Pedigriul (arbore genetic familial) = Instrument cheie

in genetica umana

Analiza unui pedigri - constructia unui puzzle - vizualizarea

patternurilor de transmitere a unor caractere
vizualizarea transmiterii si evaluarea riscului: caractere cu
transmitere mendeliana (autozomale dominant/recesiv si maladii Xlinkate).

Reprezentarea unui pedigriu maniera standardizata: utilizarea

unor simboluri specifice.
Pentru mai multe detalii, a se vedea
http://www.genesoc.com/nutrition/pe
digree.htm.

Constructia pedigriului
Studiul unui caracter anormal sau
al unei maladii genetice start:
persoana afectata - proband.
Pedigriurile - n general pentru trei
generatii (se pot include date de la
zeci de generatii - forme circulare,
sau de spirala).
Pedigriu de patru generatii:
- baza (IV) generatia probandului
(toti fratii, surorile si verisorii
primari ai acestuia)
- (III) generatia parintilor (plus:
matusile,
unchii
si
partenerii
acestora, precum si partenerii
ilegitimi si cei din a doua casatorie a
parintilor)
- (II) generatia bunicilor
- (I) generatia strabunicilor, care va
fi n vrful pedigriului.

Constructia pedigriului

generatiile
ocupa
linii
orizontale separate si sunt
numerotate roman (ex. I, II,
III).
cele mai vechi generatii vrful pedigriului, iar cele mai
recente - baza.
indivizii din interiorul unei
generatii date - numerotati
arabic de la stanga spre
dreapta, astfel nct fiecare
membru al unui pedigriu poate
fi identificat dupa un cod
format din doua numere, cum
ar fi: I-1, I-2, II-5 etc.

Constructia pedigriului
in interiorul aliantelor genetice de tip
frate-sora, sau frate-frate: indivizii se
listeaza n ordine descrescatoare a
vrstei, de la stanga spre dreapta.
parintii (genitorii): uniti printr-o linie
orizontala, de la care coboara un T
inversat, de care se ataseaza
descendentii, prin linii verticale: (ex.
indivizii de la III-4 la III-7 sunt
frati).
individul III-2 (femeie) a avut doi
parteneri, pe III-1 si pe III-3
indivizii IV-1 si IV-2 = frati cu aceeasi
mama.
imperecherile consanguine trebuie
atent luate n considerare (se noteaza
cu linie dubla: mperecherea ntre
indivizii nruditi IV-8 si IV-9).

Transmiterea autozomala dominanta

O alela mutanta dominanta transmisa intacta de la o generatie
la alta.
Cele mai multe mperecheri - de
tipul Aa x aa (fiecare copil al unui
astfel de cuplu - risc de 50% de a
a fi afectat.
Fig. A) maladie dominanta cu
transmitere mendeliana, de tip
vertical - traseul maladiei se poate
urmari de sus n jos, deci de la
generatiile mai vechi la generatiile
mai recente.

Fig. B) maladia autozomala

dominanta se datoreaza unei
mutatii noi. n acest caz - nu se
observa patternul de transmitere
verticala a maladiei.

Transmiterea
autozomala
dominanta
A Pedigree of a Dominant
Human
Trait
Exemple de maladii autozomale
dominante - transmiterea poate fi
relativ usor identificata prin metoda
pedigriului:
hipercolesterolemia familiala
cancerul ereditar non-polipozic de
colon
cancerul de sn BRCA1 si BRCA2
acondroplazia
boala polichistica renala a adultului
coreea Huntington
sindromul Marfan
distrofia miotonica
cardiopatia hipertrofica familiala etc.

Transmiterea
autozomala
dominanta
A Pedigree of a Dominant
Human
Trait
Caracteristicile de baza ale unui pedigriu:
Toti indivizii afectati au cel putin un parinte afectat;
indivizii afectati se ntalnesc de obicei n fiecare
generatie.
Caracterul este mostenit/transmis att de femei, ct
si de barbati. Proportia barbatilor afectati este relativ
egala cu proportia femeilor afectate. Acest lucru,
precum si faptul ca are loc trasmiterea de tip tata-fiu,
scot din calcul posibilitatea transmiterii X-linkate.
mperecherile ntre indivizi heterozigoti afectati si
indivizi normali, neafectati, vor produce n jur de 50%
copii afectati si 50% copii neafectati.
Caracterul determinat de alela dominanta nu se va
manifesta la descendentii a doi parinti neafectati.
Caracterul se poate manifesta mai sever la homozigoti
dect la heterozigotii afectati, ajungndu-se de cele mai
multe ori la extinctia homozigotilor nainte ca acestia sa
aiba sansa de a se reproduce.

Transmiterea
autozomala
recesiva
A Pedigree of a Dominant
Human
Trait
Un caracter recesiv se va manifesta numai n
conditii de homozigotie.
daca maladia determinata de gena recesiva
este severa - putin probabil ca indidivizii
homozigoti sa supravietuiasca pna la
reproducere -> manifestarea genei respective
rezulta cel mai probabil din mperecherile
ntre indivizi heterozigoti (purtatori).
o alela autozomala recesiva poate fi
transmisa de-a lungul a mai multor generatii
de purtatori, pna cnd va apare sansa ca doi
purtatori sa se mperecheze, moment n care
va exista riscul ca descendentii unui astfel de
cuplu sa fie afectati.

Transmiterea
autozomala
recesiva
A Pedigree of a Dominant
Human
Trait
model de pedigriu tipic pentru o
maladie rezultata prin mutatie
nou - (A) si (C).
Fig.4 (B): pedigriu pentru o
maladie autozomala recesiva n
care a avut loc o mperechere de
tip consangvin (eng. inbreeding).
Daca parintii sunt nruditi (de ex,
veri primari), apare un risc crescut
ca gena prezenta la descendentul
lor sa aiba doua alele identice prin
descendenta -> creste riscul
manifestarii caracterului recesiv.
Proportia genelor homozigote
comune prin descendenta ntre doi
indivizi = coeficient de
consanguinizare (F).
Exemple: fibroza chistica,
albinismul, surditatea, beta
talasemia, fenilcetonuria,
emfizemul ereditar etc.

Transmiterea
autozomala
recesiva
A Pedigree of a Dominant
Human
Trait
Caracteristicile de baza ale unui pedigriu:
Cei mai multi indivizi afectati au parintii neafectati in
pedigriu, indivizii afectati vor aparea ntr-o maniera
aleatoare, greu de prezis. De cele mai multe ori, o alela
recesiva este purtata de indivizi de-a lungul a multe generatii,
ajungnd sa se manifeste numai daca apare sansa
mperecherii ntre doi purtatori.
Gena este purtata att de femei, ct si de barbati, ea fiind
mostenita si transmisa de ambele sexe.
Pentru maladiile autozomal recesive foarte rare, exista
posibilitatea ca parintii neafectati heterozigoti ai unui copil
afectat sa fie rude ndepartate, fara ca acestia sa stie. n
astfel de cazuri, este indicat sa se realizeze un pedigriu
pentru un numar mare de generatii.
mperecherea ntre un individ neafectat si unul afectat va
duce de obicei la descendenti neafectati; numai daca individul
neafectat este purtator al genei n conditie heterozigota, va
exista sansa nasterii de copii afectati.

the trait
can appear
in offspring
of parinti
parents
Pentruthat
o maladie
autozomala
recesiva,
cnd ambii
Note
sunt afectati, toti copiii lor vor fi afectati.

without the trait.

Heterozygotes
carriers.
who do not show the trait are termed

Transmiterea
X-linkata
A Pedigree of a Dominant
Human Trait
Alelele mutante pe cromozomul X -> cai
de transmitere diferite ntre sexe.
femeile poseda doi cromozomi X, deci o
femeie poate fi att homozigota, ct si
heterozigota pentru o gena mutanta Xlinkata. Barbatii au un singur cromozom X
-probabilitatea de expresie a fenotipului
complet al unei maladii X-linkate este
foarte mare, indiferent daca maladia este
cauzata de o gena recesiva sau dominanta.
Fig. (A) - model de pedigriu pentru o
maladie
X-linkata
cu
transmitere
dominanta (se obs. ca femeile sunt
afectate de gena mutanta de aproximativ
doua ori mai mult dect barbatii).
Fig. (B) - doua pedigriuri simple de
maladii X-linkate determinate de mutatii
noi. Mutatiile noi ale unor regiuni genetice
ale cromozomului X pot determina
manifestarea unor maladii genetice att la
femei, ct si la barbati.

Maladii X-linkate: deficienta de glucozo-6-fosfat

dehidrogenaza, maladia musculara Duchenne,
testiculul feminizant, mucopolizaharidoza Hunter,
hemofilia A, hipofosfatemia, cecitatea pentru
culori, sindromul X fragil etc.

Transmiterea
X-linkata
A Pedigree of a Dominant
Human Trait
Caracteristicile de baza ale unui pedigriu pentru o maladie cu transmitere X-linkata:

Transmiterea de tip tata-fiu nu va apare niciodata n pedigriu. Copiii de sex masculin

primesc ntotdeauna alelele de pe cromozomul X de la mama, nu de la tata. Barbatii
afectati vor produce fii neafectati si fiice purtatoare ale genei.

Dintre fiii unei mame purtatoare, aproximativ jumatate din ei sunt afectati si
aproximativ jumatate sunt neafectati.

Toate fiicele rezultate din mperecherea unei mame purtatoare cu un barbat neafectat,
sunt neafectate, dar jumatate din ele vor fi purtatoare.

Foarte rar, o femeie purtatoare poate sa manifeste simptome ale unei maladii X-linkate
de tip recesiv. De ex, enzima creatin-kinaza serica - nivel elevat la aproximativ 70% din
femeile purtatoare ale genei pentru maladia Duchenne, iar n jur de 20% dintre acestea
manifesta usoare atrofii musculare. Acest efect se datoreaza unui proces normal,
denumit lionizare, n care unul sau celalalt dintre cromozomii X ai unei femei este
dezactivat. Daca ntmplator, o femeie va avea multe celule a caror cromozomi X ramasi
activi poarta genele mutante, ea poate fi partial, sau chiar complet (n foarte putine
cazuri) afectata de o gena recesiva; n cele mai multe cazuri, maladia apare la barbati.

Colectarea
pentru
A Pedigree of datelor
a Domuman
Trait un pedigri

nainte de colectarea datelor este foarte important ca probandului si familiei sale sa li se

clarifice necesitatea alcatuirii unui pedigriu si sa li se explice modul de realizare a acestuia.
Dacaindiviziidelacaresevorculegeinformatiilevorstidela nceputcaacestedatepotsa
aiba o valoare cruciala n evaluarea riscului manifestarii unei maladii genetice la una dintre
rudelelor,sevareducemultdinreluctantaofeririidatelor(intrebariaparentpersonale).

Deobicei,existaformularestandardizatepentrucolectareainformatiilornecesarentocmirii
unuipedigriu.

Dupaobtinereapermisiuniiprobanduluisiafamilieisaledeasecolectadatele,se ncepecu
analizasireprezentareaprobandului.Sedeseneazasimbolulprobandului(cercfemeie,patrat
barbat), apoi se culeg datele privind: vrsta, numele, data nasterii si orice informatie
relevantapentrustareadesanatateaprobandului.

Se culege acelasi tip de date despre fratii si surorile probandului. Acestia se vor desena pe
aceasiliniedegeneratiecuprobandul.Sevadeterminatipulderelatieaprobanduluicufiecare
membrualgeneratieisale:fratidelaambiiparinti,fratidelaunparinte,saufratinenruditi
(adoptati).Sevainvestigacufoartemareatentiedacafratiisisurorilemanifestamaladiasau
trasaturaspecifica.Sevornotacugrijatoatecazuriledegraviditate(naturalasifertilizarein
vitro),deavort(spontansauterapeutic),nasterilepremature,cazuriledeinfertilitate,precumsi
decesele fratilor sau surorilor. Este important sa se noteze relatiile ilegitime, consanguine,
precumsiviolurile,dacaaurezultatsarcinidepeurmaacestora.

Colectarea
pentru
A Pedigree of datelor
a Domuman
Trait un pedigri

Se trece apoi la colectarea datelor (vrsta, data nasterii, stare de sanatate) de la membrii
generatieiparintilorprobandului.Dacasuntcazuridedecese,sevanotacauzadecesului,data
decesului si vrsta la care a fost diagnosticata o anumita maladie (daca aceasta a fost cauza
decesului), precm si daca pacientul sa aflat sub tratament medical pna n momentul
decesului.

Descendentiimaternali(dinparteamamei)senoteazadeobiceipeparteadreaptaapedigriului,
iar cei paternali pe partea stnga. Se va investiga daca exista legaturi genetice ntre parintii
probandului.

Dupageneratiaparentala,sevorculegeinformatiidespregeneratiabunicilorprobandului.

Pe lnga tipurile de date mentionate mai sus, este important sa se culeaga informatii despre
istoriaetnicaaprobanduluisiafamilieisale,pentruasevedeadacaprobandulsaurudelesale
nufacpartedinvreungrupcurisccrescutdetransmitereaunormaladiigenetice.Deex.,cazul
populatiei evreilor Ashkenazi, unde 1 din 30 de persoane poarta gena pentru maladia Tay
Sachs.Dacaseconstatacaprobandulsauorudadeasafacpartedintrungrupcuriscgenetic,
se recomanda testari genetice si intrarea ntrun program intensiv de consiliere genetica si
psihologica.

Dupa terminarea culegerii datelor si desenarii pedigriului, se vor nota ziua, luna si anul
ntocmiriipedigriului,precumsinumeleceluicearealizatpedigriul.Fisapedigriuluipoatesa
continaorubricadesfaturisiobservatii.

Colectarea
pentru
A Pedigree of datelor
a Domuman
Trait un pedigri
Pescurt,informatiilenecesarealcaturiiunuipedigriusunturmatoarele:

Vrsta/numele/datanasteriiprobandului
Vrsta/numele/datanasteriifiecaruiindividluatnanaliza
Varstamortiifiecaruiindividluatnanaliza
Cauzadecesului
Varstalacareafostdiagnosticataoanumitamaladie
Toatetipuriledegraviditate
Toatetipuriledeavort
Infertilitateversusdeciziadeanuaveacopii
Relatiileconsaguine
Relatiileilegitimesiviolurile
Statusulafectatsauneafectatdeomaladie(dacasecunoaste)
Datelepersoaneicareaefectuatpedigriul
Datancareafostntocmitpedigriul.
Zur Anze ige wird der QuickTime
Deko mpress or Gra fiken
bentigt.

Dificultati
alcatuireaTrait
unui pedigri
A Pedigree ofina Domuman

Accesul la toti indivizii familiei de unde provine probandul nu este intotdeauna usor, n mare
parte din cauza distributiei geografice, dar si a lipsei nregistrarilor scrise privind
manifestarea caracterului urmarit.

Rapoartele medicale nu sunt ntotdeauna disponibile analizei genetice, iar de multe ori,
mentionarea adoptiilor, cazurilor de institutionalizare, avorturilor sau relatiilor ilegitime
este evitata intentionat n timpul investigatiilor. Astfel, un studiu la scara mare realizat de
Ashton (1980) a relevat ca 2.3% din copiii testati pentru paternitate proveneau din relatii
ilegitime nedeclarate n timpul interviurilor pentru realizarea pedigriurilor.

Problema n colectarea datelor pentru un pedigriu - reluctanta unor persoane fata de

discutiile despre membri anormali sau diferiti ai familiilor lor ---> observarea ct mai
atenta a rudelor probandului pentru un numar mai mic de generatii (trei, de obicei) este
preferata culegerii unui numar urias de date, dar cu validitate incerta.

O alta variabila care poate complica realizarea unui pedigriu o reprezinta variatia
interindividuala a unor caractere, fie datorita factorilor genetici (de exemplu, diferente la
nivel de locus ntre diferite alele), fie datorita factorilor de mediu.

Populatiile nchise, sau insulare, cum ar fi populatiile Amish sau mormonii, n care familiile
sunt numeroase si reproducerea are loc intracultural, ofera o baza de date excelenta pentru
studiile genetice bazate pe pedigriu.

Dificultati
alcatuireaTrait
unui pedigri
A Pedigree ofina Domuman

analiza pedigriurilor umane, dublata de date medicale, a determinat descoperirea

modului de transmitere genetica a numeroase maladii si caractere fenotipice.

Catalog online elaborat de McKusick (1997) - OMIM 1997, include n jur de 9200
de intrari fenotipice (caractere, maladii), dintre care 6100 au determinismul
genetic cunoscut. Dintre acestea ultime, 94% sunt maladii autozomale (dominante
si recesive), 5% sunt X-linkate (dominante si recesive), 0.4% sunt Y-linkate, iar
0.6% au determinism mitocondrial.

Pentru cele mai multe caractere din OMIM 1997 - nu se cunoaste exact care sunt
produsele genelor implicate n exprimarea caracterelor respective. Cu toate
acestea, s-a putut deduce o regula generala care coreleaza produsul genelor cu
tipul de transmitere ereditara. Astfel, maladiile cauzate de deficiente enzimatice
sunt recesive, iar maladiile cauzate de deficiente proteice, altele dect enzime,
sunt adesea transmise dominant.

Cercetarile genetice actuale combina datele oferite de metoda clasica a

pedigriului cu tehnici de genetica moleculara, structurala, inginerie genetica si
fiziologie. Numai o astfel de combinatie metodologica permite consilierilor
genetici sa faca estimari acurate ale riscului asociat diferitelor conditii genetice.

http://www.amaassn.org/cmeselec/ethics/genetic/part3/10_cmeintro/index.htm