BOLI MONOGENICE

Sunt afectiuni produse de mutatiile unei singure gene, se transmit in succesiunea

generatiilor dupa modelul mendelian (pana in prezent au fost descrise aproximativ 10000
de boli monogenice )
Frecventa globala a bolilor monogenice este de 2-3 %.
Majoritatea bolilor monogenice devin manifeste in perioada neonatala sau in copilarie ,
10 % debuteaza clinic dupa pubertate iar 1% dintre ele se manifesta clinic dupa sfarsitul
perioadei reproductive.
Sunt de fapt determinate de consecintele pe care mutatiile le pot avea asupra cantitatii /
calitatii produsului genic .
Se deosebesc 4 categorii de efecte ale mutatiilor :
1. mutatii cu castig de functie
2. mutatii cu pierderea functiei
3. mutatii cu dobandirea unei functii noi
4. mutatii care duc la expresia heterocronica (anormala temporal ) sau ectopica
(anormala spatial) a unei proteine.
Neurofibromatoza
Sunt descrise 2 tipuri de neurofibromatoza : NF1 si NF2
NF 1 este mai frecventa , are o incidenta de 1/ 3000 indivizi in populatia generala
Criteriile de diagnostic pentru NF1 :
Minim 6 pete caf au lait de cel putin 1 cm diametru
2 neurofibroame
Pistrui axilari / inghinali
Glioame bilaterale ale n.optic
Subtierea congenitala a cortexului oaselor lungi / displazia oaselor sfenoidului
2/ mai multe hamartoame iriene (noduli Lisch )
O ruda de gradul 1 diagnosticata cu NF1
Genetica in NF1:
Este o boala cu transmitere AD , determinata de mutatii ale genei NF1 situata pe
cromozomul 17
50 % sunt determinate de mutatii de novo
Gena are aproximativ 300- 350 kb , contine 59 exoni care codifica pentru o
proteina numita neurofibrina (proteina supresor tumoral )
80% dintre mutatii determina trunchieri ale proteinei
NF2 este mai rara , incidenta fiind de 1/ 40000 de indivizi
Criterii clinice de diagnostic :
Tumori vestibulare bilaterale

Ruda de gradul 1 cu NF 2 la un pacient care prezinta unul din urmatoarele

semne : tumora vestibulara unilaterala , 2 sau mai multe neurofibroame , 2 sau
mai multe glioame , meningiame , cataracta subcapsulara posterioara

Genetica in NF2

transmitere AD
gena NF 2 este situate pe cromozomul 22 , are 17 exoni si codifica pentru o
proteina numita schwannomina
majoritatea mutatiilor din gena NF2 determina trunchierea proteinei

Fenilcetonuria

este o boala cu transmitere AR

este determinata de mutatii in gena PAH de pe cromozomul 12
gena PAH codifica pentru fenilalanin hidoxilaza care transforma fenilalanina in
tirozina (tirozina este un precursor al melaninei )
apare cu o frecventa de 1/ 13000 de nou nascuti din populatia caucaziana
clinic : se manifesta dupa primul trimestru de viata ; pigmentatie redusa , par
blond cu ochi albastri (dat deficitului de melanina)
apar tulburari neurologice , retard de crestere , retard mental
urina are un miros particular (de soarece )
apare o dermatita cronica descuamativa
au fost descrise pana in prezent peste 400 mutatii la nivelul genei PAH dintre care
doar 6 sunt mai frecvente
deficitul de PAH determina acumularea in organism a fenilalaninei si ai unor
metaboliti ai acestora care determina leziuni ale sistemului nervos central in
primii ani de viata
excluderea fenilalaninei din alimentatie previne aparitia acestor simptome
se face test screening la nastere prin dozarea fenilalaninemiei (peste 20 mg /ml e
patologic) dupa primele 3 zile de viata prin testul Guthrie
tratamentul este dietetic

Fibroza chistica

Boala cu transmitere AR
Prevalenta de 1/ 2500 , incidenta purtatorilor sanatosi este de 1/25
Boala este determinata de mutatii ale genei CFTR (localizata pe cromozomul
7 ; Gena a fost identificata in 1989
Gena CFTR codifica pentru un canal de clor ; contine 27 exoni
Au fost descrise pana in prezent peste 1300 de mutatii ale genei CFTR ; cea
mai frecventa este deltaF 508 (apare la aproximativ 70 % dintre pacienti)

deletia a 3 nucleotide care duce la absenta fenilalaninei din pozitia 508 a

proteinei codificate de gena CFTR
Manifestarile clinice sunt determinate de secretiile vascoase ale glandelor
exocrine
Este cea mai frecventa cauza de insuficienta pancreatica la copil
Apare malabsorbtie datorita deficitului de enzime pancreatice
Apare steatoreea (datorita absorbtiei deficitare a lipidelor )
Manifestarile pulmonare nu apar de la nastere , dar intervin precoce in
evolutia bolii (inaintea varstei de 4 luni apare afectarea pulmonara ) . Apar
datorita secretiei unui mucus vascos care duce la obstructia bronhiilor de
calibru mic ; pe aceste modificari apar infectii supraadaugate .(cu
pseudomonas aeruginosa , stafilococ auriu etc.)
Afectarea pulmonara se caracterizeaza prin inflamatie peribronsica si dopuri
de mucus in caile aeriene in timp duce la retentie progresiva de aer , apoi
condensari si fibroza pulmonara .
Tratament se trateaza infectiile pulmonare si se face substitutie enzimatica pt
enzimele pancreatice.

Boala Huntington

Este o boala neurologica degenerativa , progresiva caracterizata prin

sindrom extrapiramidal insotit de tulburari psihice care evolueaza spre
dementa
Se transmite AD si este determinata de mutatii dinamice ale genei HD care
codifica pentru huntingtina
Are o penetranta dependenta de varsta
Mutatiile sunt determinate de expansiuni ale unei repetitii CAG localizata
in exonul 1 al genei HD
Proteina mutanta se pare ca se acumuleaza in citoplasma si nuclei
neuronilor de la nivelul striatumului
Alelele normale ale genei au intre 10-26 repetitii
Alelele cu un numar de 27- 35 repetitii nu determina manifestari clinice
dar se asociaza cu un risc crescut de expansiune pana la mutatii complete
in cursul gametogenezei (amplificarea numarului de mutatii este mai
frecventa in cursul gametogenezei masculine )
Alelele ce produc boala au peste 35 repetitii
Nu exista tratament curativ al bolii
Se poate face diagnostic prenatal

Riscul de transmitere a unei mutatii complete este de 50% iar in cazul

purtatorilor unei premutatii , riscul de expansiune catre o mutatie completa
este de aproximativ 3% in gametogeneza masculina

Hemofilia
- este o afectiune caracterizata prin anomalii ale coagularii sangelui
- pacientii cu hemofilie au timp de sangerare prelungit la traumatisme minore, in cazurile
severe aparand sangerari chiar in absenta vreunui traumatism (sangerari spontane).
- sangerarile pot aparea in orice parte a organismului- la nivelul articulatiilor, muschilor,
sistemului nervos central, organe interne.
- exista 2 forme majore de hemofilie : hemofilia A (deficit de factor VIII de coagulare)
si hemofilia B (deficit de factor IX) determinate de mutatii in gene diferite situate pe
cromozomul X.
- hemofilia A are o incidenta de 1:4500 de nou nascuti de sex masculin
- hemofilia B apare cu o frecventa de 1: 20000 de nou nascuti de sex masculin.
GENETICA
- mutatiile in gena F8 care codifica pentru factorul VIII de coagulare sunt responsabile de
aparitia hemofiliei A ( prin aparitia unei proteine anormale sau in cantitate prea mica)
- mutatiile in gena F9 care codifica pentru factorul IX de coagulare sunt responsabile de
aparitia hemofiliei B( prin aparitia unei proteine anormale sau in cantitate prea mica)
- hemofilia A si B au un mod de transmitere recesiva legata de cromozomul X, astfel
incat femeile sunt purtatoare si transmit afectiune la 50% dintre descendentii de sex
masculin.
- in 10 % dintre cazuri femeile purtatoare au o cantitate prea mica de factor VIII sau
IX de coagulare, astfel incat pot avea un timp de sangerare prelungit la traumatisme,
interventii chirurgicale sau extractii dentare.