie miotonica Steinert
Semne clinice:
 Miotonie =incapabilitatea de a relaxa pumnul;
 Hipotonie;
 Hipotrofie musculara;
 Tulburari cardiace, in unele cazuri si tulburari mintale;
 Atrofie testiculara si calvitie.
Producere: expansiunea trinucleotidului CTG, de la nivelul regiunii 3'UTR din gena
DMPK(distrofie miotonica protein-kinaza), ce codifica o protein-kinaza, fiind localizata
pe cromozomul 19q13.
Numarul de repetitii:
 Normal: N=5-30;
 Formele moderate: N=50-80;
 Formele severe: N=2000.
Formele severe sunt transmise de catre mama (efect parental matern).

3. Sindromul X fragil–principalacauza de retard mintal si principala forma

genetica de autism;
Semne clinice:
 Intarziere marcata in dezvoltarea limbajului;
 Hiperactivitate;
 Deficit de atentie;
 Dismorfism facial (fata alungita si urechi mari);
 Macroorhidism (volum testicular mare);
 Retard mintal moderat.
Barbatii sunt sever afectati, femeile mai putin.
Producere: expansiunea trinucleotidului CGG din regiunea 5'UTR de la nivelul genei
FMR1 (Xq27.3), care codifica o PK, cu rol in dezvoltarea si functionarea normala a
neuronilor.
Numarul de repetitii:
 Normal: N=6-54;
 Mutatii moderate: N=55-200;
 Boala: N >200.
Cresterea numarului de repetitii determina aparitia unui situs fragil pe cromozomul X
si este asociata cu metilarea genei si inactivarea ei;
amplificarea numarului de repetitii se produce numai in ovogeneza (efect parental
matern).

12
 SINDROAME CAUZATE DE DELETII SI MICRODELETII

1. Sindromul Cri du chat

Incidenta: 1/20.000-50.000
Cariotip: 46,XX,del5p sau 46,XX,5p-
Semne clinice:
 Microcefalie;
 Fata rotunda cand sunt mici, apoi devine alungita;
 Hipertelorism;
 Epicantus;
 Plansul caracteristic, asemanator mieunatului de pisica, datorat hipoplaziei
laringiene;
 Malformatii cardiace, genito-urinare;
 Retard mintal.
Producere: pierderea terminala al unui segment de pe bratul scurt al cromozomului 5,
regiunea critica fiind 5p15.
Deletia este de novo in majoritatea cazurilor, iar in unele cazuri poate fi vizualizata si
prin cariotip.

2. Sindromul Wolf-Hirschhorn
Incidenta: 1/50.000
Cariotip: 46,XX,del4p sau 46,XX,4p-
Semne clinice:
 Dismorfism facial caracteristic: baza nasului largita si proeminenta, glabella
proeminenta, hipertelorism (=distanta mare intre ochi), proeminenta arcadelor
supraorbitare/sprancenoase, malformatii auriculare;
 Retard de crestere;
 Defecte cardiace, digestive, genito-urinare (deschiderea uretrei la un nivel
anormal);
 Retard mintal.
Producere: pierderea terminala a bratului scurt al cromozomului 4, vizibila si pe
cariotip in aproximativ 50% din cazuri;regiunea critica pentru acest sindrom este 4p16.
In majoritatea cazurilor deletia este de novo, iar in restul cazurilor poate proveni
dintr-o translocatie echilibrata, prezenta la parinti.
Speranta de viata este relativ mica, o mare parte decedeaza in primul an.

3. Sindromul DiGeorge (Sindromul Velo-Cardio-Facial)

Incidenta: 1/4.000
Semne clinice:
 Dismorfism facial: fata alungita, buza superioara subtire, nas cu filtru lung,
despicatura palatului cu insuficienta valului palatin;

13
  Anomalii cardiace (defecte cono-concale: Tetralogia Fallot =stenoza
pulmonara, defect septal ventricular, hipertrofie ventricul drept si dextrapozitia aortei);
 Hipocalcemie (hipoparatiroidism);
 Aplazia timusului;
 Retard mintal.
Producere:deletie interstitiala la nivelul 22q11.2, zona pierduta avand intre 1.5 si
3Mb, cuprinde aprox. 45 de gene.

4. Sindromul Williams
Incidenta: 1/8.000-20.000
Semne clinice:
 Dismorfism facial: fata alungita cu ingustare bitemporala, obrajii sunt plini,
varful nasului rotunjit, se foloseste termenul de fata de spiridus;
 Stenoza aortica supravalvulara;
 Hipercalcemie;
 Retard mintal moderat; de regula, sunt prietenosi si au afinitate crescuta pentru
sunete.
Producere:deletie interstitiala de la nivelul 7q11.23; in aproape toate cazurile regasim
o deletie de aprox. 1.6 Mb, ce include mai mult de 20 de gene, cea mai importanta fiind
ELN.
Deletia nu este vizibila pe cariotip si se diagnosticheaza prin tehnica FISH sau array
CGH.
D.T.
CURS GENETICA 11
EREDITATEA MONOGENICA ATIPICA

1. Sindromul Beckwith-Wiedmann
Semne clinice:
 Gigantism;
 Macroglosie;
 Omfalocel;
 Hernie ombilicala;
 Predispozitie pentru tumori (hepatice, renale Wilms, corticosuprarenale).
Producere:expresia bialelica a genei IGF2(11p15), ce codifica factorul 2 de crestere,
similar insulinei. Expresia bialelica poate aparea prin disomie uniparentala paterna (in
mod normal functioneaza gena IGF2 doar de la tata), metilare anormala sau anomalii de
structura.

14
 2. Sindromul Prader-Willi
Semne clinice:
 Hipotonie;
 Obezitate;
 Dismorfism cranio-facial necaracteristic: ingustarea diametrului bitemporal,
ochi migdalati;
 Retard mintal moderat, tulburari de comportament (agresivitate, dementa,
foarte impulsiv);
 Maini si picioare mici;
 Hipogonadism.
Producere: trei mecanisme, ce determina pierderea expresiei genelor din regiunea
15q11-13 de pe cromozomul patern.
Pierderea expresiei paterne se poate realiza prin microdeletie 15q11-13 pe
cromozomul patern, disomie uniparentala materna, sau defecte de metilare.

3. Sindromul Angelmann
Semne clinice:
 Hipostatura;
 Ataxie;
 Retard mintal sever;
 Spasticitate;
 Crize de ras sever;
 Tulburari de pigmentare.
Producere: pierderea expresiei genei UBE3A, implicata in dezvoltarea neuronala, de
pe 15q11-13matern.
Pierderea expresiei se poate realiza prin: microdeletii 15q11-13 pe cromozomul
matern, disomie uniparentala paterna, deletie de amprentare-metilare, mutatii ale genei
UBE3A.

EREDITATEA MULTIFACTORIALA

Caracteristicile bolilor multifactoriale:

 Boli cu caracter familial;
 In cazul bolilor rare, mai frecvent afectate sunt rudele de gradul I (cu cat boala
este mai rara, cu atat agregarea familala este mai mare);
 Parintii unei persoane afectate pot fi bolnavi sau sanatosi;

15
  Indivizii afectati se gasesc dincolo de pragul susceptibilitatii;
 Un bolnav are un risc mai mare de a avea copii bolnavi si rude de gradul I;
riscul scade pe masura scaderii inrudirii si poate diferi de la o familie la alta.
 Riscul empiric de recurenta este specific fiecarei boli in parte, fiind dependent
de recurenta bolii (pt rudele de gradul I: radical Fc)

Boli multifactoriale: boala coronariana, HTA, diabetul zaharat, astm bronsic, artrita
reumatoida, boli neurodegenerative, psihoze, schizofrenia, obezitatea, cancerul.
Malformatii congenitale izolate: cheiloschizis, palatoschizis, picior stramb
congenital, defecte congenitale de cord, stenoza pilorica, defecte de tub neural -
anencefalia, spina bifida.
In cazul malformatiilor congenitale, riscul de recurenta creste daca:
 In familie sunt mai multe persoane afectate;
 Exista o forma mai grava de malformatie;
 Se naste un copil ce apartine sexului rar afectat;
 Au loc casatorii consangvine.

SISTEME DE REPARARE A LEZIUNILOR ADN

Sindroame produse de deficiente de mecanisme de reparare a leziunilor ADN:

 Xeroderma pigmentosum;
 Sindromul Cockayne;
 Tricothiodistrofia;
 Ataxia telangiectazica;
 Anemia Fanconi;
 Sindromul Bloom;
 Sindromul Werner.
R.T.
CURS GENETICA 12
CANCERUL

Cancerul defineste o gama larga de boli, caracterizate prin alterarea proceselor de

crestere si proliferare celulara. Proliferarea celulara necontrolata va determina formarea
unei mase celulare, numita tumora sau neoplasm.
Exista doua tipuri de tumori; tumorile maligne, spre deosebire de cele benigne,
invadeaza tesuturile si organele din jur si metastazeaza la distanta.
16
 Cancerele isi au originea intr-o singura celula precursoare, care se multiplica activ si
formeaza o clona celulara.
Etiologia cancerului este multifactoriala: factorii de mediu, dispozitia genetica,
varsta.
Toate cancerele apar datorita unor evenimente genetice si epigenetice (=nu se
modifica structura genei).
Majoritatea evenimentelor genetice se produc in celulele somatice, determinand o
clona celulara la nivelul unui anumit tesut; nu sunt ereditare. Mai rar, se pot produce la
nivelul celulelor germinale, determinand agregare familiala, deci prezinta ereditate.
Clase de gene implicate in ereditatea cancerului
I. Oncogenele
Protooncogenele reprezinta o clasa de gene normale, implicate in controlul cresterii si
diferentierii celulare. Variantele mutante (active) ale protooncogenelor se numesc
oncogene. Oncogenele au efect dominant la nivel celular, astfel incat pentru convertirea
fenotipului este necesara o singura mutatie.
Oncogenele codifica diferite proteine, receptori ai factorilor de crestere, factori de
crestere FC, factori de transcriptie FC.
Activarea oncogenelor
1. Mutatii punctiforme
De exemplu, activarea protooncogenelor KRAS in cancerul de plaman, cord,
pancreas, mutatiile determina aparitia unor proteine KRAS anormale, capabile sa
semnalizeze continuu. Mutatiile fac aceste proteine sa fie active.
2. Translocatii cromozomiale
Se pot produce prin:
a) Fuziunea si generarea unei gene hibride;
De exemplu, in cazul leucemiei mieloide cronice, prin translocatia 9-22, se produce o
fuziune intre: protooncogena abl, de pe cromozomul 9, cu gena bcr, de pe cromozomul 22,
formandu-se un cromozom 22 mai mic, numit cromozom Philadelphia.
b) Plasarea langa un promotor activ din structura unei alte gene.
De exemplu, in cazul limfomului Burkitt, prin translocatia 8-14, protooncogena MYC
este plasata langa promotorul genei, ce codifica lantul greu al imunoglobulinelor.

3. Amplificare genica
Se realizeaza prin producerea mai multor copii ale unei protooncogene. De exemplu,
gena ERB (cancer esofagian, gastric)

4. Pierderea expresiei unei gene microARN (vezi gene ARN)

17
 5. Hipometilarea regiunii promotor
Unele protooncogene devin active prin pierderea metilarii.

6. Insertie virala
Retrovirusurile transporta oncogene active, iar virusurile ADN pot insera oncogene,
fara corespondent uman.

II. Gene supresoare de tumori

Sunt gene ce blocheaza dezvoltarea neoplaziilor maligne, prin reglarea cresterii si
proliferarii celulare. Genele supresoare de tumori au efect recesiv la nivel celular, astfel
incat pentru convertirea fenotipului sunt necesare doua mutatii.
Studiul retinoblastomului (=tumora cu origine embrionara de la nivelul retinei) a
permis formularea ipotezei celor doua evenimente, numita si ipoteza Knudson: pentru
aparitia unei celule tumorale, o mutatie este mostenita, iar cealalta mutatie apare in timpul
vietii, la nivelul celulelor somatice (retiniene), ceea ce va determina pierderea
heterozigozitatii =mecanismul cel mai frecvent in cancerele ereditare, produsa de mutatii
in gene supresoare de tumori.

III. Gene microARN

Sunt gene ce codifica molecule mici de ARN monocatenar necodant, cu dimensiuni
de 21-23 nucleotide, care este implicat in reglarea posttranscriptionala, prin legarea la
nivelul regiunii 3’UTR catenele tinta (ARNmesager), producand fie blocarea ei, fie
degradarea ARNmesager tinta.
Genele microARN pot functiona ca oncogene sau ca gene supresoare de tumori.

IV. Genele de stabilitate

Sunt gene implicate in stabilitatea genomului si reparea leziunilor ADN. Mutatiile
acestor gene cresc frecventa mutatiilor in intreg genomul si favorizeaza aparitia
instabilitatii cromozomiale.
a. Alterarea NER –cancere cutanate
b. Alterarea BER (MUTYH) –polipoza ereditara a colonului
c. Alterarea MMR (HNPCC) –cancer de colon nonpolipozic ereditar

Exemple de cancere ereditare:

 Neoplazii endocrine multiple;
 Retinoblastomul ereditar;

18
  Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar;
 Polipoza adenomatoasa familiala;
 Cancerul de san si ovar ereditar.

GENOMUL MITOCONDRIAL
Bolile mitocondriale
Apar cand numarul mitocondriilor mutante depaseste un prag critic (aprox. 85%);
afecteaza in principal sistemele: nervos, ocular, cardiac, muscular.

1. Oftalmoplegia externa progresiva cronica (CPEO)

Semne clinice:
 Ptoza palpebrala;
 Tulburari musculare;
 Oftalmoplegie;
 Atrofii ale musculaturii mimicii, gatului, etc.

2. Sindromul Kearns-Sayre
Semne clinice:
 Retinopatie;
 Oftalmoplegie;
 Tulburari ale conducerii cardiace.

3. Sindromul Melas
Semne clinice:
 Miopatii;
 Encefalopatii;
 Acidoza lactica;
 Accidente vasculare (stop).

4. Neuropatia optica ereditara Leber

Semne clinice:
 Nevrita retrobulbara nedureroasa;
 Atrofie optica;
 Pierderea bilaterala a vederii;
 Neuropatie;
 Tulburari cardiace.

19